KR101078076B1 - 1，2，4，5­테트라히드로­3ｈ­벤즈아제핀 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

1，2，4，5­테트라히드로­3ｈ­벤즈아제핀 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 라세미 형태 또는 광학 이성질체 형태의 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 약제에 관한 것이다:
Figure 112008064178110-pat00001
상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 시클로알킬, 벤질 및 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 선택된 기이고,
R2, R3, R4 및 R5는 각각 수소 원자 또는 히드록시, 메틸기, -OSO2R10, -OCOR10, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알콕시기이거나, R2와 R3, 또는 R3과 R4, 또는 R4와 R5는 함께 -O-(CH2)q-O-, -O-CH=CH-O- 또는 -O-CH=CH- 기를 형성하고,
R6, R7, R8 및 R9는 각각 수소 원자 또는 알콕시기이거나, R6과 R7, 또는 R7과 R8, 또는 R8과 R9는 함께 -O-(CH2)q-O- 기를 형성하며,
R10은 선형 또는 분지형 C1-C6알콕시, NR11R'11 및 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 선택된 기이고,
R11 및 R'11은 각각 수소 원자 또는 알킬기이거나, R11 및 R'11은 이들을 지니고 있는 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은, 모노시클릭 또는 바이시클릭, 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고,
X는 O, NH 또는 CH2를 나타내며,
m 및 p는 각각 0 또는 1을 나타내고,
n 및 q는 각각 1 또는 2를 나타낸다.

Description

1，2，4，5­테트라히드로­3Ｈ­벤즈아제핀 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{1,2,4,5-TETRAHYDRO-3H-BENZAZEPINE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 1,2,4,5-테트라히드로-3H-벤즈아제핀 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 HCN(과분극-활성화된 시클릭 누클레오티드-게이팅된) 채널을 차단한다.
본 발명의 화합물에 의해 야기된 HCN 채널의 차단은, 본 발명의 화합물이 HCN 채널의 활성 또는 발현이 붕괴되어 비정상적인 임의의 병리학을 치료하고 예방적 처치하는데 사용될 수 있게 한다.
본 발명의 화합물은 통증, 특히 신경병증 및 염증 통증( Chaplan SR, Guo HQ, Lee DH, Luo L, Liu C, Kuei C, Velumian AA, Butler MP, Brown SM, Dubin AE. Neuronal hyperpolarization-activated pacemaker channels drive neuropathic pain. J Neurosci 2003; 23(4): 1169-78; Luo L, Chang L, Brown SM, Ao H, Lee DH, Higuera ES, Dubin AE, Chaplan SR. Role of peripheral hyperpolarization- activated cyclic nucleotide-modulated channel pacemaker channels in acute and chronic pain medols in the rat. Neuroscience 2007: 144(4): 1477-85; Jiang YQ, Sun Q, Tu HY, Wan Y. Characteristics of HCN Channels and Their Participation in Neuropathic Pain. Neurochem Res. 2008 May 7), 방광 과활성(Stamation K, Heretis I, Skoumbourdis E. Does ivabradine exhibit a role in the reduction of bladder overactivity? Int Urol Nephrol. 2008 Feb 1.), 및 안구 건조증(Ingram SL, Williams JT. Modulation of the hyperpolarization-activated current(Ih) by cyclic nucleotides in guinea-pig primary different neurons. J Physiol. 1996; 492: 97-106; Belmonte C. Eye dryness sensations after refractive surgery; impaired tear secretion or "phantom" cornea? J Refract Surg 2007; 23(6): 598-602)을 치료하거나 예방적 처치하는데 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 직접적이고 선택적인 방식으로 심장박동원 (cardiac pacemaker) 활성을 감소시킨다.
본 발명의 화합물에 의해 야기된 심장박동수의 선택적인 감소는, 빨라진 심장박동수가 방아쇠로서 작용하거나 악화시키는 역할을 하는 다양한 병리학에서 본 발명의 화합물이 치료를 위해서나 예방을 위해 이용될 수 있게 한다. 상기 화합물은 다양한 임상적 소견: 안정 협심증(Borer JS, Fox K, Jaillon P, and al. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an I f inhibitor, in stable angina. A randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation 2003;107:817-23; Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, Tardif JC: Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005;26:967-974), 불안정 혐심증, 심근경색증(Hjalmarson A, Gilpin EA, Kjekshus J, Schieman G, Nicod P, Henning H, Ross JJr: Influence of heart rate on mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990;65:547-553; Disegni E, Goldbourt U, Reicher-Reiss H, Kaplinsky E, Zion M, Boyko V, Behar S: The predictive value of admission heart rate on mortality in patients with acute myocardial infarction. SPRINT Study Group. 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직접적이고 선택적인 방식으로 심장박동수를 감소시키는 화합물이 특허 출원 EP 0 534 859로부터 특히 공지되어 있다.
본 발명의 문제는 심장박동수를 감소시키는 동시에 효능 있고, 선택적이며 사용하기에 안전한 신규한 화합물을 수득하고자 하는 것이었다. 이와 관련하여 약물 상호작용의 위험성이 거의 없는 화합물을 택하는 것이 중요하다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112008064178110-pat00002
상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 C3-C7시클로알킬, 벤질 및 선형 또는 분지형 C1-C6알킬로부터 선택된 기이고, 여기서 알킬기는 포화되거나 불포화되고 히드록시 또는 C3-C7시클로알킬기 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 히드록시기; 메틸기; -OSO2R10 기; -OCOR10 기; 또는 메톡시 또는 -(CO)-NR12R'12 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형, 포화되거나 불포화된 C1-C6알콕시기이거나, R2와 R3, 또는 R3과 R4, 또는 R4와 R5가 함께 -O-(CH2)q-O-, -O-CH=CH-O- 또는 -O-CH=CH- 기를 형성하고,
R6, R7, R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형, 포화되거나 불포화된 C1-C6알콕시기이거나 R6과 R7, 또는 R7과 R8, 또는 R8과 R9가 함께 -O-(CH2)q-O- 기를 형성하며,
R10은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 C1-C6알킬, NR11R'11 및 선형 또는 분지형 C1-C6알콕시기로부터 선택된 기이고,
R11 및 R'11은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6알킬기를 나타내거나, R11 및 R'11이 이들을 지니고 있는 질소 원자와 함께 O 및 N으로부터 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 모노시클릭 또는 바이시클릭, 5원 내지 8원 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
R12 및 R12'는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6알킬기를 나타내고,
X는 O, NH 또는 CH2를 나타내며,
m 및 p는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 0 또는 1을 나타내고,
n 및 q는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 1 또는 2를 나타낸다.
약제학적으로 허용되는 산 중에서 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캄포르산, 파모산(pamoic acid), 1,5-나프탈렌디설폰산이 언급될 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 일 측면은 R1이 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6알킬기인 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 R1이 C3-C7시클로알킬기, 또는 시클로알킬 부분이 3개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하고 알킬 부분이 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며 선형이거나 분지형인 시클로알킬알킬기인 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 R2, R3, R4 및 R5가 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형, 포화되거나 불포화된 C1-C6알콕시기 또는 -OCOR10 (여기서, R10은 상기 정의된 NR11R'11 기를 나타냄)인 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다.
바람직하게는, R11 및 R'11이 각각 선형 또는 분지형 C1-C6알킬기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면은 R6, R7, R8 및 R9가 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형, 포화되거나 불포화된 C1-C6알콕시기인 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 m이 0인 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 m이 1이고 X가 CH2인 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 p가 0인 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 p가 1인 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 R1이 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6알킬기이고, R2, R3, R4 및 R5가 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형, 포화되거나 불포화된 C1-C6알콕시기이고, R6, R7, R8 및 R9가 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형, 포화되거나 불포화된 C1-C6알콕시기를 나타내며, m이 0이고, n이 1이고, p가 0인 화학식(I)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화합물에 관한 것이다:
N-{[3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민, 이의 광학 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
N-{[3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민, 이의 광학 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
N-[2-(5,6-디메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
N-{[3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-4-옥소부탄-1-아민, 이의 광학 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
N-{[3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-4-옥소부탄-1-아민, 이의 광 학 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
7-{[[3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필]-(메틸)아미노]메틸}바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 디메틸카르바메이트, 이의 광학 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
본 발명은 화학식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서, 하기 화학식 (II)의 화합물로부터 출발하여, 이를 수소첨가 반응으로 처리하여 하기 화학식(III)의 화합물을 수득하고, 화학식(III)의 화합물을 환원시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고,
m이 0인 화학식(I)의 화합물을 수득하고자 할 경우, 화학식(IV)의 화합물을 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 화학식(V)의 화합물을 하기 화학식(VI)의 화합물과 커플링 반응시켜 m이 0인 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(Ia)의 화합물을 수득하거나,
(X)m이 O 또는 NH인 화학식(I)의 화합물을 수득하고자 할 경우, 화학식(IV)의 화합물을 디포스겐과 반응시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 화학식(VII)의 화합물을 하기 화학식(VIII)의 화합물과 반응시켜 m이 1이고 X가 O 또는 NH를 나타내는 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(Ib)의 화합물을 수득하거나,
(X)m이 CH2인 화학식(I)의 화합물을 수득하고자 할 경우, 화학식(IV)의 화합물을 감마-부티로락톤과 반응시켜 하기 화학식(IX)의 화합물을 수득하고, 화학 식(IX)의 화합물을 산화시켜 하기 화학식(X)의 화합물을 형성하고, 화학식(X)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 m이 1이고 X가 CH2를 나타내는 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(Ic)의 화합물을 수득하는 방법에 관한 것이다:
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상기 식에서, n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같고, X'는 O 또는 NH를 나타낸다.
문헌에 공지된 방법에 따라, 화학식(VI) 및 (VIII)의 합성 중간체의 광학적으로 활성인 형태로부터 출발하거나 화학식(I)의 화합물의 라세미 형태를 분해시킴에 의해 화학식(I)의 화합물의 광학적으로 활성인 형태가 수득된다.
본 발명의 화합물은 HCN(과분극-활성화된 시클릭 누클레오티드-게이팅된) 채널을 차단한다.
본 발명의 화합물에 의해 야기된 HCN 채널의 차단은, 본 발명의 화합물이 HCN 채널의 활성 또는 발현이 붕괴되어 비정상적인 임의의 병리학을 치료하고 예방적 처치하는데 사용될 수 있게 한다.
본 발명의 화합물은 통증, 특히 신경병증 및 염증 통증, 방광 과활성, 및 안구 건조증을 치료하거나 예방적 처치하는데 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 직접적이고 선택적인 방식으로 심장박동원 활성을 감소시킨다.
본 발명의 화합물에 의해 야기된 심장박동수의 선택적인 감소는, 빨라진 시장박동수가 방아쇠로서 작용하거나 악화시키는 역할을 하는 다양한 병리학에서 치료를 위해서나 예방을 위해 이용될 수 있게 한다. 상기 화합물은, 특히 내피 기능장애, 죽상경화증 병변 및 이들의 합병증의 발생을 감소시킴에 의해, 다양한 임상적 소견에서 허혈 심장병증: 안정 협심증, 급성 관상 증후군: 불안정 협심증, 절박 증후군 및 심근경색증, 경색증 후; 심장수축기이든 확장기이든 이의 만성 또는 급성 형태이든 간에 심장부전; 심실 또는 심실위 리듬 장애, 혈관 위험 인자를 구성하는 병리학: 동맥 고혈압, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증의 치료 및 장기간 예후를 특히 개선시킬 수 있다. 상기 화합물은 수술 중 또는 패혈 쇼크 동안, 위험한 상태에 있는 환자의 심근 보호를 보장할 수 있다. 심장박동수를 감소시키는 것은 더욱이 동성빈맥(sinus tachycardia)에 수반되는 갑상샘과다증과 같은 질병 치료의 일부를 구성할 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 불활성 무독성 부형제 또는 담체와 함께 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에서, 경구, 비경구(정맥내, 근내 또는 피하), 경피, 비내, 직장, 설하, 안내 또는 호흡기 투여에 적합한 것들이 보다 특히 언급될 수 있고, 특히 정제 또는 드라제, 설하 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 캡슐, 좌제, 크림, 연고, 경피용 겔, 주사가능하거나 음용할 수 있는 제조물, 에어로졸, 점안제 및 점비제가 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화학식(I)의 화합물에 추가하여, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 흡수제, 착색제, 감미제와 같은 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함한다.
부형제 또는 담체의 예로서, 하기가 언급될 수 있다:
· 희석제로서: 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 글리세롤,
· 윤활제로서: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜,
· 결합제로서: 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈,
· 붕해제로서: 아가, 알긴산 및 이의 나트륨 염, 발포(effervescent) 혼합물.
약제학적 조성물 중 화학식(I)의 활성 성분의 비율은 5 중량% 내지 50 중량%인 것이 바람직하다.
환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 질병의 특성 및 중증도, 및 임의의 관련 치료제의 투여에 따라서 유용한 용량이 다르며 1회 이상의 투여로 일당 0.5mg 내지 500mg의 범위이다.
하기 실시예가 본 발명을 설명한다. 실시예에 개시된 화합물의 구조는 통상적인 분광광도 기술(적외선, 핵 자기공명, 질량 분광계)에 따라 결정되었다.
제법은 합성 중간체의 제법을 기술한다.
