CN101386594B - 1,2,4,5-四氢-3h-苯并氮杂*化合物、其制备方法与包含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新的式(I)的1,2,4,5-四氢-3H-苯并氮杂
Figure D200810213550601A00011
化合物以及其与可药用酸的加成盐：

Description

1,2,4,5-四氢-3H-苯并氮杂*化合物、其制备方法与包含它们的药物组合物
本发明涉及新的1，2，4，5-四氢-3H-苯并氮杂
Figure 2008102135506100002G2008102135506D0001173027QIETU
化合物、其制备方法和包含它们的药物组合物。
本发明的化合物阻断HCN(超极化活化环核苷酸门控)通道。
本发明的化合物引起的HCN通道的阻断使得其可用于治疗性和预防性治疗其中HCN通道的活性或表达退化和异常的任何病理状况。
所述本发明的化合物尤其可用于治疗性或预防性治疗疼痛、特别是神经病性和炎性疼痛(Chaplan SR，Guo HQ，Lee DH，Luo L，Liu C，Kuei C，Velumian AA，Butler MP，Brown SM，Dubin AE.“神经元超极化活化的起博器通道驱动神经病性疼痛”，J Neurosci2003；23(4)：1169-78；Luo L，Chang L，Brown SM，Ao H，Lee DH，Higuera ES，Dubin AE，Chaplan SR.“周围超极化活化的环状核苷酸调节的起博器通道在大鼠急性和慢性疼痛模型中的作用”，Neuroscience2007；144(4)：1477-85；Jiang YQ，Sun Q，TuHY，Wan Y.“HCN通道的特征和其在神经病性疼痛中的参予作用”，Neurochem Res.2008年5月7日)、膀胱过度活动症(Stamatiou K，Heretis I，Skoumbourdis E.“伊伐布雷定在降低膀胱活动过度中发挥作用吗？”，IntUrol Nephrol.2008年2月1日)和干眼感觉(Ingram SL，Williams JT.“豚鼠初级传入神经元中环状核苷酸调节超极化活化的电流(Ih)”，J Physiol.1996；492：97-106；Belmonte C.“屈光手术后的干眼感觉：泪液分泌受损或“幻影”角膜？”J Refract Surg2007；23(6)：598-602)。
本发明的化合物以直接和选择性方式降低心脏起搏活性。
本发明的化合物引起的选择性心率降低使得其可能治疗性地或预防性地用于其中心率加速作为触发器或者具有恶化作用的多种病理状况。所述化合物可尤其改善以下病症的治疗和长期预后：缺血性心脏病(Dyer AR，Persky V，Stamler J等人.“心率作为冠心病和死亡的预兆因素：在三项芝加哥流行病学研究中的发现”，Am J Epidemiol.1980；112：736-749；KannelWB，Kannel C，Paffengarger RS Jr等人.“心率和心血管死亡率：Framingham研究”，AmHeartJ.1987；113：1489-1494；Gillum RF，MakucDM；Feldman JJ.“脉率、冠心病和死亡：NHANES I流行病学随访研究”，Am HeartJ.1991；121：172-177；Greenland P，Daviglus ML，Dyer AR等人.“静息心率是心血管和非心血管死亡率的危险因素：芝加哥工业领域心脏联合检查计划”，Am J Epidemiol1999；149：853-862；Kristal-Boneh E，Silber H，Harari G等人.“静息心率与心血管、癌症和所有原因死亡率的关系：3527名男性以色列雇员的八年随访(CORDIS研究)”，Eur Heart J2000；21：116-124；Palatini P.“心率作为心血管危险因素：女性不同于男性吗？”，Ann Med.2001；33：213-221；Aronow WS，Ahn C，Mercando AD等人.“具有心脏病和窦性心率的1311名患者(平均年龄81岁)24小时不卧床心电图平均心率与48个月随访中新冠心病事件发生的关系”，Am J Cardiol.1996；78：1175-1176)的各种临床表现：稳定型心绞痛(Borer JS，Fox K，Jaillon P等人.“一种If抑制剂伊伐布雷定在稳定性心绞痛中的抗心绞痛和抗缺血作用.一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验”，Circulation2003；107：817-23；Diaz A，Bourassa MG，Guertin MC，Tardif JC：“静息心率在怀疑和证实患有冠状动脉病的患者中的长期预测价值”，Eur Heart J2005；26：967-974)、不稳定型心绞痛、心肌梗死(Hjalmarson A，Gilpin EA，Kjekshus J，Schieman G，Nicod P，Henning H，Ross J Jr：“心率对急性心急梗死后的死亡率的影响”，Am J Cardiol1990；65：547-553；Disegni E，Goldbourt U，Reicher-Reiss H，Kaplinsky E，Zion M，Boyko K，Behar S：“入院心率对于急性心急梗死患者死亡率的预测价值.SPRINT研究组.二次预防再梗死的以色列人尼非地平试验”，J Clin Epidemiol1995；48：1197-1205；Zuanetti G，Mantini L，Hernandez-Bernal F，Barlera S，diGregorio D，Latini R，Maggioni AP：“急性心急梗死患者中心率作为预后因素的相关性：来自GISSZ-2研究的发现”，Eur Heart J1998；19(增刊F)：F19-F26；Lee KL，Woodlief LH，Topol EJ，Weaver WD，Betriu A，Col J，Simoons M，Aylward P，Van de Werf F，Califf RM：“急性心急梗死再灌注期间30天死亡率的预测：41,021名患者的国际试验的结果.GUSTO-I研究者”，Circulation1995；91：1659-1668；Steffenino G，Santoro GM，Maras P，Mauri F，Ardissino D，Violini R，Chiarella F，Lucci D，Marini M，Baldasseroni S，Maggioni AP：“溶栓或初级冠状动脉血管成形术治疗的高危急性心急梗死患者的住院和一年期结果”，Ital Heart J2004；5：136-145；Mauss O，Klingenheben T，Ptaszynski P，Hohnloser SH：Bedside riskstratification after acute myocardial infarction：prospective evaluation of theuse of heart rate and left ventricular function.J Electrocardiol2005；38：106-112)、梗死后；无论是收缩性还是舒张性心力衰竭(AaronsonKD，Schwartz JS，Chen TM，Wong KL，Goin JE，Mancini DM：Development and prospective validation of a clinical index to predict survivalin ambulatory patients referred for cardiac transplant evaluation.Circulation1997；95：2660-2667；“CIBIS-II研究者和委员会：心功能不全比索洛尔研究II(CIBIS-II)：一项随机试验”，Lancet1999；353：9-13；Mulder P，Barbier S，Chagraoui A等人.“选择性If电流抑制剂伊伐布雷定引起的长期心率降低作用改善了充血性心衰的左心室功能和内在心肌结构”，Circulation2004；109：1674-9)；室性或室上性节律失常(James R，Arnold J，Allen J等人.“心率、心肌缺血和迷走神经刺激对心室纤颤阈值的作用”，Circulation.1977；55：311-7；Bernier M，Curtis JM，Hearse DJ.“缺血诱导和再灌注诱导的心率失常：心率的重要性”，Am J Physiol1989；256：H21-H31)，构成血管风险因素的病理状况：动脉高血压、糖尿病、高胆固醇血症，其通过减少尤其是动脉粥样硬化损伤的发展及其并发症。(Beere PA，Glagov S，ZarinsCK.“心率降低对冠状动脉粥样硬化的延迟作用”，Science1984；226：180-2；Kaplan JR，Manuck SB，Clarkson TB.“心率对冠状动脉粥样硬化的影响”，J Cardiovasc Pharmacol1987；10：S100-S102；Beere PA，Glagov S，ZarinsCK.“食蟹猴颈动脉叉实验性动脉粥样硬化：心率降低的局限化、补偿性扩大和庇护作用”，Atheroscler Thromb1992；12，1245-53；Perski A，Hamsten A，Linvall K等人.“年轻梗死后患者中心率与冠状动脉粥样硬化严重程度相关”，Am Heart J1988；116：1369-73；Perski A，Ollson G，Landou C等人.“最低心率和冠状动脉粥样硬化：与心急梗死年轻男性中血管造影损伤进展速率和总体严重性的独立关系”，Am HeartJ1992；123：609-16；Heidland UE，Strauer BE.“左心室肌肉质量和心率升高与冠状斑破裂相关”，Circulation.2001；104：1477-82)。
以直接和选择性方式降低心率的化合物是已知的，尤其自专利申请EP0534859已知。
本发明的问题是要得到降低心率、同时是有效的、选择性的且使用安全的新化合物。
在这方面，得到具有很少药物相互作用风险的化合物是有价值的。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物、存在时的其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐：
其中：
-R1代表氢原子或选自C3-C7环烷基、苄基和直链或支链C1-C6烷基的基团，烷基是饱和或不饱和的且任选地被羟基或C3-C7环烷基或被一个或多个卤原子取代，
-R2、R3、R4和R5，其可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或羟基；甲基；-OSO2R10基团；-OCOR10基团；或直链或支链、饱和或不饱和的任选地被甲氧基或-(CO)-NR12R′12基团取代的C1-C6烷氧基；或R2和R3、或R3和R4、或R4和R5一起形成基团-O-(CH2)q-O-、-O-CH＝CH-O-或-O-CH＝CH-，
-R6、R7、R8和R9，其可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或直链或支链、饱和或不饱和的C1-C6烷氧基，或R6和R7、或R7和R8、或R8和R9一起形成基团-O-(CH2)q-O-，
-R10代表选自直链或支链C1-C6烷氧基、NR11R′11和直链或支链的任选地被一个或多个卤原子取代的C1-C6烷基的基团，
-R11和R′11，其可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，或R11和R′11与携带它们的氮原子一起形成单环或双环、5-至8-元的含氮杂环，其任选地包含另外选自O和N的杂原子，所述杂环任选地被一个或多个卤原子取代，
-R12和R′12，其可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，
-X代表O、NH或CH2，
-m和p，其可以是相同的或不同的，各自代表0或1，
-n和q，其可以是相同的或不同的，各自代表1或2。
在可药用酸中，可以提到但不意味着任何限定的有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸、双羟萘酸、1，5-萘二磺酸。
本发明一方面涉及式(I)化合物，其中R1代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，存在时的其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物，其中R1代表C3-C7环烷基或环烷基烷基，其中环烷基部分含有3至7个碳原子且烷基部分含有1至6个碳原子且是直链或支链的，存在时的其旋光异构体及其与可药用酸的加成盐。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物，其中R2、R3、R4和R5，其可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或直链或支链、饱和或不饱和的C1-C6烷氧基或-OCOR10，其中R10代表如上述定义的基团NR11R′11，存在时的其旋光异构体及其与可药用酸的加成盐。