약어:
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
TLC 박막 크로마토그래피
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
eq. 당량
IR 적외선
PEG300 평균 분자량이 300g/몰인 폴리에틸렌 글리콜
THF 테트라히드로푸란
제법 1: [(4,5- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일)- 메틸 ]-아민
단계 1 : 8,8- 디에톡시 -2,3- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔
24 g (107 mmol)의 브로모베라트롤을 10 mL의 톨루엔 중 8.4 g (215 mmol)/2 당량)의 나트륨 아미드에 붓고, 이어서 25 g (215 mmol/2 당량)의 1,1-디에톡시에 틸렌을 부었다. 80℃에서 4시간 30분 동안 가열하고, -10℃까지 냉각하고 50 mL의 물에 이어 50 mL의 톨루엔을 여기에 부었다. 상들을 분리시키고 수성 상을 톨루엔으로 다시 추출하였다. 합친 톨루엔 상을 물을 이용하여 중성 pH로 세척한 다음 농축시켰다. 잔류물을 600 g의 실리카(용리액: 디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 2 : 4,5- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-온
7.5 g (29.7 mmol)의 선행 화합물을 120 mL의 THF에 용해시키고, 여기에 30 mL의 1M 염산 수용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 19시간 동안 교반한 다음 최대량의 THF를 증발시켰다. 수득된 백색 덩어리를 150 mL의 물에 용해시키고 1시간 동안 5℃에서 교반하였다. 여과 후 15 mL의 물로 3회 세척하고 진공에서 건조시켜 요망되는 생성물을 수집하였다.
단계 3 : 4,5- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-올
4.73 g (26.5 mmol)의 선행 화합물을 138 mL의 메탄올에 0℃에서 현탁시키고, 여기에 1.21 g (31.8 mmol)의 나트륨 보로히드라이드를 5분에 걸쳐 2회 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 혼합물을 350 mL의 물에 붓고, 100 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 50 mL의 물로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 4 : 8- 브로모 -2,3- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔
150 mL의 에테르 중 4.55 g (25.3 mmol)의 선행 화합물, 11.9 g (45.5 mmol/1.8 당량)의 트리페닐포스핀 및 10.05 g (30.3 mmol/1.2 당량)의 테트라브로 모메탄을 환류에서 2시간 30분 동안 가열하였다. 냉각 후, 불용성 물질을 프릿(frit)을 통해 여과하고 50 mL의 에테르로 5회 세정하였다. 여액을 농축시킨 후, 잔류물을 550 g의 실리카(용리액: 디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 5 : 4,5- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카르보니트릴
125 mL의 THF 중 6.0 g (24.8 mmol)의 선행 화합물 및 8.64 g (32.2 mmol/1.3 당량)의 테트라부틸암모늄 시아나이드를 주위 온도에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 350 g의 실리카(용리액: 디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 6 : [(4,5- 디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일) 메틸 ]아민
4.01 g (21.2 mmol)의 선행 화합물을 60 mL의 메탄올 및 60 mL의 7N 암모니아 메탄올에 용해시키고 여기에 2 mL의 레이니 니켈을 첨가하였다. 주위 온도 및 보통 압력에서 6시간 30분 동안 수소첨가하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 메탄올로 세정하고 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
제법 2 : [(2- 메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일) 메틸 ]아민
단계 1 : 3-(2,6- 디브로모페닐 )-2- 클로로 - 프로판니트릴
475 mL의 아세토니트릴 중 62.4 g (464 mmol/1.2 당량)의 염화제2구리, 76 mL (580 mmol/1.5 당량)의 3차-부틸 니트라이트 및 483 mL (7.34 mol/19 당량)의 아크릴로니트릴에, 주위 온도에서, 380 mL의 아세토니트릴 중 100 g (386 mmol)의 2,6-디브로모아닐린을 1시간에 걸쳐, 적가식으로 부었다. 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반을 수행한 다음 반응 혼합물을 1 L의 20% 염산 수용액에 부었다. 수성상을 톨루엔으로 추출하고, 합친 톨루엔 상을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 농축시킨 후, 요망되는 생성물을 수득하고 하기 단계에서 그대로 이용하였다.
단계 2 : 3-(2,6- 디브모로페닐 )- 프로판니트릴
선행 화합물을 1400 mL의 아세트산에 용해시켰다. 68 g (1.04 mol/2.7 당량)의 분말 아연을 한번에 모두 첨가하였다. 58℃까지의 발열이 서서히 일어났다. 접촉한 채로 1시간 후에, 반응 혼합물을 3 kg의 얼음 위에 부었다. 수득된 수성상을 1 L에 이어 500 mL의 톨루엔으로 추출하였다. 합친 톨루엔 상을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 3 : 2-브로모바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르보니트릴
138 g (477 mmol)의 고체 형태의 선행 화합물을 3 L의 액체 암모니아 중 나트륨 아미드(1.91 mol/4 당량)에 첨가하였다. 암모니아의 환류에서 2시간 동안 교반시킨 후, 102 g (4 당량)의 고체 염화암모늄을 첨가시켜 반응을 중단시키고 암모니아가 증발되게 하였다. 잔류물을 1 L의 에테르에 용해시키고 교반하였다; 고형물을 여과시키고 에테르로 세정하였다. 합친 여액을 농축시킨 후, 잔류물을 2 kg의 실리카 (용리액: 디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 4 : 2- 브로모바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카르복실산
375 mL의 에탄올 중 75 g (360 mmol)의 선행 화합물에, 주위 온도에서, 125 mL의 물에 용해된 38 g (612 mmol: 1.7 당량)의 수산화칼륨 용액을 첨가하였다. 16시간 동안 환류시킨 다음 에탄올을 증발시켰다. 1 L의 물을 첨가하고, 수성상을 250 mL의 에테르로 2회 세척한 다음 농축된 염산을 이용하여 pH 1로 산화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고 건조시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 5 : 2-(2- 브로모바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일)-4,4-디메틸-4,5-디 히드로옥 사졸
800 mL의 크실렌에서 79 g (348 mmol)의 선행 화합물 및 39 g (417 mmol/1.2 당량)의 1,1-디메틸-2-히드록시에틸아민을 함께 혼합하였다. 혼합물을 140℃에서 6시간 동안 가열시켜 물의 공비 동반흐름(entrainment)을 수행하였다. 이후 혼합물이 냉각되게 하고 주위 온도에서 밤새 교반을 지속하였다. 형성된 침전물(본질적으로 출발 산)을 여과시키고 톨루엔으로 세척하였다. 합친 여액을 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 6 : [7-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-2-일-(디페닐메틸렌)아민
주위 온도에서, 48 g (171 mmol)의 선행 화합물, 37.3 g (205 mmol/l.2 당량)의 벤조페논-이민, 1.57 g (1.71 mmol/0.01 당량)의 디-팔라듐 트리스(디벤질리덴-아세톤), 3.2 g (5.14 mmol/0.03 당량)의 BINAP 및 23 g (240 mmol/1.4 당량)의 나트륨 3차-부틸레이트를 800 mL의 톨루엔으로 혼합시켰다. 85℃에서 24시간 동안 가열하고, 9.3 g (0.3 당량)의 벤조페논-이민을 4시간 후에 첨가하였다. 가열을 중단시킨 후, 불용성 물질을 약 50℃에서 여과시키고, 여액을 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였으며, 그대로 다음 단계에 이용하였다.
단계 7 : 2- 아미노바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카르복실산 에틸 에스테르
200 mL의 농축된 황산을 함유하는 2400 mL의 에탄올 중 117 g (약 171 mmol)의 선행 화합물을 1시간 30분 동안 환류시켰다. 용매를 최대로 농축시키고 물질을 1.5 L의 물에 용해시켰다. 수성상을 에테르로 세척하고, 탄산칼륨나트륨을 이용하여 염기성이 되게 한 다음 에테르로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 합친 에테르 상을 농축시킨 후, 요망되는 생성물을 수집하였다.
단계 8 : 2- 히드록시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카르복실산
찬 상태로, 18.6 mL (345 mmol/6 당량)의 농축된 황산을 220 mL의 물에 현탁된 11 g (57.5 mmol)의 선행 화합물에 붓고, 그 동안 온도를 15℃ 미만으로 유지시켰다. 15분에 걸쳐 약 0 내지 5℃로 냉각하고, 25 mL의 물 중 4.36 g (63.3 mmol/1.1 당량)의 나트륨 니트라이트의 용액을 적가식으로 붓고; 0℃에서 5분 동안 교반시킨 다음, 10분에 걸쳐서, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 166 mL의 1M 수성 황산 중 144 mg (0.57 mmol/0.01 당량)의 구리 설페이트 펜타히드레이트의 용액을 적가식으로 부었다. 이후 80℃에서 1시간 동안 가열시킨 다음 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 수성상을 에테르로 추출하고 합친 에테르 상을 포화된 염화나트 륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 500 g의 실리카(용리액: 디클로로메탄 에탄올: 90/10) 상에서 크로마토그래피시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 9 : 2- 메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카르복실산 에틸 에스테르
330 mL의 디메틸 카르보네이트 중 6 g (33 mmol)의 선행 화합물 및 2.7 g (8.3 mmol/0.25 당량)의 탄산세슘을 130℃에서 45시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과 및 농축시킨 후, 요망되는 생성물을 수집하였다.
단계 10 : 2- 메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카르복스아미드
50 mL의 THF 중 6 g (31 mmol)의 선행 화합물에 0℃에서 120 mL의 28%의 수산화암모늄을 적가하였다. 주위 온도에서 2일 동안 교반을 수행한 다음 THF를 최대로 증발시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 11 : 1-(2- 메톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일) 메탄아민
1.39 mL (14.7 mmol/3 당량)의 보란-디메틸설파이드를 10분에 걸쳐 20 mL의 THF에 용해된 0.87 g (4.9 mmol)의 선행 화합물에 주위 온도에서 적가식으로 붓고, 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 되돌리고, 7.5 mL의 무수 메탄올을 이용하여 가용매분해시키고, 환류에서 다시 1시간 동안 가열하였다. 증발시킨 후, 잔류물 (0.99 g)을 50 g의 실리카 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/암모니아: 95/5/0.5)의 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 요망되는 생성물의 제1 분획 을 얻고 동일한 생성물의 또 다른 분획을 붕소 컴플렉스의 형태로 수득하였다. 후자 분획을 에탄올 HCl로 처리한 후 산-염기 추출시켜 요망되는 생성물의 추가 분획을 수득하였다.
제법 3 : 7-(아미노메틸)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-올
단계 1 : 3- 히드록시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카르보니트릴
1500 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 68.7 g (431.6 mmol)의 3-메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르보니트릴이 0℃가 되게 하였다. 여기에 1시간 15분에 걸쳐서 디클로로메탄 중 863 mL의 붕소 트리브로마이드의 1M 용액 (863 mmol/2 당량)을 적가하였다. 혼합물이 밤새 주위 온도로 돌아오게 하였다. 혼합물을 약 0℃로 되돌리고 1 kg의 얼음 위에 부었다. 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 상을 분리하고, 수성상을 500 mL의 디클로로메탄으로 다시 2회 추출하였다. 합친 유기상을 600 mL의 물로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 2 : 7-( 아미노메틸 ) 바이시클로 [4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-3-올
8.0 g (55.1 mmol)의 선행 니트릴을 170 mL의 메탄올 및 170 mL의 7N 암모니아 메탄올에 용해시키고, 여기에 8 mL의 레이니 니켈을 첨가하였다. 주위 온도 및 보통 압력에서 이론적 부피의 수소가 흡수될 때까지 수소첨가시켰다. 이후 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 메탄올로 세정하고 농축시켜 요망되는 아민을 수득하였다.
제법 4 : 8-(아미노메틸)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-올
절차는 4-메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르보니트릴로부터 출발하는 것을 제외하고는 제법 3의 생성물에 대한 것과 동일하다.
제법 5 : [(3- 에톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일) 메틸 ]아민
단계 1 : 3- 에톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카르보니트릴
1.5 g (10.19 mmol)의 제법 3의 단계 1의 생성물을 15 mL의 디메틸포름아미드(DMF)에 용해시켰다. 2.8 g (2 당량)의 탄산칼륨에 이어서 2.3 mL (3 당량)의 에틸 브로마이드 및 100 mg (0.06 당량)의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이후 냉각시키고 회전 증발기를 이용하여 DMF를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 물에 용해시키고 디클로로메탄(CH2Cl2)으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발시켜 1.8 g의 오일을 수득하였다.
오일을 100 g의 실리카(용리액: CH2Cl2 100 %) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상 생성물을 수득하였고, 이것은 주위 온도에서 결정화된다.