优选地，R11和R′11各自代表直链或支链C1-C6烷基。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物，其中R6、R7、R8和R9，其可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或直链或支链、饱和或不饱和的C1-C6烷氧基，存在时的其旋光异构体及其与可药用酸的加成盐。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物，其中m代表0，存在时的其旋光异构体及其与可药用酸的加成盐。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物，其中m代表1且X代表CH2，存在时的其旋光异构体及其与可药用酸的加成盐。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物，其中p代表0，存在时的其旋光异构体及其与可药用酸的加成盐。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物，其中p代表1，存在时的其旋光异构体及其与可药用酸的加成盐。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物，其中R1代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，R2、R3、R4和R5，其可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或直链或支链、饱和或不饱和的C1-C6烷氧基，R6、R7、R8和R9，其可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或直链或支链、饱和或不饱和的C1-C6烷氧基，m代表0，n代表1，且p代表0，其旋光异构体及其与可药用酸的加成盐。
本发明的另一方面涉及以下化合物：
-N-{[3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D0006175414QIETU
-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺，其旋光异构体及其与可药用酸的加成盐；
-N-{[3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂革-3-基)-3-氧代丙-1-胺，其旋光异构体及其与可药用酸的加成盐；
-N-[2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙-1-胺，及其与可药用酸的加成盐；
-N-{[3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-4-氧代丁-1-胺，其旋光异构体及其与可药用酸的加成盐；
-N-{[3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-4-氧代丁-1-胺，其旋光异构体及其与可药用酸的加成盐；
-二甲氨基甲酸7-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙基]-(甲基)氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯，其旋光异构体及其与可药用酸的加成盐。
本发明也涉及制备式(I)化合物的方法，始于式(II)化合物：
Figure G2008102135506D00071
其中R6、R7、R8和R9如对式(I)所定义，
使其进行氢化反应，得到式(III)化合物：
Figure G2008102135506D00072
其中R6、R7、R8和R9如前文所定义，
将其还原，得到式(IV)化合物：
Figure G2008102135506D00081
其中R6、R7、R8和R9如前文所定义，
使其进行反应
●或者，当期望得到其中m代表0的式(I)化合物时，使其与丙烯酰氯反应，得到式(V)化合物：
Figure G2008102135506D00082
其中R6、R7、R8和R9如前文所定义，
使其与式(VI)化合物进行偶联反应：
Figure G2008102135506D00083
其中n、p、R1、R2、R3、R4和R5如对式(I)所定义，
得到式(Ia)化合物，其是其中m代表0的式(I)化合物的具体实例：
Figure G2008102135506D00091
其中n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如对式(I)所定义，
●或者，当期望得到其中(X)m代表O或NH的式(I)化合物时，使其与双光气反应，得到式(VII)化合物：
其中R6、R7、R8和R9如前文所定义，
使其与式(VIII)化合物反应：
Figure G2008102135506D00093
其中n、p、R1、R2、R3、R4和R5如对式(I)所定义，且X′代表O或NH，得到式(Ib)化合物，其是其中m代表1且X代表O或NH的式(I)化合物的具体实例：
Figure G2008102135506D00101
其中n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如对式(I)所定义且X′代表O或NH，
·或者，当期望获得其中(X)m代表CH2的式(I)化合物时，使其与γ-丁内酯反应，得到式(IX)化合物：
Figure G2008102135506D00102
其中R6、R7、R8和R9如前文所定义，
将其氧化，形成式(X)化合物：
Figure G2008102135506D00103
其中R6、R7、R8和R9如前文所定义，
使其与式(VI)化合物反应，得到式(Ic)化合物，其是其中m代表1且X代表CH2的式(I)化合物的具体实例：
Figure G2008102135506D00111
其中n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如对式(I)所定义。
按照由文献已知的方法，或者通过始于旋光活性形式的式(VI)和(VIII)的合成中间体，或者通过拆分式(I)化合物的外消旋体，得到式(I)化合物的旋光活性形式。
本发明的化合物阻断HCN(超极化活化环核苷酸门控)通道。
本发明的化合物引起的HCN通道的阻断使得其可用于治疗性或预防性治疗其中HCN通道的活性或表达退化和异常的任何病理状况。
所述本发明的化合物可尤其用于治疗性或预防性治疗疼痛、特别是神经病性和炎性疼痛、膀胱过度活动症和干眼感觉。
本发明的化合物以直接和选择性方式降低心脏起搏活性。
本发明的化合物引起的心率选择性降低使得其可能治疗性地或预防性地用于其中心率加速作为触发器或者具有恶化作用的多种病理状况。所述化合物可尤其改善以下病症的治疗和长期预后：缺血性心脏病的各种临床表现：稳定型心绞痛、急性冠脉综合征：不稳定型心绞痛、威胁综合征(threatsyndromes)和心肌梗死、梗死后；无论是收缩性还是舒张性及无论其急性或慢性形式的心力衰竭；室性或室上性节律失常、构成血管风险因素的病理状况：动脉高血压、糖尿病、高胆固醇血症，其尤其通过减少内皮功能紊乱、动脉粥样硬化损伤的发展及其并发症。所述化合物使得可能在处危、外科手术过程中或脓毒性休克过程中的患者中确保心肌保护。而且，降低心率可构成疾病如伴随窦性心动过速的甲状腺功能亢进的部分治疗。
本发明也涉及药物组合物，其包含作为活性成分的式I化合物或其与可药用酸的加成盐，以及一种或多种可药用、惰性、无毒的赋形剂或载体。
在根据本发明的药物组合物中，更尤其可提及适合于口服、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、鼻、直肠、经舌、眼或呼吸道施用的那些，尤其片剂或糖锭剂、舌下片、硬明胶胶囊、胶囊剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、可注射或可饮用制剂、气雾剂、滴眼剂和滴鼻剂。
除了式(I)化合物外，根据本发明的药物组合物包含一种或多种赋形剂或载体，如稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、吸附剂、着色剂、甜味剂。
作为赋形剂或载体的实例，可以提及：
◆作为稀释剂：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油，
◆作为润滑剂：二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁和钙盐、聚乙二醇，
◆作为粘合剂：硅酸铝、硅酸镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮，
◆作为崩解剂：琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物。
式(I)活性成分在药物组合物中的百分比优选以重量计5％至50％。
有用剂量根据患者的年龄和体重、施用途径、疾病的性质和严重程度以及任何相关治疗的施用而异，且为每日0.5mg至500mg，分一次或多次施用。
以下实施例说明本发明。实施例中所述化合物结构根据惯用光谱技术确定(红外、核磁共振、质谱)。
“制备”描述了合成中间体的制备。
缩写：
BINAP               2，2′-双(二苯膦)-1，1′-联萘
TLC                 薄层色谱
DMF                 N，N-二甲基甲酰胺
DMSO                二甲亚砜
eq.                 当量
IR                  红外
PEG300              平均分子量为300g/mol的聚乙二醇
THF                 四氢呋喃
制备1：[(4，5-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)-甲基]-胺
步骤1：8，8-二乙氧基-2，3-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯
将24g(107mmol)溴藜芦醚倾入含8.4g(215mmol/2eq.)氨基钠的10mL甲苯中，然后加入25g(215mmol/2eq.)1，1-二乙氧基乙烯。在80℃加热4小时30分钟；冷却至-10℃，倾入50mL水，然后倾入50mL甲苯。分离各相，水相再用甲苯萃取。将合并的甲苯相用水洗至中性pH值，然后浓缩。残余物经600g二氧化硅色谱(洗脱液：二氯甲烷)处理，得到所需产物。
步骤2：4，5-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-酮
向溶于120mL THF的7.5g(29.7mmol)前述化合物加入30mL1M盐酸水溶液。在环境温度搅拌19小时，然后将最大量的THF蒸出。将所得白色物置于150mL水中，在5℃搅拌1小时。过滤后，用15mL水洗涤3次，在真空下蒸干，收集所需产物。
步骤3：4，5-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-醇
向0℃、悬浮于138mL甲醇中的4.73g(26.5mmol)前述化合物历经5分钟两次加入1.21g(31.8mmol)硼氢化钠。在0℃搅拌1小时后，将混合物倾入350mL水中，然后用100mL二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用50mL水洗涤两次，然后经硫酸镁干燥，浓缩，得到所需产物。
步骤4：8-溴-2，3-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯
将4.55g(25.3mmol)前述化合物、11.9g(45.5mmol/1.8eq.)三苯基膦和10.05g(30.3mmol/1.2eq.)四溴甲烷在150mL乙醚中加热回流2小时30分钟。冷却后，通过烧结滤器过滤不溶物质，用50mL乙醚冲洗5次。浓缩滤液后，残余物经550g二氧化硅色谱(洗脱液：二氯甲烷)处理，得到所需产物。
步骤5：4，5-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈
在环境温度，将6.0g(24.8mmol)前述化合物和8.64g(32.2mmol/1.3eq.)氰化四丁基铵在125mL THF中搅拌21小时。浓缩反应混合物后，残余物经350g二氧化硅色谱(洗脱液：二氯甲烷)处理，得到所需产物。
步骤6：[(4，5-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]胺
向溶解于60mL甲醇的4.01g(21.2mmol)前述化合物和60mL7N充氨甲醇中加入2mL阮内镍。在环境温度和常压下氢化6小时30分钟。然后经硅藻土过滤混合物，用甲醇冲洗，浓缩，得到所需产物。
制备2：[(2-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]胺
步骤1：3-(2，6-二溴苯基)-2-氯-丙腈
在环境温度，向含62.4g(464mmol/1.2eq.)氯化铜、76mL(580mmol/1.5eq.)亚硝酸叔丁酯和483mL(7.34moles/19eq.)丙烯腈的475mL乙腈中历经1小时逐滴倾加溶于380mL乙腈的100g(386mmol)2，6-二溴苯胺。在环境温度又搅拌1小时，然后将反应混合物倾入1升20％盐酸水溶液中。水相用甲苯萃取，将合并的甲苯相用饱和氯化钠水溶液洗涤。浓缩后，得到所需产物，就此用于以下步骤。
步骤2：3-(2，6-二溴苯基)丙腈
将前述化合物溶于1400mL乙酸中。一次性加入68g(1.04moles/2.7eq.)锌粉。缓慢放热至58℃。接触1小时后，将反应混合物倾至3kg冰上。所得水相用1升、然后用500mL甲苯萃取。合并的甲苯相用饱和氯化钠水溶液洗涤。浓缩后，残余物经二氧化硅色谱处理，得到所需产物。
步骤3：2-溴双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈
将138g(477mmol)前述化合物的固体形式加至含氨基钠(1.91moles/4eq.)的3升液氨中。在氨回流下搅拌2小时后，通过加入102g(4eq.)固体氯化铵停止反应，然后将氨蒸出。将残余物置于1升乙醚中并搅拌，滤出固体，用乙醚冲洗。浓缩合并的滤液后，将残余物经2kg二氧化硅色谱(洗脱液：二氯甲烷)处理，得到所需产物。
步骤4：2-溴双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲酸
在环境温度，向含75g(360mmol)前述化合物的375mL乙醇中加入38g(612mmol：1.7eq.)氢氧化钾溶于125mL水中的溶液。回流16小时，然后将乙醇蒸出。加入1升水，水相用250mL乙醚洗涤2次，然后用浓盐酸酸化至pH1。滤出形成的沉淀，用水冲洗，干燥，得到所需产物。
步骤5：2-(2-溴双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢噁唑
将79g(348mmol)前述化合物和39g(417mmol/1.2eq.)1，1-二甲基-2-羟基乙胺在800mL二甲苯中一起混合。将混合物在140℃加热6小时，进行共沸将水带出。然后将混合物冷却，在环境温度保持搅拌过夜。滤出形成的沉淀(基本上是起始酸)，用甲苯洗涤。浓缩合并的滤液，得到所需产物。
步骤6：[7-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-2-基]-(二苯基亚甲基)胺
在环境温度，将48g(171mmol)前述化合物、37.3g(205mmol/1.2eq.)二苯甲酮亚胺、1.57g(1.71mmol/0.01eq.)三(1，3-二亚苄基丙酮)二钯、3.2g(5.14mmol/0.03eq.)BINAP和23g(240mmol/1.4eq.)叔丁醇钠混合入800mL甲苯中。在85℃加热24小时，4小时后加入9.3g(0.3eq.)二苯甲酮亚胺。停止加热后，在约50℃滤出不溶物质，然后将滤液浓缩，得到所需产物，其就此用于下一步骤。
步骤7：2-氨基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲酸乙酯
将含117g(约171mmol)前述化合物的含有200mL浓硫酸的2400mL乙醇回流1小时30分钟。溶剂浓缩至最大限度，将材料置于1.5升水中。水相用乙醚洗涤，用碳酸钠钾致碱性，然后用乙醚萃取。合并的乙醚相经硫酸镁干燥并浓缩后，收集所需产物。
步骤8：2-羟基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲酸
在冷却状态下，将18.6mL(345mmol/6eq.)浓硫酸倾入悬浮在220mL水中的11g(57.5mmol)前述化合物中，同时保持温度低于15℃。冷却至约0至5℃，历经15分钟逐滴倾入4.36g(63.3mmol/1.1eq.)亚硝酸钠在25mL水中的溶液；在0℃搅拌5分钟，然后历经10分钟并同时保持温度低于10℃逐滴倾入144mg(0.57mmol/0.01eq.)五水硫酸铜在166mL1M硫酸水溶液中的溶液。在80℃加热1小时，然后在环境温度搅拌过夜。水相用乙醚萃取，合并的乙醚相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经500g二氧化硅色谱(洗脱液：二氯甲烷/乙醇：90/10)处理，得到所需产物。
步骤9：2-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲酸乙酯
将6g(33mmol)前述化合物和2.7g(8.3mmol/0.25eq.)碳酸铯在330mL碳酸二甲酯中在130℃加热45小时。过滤并浓缩反应混合物后，收集所需产物。
步骤10：2-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲酰胺
在0℃，向含6g(31mmol)前述化合物的50mL THF中滴加120mL28％氢氧化铵。在环境温度搅拌2天，然后将THF蒸出至最大限度。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，浓缩，得到所需产物。
步骤11：1-(2-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲胺
在环境温度，将1.39mL(14.7mmol/3eq.)硼烷-二甲硫历经10分钟逐滴倾至溶于20mL THF的0.87g(4.9mmol)前述化合物中，然后在70℃加热24小时。使混合物回到环境温度，用7.5mL无水甲醇进行溶剂分解，再加热回流1小时。蒸发后，将残余物(0.99g)经50g二氧化硅柱色谱(洗脱液：二氯甲烷/乙醇/氨：95/5/0.5)处理，得到所需产物的第一级分，相同产物的另一级分是硼络合物形式。后一级分在用HCl乙醇溶液处理后，然后酸碱萃取，得到所需产物的额外级分。
制备3：7-(氨甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-醇
步骤1：3-羟基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈
使溶于1500mL二氯甲烷的68.7g(431.6mmol)3-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈为0℃。然后历经1小时15分钟滴加863mL1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(863mmol/2eq.)。然后使混合物过夜回至环境温度。使混合物再回到约0℃并倾至1kg冰中。在环境温度搅拌30分钟，分离各相，水相再用500mL二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用600mL水洗涤，然后经硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，得到所需产物。
步骤2：7-(氨甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-醇
向溶于170mL甲醇的8.0g(55.1mmol)前述腈和170mL7N充氨甲醇加入8mL阮内镍。在环境温度和常压下氢化，直至理论体积的氢气被吸收。然后经硅藻土过滤混合物，用甲醇冲洗，浓缩，得到所需胺。
制备4：8-(氨甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-醇
方法与制备3的产物相同，但是从4-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈开始。
制备5：[(3-乙氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]胺
步骤1：3-乙氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈
将1.5g(10.19mmoles)制备3步骤1的产物溶于15mL二甲基甲酰胺(DMF)中。加入2.8g(2当量)碳酸钾，然后加入2.3mL(3当量)溴乙烷和100mg(0.06当量)碘化钾。将反应混合物在80℃加热3小时。然后冷却，用旋转蒸发仪蒸出DMF。将得到的残余物置于水中，用二氯甲烷(CH2Cl2)萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发，得到1.8g油。
该油经100g二氧化硅快速色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2100％)，得到预期产物，其在环境温度结晶。
熔点＝50-52℃
步骤2：[(3-乙氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]胺
将1.5g(8.65mmoles)步骤1的产物溶于30mL甲醇(MeOH)中。加入30mL(7N)充氨甲醇溶液和0.5g阮内镍。然后在环境温度和1巴压力下，将反应混合物氢化过夜。然后滤出催化剂，将滤液蒸发至干。获得预期产物，为油形式。
制备6：[(3-叔丁氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]胺
步骤1：3-叔丁氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈
将2.0g(13.59mmoles)制备3步骤1的产物溶于100mL二氯甲烷(CH2Cl2)中。冷却至0℃，使异丁烯鼓泡通过溶液直至其饱和。然后加入0.2mL浓硫酸，在环境温度搅拌24小时。加入NaOH(1N)中和溶液。用CH2Cl2萃取，用水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤，蒸发滤液至干。得到残余物，其经150g二氧化硅快速色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2100％)，得到预期产物，为油形式。
步骤2：[(3-叔丁氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]胺
将1.1g(5.46mmoles)步骤1的产物溶于30mL甲醇(MeOH)中。加入30mL(7N)充氨甲醇溶液和0.5g阮内镍。在环境温度和1巴压力下，将反应混合物氢化过夜。然后滤出催化剂，将滤液蒸发至干。得到预期产物，为油形式。
制备7：5，6-二氢环丁烷并[f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-5-基甲胺
步骤1：(5，6-二氢环丁烷并[4，5]苯并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基-甲基)氨基甲酸乙酯
将7.9g(44.6mmoles)(5，6-二氢环丁烷并[4，5]苯并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基-甲基)胺溶于80mL二氯甲烷中。加入80mL水和6mL(1.6当量)(12N)氢氧化钠水溶液。历经15分钟加入3.95mL(1.1当量)氯甲酸乙酯，在25℃搅拌2小时。分离混合物，将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤。经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干。获得预期产物，为棕色固体形式。
步骤2：5，6-二氢环丁烷并[f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-5-基甲胺
将7.5g(30mmoles)步骤1的产物溶于15mL无水四氢呋喃中。将该溶液逐滴倾至包含悬浮于38mL无水四氢呋喃中的1.48g(1.3当量)AlLiH4的悬浮液中。在25℃搅拌2小时。使用2.7mL水、2.7mL NaOH(20％)、然后2.7mL水在冷却状态下将混合物水解。过滤并蒸发滤液至干。得到2.4g残余物，其经二氧化硅柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/乙醇/NH4OH：95/5/0.5)纯化。得到预期产物，为棕色油的形式。
制备8：[2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙基]胺
将5g(2.3mmoles)(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙腈溶于50mL甲醇中。然后加入50mL(7N)MeOH-NH3溶液和0.5g阮内镍。在25℃和5巴压力下氢化4天。经硅藻土过滤并蒸发滤液至干。将残余物置于50mLHCl(IN)中，用乙酸乙酯洗涤；然后通过加入NaOH(20％)使水相为pH＝10。用Et2O萃取，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。得到预期产物，为油形式。
制备9：2-(5-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基胺
将含3g(19mmol)5-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈的45mL甲醇和45mL7M充氨甲醇溶液在1.5g阮内镍(50％，在水中)存在下、在大气压下氢化。反应2小时后，滤出反应混合物，蒸发，得到预期产物。