융점 = 50-52℃
단계 2 : [(3- 에톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일) 메틸 ]아민
1.5 g (8.65 mmol)의 단계 1의 생성물을 30 mL의 메탄올 (MeOH), 30 mL의 (7N) 암모니아 메탄올 용액 및 0.5 g의 레이니 니켈에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1 바아의 압력하에 주위 온도에서 밤새 수소첨가하였다. 이후 촉매를 여과하고 여액을 증발건조시켰다. 예상되는 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
제법 6: [(3-3차-부톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]아민
단계 1 : 3-3차- 부톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카르보니트릴
2.0 g (13.59 mmol)의 제법 3의 단계 1의 생성물을 100 mL의 디클로로메탄 (CH2Cl2)에 용해시켰다. 0℃까지 냉각시키고 이소부텐을 용액을 통해 포화될 때까지 버블링시켰다. 0.2 mL의 농축된 황산을 첨가하고 주위 온도에서 24시간 동안 교반시켰다. NaOH (1N)를 첨가시켜 용액을 중화시켰다. CH2Cl2로 추출하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음 여과하고 여액을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 수득하였고, 이것을 150 g의 실리카 (용리액: CH2Cl2 100 %) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
단계 2 : [(3-3차- 부톡시바이시클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일) 메틸 ]아민
1.1 g (5.46 mmol)의 단계 1의 생성물을 30 mL의 메탄올 (MeOH)에 용해시켰다. 30 mL의 (7N) 암모니아 메탄올 용액 및 0.5 g의 레이니 니켈을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 바아의 압력하에 주위 온도에서 밤새 수소첨가시켰다. 이후 촉매를 여과하고 여액을 증발에 의해 건조시켰다. 예상 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
제법 7 : 5,6-디히드로시클로부타[f][1,3]벤조디옥솔-5-일메틸아민
단계 1 : 에틸 (5,6- 디히드로시클로부타[4,5]벤조 [1,2-d][1,3] 디옥솔 -5-일-메틸) 카르바메이트 :
7.9 g (44.6 mmol)의 (5,6-디히드로시클로부타[4,5]벤조[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아민을 80 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 80 mL의 물 및 6 mL (1.6 당량)의 (12N) 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 15분에 걸쳐, 3.95 mL (1.1 당량)의 에틸 클로로포르메이트를 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분리하고 유기상을 포화된 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발에 의해 건조시켰다. 예상 생성물을 갈색 고형물의 형태로 수득하였다.
단계 2 : 5,6- 디히드로시클로부타[f][l,3]벤조디옥솔 -5- 일메틸아민
7.5 g (30 mmol)의 단계 1의 생성물을 15 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 용액을, 1.48 g (1.3 당량)의 AlLiH4를 38 mL의 무수 테트라히드로푸란에 현탁시킨 현탁액에 적가식으로 부었다. 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을, 2.7 mL의 물, 2.7 mL의 NaOH (20 %)에 이어 2.7 mL의 물을 이용하여 찬 상태로 가수분해시켰다. 여과하고 여액을 증발에 의해 건조시켰다. 2.4 g의 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카 상에서 (용리액: CH2Cl2/에탄올/NH4OH : 95/5/0.5) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 예상 생성물이 갈색 오일의 형태로 수득되었다.
제법 8 : [2-(5,6- 디메톡시 -2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -2-일)에틸]아민
5 g (2.3 mmol)의 (5,6-디메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세토니트릴을 50 ml의 메탄올에 용해시켰다. 50 mL의 (7N) MeOH-NH3 용액 및 0.5 g의 레이니 니 켈을 첨가하였다. 5 바아의 압력하에 25℃에서 4일 동안 수소첨가를 수행하였다. 셀라이트 상에서 여과시키고 여액을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 50 mL의 HCl (1N)에 용해시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다; NaOH (20%)를 첨가시켜 수성상의 pH가 10이 되게 하였다. Et2O로 추출하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
제법 9 : 2-(5-메톡시바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-7- 일 )메틸아민
45 mL의 메탄올 및 45 mL의 7M 암모니아 메탄올 용액 중 3 g (19 mmol)의 5-메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르보니트릴을 물 중 1.5 g의 50% 레이니 니켈의 존재하에 대기압에서 수소화시켰다. 2시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.
제법 10 : 2-(2,3-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7- 일 )메틸아민
2,3-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르보니트릴을 이용하는 것을 제외하고는 제법 9의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
제법 11 : 2-(2,3,4-트리메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸아민
2,3,4-트리메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르보니트릴을 이용하는 것을 제외하고는 제법 9의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
제법 12 : (시클로프로필메틸){[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타- 1,3,5-트리엔-7-일]메틸}아민
단계 1 : {[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}시클로프로판-카르복스아미드
60 mL의 디클로로메탄 중 4.6 g (20 mmol)의 {[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}아민 히드로클로라이드에, 주위 온도에서, 6.1 mL (44 mmol/2.2 당량)의 트리에틸아민을 모두 한번에 첨가하고 약 30분 동안 교반하였다. 여기에 2 mL (22 mmol/1.1 당량)의 시클로프로판카르복실산 클로라이드를 40분에 걸쳐 적가하였다. 이후 혼합물을 주위 온도에서 1시간 30분 동안 교반하고 분리 깔때기로 옮겼다; 60 mL의 디클로로메탄을 첨가하고 40 mL의 물, 두 40 mL 분량의 1N 염산, 두 40mL 분량의 포화된 탄산수소나트륨 수용액 및 40 mL의 물로 연속하여 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 요망되는 생성물을 수집하였다.
단계 2 : (시클로프로필메틸){[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-메틸)-아민
1.2 g (30 mmol)의 수소화알루미늄리튬을 40 mL의 THF에 주위 온도에서 현탁시키고, 여기에 80 mL의 THF 중 5.2 g (20 mmol)의 선행 화합물 용액을 적가하고 환류에서 4시간 30분 동안 가열하였다. 약 0℃까지 냉각하고 여기에 0.79 mL의 물, 0.63 mL의 20 % 수산화나트륨 수용액 및 2.9 mL의 물을 연속하여 조심스럽게 첨가하였다. 주위 온도에서 교반한 다음 THF로 세정하면서 염을 프릿 상에서 여과시켰다. 합친 여액을 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
제법 13: {[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-7- 일 ]메틸}-에탄 아민
절차는, 제법 12의 단계 A에서 시클로프로판카르복실산 클로라이드 대신 아세틸 클로라이드를 이용하는 것을 제외하고는 제법 12, 단계 A 및 B와 같았다.
제법 14 : N-벤질-1-[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메탄아민
절차는, 제법 12의 단계 A에서 시클로프로판카르복실산 클로라이드 대신 벤조일 클로라이드를 이용하는 것을 제외하고는 제법 12, 단계 A 및 B와 같았다.
제법 15 : (시클로펜틸메틸){[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}아민
절차는, 제법 12의 단계 A에서 시클로프로판카르복실산 클로라이드 대신 시클로펜탄카르복실산 클로라이드를 이용하는 것을 제외하고는 제법 12, 단계 A 및 B와 같았다.
제법 16 : (시클로부틸 메틸 ){[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}아민
절차는, 제법 12의 단계 A에서 시클로프로판카르복실산 클로라이드 대신 시클로프로판카르복실산 클로라이드를 이용하는 것을 제외하고는 제법 12, 단계 A 및 B와 같았다.
제법 17 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7- 일 ]-메틸}-2,2,2-트리플루오로에탄아민
단계 1 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
7.5 mL의 메탄올 중 2.9 g (15 mmol)의 {[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}아민에, 주위 온도에서, 2.1 mL (15 mmol/1 당량)의 트리에틸아민을 모두 한번에 첨가하고, 20분에 걸쳐서 2.3 mL (19 mmol/1.25 당량)의 에틸 트리플루오로아세테이트를 적가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 100 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 50 mL의 1N 염산에 이어 50 mL의 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 요망되는 생성물을 수집하였다.
단계 2 : N-{{(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-메틸}-2,2,2-트리플루오로에탄 아민
28 mL의 THF 중 4.07 g (14.0 mmol)의 단계 1의 화합물에, 약 0℃에서, THF 중 21 mL (21 mmol/1.5 당량)의 1M 보란 용액을 적가한 다음, 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물이 냉각되게 하고, 14 mL의 2.6N 에탄올 HCl 용액을 적가한 다음; 혼합물을 환류에서 다시 2시간 동안 가열하였다. 혼합물이 냉각되게 하고, 고형물을 프릿 상에서 여과하고, 에테르로 세정하고, 진공으로 건조시켜 히드로클로라이드를 수득하였고, 염기성 매질에서 처리 후 예상 생성물을 수득하였다.
제법 18 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-메틸}프로프-2-엔-1-아민
40 mL의 아세톤 중 3.9 g (20 mmol)의 {[(7S)-3,4-디메톡시바이시클 로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}아민에, 주위 온도에서, 4.1 g (30 mmol/1.5 당량)의 탄산칼륨을 모두 한번에 첨가한 다음 1.9 mL (22 mmol/l.l 당량)의 알릴 브로마이드를 신속하게 적가하였다. 주위 온도에서 60시간 동안 교반하고, 염을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물 (4.8 g)을 300 g의 실리카 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/암모니아 : 98/2/0.2) 상에서 크로마토그래피시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
제법 19 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7- 일 ]-메틸}시클로펜탄 아민
주위 온도에서, 2.9 g (15 mmol)의 {[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}아민 및 1.3 mL (15 mmol/1 당량)의 시클로펜타논을 60 mL의 디클로로메탄으로 혼합시켰다. 여기에 4.8 g (22.5 mmol/1.5 당량)의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드에 이어 0.86 mL (15 mmol/1 당량)의 아세트산을 첨가하고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 90 mL의 1N 수산화나트륨 용액을 여기에 붓고; 두 120 mL 분량의 에테르로 추출하였다. 합친 유기상을 90 mL의 물에 이어 90 mL의 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, 요망되는 생성물을 수집하였다.
제법 20 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-메틸}시클로부탄아민
절차는, 제법 19에서 시클로펜타논 대신 시클로부타논을 이용하는 것을 제외하고는 제법 19와 같았다.
제법 21 : (7-아미노메틸)-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 트리플루오로메틸설포네이트
단계 1 . : 7-시아노바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 트리플루오로메탄설포네이트
2.4 mL의 무수 트라이플릭 (1.2 당량)을 0℃에서 1시간에 걸쳐 40 mL의 디클로로메탄 및 3.9 mL (2 당량)의 트리에틸아민 중 2 g (13.8 mmol)의 3-히드록시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르보니트릴의 용액에 부었다. 3일 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3.8 g의 오일을 수득하였다. 이 잔류물을 150 g의 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다; 용리액 = 100% 톨루엔. 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
단계 2 : (7-아미노메틸)-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 트리플루오로메틸설포네이트
2.7 g (9.74 mmol)의 단계 1의 생성물을 40 mL의 메탄올에 용해시켰다. 40 mL의 (7N) MeOH-NH3 용액 및 1 g의 레이니 니켈을 첨가하였다. 5 바아의 압력하에 25℃에서 4일 동안 수소첨가하였다. 셀라이트 상에서 여과하고 여액을 증발시켜 건조시켰다. 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
제법 22 : (7-아미노 메틸 )바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-3- 일 디메틸 설파메이트
단계 1 : 7-시아노바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 디메틸설파메이트
2 g (13.8 mmol)의 3-히드록시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르보니트릴을 40 mL의 디클로로메탄, 3.9 g (2 당량)의 트리에틸아민 및 1.63 mL (1.1 당량)의 디메틸설파모일 클로라이드에 혼합시켰다. 25℃에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 70 g의 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다 (용리액: 디클로로메탄/톨루엔 : 50/50). 예상 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
융점 (M.K.) = 78-79℃.
단계 2 : (7-아미노 메틸 )바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-3-일 디메틸설파메이트
1.8 g (7.1 mmol)의 단계 1의 생성물을 40 mL의 메탄올에 용해시켰다. 40 mL의 (7N) MeOH-NH3 용액 및 1 g의 레이니 니켈을 첨가하였다. 5 바아의 압력하에 25℃에서 4일 동안 수소첨가하였다. 셀라이트 상에서 여과하고 여액을 증발시켜 건조시켰다. 여기에서 수득된 오일을 50 g의 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다 (용리액: 디클로로메탄/에탄올 : 90/10). 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
제법 23 : (5,6-디히드로시클로부타[4,5]벤조[1,2-b]푸란-6- 일 -메틸)-아민
7 g (41.3 mmol)의 5,6-디히드로시클로부타[4,5]벤조[1,2-b]푸란-6-카르보니트릴을 490 mL의 에탄올에 용해시켰다. 70 mL의 28 % NH4OH 용액 및 1 g의 레이니 니켈을 첨가하였다. 5 바아의 압력하에 25℃에서 3일 동안 수소첨가하였다. 셀라이트 상에서 여과하고 여액을 증발시켜 건조시켰다. 예상 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다.
제법 24 : 2-(브로모 메틸 )-5,6-디메톡시인단
1 g (4.8 mmol)의 (5,6-디메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)메탄올을 20 mL의 디클로로메탄 및 1 mL의 트리에틸아민에 용해시켰다. 0℃까지 냉각하고 0.41 mL (1.1 당량)의 메실 클로라이드를 여기에 부었다. 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 30 g의 얼음을 이용하여 가수분해를 수행하였다. 분리시키고, HCl (1N)에 이어 H2O로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 1.2 g의 베이지색 고형물을 수득하였고 이것을 30 mL의 아세톤에 용해시켰다. 0.83 g의 LiBr (2 당량)을 첨가하고 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 아세톤을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
제법 25 : 2-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]에탄올
주위 온도에서, 1.04 g (5 mmol)의 {[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥 타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}메틸아민, 0.44 mL (6 mmol/1.2 당량)의 2-브로모에탄올 및 2.07 g (15 mmol/ 3 당량)의 탄산칼륨을 10 mL의 아세토니트릴로 혼합시켰다. 밤새 환류시키고, 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축 후 요망되는 생성물을 수득하였다.
제법 26 : 2-[{[(7R)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]에탄올
{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}메틸아민을 {[(7R)-3,4-디메톡시바이시클로{4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}메틸아민으로 교체하여 제법 25에서와 같이 수득하였다.
제법 27 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-N-메틸-에탄-1,2-디아민
단계 1 : [{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]아세토니트릴
주위 온도에서, 1.04 g (5 mmol)의 {[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}메틸아민, 0.35 mL (5 mmol/l 당량)의 브로모아세토니트릴 및 2.16 g (20 mmol/ 4 당량)의 탄산나트륨을 16 mL의 메틸 이소부틸 케톤으로 혼합시켰다. 밤새 환류시키고 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축 후 예상되는 생성물을 수득하였다.
단계 2 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일] 메틸}-N-메틸-에탄-1,2-디아민
10 mL의 THF 중 1.1 g (4.5 mmol)의 단계 1의 화합물의 용액을 5 mL의 THF에 현탁된 0.21 g (5.4 mmol)의 수소화알루미늄리튬에 주위 온도에서 적가식으로 붓고, 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 약 0℃로 냉각하고 여기에 0.14 mL의 물, 0.11 mL의 20 % 수산화나트륨 수용액 및 0.51 mL의 물을 연속하여 조심스럽게 첨가하였다. 밤새 주위 온도에서 교반시킨 후 염을 프릿 상에서 여과하고 THF로 세정하였다. 합친 여액을 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
제법 28 : N-{[(7R)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-N-메틸-에탄-1,2-디아민
{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}메틸아민을 {[(7R)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}메틸아민으로 교체하여 제법 27에서와 같이 수득하였다.
제법 29 : [(4-메톡시-3-메틸-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]아민
단계 1 : 3-(3-브로모-4-메톡시-5-메틸페닐)프로판니트릴
62.8 g (358.4 mmol)의 3-(4-메톡시-5-메틸페닐)프로판니트릴을 390 mL의 아세트산에 용해시켰다. 여기에 58.8 g (716.8 mmol/2 당량)의 아세트산나트륨을 모두 한번에 첨가하고 20.2 mL (394.2 mmol/l.l 당량)의 브롬을 적가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 2 L의 물에 붓고, 수성상을 500 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 500 mL의 물, 500 mL의 포화된 탄산수소나트륨 수용액 및 500 mL의 물로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 예상되는 생성물을 수집하였다.
단계 2 : 4-메톡시-3-메틸바이시클로[4.2.O]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르보니트릴
230 mL의 에테르에 용해된 94 g (370 mmol)의 선행 화합물을 1850 mL의 액체 암모니아 중 아미드화나트륨 (925 mmol/2.5 당량)에 부었다. 암모니아의 환류에서 3시간 동안 교반시킨 후, 99 g (5 당량)의 고체 염화암모늄을 첨가시켜 반응을 중단시키고, 암모니아가 증발되게 하였다. 잔류물을 500 mL의 물 및 500 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 교반하고, 상을 분리하고, 수성상을 500 mL의 디클로로메탄으로 다시 2회 추출하였다. 합친 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물 (68 g)을 800 g의 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 (용리액: 디클로로메탄/시클로헥산 : 50/50), 150 mL의 이소프로필 에테르로부터 재결정화시킨 후 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 3 : [(4-메톡시-3-메틸-바이시클로[4.2.O] 옥타 -1,3,5-트리엔-7-일)메틸]아민
4.0 g (23.1 mmol)의 선행 화합물을 75 mL의 메탄올 및 75 mL의 7N 암모니아 메탄올에 용해시키고, 여기에 3.3 mL의 레이니 니켈을 첨가하였다. 주위 온도 및 통상의 압력에서 2시간 동안 수소첨가하였다. 셀라이트 상에서 여과하고, 메탄올로 세정하고 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
제법 30 : [(3-메톡시-4-메틸-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)-메 틸]아민
단계 1 : 5-메톡시-4-메틸벤즈알데히드
주위 온도에서, 36.35 g (238.8 mmol)의 (3-메톡시-4-메틸페닐)-메탄올 및 207.6 g (2.4 mol/10 당량)의 산화망간을 730 mL의 디클로로메탄으로 혼합시켰다. 주위 온도에서 밤새 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 합친 여액을 농축시킨 후, 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 2 : 2-브로모-5-메톡시-4-메틸벤즈알데히드
주위 온도에서, 35.5 g (238.7 mmol)의 선행 화합물을 290 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 29.4 g (358 mmol/1.5 당량)의 아세트산나트륨을 모두 한번에 첨가한 다음 130 mL의 디클로로메탄 중 15 mL (286.4 mmol/1.2 당량)의 브롬 용액을 적가식으로 부었다. 주위 온도에서 4시간 동안 교반시키고, 불용성 물질을 여과하고; 여액을 1N 나트륨 티오설페이트 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 130 mL의 헵탄으로부터 재결정화시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 3 : 3-(2-브로모-5-메톡시-4-메틸페닐)아크릴로니트릴
4.22 g (183.6 mmol/1 당량)의 나트륨을 180 mL의 무수 에탄올에 용해시키고 용액이 약 0℃가 되게 하였다. 여기에 29.7 mL (183.6 mmol/1 당량)의 디에톡시포스포노아세토니트릴을 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반하고; 42.05 g (183.6 mmol)의 선행 화합물을 부분으로 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 다시 교반한 다음 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1800 mL의 물에 붓고 30분 동안 교반을 수행하고; 고체 물질을 여과하고, 물로 세척하고, 진공으로 건조시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 4 : 3-(2-브로모-5-메톡시-4-메틸페닐)프로판니트릴
주위 온도에서, 46 g (182.5 mmol)의 선행 화합물 및 27.7 g (730 mmol/ 4 당량)의 나트륨 보로히드라이드를 380 mL의 이소프로판올에 혼합시키고, 환류에서 2일 동안 가열하였다 (1일 후 1 당량의 나트륨 보로히드라이드를 첨가하였다). 혼합물이 냉각되게 하고 농축시켰다. 잔류물을 630 mL의 물과 얼음의 혼합물에 용해시키고 90 mL의 농축된 염산을 주의깊게 첨가하여 pH 1로 산화시켰다. 이 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 100 mL의 헵탄으로부터 재결정화시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 5 : 3-메톡시-4-메틸바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7- 카르보니트릴
제법 29의 단계 2와 같이 절차를 수행하여 예상되는 생성물을 수득하였다.
단계 6 : [(3-메톡시-4-메틸-바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-7-일)메틸]아민
제법 29의 단계 3과 같이 절차를 수행하여 예상되는 생성물을 수득하였다.
실시예 1 : N-[(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7- 일 )메틸]-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일) N 메틸-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
단계 1 : 7,8-디 메톡시 -1,3,4,5-테트라히드로-2H-3- 벤즈아제핀 -2-온
주위 온도에서, 35 g (159.6 mmol)의 7,8-디메톡시-1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 525 mL의 에탄올 및 175 mL의 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시켰다. 여기에 7 g (20 중량%)의 10% 탄소상팔라듐을 첨가하고 65℃ 및 3.5 바아에서 22시간 동안 수소첨가하였다. 셀라이트 상에서 촉매를 여과하고; 에탄올/에틸 아세테이트의 혼합물로 세정하고 증발에 의해 건조시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 2 : 7,8-디 메톡시 -2,3,4,5-테트라히드로-1H-3- 벤즈아제핀 히드로클로라이드
250 mL의 THF에 현탁된 22.13 g (100 mmol)의 단계 1에서 수득된 생성물을 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 250 mL의 보란/THF (THF 중 1M)를 15분에 걸쳐 적가하고 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, 여기에 250 mL의 에탄올에 이어서 2.6N 에탄올 HCl을 적가하였다. 환류에서 40분 동안 가열하고; 일부 경질 불용성 물질을 여과하고 증발에 의해 건조시켰다. 이렇게 수득된 잔류물을 150 mL의 이소프로판올 및 20 mL의 물의 혼합물로부터 재결정화시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 3: 3-아크릴로일-7,8-디 메톡시 -2,3,4,5-테트라히드로-1H-3- 벤즈아제핀
주위 온도에서, 70 g (287.2 mmol)의 단계 2에서 수득된 생성물을 1200 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 100 mL (718 mmol/2.5 당량)의 트리에틸아민을 한번에 모두 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 만들고 270 mL의 디클로로메탄 중 25.8 mL (315.9 mmol/1.1 당량)의 아크릴로일 클로라이드 용액을, 온도를 약 0℃로 유지하면서 적가식으로 부었다. 0℃에서 2시간 후, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 750 mL의 물, 750 mL의 1N 염산 및 750 mL의 물로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 잔류물을 3.2 kg의 실리카 (용리액: 디클로로메탄/에탄올 : 95/5) 상에서 크로마토그래피시키고 이소프로판올로부터 재결정화시켰다. 프릿 상에서 여과시키고 진공에서 50℃로 건조시킨 후, 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 4 : N-[(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
1.05 g (4.0 mmol)의 단계 3에서 수득된 생성물 및 0.82 g (4.0 mmol)의 {[(7R,S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}메틸아민을 5 mL의 THF에 용해시켰다. 환류에서(오일조 90℃) 밤새 질소의 흐름하에 가열시켜, 용매가 점차로 증발되게 하였다. 수득된 잔류물을 즉시 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/암모니아 : 95/5/0.5). 이소프로판올에 용해시킨 후, 1.1 당량의 에테르 HCl로 처리하고 침전물이 생길 때까지 계속하여 교반하였다. 건조시킨 후, 수득된 고형물이 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 아세토니트릴 (20 mL)의 혼합물에서 더욱 고체가 되게 하여, 여과 및 건조시킨 후, 예상되는 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 176-179℃.
실시예 2 : N-{[(7R)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 4의 라세미 [(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]메틸아민을 {[(7R)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}메틸아민으로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 1의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 155-158℃.
광학 회전 : 용매: DMSO, C=0.01 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =-1.46.
실시예 3a : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 4의 라세미 [(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]메틸아민을 {[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}메틸아민으로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 1의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 157-160℃.
광학 회전 : 용매: DMSO, C=0.01 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =+1.6.
IR (cm-1) : 2438 (NH+), 1625 (C=O), 1234-1203-1179 (C-O-C), 865-846 (CH-Ar).
실시예 3b : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민 푸마레이트
실시예 3a에서 수득된 히드로클로라이드를 염기로 되돌려 수득된, N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민을 푸마르산을 이용하여 염으로 전환시킴에 의해 예상되는 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석 :
%C %H %N
계산치 63.68 6.90 4.79
실측치 63.40 6.88 4.90
실시예 3c : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7- 일 ]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민 헤미파모에이트
실시예 3a에서 수득된 히드로클로라이드를 염기로 되돌려 수득된, N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민을 파모 산을 이용하여 염으로 전환시킴에 의해 예상되는 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석 :
%C %H %N
계산치 69.77 6.69 4.23
실측치 69.38 6.56 3.91
실시예 3d : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민 헤미나파디실레이트
실시예 3a에서 수득된 히드로클로라이드를 염기로 되돌려 수득된, N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민을 1,5-나프탈렌디설폰산을 이용하여 염으로 전환시킴에 의해 예상되는 생성물을 수득하였다.
Figure 112008064178110-pat00015
실시예 4 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7- 일 ]메틸}-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3-일)-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 4의 라세미 [(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]메틸아민을 {[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}아민으로 교체하고 THF를 디옥산으로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 1의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 177-180℃.
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.011 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =-4.15.
IR (cm-1) : 2723 (NH+), 1645 (C=O).
실시예 5 : N-[(4,5-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 4의 [(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]메틸아민을 제법 1의 생성물로 교체하고 THF를 디옥산으로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 1의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 199-201℃.
IR (cm-1) : 1645 (C=O), 3000 내지 2400 (NH2 +).
실시예 6 : N-[2-(5,6-디메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-2- 일 )에틸]-3-(7,8- 디 메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 4의 [(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]메틸아민을 [2-(5,6-디메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에틸]메틸아민으로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 1의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 193-199℃.
실시예 7 : N-[(5,6-디메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 4의 [(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]메틸아민을 [(5,6-디메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)메틸]메틸아민으로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 1의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 194-197℃.
실시예 8 : N-[(2,3-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 4의 [(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]메틸아민을 제법 10의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 1의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 220-222℃.
실시예 9 : N-[(2,3,4-트리메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민 헤미푸마레이트
실시예 1의 단계 4의 [(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]메틸아민을 제법 11의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 1의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다. 푸마르산의 존재하에 염으로의 전환을 수행하였다.
융점 (M.K.) : 155-157℃.
실시예 10 : 3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-N-[(5-메톡시바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-7- 일 )메틸]-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 4의 [(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]메틸아민을 제법 9의 생성물로 교체하고 THF를 디옥산으로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 1의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 185-187℃.
실시예 11 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7-메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 1에서 7,8-디메톡시-1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 8-메톡시-1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온으로 교체하고, 단계 4에서 라세미 (3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]메틸아민을 {[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}아민으로 교체하며, THF를 디옥산을 교체하는 것을 제외하고는 실시예 1의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점(M.K.)= 171-173℃
IR (cm-1) : 1636 (C=0), 3000 내지 2400 (NH2 +).
실시예 12 : N-[2-(5,6- 디메톡시 -2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
단계 1 : N-벤질-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3-일)-3-옥소프로판-1-아민
절차는, 실시예 1의 단계 4의 [(3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]메틸아민을 벤질아민으로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 4와 같았다.
융점 (M.K.) = 100-102℃.