制备10：2-(2，3-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基胺
以与制备9产物相同的方式得到，但使用2，3-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈。
制备11：2-(2，3，4-三甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基胺
以与制备9产物相同的方式得到，但使用2，3，4-三甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈。
制备12：(环丙基甲基){[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}胺
步骤1：{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}环丙烷甲酰胺
在环境温度，向含4.6g(20mmol){[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}胺盐酸盐的60mL二氯甲烷中一次性加入6.1mL(44mmol/2.2eq.)三乙胺，搅拌约30分钟。然后历经40分钟滴加2mL(22mmol/1.1eq.)环丙烷甲酰氯。然后将混合物在环境温度搅拌1小时30分钟，然后转移至分液漏斗；加入60mL二氯甲烷，相继用40mL水、两份40mL量的1N盐酸、两份40mL量的饱和碳酸氢钠水溶液和40mL水洗涤。经硫酸镁干燥、过滤并浓缩后，收集所需产物。
步骤2：(环丙基甲基){[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}胺
在环境温度，向悬浮于40mL THF的1.2g(30mmol)氢化锂铝滴加5.2g(20mmol)上述化合物在80mL THF中的溶液，随后加热回流4小时30分钟。冷却至约0℃，然后小心地依次加入0.79mL水、0.63mL20％氢氧化钠水溶液和2.9mL水。在环境温度搅拌，然后经烧结滤器滤出盐，用THF冲洗。浓缩合并的滤液，得到所需产物。
制备13：{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-乙胺
方法如制备12步骤A和B，但在步骤A中使用乙酰氯代替环丙烷甲酰氯。
制备14：N-苄基-1-[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲胺
方法如制备12步骤A和B，但在步骤A中使用苯甲酰氯代替环丙烷甲酰氯。
制备15：(环戊基甲基){[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}胺
方法如制备12步骤A和B，但在步骤A中使用环戊烷甲酰氯代替环丙烷甲酰氯。
制备16：(环丁基甲基){[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}胺
方法如制备12步骤A和B，但在步骤A中使用环丁烷甲酰氯代替环丙烷甲酰氯。
制备17：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}-2，2，2-三氟乙胺
步骤1：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}-2，2，2-三氟乙酰胺
在环境温度，向含2.9g(15mmol){[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}胺的7.5mL甲醇一次性加入2.1mL(15mmol/1eq.)三乙胺，然后历经20分钟滴加2.3mL(19mmol/1.25eq.)三氟乙酸乙酯。在环境温度搅拌2小时，随后蒸发至干。将残余物置于100mL二氯甲烷中，用50mL1N盐酸、然后用50mL水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，收集所需产物。
步骤2：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}-2，2，2-三氟乙胺
在约0℃，向含4.07g(14.0mmol)步骤1化合物的28mLTHF中历经10分钟滴加21mL(21mmol/l.5eq.)1M硼烷在THF中的溶液，然后加热回流18小时。使混合物冷却，滴加14mL2.6N HCl乙醇溶液；然后将混合物再加热回流2小时。使混合物冷却，经烧结滤器滤出固体，用乙醚冲洗，在真空下干燥，得到盐酸盐，用碱性介质处理后，得到预期产物。
制备18：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}丙-2-烯-1-胺
在环境温度，向含3.9g(20mmol){[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}胺的40mL丙酮一次性加入4.1g(30mmol/1.5eq.)碳酸钾，然后迅速滴加1.9mL(22mmol/1.1eq.)烯丙基溴。在环境温度搅拌60小时；然后将盐滤出，浓缩滤液。残余物(4.8g)经300g二氧化硅色谱(洗脱液：二氯甲烷/乙醇/氨：98/2/0.2)处理，得到所需产物。
制备19：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}环戊胺
在环境温度，将2.9g(15mmol){[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}胺和1.3mL(15mmol/1eq.)环戊酮在混合入60mL二氯甲烷中。然后加入4.8g(22.5mmol/1.5eq.)三乙酰氧基硼氢化钠，然后加入0.86mL(15mmol/1eq.)乙酸，在环境温度搅拌4小时。然后倾入90mL1N氢氧化钠溶液；然后用两份120mL量的乙醚萃取。合并的有机相用90mL水、然后用90mL饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，收集所需产物。
制备20：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}环丁胺方法如制备19，但使用环丁酮代替环戊酮。
制备21：三氟甲基磺酸(7-氨基甲基)-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯
步骤1：三氟甲基磺酸7-氰基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯
在0℃，将2.4mL三氟甲磺酸酐(1.2当量)历经1小时倾入2g(13.8mmoles)3-羟基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈在40mL二氯甲烷和3.9mL(2当量)三乙胺中的溶液。在25℃搅拌3天。将反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到3.8g油。该残余物经150g二氧化硅快速色谱分离；洗脱液＝100％甲苯。得到预期产物，为油形式。
步骤2：三氟甲基磺酸(7-氨基甲基)-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯
将2.7g(9.74mmoles)步骤1的产物溶于40mL甲醇中。加入40mL(7N)MeOH-NH3溶液和1g阮内镍。在25℃和5巴压力下氢化4天。经硅藻土过滤，蒸发滤液至干。得到预期产物，为油形式。
制备22：二甲基氨基磺酸(7-氨基甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯
步骤1：二甲基氨基磺酸7-氰基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯
将2g(13.8mmoles)3-羟基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈混合入40mL二氯甲烷、3.9g(2当量)三乙胺和1.63mL(1.1当量)二甲基氨基磺酰氯中。在25℃搅拌4天。将反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到油。该残余物经70g二氧化硅快速色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲苯：50/50)。得到预期产物，为白色固体形式。
熔点(M.K.)＝78-79℃。
步骤2：二甲基氨基磺酸(7-氨基甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯
将1.8g(7.1mmoles)步骤1的产物溶于40mL甲醇中。加入40mL(7N)MeOH-NH3溶液和1g阮内镍。在25℃和5巴压力下氢化4天。经硅藻土过滤，蒸发滤液至干。得到油，其经50g二氧化硅快速色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/乙醇：90/10)。得到预期产物，为油形式。
制备23：(5，6-二氢环丁烷并[4，5]苯并[1，2-b]呋喃-6-基-甲基)胺
将7g(41.3mmoles)5，6-二氢环丁烷并[4，5]苯并[1，2-b]呋喃-6-腈溶于490mL乙醇中。加入70mL28％NH4OH溶液和1g阮内镍。在25℃和5巴压力下氢化3天。经硅藻土过滤，蒸发滤液至干。得到预期产物，为黄色油形式。
制备24：2-(溴甲基)-5，6-二甲氧基茚满
将1g(4.8mmoles)(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲醇溶解于20mL二氯甲烷和1mL三乙胺中。冷却至0℃，倾入0.41mL(1.1当量)甲磺酰氯。在25℃搅拌1小时。用30g冰水解。分离，用HCl(1N)、然后用H2O洗涤。经MgSO4干燥、过滤并蒸发。得到1.2g浅褐色固体，将其溶解于30mL丙酮中。加入0.83g LiBr(2当量)，在25℃搅拌12小时。蒸出丙酮，将残余物置于水中，用乙醚萃取。分离出有机相，经MgSO4干燥、过滤并蒸发。得到预期产物，为油形式。
制备25：2-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]乙醇
在环境温度，将1.04g(5mmol){[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}甲基胺、0.44mL(6mmol/1.2eq.)2-溴乙醇和2.07g(15mmol/3eq.)碳酸钾混合入10mL乙腈中。回流过夜，随后干燥。将残余物置于二氯甲烷中，用水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩后得到所需产物。
制备26：2-[{[(7R)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]乙醇
如制备25获得，但用{[(7R)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}甲基胺代替{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}甲基胺。
制备27：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-乙烷-1，2-二胺
步骤1：[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]乙腈
在环境温度，将1.04g(5mmol){[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}甲基胺、0.35mL(5mmol/1eq.)溴乙腈和2.16g(20mmol/4eq.)碳酸钠混合入16mL甲基异丁基酮中。回流过夜，随后干燥。将残余物置于水中，用二氯甲烷萃取水相。合并的有机相经硫酸镁干燥，浓缩后，得到预期产物。
步骤2：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-乙-1，2-二胺
在环境温度，将1.1g(4.5mmol)步骤1化合物在10mL THF中的溶液逐滴倾入悬浮于5mLTHF中的0.21g(5.4mmol)氢化锂铝中，然后在环境温度搅拌5小时。冷却至约0℃，然后小心地依次加入0.14mL水、0.11mL20％氢氧化钠水溶液和0.51mL水。在环境温度搅拌过夜，然后经烧结滤器滤出盐，用THF冲洗。将合并的滤液浓缩，得到所需产物。
制备28：N-{[(7R)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-乙烷-1，2-二胺
如制备27获得，但用{[(7R)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}甲基胺代替{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}甲基胺。
制备29：[(4-甲氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]胺
步骤1：3-(3-溴-4-甲氧基-5-甲基苯基)丙腈