단계 2 : N-벤질-N-[(5,6- 디메톡시 -2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민
1.7 g (4.6 mmol)의 단계 1의 생성물 및 1.25 g (1 당량)의 제법 24의 생성물을 20 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 5.1 g (8 당량)의 K2CO3를 첨가하고 환 류에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (용리액: CH2Cl2/에탄올 : 95/5) 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
단계 3 : N-[2-(5,6-디메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
2.3 g (4.1 mmol)의 단계 2에서 수득된 생성물을 46 mL의 에탄올에 용해시켰다. 230 mg의 Pd/C 5 %를 첨가하고, 1 바아의 압력하에 주위 온도에서 24시간 동안 수소첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올로 세정하고, 여액을 증발에 의해 건조시켰다. 1.95 g의 잔류물을 수득하였고, 이것을 15 mL의 에탄올에 용해시켰다. 2.5 mL의 (2M) Et2O-HCl 용액을 첨가하였다. 생성물을 결정화하고 여과하고 건조시켰다. 예상되는 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
융점 (M.K.) = 198-204℃
실시예 13 : 3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-N-[(2-메톡시바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-7- 일 )메틸]-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
주위 온도에서, 0.93 g (3.6 mmol/l 당량)의 실시예 1의 단계 3의 생성물, 0.58 g (3.6 mmol)의 제법 2의 생성물 및 0.11 g (0.18 mmol/O.05 당량)의 이터븀 트리플레이트를 10 mL의 톨루엔으로 혼합시켰다. 반응의 끝까지 (TLC에 의해 평 가) 100℃에서 가열을 수행하고, 증발에 의해 건조시켰다. 수득된 잔류물을 즉시 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/암모니아 : 95/5/0.5) 예상되는 생성물을 염기 형태로 수득하였다. 10 mL의 아세토니트릴에 용해시킨 후, 0.56 mL (1.1 당량)의 3.5N 에탄올 HCl로 처리하여, 여과 및 건조시킨 후, 예상되는 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.) : 202-204℃
IR (cm-1) : 1641 (C=O), 3000 내지 2500 (NH2 +).
실시예 14 : 3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-[(3-에톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 13에서 제법 2의 생성물을 제법 5의 생성물로 교체하여 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 221-225℃
실시예 15 : N-[(3-3차-부톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7- 일 )메틸]-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3- 일 )-3-옥소프로판-1-아민 헤미푸마레이트
실시예 13에서 제법 2의 생성물을 제법 6의 생성물로 교체하고 염-형성제로서 염산 대신 푸마르산을 이용하여 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 189-191℃
실시예 16 : N-(5,6-디히드로시클로부타[f][1,3]벤조디옥솔-5- 일메틸 )-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 13에서 제법 2의 생성물을 제법 7의 생성물로 교체하여 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 180-184℃
실시예 17 : N-(5,6-디히드로시클로부타[f][1,3]벤조디옥솔-5- 일메틸 )-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 13에서 제법 2의 생성물을 (5,6-디히드로시클로부타[4,5]벤조[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아민으로 교체하여 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 201-207℃
실시예 18 : N-[2-(5,6- 디메톡시 -2,3-디히드로-1H-인덴-2- 일 )에틸]-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 13에서 제법 2의 생성물을 제법 8의 생성물로 교체하여 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 186-189℃
실시예 19 : 7-({[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필]아미노}메틸)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 트리플루오로메탄설포네이트 히드로클로라이드
실시예 13에서 제법 2의 생성물을 제법 21의 생성물로 교체하여 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 162-168℃
실시예 20 : 7-({[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H 3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필]아미노}메틸)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3- 일 디 메틸 설파메이트 히드로클로라이드
실시예 13에서 제법 2의 생성물을 제법 22의 생성물로 교체하여 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 228-235℃
실시예 21 : N-(5,6-디히드로시클로부타[f][1]벤조푸란-6- 일메틸 )-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 13에서 제법 2의 생성물을 제법 23의 생성물로 교체하여 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 245-255℃
실시예 22 : N-(시클로프로필 메틸 )-N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아 제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 13에서 제법 2의 생성물을 제법 12의 생성물로 교체하고 톨루엔을 디옥산으로 교체하여 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 88-92℃
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.01 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =-13.25
IR (cm-1) : 1632 (C=O), 3420 (H2O), 3000 내지 2200 (NH+).
실시예 23 : N-알릴-N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 13에서 제법 2의 생성물을 제법 18의 생성물로 교체하고 톨루엔을 디옥산으로 교체하여 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 74-80℃
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.01 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =-4.6
IR (cm-1) : 1631 (C=O), 3400 (H20), 3000 내지 2000 (NH+).
실시예 24 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-에틸-3-옥소프로판-1-아민 헤미푸마레이트
실시예 13에서 제법 2의 생성물을 제법 13의 생성물로 교체하고 톨루엔을 디옥산으로 교체하여 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 71-73℃
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.01 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =-6.67
IR (cm-1) : 2200 내지 2700 (NH+/OH), 1701-1631 (C=O), 1276-1203 (C-O-C).
실시예 25 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H 3-벤즈아제핀-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 13에서 제법 2의 생성물을 제법 17의 생성물로 교체하고 톨루엔을 디옥산으로 교체하여 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 68-70℃
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.01 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =-8.04
IR (cm-1) : 1633 (C=O), 2800 내지 1900 (-NH+), 1107 내지 1206 (-CF3).
실시예 26 : N-벤질-N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민 푸마레이트
실시예 13에서 제법 2의 생성물을 제법 14의 생성물로 교체하고 톨루엔을 디 옥산으로 교체하여 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 146-148℃
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.011 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =+2.07
IR (cm-1) : 1708 및 1646 (C=O), 3000 내지 2500 (-OH).
실시예 27 : N-시클로펜틸-N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민 푸마레이트
실시예 13에서 제법 2의 생성물을 제법 19의 생성물로 교체하고 톨루엔을 디옥산으로 교체하여 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 79-82℃
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.01 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =-10.54
IR (cm-1) : 1701 및 1635 (C=O), 3000 내지 2500 (-OH).
실시예 28 : N-(시클로펜틸 메틸 )-N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3-일)-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 13에서 제법 2의 생성물을 제법 15의 생성물로 교체하고 톨루엔을 디옥산으로 교체하여 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 87-90℃
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.008 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =-19.07
IR (cm-1) : 2454 (-NH+), 1633 (C=O), 1279-1205 (C-O-C).
실시예 29 : N-(시클로부틸 메틸 )-N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3-일)-3-옥소프로판-1-아민 푸마레이트
실시예 13에서 제법 2의 생성물을 제법 16의 생성물로 교체하고 톨루엔을 디옥산으로 교체하여 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다. 푸마르산의 존재하에 염을 형성시켰다.
융점 (M.K.) : 68-71℃
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.01 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =-12.04
IR (cm-1) : 1703 및 1634 (C=O), 1279-1072 (C-O-C).
실시예 30 : N-시클로부틸)-N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
주위 온도에서, 1 g (2.2 mmol)의 N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.01옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민 (실시예 4의 화합물을 유리 염기로 되돌려 수득됨) 및 0.17 mL (2.2 mmol/1 당량)의 시클로부타논을 7 ml의 디클로로메탄으로 혼 합시켰다. 이후 0.7 g (3.3 mmol/1.5 당량)의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드에 이어서 0.13 mL (2.2 mmol/1 당량)의 아세트산을 첨가하고, 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되지 않은 경우, 0.08 mL (0.5 당량)의 시클로부타논 및 350 mg (0.75 당량)의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 추가로 첨가하고 주위 온도에서 1시간 45분 더 교반하였다. 여기에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 15 mL의 에테르로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 10 mL의 물에 이어서 10 mL의 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, 잔류물(1 g)을 50 g의 실리카 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/암모니아: 98/2/0.2)의 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 요망되는 생성물을 염기 형태로 수득하였다. 후자를 9 mL의 에틸 아세테이트 및 12 mL의 에테르에 용해시키고 0.63 mL의 2N 에테르 HCl을 이용하여 염으로 전환시켜 예상되는 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.) : 93-95℃.
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.01 g/cm3, T=20℃, L=589 mn, αD=-5.63
IR (cm-1) : 2424 (-NH+), 1633 (C=O), 1205-1107 (C-O-C).
실시예 31 : N-{[(7R)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7- 일 ]메틸}-N-메틸-3-(6,7,8-트리메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 13에서 실시예 1의 단계 3의 생성물을 3-아크릴로일-6,7,8-트리메톡 시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로 교체하고, 제법 2의 생성물을 {[(7R)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}메틸아민으로 교체하며, 톨루엔을 THF로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 83-86℃.
실시예 32 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-N-메틸-3-(6,7,8-트리메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 13에서 실시예 1의 단계 3의 생성물을 3-아크릴로일-6,7,8-트리메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로 교체하고, 제법 2의 생성물을 {[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}메틸아민으로 교체하며, 톨루엔을 THF로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 83-87℃.
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.01 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =-3.00
IR (cm-1) : 1633 (C=O), 3100 내지 2000 (-NH+), 3600 내지 3100 (-OH).
실시예 33 : N-{[(7R)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7-메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 13에서 실시예 1의 단계 3의 생성물을 3-아크릴로일-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로 교체하고, 제법 2의 생성물을 {[(7R)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}메틸아민으로 교체하며, 톨루엔을 THF로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 126-129℃.
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.0126 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =+2.67.
실시예 34 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7- 일 ]메틸}-3-(7-메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3-일)-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 13에서 실시예 1의 단계 3의 생성물을 3-아크릴로일-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로 교체하고, 제법 2의 생성물을 {[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}메틸아민으로 교체하며, 톨루엔을 THF로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 13의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 127-129℃.
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.01 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =-2.7
IR (cm-1) : 1629 (C=O), 3000 내지 1800 (-NH+), 3500 (-OH) (weak).
실시예 35 : 7-([3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H 3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필]아미노}메틸)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-올 히드로클로라이드
10 g (38.3 mmol/0.95 당량)의 실시예 1의 단계 3의 생성물, 6 g (40.2 mmol)의 제법 3의 생성물 및 42 mg (0.2 mmol/0.05 당량)의 루테늄 트리클로라이드를 19 g의 PEG 300에 용해시켰다. 용액을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 600 mL의 디클로로메탄에 용해시키고 500 mL에 이어서 800 mL의 물로 2회씩 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 500 g의 실리카 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/암모니아 : 95/5/0.5) 상에서 크로마토그래피시켜 예상되는 생성물을 염기 형태로 수득하였다. 1 g의 순수한 염기를 9 mL의 에탄올에서 더욱 고체로 만든 다음, 9 mL의 아세토니트릴 중 1.1 당량의 2N 에테르 HCl을 이용하여 염으로 전환시킨 후, 마지막으로 에탄올 (27 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합물로부터 재결정화시켜, 여과 및 건조시킨 후, 예상 생성물을 히드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 212-215℃.
IR (cm-1) : 1633 (C=O), 3400 내지 2400 (-NH2 +/OH).
실시예 36 : 8-({[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필]아미노}메틸)바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-3- 올
실시예 35에서 제법 3의 생성물을 제법 4의 생성물로 교체하는 것을 제외하 고는 실시예 35의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 193-195℃.
IR (cm-1) : 1627 (C=O), 3700 내지 2200 (-NH2 +/OH).
실시예 37 : N-[(바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸] 3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 35에서 제법 3의 생성물을 (바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일-메틸)아민으로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 35의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 189-193℃.
실시예 38 : 3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H 3-벤즈아제핀-3-일)-N-{[4-메톡시-3-메틸-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 35에서 제법 3의 생성물을 제법 29의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 35의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 166-168℃.
실시예 39 : 3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H 3-벤즈아제핀-3-일)-N-{[3-메톡시-4-메틸-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 35에서 제법 3의 생성물을 제법 30의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 35의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 211-214℃.
실시예 40 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-7- 일 ]메틸}-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3-일) N-메틸-4-옥소부탄-1-아민 히드로클로라이드
단계 1 : 4-(7,8- 디메톡시 1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3-일)-4-옥소부탄-1-올
30 mL의 THF 중 6.0 g (29 mmol)의 7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H 3-벤즈아제핀에, 0℃에서, 헥산 중 11.6 mL (29 mmol/l 당량)의 2.6M n-부틸 리튬 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이후 혼합물을 약 -78℃까지 냉각하고, 10분에 걸쳐 15 mL의 THF 중 2.7 mL (34.8 mmol/1.2 당량)의 감마-부티로락톤의 용액에 적가식으로 부었다. -78℃에서 30분 동안 교반하고, 온도를 -30℃로 만들고 여기에서 1시간 동안 유지하고; 48시간 동안 교반하면서, 온도를 주위 온도로 되돌렸다. 혼합물을 75 mL의 포화된 염화암모늄 수용액에 붓고 120 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 150 mL의 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 300 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고 75 mL의 1M 염산 수용액으로 2회 세척하였다. 합친 유기상을 100 mL의 디클로로메탄으로 2회 재추출하였다. 유기상을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 2 : 4-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀-일 )-4- 옥소부타날
3.3 mL (46 mmol/6 당량)의 DMSO를 45 mL의 디클로로메탄 중 2.0 mL (23 mmol/3 당량)의 옥살릴 클로라이드에 -60℃에서 적가하였다. 혼합물이 약 -25℃가 되게 하고, 22 mL의 디클로로메탄 중 2.25 g (7.7 mmol)의 단계 1의 화합물 용액을 적가하였다. -25℃에서 15분 동안 교반하고; 6.5 mL (46 mmol/6 당량)의 트리에틸아민을 적가하고, 혼합물을 주위 온도로 서서히 되돌렸다. 75 mL의 디클로로메탄 및 75 mL의 물을 첨가하고; 교반하고, 상을 분리하고, 유기상을 75 mL의 1N 염산 수용액, 75 mL의 물, 75 mL의 1N 수산화나트륨 수용액 및 75 mL의 물로 연속하여 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축시킨 후, 요망되는 생성물을 수집하였다.
단계 3 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-4-옥소부탄-1-아민 히드로클로라이드
주위 온도에서, 2.53 g (12.2 mmol)의 {[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}메틸아민 및 3.95 g (12.2 mmol/l 당량)의 단계 2의 화합물을 90 mL의 디클로로메탄으로 혼합시켰다. 이후 여기에 3.88 g (18.3 mmol/1.5 당량)의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하고 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 여기에 60 mL의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 이어서 150 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 100 mL의 물에 이어서 100 mL의 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, 잔류물을 300 g의 실리카 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/암모니아 : 97/3/0.3) 상에서 크로마토그래피시켜 요망되는 생성물을 염기의 형태로 수득하였다. 후자를 13 mL의 이소프로판올에 용해시키고, 0.67 mL의 4.8N 에탄올 HCl을 이용하여 염으로 전환시킨 다음 25 mL의 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 예상되는 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.) : 132-136℃.
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.012 g/cm3, T=20℃, L=578nm, αD =+4.28.
IR (cm-1) : 3500 (OH), 2441 (NH+), 1610 (C=O), 1278-1234-1204 (C-O-C), 865-845 (CH-Ar).
실시예 41 : N-{[(7R)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-4-옥소부탄-1-아민 히드로클로라이드
실시예 40의 단계 3에서 {[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}메틸아민을 {[(7R)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}메틸아민 (2 당량)으로 교체하여 실시예 40의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 106-137℃.
실시예 42 : N-{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-7- 일 ] 메틸}-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-4-옥소부탄-1-아민 히드로클로라이드
실시예 40의 단계 3에서 {[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}메틸아민을 {[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}아민으로 교체하여 실시예 40의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 169-171℃.
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.009 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =-0.9.
IR (cm-1) : 2719 (NH2 +), 1630 (C=O), 1276-1202-1177 (C-O-C), 862-832-781 (CH-Ar).
실시예 43 : 7-({[3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필](메틸)아미노}메틸)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3- 올
주위 온도에서, 3.2 g (7.8 mmol)의 실시예 35의 생성물, 6.4 mL (78 mmol/10 당량)의 37 % 포름알데히드 수용액 및 0.98 g (15.6 mmol)의 나트륨 시아노보로히드라이드를 145 mL의 아세토니트릴로 혼합시켰다. 주위 온도에서 1시간 40분 동안 교반하고 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 250 mL의 물에 용해시키고 수성상을 150 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축하고, 200 g의 실리카 상에서 크로마토그래피시킨 후 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/암모니아 : 95/5/0.5), 예상되는 생성물을 염기 형태로 수득하였다.
아세토니트릴에 용해된 염기를 에테르 HCl을 이용하여 염으로 전환시킨 결과, 예상되는 생성물의 히드로클로라이드를 수득하였다.
융점 (M.K.) : 167-170℃
IR (cm-1) : 3600 내지 2000 (OH/NH+), 1616 (C=0).
실시예 44 : 7-{[[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필](메틸)아미노]메틸}바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-3- 일 메틸카르바메이트 히드로클로라이드
30 mL의 톨루엔 중 0.7 g (1.65 mmol)의 실시예 43의 화합물에, 주위 온도에서, 오토클레이브에서, 0.2 mL (3.3 mmol/2 당량)의 메틸 이소시아네이트를 첨가하고, 90℃에서 48시간 동안 가열하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 130 g의 실리카 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/암모니아 : 95/5/0.5) 상에서 크로마토그래피시켜 예상되는 생성물을 염기 형태로 수득하였다. 후자를 6 mL의 에탄올에 용해시키고 0.5 mL의 3N 에탄올 HCl로 처리하여 예상되는 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.) : 185-188℃.
실시예 45 : 8-({[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필](메틸)아미노}메틸)바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-3-올
실시예 43에서 실시예 35의 생성물을 실시예 36의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 43의 생성물과 같은 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 201-205℃
IR (cm-1) : 3071 (OH), 2672 (NH+), 1634 (C=O), 1250-1228-1196 (C-O-C), 885-749-741 (CH-Ar).
실시예 46 : 8-{[[3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필](메틸)아미노]메틸}바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-3- 일 메틸카르바메이트 히드로클로라이드
실시예 44에서 실시예 45의 생성물을 실시예 43의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 44의 생성물과 같은 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 107-110℃
실시예 47 : 7-{[[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필](메틸)아미노]메틸}바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3- 일 디메틸카르바메이트 히드로클로라이드
주위 온도에서, 5 mL의 피리딘 중 0.7 g (1.65 mmol)의 실시예 43의 화합물에, 0.3 mL (2.06 mmol/1.25 당량)의 트리에틸아민을 모두 한번에 첨가한 다음, 0.2 mL (2.06 mmol/1.25 당량)의 디메틸카르바모일 클로라이드를 적가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반하고 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 130 g의 실리카 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/암모니아 : 95/5/0.5) 상에서 크로마토그래피시켜 예상되는 생성물을 염기 형태로 수득하였다. 이것을 7 mL의 에탄올에 용해시키고 0.5 mL 의 3N 에탄올 HCl로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
융점 (M.K.) : 176-180℃.
실시예 48 : 7-{[[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필](메틸)아미노]메틸}바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 디메틸카르바메이트 히드로클로라이드의 (-) 거울상이성질체
1.9 g의 실시예 47의 화합물을 키랄 상에 대해 크로마토그래피에 의해 분리하였다; 이동상: MeOH/DEA : 1000/1. 용리된 첫 번째 생성물은 예상되는 생성물에 상응하였고, 이것을 3N 에탄올 HCl을 이용하여 염으로 전환시켰다.
융점 (M.K.) : 132-137℃.
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.012 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =-6.72.
실시예 49 : 7-{[[3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필](메틸)아미노]메틸}바이시클로[4.2.O]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 디메틸카르바메이트 히드로클로라이드의 (+) 거울상이성질체
실시예 48에서 용리된 두 번째 생성물은 예상되는 생성물에 상응하였고, 이것을 실시예 48의 생성물과 동일한 조건하에 염으로 전환시켰다.
융점 (M.K.) : 164-167℃.
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.01 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =+7.15.
실시예 50 : 8-{[[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 - 3- 일 )-3-옥소프로필](메틸)아미노]메틸}바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 디 메틸카르바메이트 히드로클로라이드
실시예 47에서 실시예 43의 화합물 대신 실시예 45의 화합물을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 47의 화합물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 108-112℃.
실시예 51 : 7-{[[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필](메틸)아미노]메틸}바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 에틸카르보네이트 히드로클로라이드
20 mL의 디클로로메탄 중 0.95 g (2.24 mmol)의 실시예 43의 생성물에, 주위 온도에서, 0.33 mL (2.35 mmol/1.05 당량)의 트리에틸아민을 모두 한번에 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃로 만들고 0.23 mL (2.46 mmol/1.1 당량)의 에틸 클로로포르메이트를 적가식으로 부었다. 0℃에서 1시간 30분 동안 교반하고, 온도를 주위 온도로 되돌렸다. 유기상을 20 mL의 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물 (0.96 g)을 130 g의 실리카 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/암모니아 : 95/5/0.5) 상에서 크로마토그래피시켜 예상되는 생성물을 염기 형태로 수득하였고, 이것을 9 mL의 에탄올에 용해시키고 0.65 mL의 3N 에탄올 HCl로 처리하여 히드로클로라이드를 수득하였다.
융점 (M.K.) : 149-152℃.
실시예 52 : 8-{[[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필]아미노]메틸}바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 메틸카 르바메이트 히드로클로라이드
단계 1 : 3차-부틸 [3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일-3-옥소프로필]-{(4-히드록시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸] 카르바메이트
주위 온도에서, 1.93 g (4.7 mmol)의 실시예 36의 생성물 및 1.03 g (4.7 mmol/1 당량)의 디-3차-부틸 디카르보네이트를 20 mL의 디클로로메탄으로 혼합시켰다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후, 50 mL의 디클로로메탄을 첨가하고; 40 mL의 물로 2회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 예상되는 생성물을 수집하였다.
융점 (M.K.) : 150-154℃.
단계 2 : 8-({(3차-부톡시카르보닐-[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3-일)-3-옥소프로필]아미노}메틸)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일)메틸카르바메이트
절차는, 실시예 44에서 실시예 43의 생성물을 상기 단계 1의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 44와 같았다.
단계 3 : 8-{[[3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필]-아미노]메틸}바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 메틸카르바메이트 히드로클로라이드
에틸 아세테이트 중 2.8 mL (8.4 mmol/10 당량)의 3N HCl을 8 mL의 에틸 아세테이트에 용해된 0.48 g (0.84 mmol)의 상기 단계 2의 화합물에 첨가하였다. 주 위 온도에서 밤새 교반하고; 형성된 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공으로 건조시켜 예상되는 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.) : 150-154℃.
실시예 53 : 8-{[[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H 3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필]아미노]메틸}바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 디 메틸카르바메이트 히드로클로라이드
단계 1 : 8-({( 3차 -부톡시카르보닐-[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필]아미노}메틸)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일)디메틸카르바메이트
실시예 47에서 실시예 43의 생성물을 실시예 52의 단계 1의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 47의 화합물과 동일한 절차를 이용하였다.
단계 2 : 8-{[[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3-일)-3-옥소프로필]-아미노]메틸)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 디메틸카르바메이트 히드로클로라이드
9 mL의 에탄올에 용해된 0.93 g (1.6 mmol)의 단계 1의 화합물에 2.4 mL (7.2 mmol/4.5 당량)의 3N 에탄올 HCl을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반하고; 형성된 고형물을 여과하고 진공으로 건조시켜 예상되는 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.) : 220-222℃.
실시예 54 : 7-{[3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필]아미노]메틸}바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 디메틸카 르바메이트 히드로클로라이드
단계 1 : 7-({(3차-부톡시카르보닐-[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3-일)-3-옥소프로필]아미노}메틸)바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-3-일) 디메틸카르바메이트
3.6 g (8.8 mmol)의 3차-부틸 [3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필][(3-히드록시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]카르바메이트를 50 mL의 디클로로에탄에 용해시켰다. 0℃에서, 2.1 g (1.1 당량)의 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 여기에 첨가하였다. 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 수득된 잔류물을 70 g의 실리카 (용리액: CH2Cl2/에탄올: 98/2 내지 90/10) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상되는 생성물을 수득하였다.
단계 2 : 7-{[[3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필]아미노]메틸}바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 디메틸카르바메이트 히드로클로라이드
단계 1에서 수득된 0.8 g (1.37 mmol)의 생성물을 4 mL의 에탄올에 용해시키고 2 mL의 3.2N 에탄올 HCl을 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물이 주위 온도로 냉각되게 하고 2시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 환류에서 6 mL의 에탄올로부터 재결정화시켰다. 혼합물을 25℃에서 결정화시키고, 여과하고, 건조시켰다. 예상되는 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
융점 (M.K.) = 217-230℃
실시예 55 : 7-{[[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필]아미노]메틸}바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-3-일 4-모르폴린카르복실레이트 히드로클로라이드
실시예 54의 단계 1에서 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 모르폴리닐-4-카르보닐 클로라이드로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 54의 화합물과 동일한 절차를 이용하였다.
융점 (M.K.) = 217-220℃
실시예 56 : 7-{[[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필]아미노]메틸}바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-3-일 디에틸카르바메이트 히드로클로라이드
실시예 54의 단계 1에서 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 N,N-디에틸카르바모일 클로라이드로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 54의 화합물과 동일한 절차를 이용하였다.
융점 (M.K.) = 197-200℃
실시예 57 : 7-{[[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필]아미노]메틸}바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-3- 일 1-피롤리딘카르복실레이트 히드로클로라이드
실시예 54의 단계 1에서 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드를 피롤리디닐-1- 카르보닐 클로라이드로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 54의 화합물과 동일한 절차를 이용하였다.
융점 (M.K.) = 220-222℃
실시예 58 : 8-{[[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필]아미노]메틸}바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-3- 일 에틸카 르보네이트 히드로클로라이드
단계 1 : 8-({(3차-부톡시카르보닐-[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필]아미노}메틸)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일)에틸카르보네이트
실시예 51에서 실시예 43의 생성물을 실시예 52의 단계 1에서 수득된 3차-부틸 [3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필][(4-히드록시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]카르바메이트로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 51의 합성에 따라 수득하였다.
단계 2 : 8-{[[3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3-일)-3-옥소프로필]아미노]메틸}바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-3-일 에틸카르보네이트 히드로클로라이드
50 mL의 에틸 아세테이트에 용해된 2.55 g (4.4 mmol)의 단계 1의 화합물에, 에틸 아세테이트 중 14.5 mL (44 mmol/10 당량)의 3N HCl을 첨가하였다. 주위 온도에서 4일 동안 교반하고; 형성된 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공으로 건조시켜 2.15 g의 잔류물을 수득하였으며, 이것을 실리카 상에서 정 제하였다 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/암모니아 : 95/5/0.5). 에탄올 중의 에탄올 HCl을 이용하여 염으로 전환시킨 후, 예상되는 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.) : 164-167℃.
실시예 59 : 7-{[[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필]아미노]메틸}바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-3-일 에틸카르보네이트 히드로클로라이드
실시예 58의 단계 1에서, 실시예 52의 단계 1의 생성물을 3차-부틸 [3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필][3-히드록시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]카르바메이트로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 58의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 208-212℃.