将62.8g(358.4mmol)3-(4-甲氧基-5-甲基苯基)丙腈溶于390mL乙酸中。然后一次性加入58.8g(716.8mmol/2eq.)乙酸钠，然后滴加20.2mL(394.2mmol/1.1eq.)溴，在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物倾入2升水中，水相用500mL二氯甲烷萃取3次。合并的有机相依次用500mL水、500mL饱和碳酸氢钠水溶液和500mL水洗涤，经硫酸镁干燥。浓缩后，收集预期产物。
步骤2：4-甲氧基-3-甲基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈
将溶于230mL乙醚的94g(370mmol)前述化合物倾入含氨基钠(925mmol/2.5eq.)的1850mL液氨中。在氨回流下搅拌3小时后，加入99g(5eq.)固体氯化铵终止反应，然后使氨蒸发。将残余物置于500mL水和500mL二氯甲烷中，搅拌，分离各相，水相再用500mL二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经硫酸镁干燥，浓缩。残余物(68g)经800g二氧化硅色谱(洗脱液：二氯甲烷/环己烷：50/50)处理，从150mL异丙醚中重结晶后，得到所需产物。
步骤3：[(4-甲氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]胺
向溶于75mL甲醇的4.0g(23.1mmol)前述化合物和75mL7N充氨甲醇中加入3.3mL阮内镍。在环境温度和常压下氢化2小时。经硅藻土过滤，用甲醇冲洗，浓缩，得到所需产物。
制备30：[(3-甲氧基-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)-甲基]胺
步骤1：5-甲氧基-4-甲基苯甲醛
在环境温度，将36.35g(238.8mmol)(3-甲氧基-4-甲基苯基)-甲醇和207.6g(2.4moles/10eq.)氧化锰混合入730mL二氯甲烷中。在环境温度搅拌过夜，随后经硅藻土过滤，用二氯甲烷冲洗。浓缩合并的滤液后，得到所需产物。
步骤2：2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯甲醛
在环境温度，将35.5g(238.7mmol)前述化合物溶于290mL二氯甲烷中，一次性加入29.4g(358mmol/1.5eq.)乙酸钠，然后逐滴倾入15mL(286.4mmol/1.2eq.)溴在130mL二氯甲烷中的溶液。在环境温度搅拌4小时，滤出不溶物质；滤液用1N硫代硫酸钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥。浓缩后，使残余物从130mL庚烷中重结晶，得到所需产物。
步骤3：3-(2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯基)丙烯腈
将4.22g(183.6mmol/1eq.)钠溶于180mL无水乙醇中，使该溶液至约0℃。然后滴加29.7mL(183.6mmol/1eq.)二乙氧基膦酰基乙腈。在0℃搅拌30分钟；分批加入42.05g(183.6mmol)前述化合物，然后再在0℃搅拌30分钟，然后在环境温度搅拌1小时。将反应混合物倾入1800mL水中，搅拌30分钟；然后将固体物质滤出，用水洗涤，在真空下干燥，得到所需产物。
步骤4：3-(2-溴-5-甲氧基-4-甲基苯基)丙腈
在环境温度，将46g(182.5mmol)前述化合物和27.7g(730mmol/4eq.)硼氢化钠混合入380mL异丙醇中，然后加热回流2天(1天后加入1当量硼氢化钠)。将混合物冷却，然后浓缩。将残余物置于630mL冰水混合物中，然后小心地加入90mL浓盐酸将其酸化至pH1。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。浓缩后，使残余物从100mL庚烷中重结晶，得到所需产物。
步骤5：3-甲氧基-4-甲基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-腈
进行如制备29步骤2的方法，得到预期产物。
步骤6：[(3-甲氧基-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)-甲基]胺
进行如制备29步骤3的方法，得到预期产物。
实施例1：N-[(3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
步骤1：7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00271
-2-酮
在环境温度，将35g(159.6mmol)7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮溶于525mL乙醇和175mL乙酸乙酯的混合物中。然后加入7g(20％重量)披钯碳10％，在65℃和3.5巴下氢化22小时。经硅藻土滤出催化剂；用乙醇/乙酸乙酯混合物冲洗，蒸发至干，得到所需产物。
步骤2：7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐
将悬浮于250mL THF的22.13g(100mmol)步骤1得到的产物冷却至0℃。然后历经15分钟滴加250mL硼烷/THF(1M在THF中)，在80℃加热24小时。冷却，然后滴加250mL乙醇，然后滴加2.6N HCl乙醇溶液。加热回流40分钟；滤出一些轻微不溶物质，蒸发至干。使由此得到的残余物从150mL异丙醇和20mL水的混合物中重结晶，得到所需产物。
步骤3：3-丙烯酰基-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00273
在环境温度，将70g(287.2mmol)步骤2得到的产物溶于1200mL二氯甲烷，然后一次性加入100mL(718mmol/2.5eq.)三乙胺。使混合物至0℃，逐滴加入25.8mL(315.9mmol/1.1eq.)丙烯酰氯在270mL二氯甲烷中的溶液，保持温度在约0℃。在0℃两小时后，将混合物在环境温度搅拌过夜。用750mL水、750mL1N盐酸和750mL水洗涤，然后经硫酸镁干燥。过滤并蒸发后，残余物经3.2kg二氧化硅色谱(洗脱液：二氯甲烷/乙醇：95/5)处理，随后从异丙醇中重结晶。经烧结滤器过滤并在50℃真空中干燥后，得到所需产物。
步骤4：N-[(3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00274
-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
将1.05g(4.0mmol)步骤3得到的产物和0.82g(4.0mmol){[(7R，S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}甲基胺溶于5mLTHF中。在氮气流下加热(90℃油浴)回流过夜，从而溶剂逐渐蒸出。将得到的残余物立即经二氧化硅色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/乙醇/氨：95/5/0.5)。溶于异丙醇后，用1.1eq.HCl乙醚溶液处理，继续搅拌直至沉淀出现。干燥后，在乙酸乙酯(10mL)和乙腈(20mL)的混合物中使得到的固体更加牢固，过滤和干燥后，得到预期产物。
熔点(M.K.)：176-179℃。
实施例2：N-{[(7R)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00281
-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例1的产物相同的方式得到，但在步骤4中用{[(7R)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}甲基胺代替外消旋[(3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]甲基胺。
熔点(m.K.)：155-158℃。
旋光性：溶剂：DMSO，C＝0.01g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝-1.46。
实施例3a：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00282
-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例1的产物相同的方式得到，但在步骤4中用{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}甲基胺代替外消旋[(3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]甲基胺。
熔点(M.K.)：157-160℃。
旋光性：溶剂：DMSO，C＝0.01g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝+1.6。
IR(cm-1)：2438(NH+)，1625(C＝O)，1234-1203-1179(C-O-C)，865-846(CH-Ar)。
实施例3b：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂革-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺富马酸盐
通过将实施例3a中得到的盐酸盐转化回至碱得到N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺，用富马酸将其转化为盐，得到预期产物。
元素微量分析：
                      ％C    ％H    ％N
计算值                63.68  6.90   4.79
实测值                63.40  6.88   4.90
实施例3c：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00291
-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺半双羟萘酸盐
通过将实施例3a中得到的盐酸盐转化回至碱得到N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺，用双羟萘酸将其转化为盐，得到预期产物。
元素微量分析：
                      ％C    ％H     ％N
计算值                69.77  6.69    4.23
实测值                69.38  6.56    3.91
实施例3d：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00292
-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺半萘二磺酸盐
通过将实施例3a中得到的盐酸盐转化回至碱得到N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00301
-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺，用1，5-萘二磺酸将其转化为盐，得到预期产物。
NMR 1 H：
(aa)δ＝10.77ppm(1H；bs)      (l，l′)δ＝3.29和2.77ppm(2H；dd)
(a)δ＝6.74ppm(1H；s)         Jll′＝13.4Hz；Jlk＝4.7Hz；Jl′k＝1.9Hz
(b)δ＝6.70ppm(1H；s)         (m)δ＝2.87ppm(2H；m)
(c)δ＝6.68ppm(1H；s)         (n)δ＝2.86ppm(2H；m)
(d)δ＝6.65ppm(1H；s)         (o)δ＝2.85ppm(2H；m)
(e)δ＝3.874ppm(3H；s)        (p)δ＝2.81ppm(1H；dd)
(f)δ＝3.871ppm(3H；s)        Jpp′＝12.5Hz；Jpk＝5.9Hz
(g)δ＝3.858ppm(3H；s)        (p′)δ＝2.63ppm(1H；m)
(h)δ＝3.851ppm(3H；s)        (q)δ＝2.65ppm(2H；m)
(i)δ＝3.73ppm(2H；m)         (r)δ＝2.40ppm(3H；s)
(j)δ＝3.60ppm(2H；m)         (x)δ＝2.40ppm(1H；d)       Jxz＝8.7Hz
(k)δ＝3.59ppm(1H；m)         (y)δ＝2.40ppm(1H；d)       Jyz＝7.2Hz
                              (z)δ＝2.40ppm(1H；dd)