실시예 60 : 8-{[[3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필]아미노]메틸}바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 아세테이트 히드로클로라이드
단계 1 : 8-({(3차-부톡시카르보닐-[3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필]아미노}메틸)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일)아세테이트
20 mL의 디클로로메탄 중 실시예 52의 단계 1에서 수득된 3.25 g (6.4 mmol)의 3차-부틸 [3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필][4-히드록시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]카르바메이트 에, 주위 온도에서, 0.33 mL (6.7 mmol/1.05 당량)의 트리에틸아민을 모두 한번에 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃로 만들고 0.45 mL (6.4 mmol/1 당량)의 아세틸클로라이드를 적가식으로 부었다. 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 주위 온도로 되돌렸다. 유기상을 20 mL의 물로 2회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 200 g의 실리카 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 : 97/3) 상에서 크로마토그래피시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 2 : 8-{[[ 3 -(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3-일)-3-옥소프로필]아미노]메틸}바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 아세테이트 히드로클로라이드
2.2 g (4.0 mmol)의 단계 1에서 수득된 화합물을 45 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 여기에 에틸 아세테이트 중 13.5 mL (40 mmol/10 당량)의 3N HCl을 첨가하였다. 주위 온도에서 4일 동안 교반하고, 반응 혼합물을 300 mL의 에테르에 붓고; 형성된 고형물을 여과하고, 에테르로 세정하고, 진공으로 건조시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/암모니아 : 95/5/0.5). 에탄올 중 에탄올 HCl을 이용하여 염으로 전환시킨 후, 예상되는 생성물을 히드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 176-179℃.
실시예 61 : 7-({[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필]아미노}메틸)바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-3- 일 헥사히 드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (시스 화합물)
단계 1 : 7-({(3차-부톡시카르보닐)-[3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 ) 3-옥소프로필]아미노}메틸)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
1.5 g (2.94 mmol)의 3차-부틸 [3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필][3-히드록시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]카르바메이트, 4.1 mL의 트리에틸아민 및 2.37 g (11.74 mmol)의 4-니트로페닐 클로리도카르보네이트를 210 mL의 THF에 용해시켰다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 0.65 g (5.87 mmol)의 옥타히드로펜타[c]피롤 및 2.9 mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 후, 0.65 g의 옥타히드로펜타[c]피롤을 다시 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 700 mL의 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 물로 세척하고, 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 (용리액:CH2Cl2/에탄올/NH4OH : 99/1/0.1) 상에서 크로마토그래피시켜 예상되는 생성물을 수득하였다.
단계 2 : 7-({(3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3-일)-3-옥소프로필]-아미노}메틸)바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-3-일 헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (시스 화합물)
단계 1에서 수득된 생성물을 10 부피의 에탄올 및 10 부피의 3N 에탄올 HCl 용액에 용해시켰다. 주위 온도에서 24시간 동안 교반시켜 예상되는 생성물에 상응하는 침전물을 수득하였고, 이것을 여과시켰다.
융점 (M.K.) : 214-217℃
실시예 62 : 7-({[3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필]아미노}메틸)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 4,4-디플루오로-1-피페리딘카르복실레이트
실시예 61의 단계 1에서 옥타히드로펜타[c]피롤 대신 4,4-디플루오로피페리딘을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 61과 같이 수득하였다.
융점 (M.K.) : 212-216℃
실시예 63 : 3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-[(3-이소프로폭시바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-7- 일 )메틸]-3-옥소프로판-1-아민 헤미푸마레이트
단계 1 : 3차-부틸 [3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필]-[(3-히드록시바이시클로[4.2.O]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]카르바메이트
3.6 g (8.8 mmol)의 실시예 35의 생성물을 60 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 여기에 2.1 g (1.1 당량)의 디-3차-부틸 디카르보네이트를 첨가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다 (가스가 방출되지 않을 때까지). 디클로로메탄을 증발시키고, 베인 펌프 진공에서 건조시킨 후 예상되는 생성물을 수득하였다.
단계 2 : 3차-부틸 [3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필]-[(3-이소프로폭시바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-7-일)메틸]카르바메이트
1.4 g (2.7 mmol)의 단계 1의 생성물을 15 mL의 DMF에 용해시켰다. 여기에 740 mg (2 당량)의 탄산칼륨, 160 mg (0.18 당량)의 탄산세슘 및 0.54 mL (2 당량)의 이소프로필 요오다이드를 첨가하였다. 40℃에서 24시간 동안 가열시켰다. 회전 증발기를 이용하여 DMF를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 물로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 이후 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 수득된 오일을 100 g의 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (용리액: CH2Cl2/에틸 아세테이트 : 80/20) 예상되는 생성물을 끈적한 머랭의 형태로 수득하였다.
단계 3 : 3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3 H-3 - 벤즈아제핀 -3-일)-N-[(3-이소프로폭시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]-3-옥소프로판-1-아민 헤미푸마레이트
1.1 g (1.99 mmol)의 단계 2의 생성물을 10 mL의 에탄올에 용해시켰다. 14 mL (18 당량)의 에탄올 HCl 용액 (2.6N)을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 생성물을 결정화시키고, 여과하고 건조시켜 800 mg의 생성물을 수득하였다. 이 고형 물질을 물에 용해시키고; NaOH (1N)를 첨가하여 pH를 9로 만들고; CH2Cl2로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발에 의해 건조시켜 650 mg의 오일을 수득하였다. 후자를 100 g의 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다 (용리액: CH2Cl2/에탄올/NH4OH: 95/5/0.5). 예상되는 생성물을 염 기의 형태로 수득하였고, 이것을 10 mL의 에탄올에 용해시켰다. 에탄올 (M = 0.172) 중 8.1 mL (1 당량)의 2 % 푸마르산 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반시킨 다음, 증발에 의해 건조시켰다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴로부터 25℃에서 결정화시켰다. 결정을 여과하고; 314 mg의 고형 물질을 수득하였으며, 이것을 환류에서 아세토니트릴로부터 재결정화하였다. 고온 상태로 여과하고 결정화가 주위 온도에서 1시간 동안 일어나게 하였다. 고형 물질을 여과하고 건조시켜 예상되는 생성물을 백색 결정의 형태로 수득하였다.
융점 (M.K.) = 208-211℃
실시예 64 : 2-{[((7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-7-일)-메틸]-(메틸)-아미노}에틸 7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
단계 1 : 7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3-카르보닐 클로라이드
20 mL의 디클로로메탄 중 1.2 mL (10 mmol/1 당량)의 디포스겐에, 약 0℃에서, 22 mL의 디클로로메탄 중 3.55 g (20 mmol)의 7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액을 적가한 다음, 4.2 mL (30 mmol/l.5 당량)의 트리에틸아민을 적가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 농축시킨 후, 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 2 : 2-{[(3,4-디메톡시 바이시클로 [4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)-메 틸]-(메틸)-아미노}에틸 7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
주위 온도에서, 0.23 g (5.7 mmol/1.25 당량)의 수소화나트륨 (60 %)을 펜탄으로 깨끗하게 하고 7 ml의 THF를 첨가하였다. 여기에 7 mL의 THF 중 1.14 g (4.5 mmol/l 당량)의 제법 25의 화합물의 용액을 첨가하고; 1시간 동안 교반하고; 1.02 g (3.8 mmol/0.85 당량)의 상기 단계 1의 화합물을 부분씩 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 1N 염산 수용액에 부었다. 디클로로메탄으로 추출한 다음, 합친 유기상을 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, 잔류물을 150 g의 실리카 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/암모니아 : 98/2/0.2) 상에서 크로마토그래피시켰다. 이렇게 수득된 염기를 이소프로판올에 용해시키고, 에탄올 HCl을 이용하여 염으로 전환시켜 예상되는 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.) : 147-150℃
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.01 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =+7.1.
실시예 65 : 2-{[((7R)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7- 일 )-메틸]-(메틸)-아미노}에틸 7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3-카르복실레이트 히드로클로라이드
실시예 64의 단계 2에서, 제법 25의 생성물 대신 제법 26의 생성물을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 64와 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 144-147℃
광학 회전 : 용매: MeOH, C=0.01 g/cm3, T=20℃, L=589 nm, αD =-6.94.
실시예 66 : N-{2-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]에틸}-7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복스아미드 메탄설포네이트
주위 온도에서, 1.06 g (4.5 mmol)의 제법 27의 화합물을 40 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 여기에 2.34 ml (13.4 mmol/3 당량)의 디이소프로필에틸아민을 모두 한번에 첨가한 다음, 1.02 g (3.8 mmol/0.85 당량)의 실시예 64의 단계 1의 화합물을 부분씩 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 140 g의 실리카 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/암모니아 : 95/5/0.5) 상에서 크로마토그래피시켰다. 정제된 생성물을 에틸 아세테이트 중의 메탄설폰산을 이용하여 염으로 전환시키고, 증발시킨 후, 에테르로부터 더욱 고체로 만들어 예상되는 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.) : 65-85℃
실시예 67 : N-{2-[{[(7R)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]에틸}-7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복스아미드 메탄설포네이트
실시예 66에서 제법 27의 생성물 대신 제법 28의 생성물을 이용하는 것을 제외하고는 실시예 66과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 65-85℃
실시예 68 : N-[(2,3-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7- 일 )메틸]-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 43에서 실시예 35의 생성물을 실시예 8의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 43의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 185-186℃
실시예 69 : N-[(2,3,4-트리 메톡시바이시클로 [4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7- 일 )메틸]-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민 푸마레이트
실시예 43에서 실시예 35의 생성물을 실시예 9의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 43의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다. 푸마르산을 이용하여 염으로 전환시켰다.
융점 (M.K.) : 158-160℃
실시예 70 : 3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H 3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-N-[(5-메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 43에서 실시예 35의 생성물을 실시예 10의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 43의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 130-132℃
실시예 71 : 7-{[[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필](메틸)아미노]메틸}바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-3- 일 디에틸카르바메이트 히드로클로라이드
실시예 43에서 실시예 35의 생성물을 실시예 56의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 43의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 175-178℃
실시예 72 : 7-{[[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필](메틸)아미노]메틸}바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 4-모르폴린카르복실레이트 히드로클로라이드
실시예 43에서 실시예 35의 생성물을 실시예 55의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 43의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 196-198℃
실시예 73 : 7-{[[3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필](메틸)아미노]메틸}바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3- 일 1-피롤리딘카르복실레이트 히드로클로라이드
실시예 43에서 실시예 35의 생성물을 실시예 57의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 43의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 174-177℃
실시예 74 : 3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-{[3-메톡시-4-메틸-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-N-메틸-3-옥 소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 43에서 실시예 35의 생성물을 실시예 39의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 43의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 172-175℃
실시예 75 : 8-{[[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필](메틸)아미노]메틸}바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 에틸카르보네이트 히드로클로라이드
실시예 43에서 실시예 35의 생성물을 실시예 58의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 43의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 156-159℃
실시예 76 : 3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-N-{[4-메톡시-3-메틸-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 43에서 실시예 35의 생성물을 실시예 38의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 43의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 191-193℃
실시예 77 : N-[(바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-7- 일 )메틸]-3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
실시예 43에서 실시예 35의 생성물을 실시예 37의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 43의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 110-113℃
실시예 78 : 7-({[ 3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필](메틸)아미노}메틸)바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-3- 일 헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (시스 화합물)
실시예 43에서 실시예 35의 생성물을 실시예 61의 생성물로 교체하는 것을 제외하고는 실시예 43의 생성물과 동일한 방법으로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 110-113℃
실시예 79 : 2-({[(7S)-3,4-디메톡시 바이시클로 [4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-3-옥소프로필]-아미노)-에탄올 히드로클로라이드
1 g (2.2 mmol)의 (7S)-N-[(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민 (실시예 4의 화합물을 염기로 되돌려 수득됨), 0.4 g (3.3 mmol)의 1,4-디옥산-2,5-디올, 0.7 g (3.3 mmol)의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 및 8 mL의 메틸렌 클로라이드를 함께 혼합시켰다. 주위 온도에서 45분 후, 10 mL의 1N 수산화나트륨 용액을 이용하여 반응 혼합물이 염기성이 되게 하고 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 합치고, 물에 이어 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용 매를 증발시킨 후, 잔류물을 분리하고 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 (용리액: CH2Cl2/EtOH/NH4OH : 95/5/0.5) 예상되는 화합물을 수득하였고, 2N 에테르 HCl 용액을 이용하여 이것을 히드로클로라이드로 전환시켰다.
융점 (M.K.) : 75-79℃.
실시예 80 : 3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H 3-벤즈아제핀-3-일)-N-{[3-(3-메톡시프로폭시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
단계 A : 3차-부틸 [(3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필][3-히드록시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)메틸]카르바메이트
실시예 35의 화합물을 염기로 되돌려 수득된 10 g (24.4 mmol)의 7-({[3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필]아미노}메틸)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-올을 120 mL의 디클로로메탄에 현탁시키고, 주위 온도에서, 여기에 20 mL의 에탄올을 첨가하여 물질을 부분적으로 용해시킨 다음 6.4 g (29.3 mmol)의 디-3차-부틸 디카르보네이트를 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 250 mL의 디클로로메탄을 첨가한 다음 200 mL의 물을 이용하여 2회 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 유기상을 건조시킨 후에 농축시킨 다음, 잔류물을 수득하였고, 이것을 실리카 상에서 여과에 의해 정제하였다 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 : 97/3).
단계 B : 3-(7,8-디 메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3-일)-N-{[3-(3-메톡시프로폭시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
주위 온도에서, 1.33 g (2.6 mmol)의 단계 A에서 수득된 화합물, 43 mg (0.26 mmol)의 요오드화칼륨, 1.27 g (3.9 mmol)의 탄산세슘 및 0.40 mL (3.7 mmol)의 메톡시프로필 클로라이드를 2.6 mL의 DMF로 혼합시킨 다음, 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 50 mL의 얼음-냉수에 붓고 50 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 30 mL의 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 100 g의 알루미나 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 : 75/25) 상에서 크로마토그래피시켜 화합물을 수득하였고, 이것을 8mL의 무수 에탄올에 용해시키고 주위 온도에서 1.55 mL (5.0 mmol)의 3.7N 에탄올 HCl로 처리하였다. 이후 주위 온도에서 45시간 동안 교반하였다. 형성된 고형물을 여과시켜 요망되는 화합물을 히드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 155-159℃.
실시예 81 : 3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-N-{[3-(3-메톡시프로폭시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
주위 온도에서, 1.06 g (2.5 mmol)의 7-({[3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)3-옥소프로필](메틸)아미노}메틸)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-올 (실시예 43의 화합물을 염기로 되돌려 수득됨), 42 mg (0.25 mmol)의 요오드화칼륨, 0.98 g (3.0 mmol)의 탄산세슘 및 0.35 mL (3.25 mmol)의 메톡시프로필 클로라이드를 2.5 mL의 DMF로 혼합시킨 다음, 50℃에서 3일 동안 가열하였다. 이후 혼합물을 50 mL의 얼음-냉수에 붓고 50 mL의 에틸 아세테이트를 이용하여 2회 추출하였다. 합친 유기상을 30 mL의 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물 (1.21 g)을 실리카 (용리액 : 디클로로메탄/메탄올 : 95/5) 상에서 크로마토그래피시켜 1.07 g의 요망되는 화합물을 염기의 형태로 수득하였다. 이것을 5 mL의 아세토니트릴에 용해시키고 주위 온도에서 1.2 mL의 2N 에테르 HCl로 처리하였다. 이후 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 형성된 고형물을 여과시켜 0.91 g의 요망되는 화합물을 히드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 142-147℃.
실시예 82 : 3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-{[3-(3-메톡시에톡시바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-7- 일 ]메틸}-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
절차는, 실시예 80의 단계 B에서 메톡시프로필 클로라이드 대신 메톡시에틸 클로라이드를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 80과 같았다.
융점 (M.K.) : 159-170℃.
실시예 83 : 3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3- 일 )-N-{[3-(3-메톡시에톡시바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-7- 일 ]메틸}-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민 히드로클로라이드
절차는, 실시예 81에서 메톡시프로필 클로라이드 대신 메톡시에틸 클로라이드를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 81과 같았다.
융점 (M.K.) : 129-131℃.
실시예 84 : 2-{[7-({[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3-일)-3-옥소프로필]아미노}메틸)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일]옥시}-N-메틸아세트아미드 히드로클로라이드
단계 A : {[ 7 -({(3차-부톡시카르보닐)[3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필]아미노}메틸)바이시클로[4.2.O]옥타-1,3,5-트리엔-3-일)옥시]카르복실산 에틸 에스테르
6.8 g (13.3 mmol)의 실시예 80의 단계 A의 화합물, 2.3 g (16.6 mmol)의 탄산칼륨 및 2.21 mL (20.0 mmol)의 에틸 브로모아세테이트를 13.3 mL의 DMF로 혼합시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 25시간 동안 교반한 다음, 250 mL의 얼음-냉수에 붓고, 150 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 100 mL의 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 요망되는 화합물을 수득하였다.
단계 B : 3차-부틸 [3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필]-({3-[2-(메틸아미노)2-옥소에톡시]바이시클로[4.2.0] 옥타 -1,3,5-트리엔-7-일}메틸)-카르바메이트
주위 온도에서, 20 mL의 에탄올에 용해된, 상기 단계 A에서 수득된 2.6 g (4.4 mmol)의 화합물을 20 mL의 40 % 모노메틸아민 수용액과 혼합시켰다. 주위 온 도에서 3일 동안 교반시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔, 에탄올에 이어 톨루엔으로 연속하여 용해시키고, 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
단계 C : 2-{[7-({[3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필]-아미노}메틸)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일]옥시}-N-메틸아세트아미드 히드로클로라이드
주위 온도에서, 상기 단계 B에서 수득된 2.63 g (4.5 mmol)의 화합물을 120 mL의 에탄올과 함께 25 mL의 3.7N 에탄올 HCl로 혼합시켰다. 주위 온도에서 1일 동안 교반시킨 후, 형성된 고형물을 여과시키고, 에탄올 및 에테르로 세정하고, 진공으로 건조시켜 요망되는 화합물을 히드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 145-146℃.
실시예 85 : 2-{[7-({[3-(7,8- 디메톡시 -1,2,4,5-테트라히드로-3H-3- 벤즈아제핀 -3-일)-3-옥소프로필](메틸)아미노}메틸)바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일]옥시}-N-메틸아세트아미드 히드로클로라이드
주위 온도에서, 0.83 g (1.72 mmol)의 실시예 84의 단계 C에서 수득된 화합물을 32 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 여기에 1.4 mL (17.2 mmol)의 37 % 포름알데히드 수용액에 이어 0.22 g (3.44 mmol)의 나트륨 시아노보로히드라이드를 모두 한번에 첨가하였다. 주위 온도에서 45분 동안 교반시킨 후, 농축시키고, 잔류물을 30 mL의 물에 용해시키고; 수성상을 30 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하고; 유기상을 합치고, 30 mL의 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 상에서 (용리액: 디클로로메탄/에탄올/암모니아 : 95/5/0.5) 크로마토그래피시켜 요망되는 화합물을 염기의 형태로 수득하였다. 염기를 4 mL의 에탄올에 용해시키고 0.3 mL의 3.7N 에탄올 HCl로 처리하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 형성된 고형물을 여과하고, 에탄올로 세정하고, 진공으로 건조시켜 요망되는 화합물을 히드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
융점 (M.K.) : 147-153℃
약리학적 효과
실시예 86 : 래트에서 우심방의 자발적인 심박수에 대한 화합물의 효과
중량이 325 내지 375 g인 수컷 WISTAR 래트를 펜토바르비탈 나트륨 (30 mg/kg)의 ip 주사에 의해 마취시켰다. 심장을 신속하게 절제하고, (mM으로) NaCl 120.3, KCl 4.8, CaCl2 2.5, KH2PO4 1.0, MgSO4 1.3, NaHCO3 24.2, 글루코오스 11.1, Ca-EDTA 0.016을 함유하고 산소화된 (카르보젠 95% O2 + 5% CO2), pH 7.4 생리적 용액에 4℃에서 두었다. 자발적으로 뛰는 우심방(RA)을 분리하고, 항온적으로 35℃에서 조절되며 20 ml의 생리적 용액을 함유하는 베이진(basin)에 놓고 등척성 장력 센서 (모델 IT-25, EMKA Technologies, Paris, France)에 연결시켰다. 초기 장력을 0.4 g으로 설정하였다. 자발적 심박수를 IOX 소프트웨어 (EMKA Technologies, Paris, France)에 의해 측정하였다. 자발적 심박수가 분 당 200 내지 300 비트가 아닌 제조물을 제외시켰다.
화합물을 매일 10-2M으로 용해시켰다. 실험 기간 동안 하기 희석액을 얼음에 저장하였다.
30분 동안 안정화시킨 후, 시험하려는 화합물을 15분 마다 누적 방식으로 배지에 첨가하였다 (4 농도). 심박수의 감소를 초기 수에 대한 백분율로서 표시하였다. 초기 심박수를 30% 만큼 감소시키는 농도를 (IC30)을 산출하고 몰 농도(μM)에 의해 표시하였다.
결과
Figure 112008064178110-pat00016
Figure 112008064178110-pat00017
상기 표는, 본 발명의 화합물이 심장박동원 활성을 직접적으로 감소시킴을 나타낸다.
실시예 87 : 약제학적 조성물
10 mg의 활성 성분을 각각 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 포뮬러:
실시예 1 내지 85의 화합물..........................................10 g
히드록시프로필셀룰로오스............................................2 g
밀 전분............................................................10 g
락토오스..........................................................100 g
마그네슘 스테아레이트...............................................3 g
탈크................................................................3 g

Claims (18)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염:
    Figure 112008064178110-pat00018
    상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 C3-C7시클로알킬, 벤질 및 선형 또는 분지형 C1-C6알킬로부터 선택된 기이고, 여기서 알킬기는 포화되거나 불포화되고 히드록시 또는 C3-C7시클로알킬기 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
    R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 히드록시기; 메틸기; -OSO2R10 기; -OCOR10 기; 또는 메톡시 또는 -(CO)-NR12R'12 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형, 포화되거나 불포화된 C1-C6알콕시기이거나, R2와 R3, 또는 R3과 R4, 또는 R4와 R5가 함께 -O-(CH2)q-O-, -O-CH=CH-O- 또는 -O-CH=CH- 기를 형성하고,
    R6, R7, R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형, 포화되거나 불포화된 C1-C6알콕시기이거나, R6과 R7, 또는 R7과 R8, 또는 R8과 R9가 함께 -O-(CH2)q-O- 기를 형성하며,
    R10은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 C1-C6알킬, NR11R'11 및 선형 또는 분지형 C1-C6알콕시기로부터 선택된 기이며,
    R11 및 R'11은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6알킬기를 나타내거나, R11 및 R'11이 이들을 지니고 있는 질소 원자와 함께 O 및 N으로부터 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 모노시클릭 또는 바이시클릭, 5원 내지 8원 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
    R12 및 R12'는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6알킬기를 나타내고,
    X는 O, NH 또는 CH2를 나타내며,
    m 및 p는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 0 또는 1을 나타내고,
    n 및 q는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 1 또는 2를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6알킬기인 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, R1이 C3-C7시클로알킬기, 또는 시클로알킬 부분이 3개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하고 알킬 부분이 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며 선형이거나 분지형인 시클로알킬알킬기인 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5가 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형, 포화되거나 불포화된 C1-C6알콕시기 또는 -OCOR10 (여기서, R10은 제 1항에서 정의된 NR11R'11 기를 나타냄)인 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, R6, R7, R8 및 R9가 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형, 포화되거나 불포화된 C1-C6알콕시기인 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  7. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 1이고 X가 CH2인 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  8. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, p가 0인 화학식(I)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  9. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화학식(I)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  10. 제 1항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6알킬기이고, R2, R3, R4 및 R5가 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분 지형, 포화되거나 불포화된 C1-C6알콕시기이고, R6, R7, R8 및 R9가 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형, 포화되거나 불포화된 C1-C6알콕시기를 나타내며, m이 0이고, n이 1이고, p가 0인 화학식(I)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  11. 제 1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화학식(I)의 화합물:
    N-{[3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-3-옥소프로판-1-아민, 이의 광학 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    N-{[3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민, 이의 광학 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    N-[2-(5,6-디메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)메틸]-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로판-1-아민, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    N-{[3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-N-메틸-4-옥소부탄-1-아민, 이의 광학 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    N-{[3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-3-(7,8-디 메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-4-옥소부탄-1-아민, 이의 광학 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염; 및
    7-{[[3-(7,8-디메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-옥소프로필]-(메틸)아미노]메틸}바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-3-일 디메틸카르바메이트, 이의 광학 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  12. 하기 화학식 (II)의 화합물로부터 출발하여, 이를 수소첨가 반응으로 처리하여 하기 화학식(III)의 화합물을 수득하고, 화학식(III)의 화합물을 환원시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고,
    m이 0인 화학식(I)의 화합물을 수득하고자 할 경우, 화학식(IV)의 화합물을 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 화학식(V)의 화합물을 하기 화학식(VI)의 화합물과 커플링 반응시켜 m이 0인 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(Ia)의 화합물을 수득하거나,
    (X)m이 O 또는 NH인 화학식(I)의 화합물을 수득하고자 할 경우, 화학식(IV)의 화합물을 디포스겐과 반응시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 화학식(VII)의 화합물을 하기 화학식(VIII)의 화합물과 반응시켜 m이 1이고 X가 O 또는 NH를 나타내는 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(Ib)의 화합물을 수득하거나,
    (X)m이 CH2인 화학식(I)의 화합물을 수득하고자 할 경우, 화학식(IV)의 화합 물을 감마-부티로락톤과 반응시켜 하기 화학식(IX)의 화합물을 수득하고, 화학식(IX)의 화합물을 산화시켜 하기 화학식(X)의 화합물을 형성하고, 화학식(X)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 m이 1이고 X가 CH2를 나타내는 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 화학식(Ic)의 화합물을 수득하는, 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 합성하는 방법:
    Figure 112008064178110-pat00019
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    Figure 112008064178110-pat00030
    Figure 112008064178110-pat00031
    상기 식에서, n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 제 1항에서 정의된 바와 같고, X'는 O 또는 NH를 나타낸다.
  13. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 무독성 부형제 또는 담체와 함께 제 1항 내지 제 3항 또는 제 10항 내지 제 11항 중의 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 통증, 방광 과활성 또는 안구 건조증을 치료 또는 예방적 처치하기 위한 약제학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 무독성 부형제 또는 담체와 함께 제 1항 내지 제 3항 또는 제 10항 내지 제 11항 중의 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 허혈 심장병증, 심장수축기이든 확장기이든 이의 만성 또는 급성 형태이든 간에 심장부전, 심실 또는 심실위 리듬 장애, 또는 동맥 고혈압, 당뇨병, 또는 고콜레스테롤혈증을 치료하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 안정 협심증, 불안정 협심증, 절박 증후군(threat syndrome), 심근경색증, 또는 경색증 후(post infarction)를 치료하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
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