实施例4：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例1的产物相同的方式得到，但在步骤4中用{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}胺代替外消旋[(3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]甲基胺，用二噁烷代替THF。
熔点(M.K.)：177-180℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.011g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝-4.15。
IR(cm-1)：2723(NH+)，1645(C＝O)。
实施例5：N-[(4，5-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00303
-3-基)-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例1产物相同的方式得到，但在步骤4中用制备1的产物代替[(3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]甲胺，用二噁烷代替THF。
熔点(M.K.)：199-201℃。
IR(cm-1)：1645(C＝O)，3000至2400(NH2 +)。
实施例6：N-[2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙基]-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例1产物相同的方式得到，但在步骤4中用[2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙基]甲基胺代替[(3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]甲基胺。
熔点(M.K.)＝193-199℃。
实施例7：N-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00312
-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例1产物相同的方式得到，但在步骤4中用[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]甲基胺代替[(3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]甲胺。
熔点(M.K.)＝194-197℃。
实施例8：N-[(2，3-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00313
-3-基)-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例1产物相同的方式得到，但在步骤4中用制备10的产物代替[(3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]甲胺。
熔点(M.K.)＝220-222℃。
实施例9：N-[(2，3，4-三甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00314
-3-基)-3-氧代丙-1-胺半富马酸盐
以与实施例1产物相同的方式得到，但在步骤4中用制备11的产物代替[(3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]甲胺。在富马酸存在下转化为盐。
熔点(M.K.)＝155-157℃。
实施例10：3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-[(5-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例1产物相同的方式得到，但在步骤4中用制备9的产物代替[(3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]甲胺，用二噁烷代替THF。
熔点(M.K.)＝185-187℃。
实施例11：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00322
-3-基)-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例1产物相同的方式得到，但在步骤1中用8-甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00323
-2-酮代替7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00324
-2-酮，在步骤4中用{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}胺代替外消旋(3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]甲胺，用二噁烷代替THF。
熔点(M.K.)＝171-173℃。
IR(cm-1)：1636(C＝O)，3000至2400(NH2 +)。
实施例12：N-[2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00325
-3-基)-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
步骤1：N-苄基-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00326
-3-基)-3-氧代丙-1-胺
方法如实施例1步骤4，但用苄胺代替[(3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]甲胺。
熔点(M.K.)＝100-102℃。
步骤2：N-苄基-N-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00331
-3-基)-3-氧代丙-1-胺
将1.7g(4.6mmoles)步骤1的产物和1.25g(1当量)制备24的产物溶于20mL乙腈中。加入5.1g(8当量)K2CO3，加热回流24小时。将混合物冷却，过滤，将滤液蒸发。得到的残余物经二氧化硅色谱(洗脱液：CH2Cl2/乙醇：95/15)纯化，得到预期产物，为油形式。
步骤3：N-[2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00332
-3-基)-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
将2.3g(4.1mmoles)步骤2得到的产物溶于46mL乙醇中。加入230mgPd/C5％，在1巴压力和环境温度氢化24小时。混合物经硅藻土过滤，用乙醇冲洗，将滤液蒸发至干。得到1.95g残余物，将其溶于15mL乙醇中。加入2.5mL(2M)Et2O-HCl溶液。产物结晶出来，滤出，干燥。得到预期产物，为白色固体形式。
熔点(M.K.)＝198-204℃。
实施例13：3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00333
-3-基)-N-[(2-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
在环境温度，将0.93g(3.6mmol/1eq.)实施例1步骤3的产物、0.58g(3.6mmol)制备2的产物和0.11g(0.18mmol/0.05eq.)三氟甲磺酸镱混合入10mL甲苯中。在100℃加热直至反应结束(通过TLC评价)，然后蒸发至干。得到的残余物立即经二氧化硅色谱(洗脱液：二氯甲烷/乙醇/氨：95/5/0.5)处理，得到预期产物，为碱的形式。溶于10mL乙腈后，用0.56mL(1.1eq.)3.5N HCI乙醇溶液处理，过滤和干燥后，得到预期产物。
熔点(M.K.)：202-204℃。
IR(cm-1)：1641(C＝O)，3000至2500(NH2 +)。
实施例14：3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00334
-3-基)-N-[(3-乙氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用制备5的产物代替制备2的产物。
熔点(M.K.)：221-225℃。
实施例15：N-[(3-叔丁氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00341
-3-基)-3-氧代丙-1-胺半富马酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用制备6的产物代替制备2的产物，用富马酸代替盐酸作为成盐剂。
熔点(M.K.)＝189-191℃。
实施例16：N-(5，6-二氢环丁烷并[f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00342
-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用制备7的产物代替制备2的产物。
熔点＝180-184℃。
实施例17：N-(5，6-二氢环丁烷并[f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00343
-3-基)-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用(5，6-二氢环丁烷并[4，5]苯并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基-甲基)胺代替制备2的产物。
熔点(M.K.)＝201-207℃。
实施例18：N-[2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙基]-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00344
-3-基)-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用制备8的产物代替制备2的产物。
熔点(M.K.)＝186-189℃。
实施例19：三氟甲基磺酸7-({[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00351
-3-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用制备21的产物代替制备2的产物。
熔点(M.K.)＝162-168℃。
实施例20：二甲基氨基磺酸7-({[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00352
-3-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用制备22的产物代替制备2的产物。
熔点(M.K.)＝228-235℃。
实施例21：N-(5，6-二氢环丁烷并[f][1]苯并呋喃-6-基甲基)-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用制备23的产物代替制备2的产物。
熔点(M.K.)＝245-255℃。
实施例22：N-(环丙基甲基)-N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00354
-3-基)-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用制备12的产物代替制备2的产物，用二噁烷代替甲苯。
熔点(M.K.)＝88-92℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.01g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝-13.25
IR(cm-1)：1632(C＝O)，3420(H2O)，3000至2200(NH+)。
实施例23：N-烯丙基-N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基)-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00361
-3-基)-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用制备18的产物代替制备2的产物，用二噁烷代替甲苯。
熔点(M.K.)＝74-80℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.01g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝-4.6
IR(cm-1)：1631(C＝O)，3400(H2O)，3000至2000(NH+)。
实施例24：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00362
-3-基)-N-乙基-3-氧代丙-1-胺半富马酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用制备13的产物代替制备2的产物，用二噁烷代替甲苯。使用富马酸形成盐。
熔点(M.K.)＝71-73℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.01g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝-6.67
IR(cm-1)：2200至2700(NH+/OH)，1701-1631(C＝O)，1276-1203(C-O-C)。
实施例25：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用制备17的产物代替制备2的产物，用二噁烷代替甲苯。
熔点(M.K.)＝68-70℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.01g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝-8.04
IR(cm-1)：1633(C＝O)，2800至1900(-NH+)，1107至1206(-CF3)。
实施例26：N-苄基-N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00371
-3-基)-3-氧代丙-1-胺富马酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用制备14的产物代替制备2的产物，用二噁烷代替甲苯。使用富马酸形成盐。
熔点(M.K.)：146-148℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.011g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝+2.07
IR(cm-1)：1708和1646(C＝O)，3000至2500(-OH)。
实施例27：N-环戊基-N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00372
-3-基)-3-氧代丙-1-胺富马酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用制备19的产物代替制备2的产物，用二噁烷代替甲苯。
熔点(M.K.)：79-82℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.01g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝-10.54
IR(cm-1)：1701和1635(C＝O)，3000至2500(-OH)。
实施例28：N-(环戊基甲基)-N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00373
-3-基)-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用制备15的产物代替制备2的产物，用二噁烷代替甲苯。
熔点(M.K.)：87-90℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.008g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝-19.07
IR(cm-1)：2454(-NH+)，1633(C＝O)，1279-1205(C-O-C)。
实施例29：N-(环丁基甲基)-N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00381
-3-基)-3-氧代丙-1-胺富马酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用制备16的产物代替制备2的产物，用二噁烷代替甲苯。在富马酸存在下成盐。
熔点(M.K.)：68-71℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.01g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝-12.04
IR(cm-1)：1703和1634(C＝O)，1279-1072(C-O-C)。
实施例30：N-环丁基-N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
在环境温度，将1g(2.2mmol)N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00383
-3-基)-3-氧代丙-1-胺(通过将实施例4的化合物转化回至游离碱而得到)和0.17mL(2.2mmol/1eq.)环丁酮混合入7mL二氯甲烷中。然后加入0.7g(3.3mmol/1.5eq.)三乙酰氧基硼氢化钠，然后加入0.13mL(2.2mmol/1eq.)乙酸，在环境温度搅拌5小时。如果反应不完全，进一步加入0.08mL(0.5eq.)环丁酮和350mg(0.75eq.)三乙酰氧基硼氢化钠，在环境温度再搅拌1小时45分钟。然后加入1N氢氧化钠水溶液，然后用15mL乙醚萃取两次。合并的有机相用10mL水、然后用10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，残余物(1g)经50g二氧化硅柱色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/乙醇/氨：98/2/0.2)，得到所需产物，为碱的形式。将后者溶于9mL乙酸乙酯和12mL乙醚，用0.63mL2N HCI乙醚溶液转化为盐，得到预期产物。
熔点(M.K.)：93-95℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.01g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝-5.63
IR(cm-1)：2424(-NH+)，1633(C＝O)，1205-1107(C-O-C)。
实施例31：N-{[(7R)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-3-(6，7，8-三甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用3-丙烯酰基-6，7，8-三甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00391
代替实施例1步骤3的产物，用{[(7R)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}甲基胺代替制备2的产物，用THF代替甲苯。
熔点(M.K.)：83-86℃。
实施例32：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基)-N-甲基-3-(6，7，8-三甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00392
-3-基)-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用3-丙烯酰基-6，7，8-三甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00393
代替实施例1步骤3的产物，用{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}甲基胺代替制备2的产物，用THF代替甲苯。
熔点(M.K.)：83-87℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.01g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝-3.00
IR(cm-1)：1633(C＝O)，3100至2000(-NH+)，3600至3100(-OH)。
实施例33：N-{[(7R)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00394
-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用3-丙烯酰基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00395
代替实施例1步骤3的产物，用{[(7R)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}甲基胺代替制备2的产物，用THF代替甲苯。
熔点(M.K.)：126-129℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.0126g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝+2.67
实施例34：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00401
-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例13的产物相同的方式得到，但用3-丙烯酰基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂代替实施例1步骤3的产物，用{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}甲基胺代替制备2的产物，用THF代替甲苯。
熔点(M.K.)：127-129℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.01g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝-2.7
IR(cm-1)：1629(C＝O)，3000至1800(-NH+)，3500(-OH)(弱)。
实施例35：7-({[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00403
-3-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-醇盐酸盐
将10g(38.3mmol/0.95eq.)实施例1步骤3的产物、6g(40.2mmol)制备3的产物和42mg(0.2mmol/0.05eq.)三氯化钌溶于19g PEG300中。将该溶液在40℃加热4小时。将反应混合物置于600mL二氯甲烷中，用500mL水洗涤两次，然后用800mL水洗涤两次。有机相经硫酸镁干燥。浓缩后，残余物经500g二氧化硅色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/乙醇/氨：95/5/0.5)，得到预期产物，为碱的形式。使1g纯碱在9mL乙醇中变得更加牢固，然后用1.1eq.2N HCl乙醚溶液在9mL乙腈中转化为盐，然后从乙醇(27mL)和水(4mL)的混合物中最终重结晶，过滤和干燥后，得到预期产物，为盐酸盐形式。
熔点(M.K.)：212-215℃。
IR(cm-1)：1633(C＝O)，3400至2400(-NH2 +/OH)。
实施例36：8-({[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-醇
以与实施例35的产物相同的方式得到，但用制备4的产物代替制备3的产物。
熔点(M.K.)：193-195℃。
IR(cm-1)：1627(C＝O)，3700至2200(-NH2 +/OH)。
实施例37：N-[(双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00411
-3-基)-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例35的产物相同的方式得到，但用(双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基-甲基)胺代替制备3的产物。
熔点(M.K.)：189-193℃。
实施例38：3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00412
-3-基)-N-{[4-甲氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例35的产物相同的方式得到，但用制备29的产物代替制备3的产物。
熔点(M.K.)：166-168℃。
实施例39：3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00413
-3-基)-N-{[3-甲氧基-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例35的产物相同的方式得到，但用制备30的产物代替制备3的产物。
熔点(M.K.)：211-214℃。
实施例40：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)N-甲基-4-氧代丁-1-胺盐酸盐
步骤1：4-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00415
-3-基)-4-氧代丁-1-醇
在0℃，向含6.0g(29mmol)7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的30mL THF中历经15分钟滴加11.6mL(29mmol/1eq.)2.6M正丁基锂在己烷中的溶液。然后将混合物冷却至约-78℃，历经10分钟逐滴倾至2.7mL(34.8mmol/1.2eq.)γ-丁内酯在15mL THF中的溶液中。在-78℃搅拌30分钟，然后使温度升至-30℃并在此保持1小时；然后使温度回到环境温度，搅拌48小时。将混合物倾至75mL饱和氯化铵水溶液中，然后用120mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用150mL饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物置于300mL乙酸乙酯中，用75mL1M盐酸水溶液洗涤两次。合并的酸水相用100mL二氯甲烷反萃取两次。合并有机相，经硫酸镁干燥，浓缩，得到所需产物。
步骤2：4-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00422
-3-基)-4-氧代丁醛
在-60℃，将3.3mL(46mmol/6eq.)DMSO滴加到含2.0mL(23mmol/3eq.)草酰氯的45mL二氯甲烷中。使混合物达到约-25℃，并滴加2.25g(7.7mmol)步骤1的化合物在22mL二氯甲烷中的溶液。在-25℃搅拌15分钟；然后滴加6.5mL(46mmol/6eq.)三乙胺，逐渐使混合物回到环境温度。然后加入75mL二氯甲烷和75mL水；搅拌，分离各相，用75mL1N盐酸水溶液、75mL水、75mL1N氢氧化钠水溶液和75mL水依次洗涤有机相。经硫酸镁干燥和浓缩后，收集所需产物。
步骤3：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00423
-3-基)-N-甲基-4-氧代丁-1-胺盐酸盐
在环境温度，将2.53g(12.2mmol){[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}甲基胺和3.95g(12.2mmol/1eq.)步骤2的化合物混合入90mL二氯甲烷中。然后加入3.88g(18.3mmol/1.5eq.)三乙酰氧基硼氢化钠，在环境温度搅拌4小时。然后加入60mL1N氢氧化钠水溶液，随后用150mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用100mL水、然后用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，残余物经300g二氧化硅色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/乙醇/氨：97/3/0.3)，得到所需产物，为碱的形式。将后者溶于13mL异丙醇中，用0.67mL4.8N HCl乙醇溶液转化成盐，然后从25mL乙酸乙酯中重结晶，得到所需产物。
熔点(M.K.)：132-136℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.012g/cm3，T＝20℃，L＝578nm，αD＝+4.28
IR(cm-1)：3500(OH)，2441(NH+)，1610(C＝o)，1278-1234-1204(C-O-C)，865-845(CHAr)。
实施例41：N-{[(7R)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00431
-3-基)-N-甲基-4-氧代丁-1-胺盐酸盐
以与实施例40的产物相同的方式得到，但在步骤3中用{[(7R)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}甲胺(2当量)代替{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}甲基胺。
熔点(M.K.)：106-137℃。
实施例42：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-4-氧代丁-1-胺盐酸盐
以与实施例40的产物相同的方式得到，但步骤3中用{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}胺代替{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}甲基胺。
熔点(M.K.)：169-171℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.009g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝-0.9
IR(cm-1)：2719(NH2 +)，1630(C＝O)，1276-1202-1177(C-O-C)，862-832-781(CH-Ar)。
实施例43：7-({[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00433
-3-基)-3-氧代丙基](甲基)氨基}甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-醇
在环境温度，将3.2g(7.8mmol)实施例35的产物、6.4mL(78mmol/10eq.)37％甲醛水溶液和0.98g(15.6mmol)氰基硼氢化钠混合入145mL乙腈中。在环境温度搅拌1小时40分钟，随后蒸发至干。将残余物置于250mL水中，水相用150mL二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤、浓缩并经200g二氧化硅色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/乙醇/氨：95/5/0.5)后，得到预期产物，为碱的形式。
由于用HCl乙醚溶液将溶于乙腈的碱转化为盐，得到预期产物的盐酸盐。
熔点(M.K.)：167-170℃。
IR(cm-1)：3600至2000(OH/NH+)，1616(C＝O)。
实施例44：甲基氨基甲酸7-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙基](甲基)氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
在环境温度，向高压釜中的0.7g(1.65mmol)实施例43的化合物和30mL甲苯加入0.2mL(3.3mmol/2eq.)异氰酸甲酯，在90℃加热48小时。浓缩后，残余物经130g二氧化硅色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/乙醇/氨：95/5/0.5)，得到预期产物，为碱的形式。将后者溶于6mL乙醇中，用0.5mL3N HCI乙醇溶液处理，得到预期产物。
熔点(M.K.)：185-188℃。
实施例45：8-({[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00442
-3-基)-3-氧代丙基](甲基)氨基}甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-醇
以与实施例43的产物相同的方式得到，但用实施例36的产物代替实施例35的产物。
熔点(M.K.)：201-205℃。
IR(cm-1)：3071(OH)，2672(NH+)，1634(C＝O)，1250-1228-1196(C-O-C)，885-749-741(CH-Ar)。
实施例46：甲基氨基甲酸8-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00451
-3-基)-3-氧代丙基](甲基)氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
以与实施例44的产物相同的方式得到，但用实施例45的产物代替实施例43的产物。
熔点(M.K.)：107-110℃。
实施例47：二甲基氨基甲酸7-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00452
-3-基)-3-氧代丙基](甲基)氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
在环境温度，向含0.7g(1.65mmol)实施例43的化合物的5mL吡啶一次性加入0.3mL(2.06mmol/1.25eq.)三乙胺，然后滴加0.2mL(2.06mmol/1.25eq.)二甲基氨基甲酰氯。在环境温度搅拌过夜，然后将混合物浓缩。残余物经130g二氧化硅色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/乙醇/氨：95/5/0.5)，得到预期产物，为碱的形式。将其溶于7mL乙醇中，用0.5mL3N HCl乙醇溶液处理，得到盐酸盐。
熔点(M.K.)：176-180℃。
实施例48：二甲基氨基甲酸7-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00453
-3-基)-3-氧代丙基](甲基)氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐的(-)对映异构体
将1.9g实施例47的化合物通过手性相色谱分离；流动相：MeOH/DEA：1000/1。洗脱的第一产物对应于预期产物，用3N HCl乙醇溶液将其转化为盐。
熔点(M.K.)：132-137℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.012g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝-6.72
实施例49：二甲基氨基甲酸7-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00461
-3-基)-3-氧代丙基](甲基)氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐的(+)对映异构体
在实施例48中洗脱的第二产物对应于预期产物，在与实施例48的产物相同的条件下将其转化为盐。
熔点(M.K.)：164-167℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.01g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝+7.15。
实施例50：二甲基氨基甲酸8-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙基](甲基)氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
以与实施例47的化合物相同的方式得到，但用实施例45的化合物代替实施例43的化合物。
熔点(M.K.)：108-112℃。
实施例51：乙基碳酸7-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00463
-3-基)-3-氧代丙基](甲基)氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
在环境温度，向含0.95g(2.24mmol)实施例43的化合物的20mL二氯甲烷中一次性加入0.33mL(2.35mmol/1.05eq.)三乙胺。使混合物达到约0℃，将0.23mL(2.46mmol/1.1eq.)氯甲酸乙酯逐滴倾入。在0℃搅拌1小时30分钟，然后使温度回升到环境温度。有机相用20mL水洗涤两次，经硫酸镁干燥。浓缩后，残余物(0.96g)经130g二氧化硅色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/乙醇/氨：95/5/0.5)，得到预期产物，为碱的形式，当将其溶于9mL乙醇并用0.65mL3N HCl乙醇溶液处理时，得到盐酸盐。
熔点(M.K.)：149-152℃。
实施例52：甲基氨基甲酸8-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00464
-3-基)-3-氧代丙基]氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
步骤1：[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙基]-[(4-羟基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
在环境温度，将1.93g(4.7mmol)实施例36的产物和1.03g(4.7mmol/1eq.)二碳酸二叔丁酯混合入20mL二氯甲烷中。在环境温度搅拌2小时后，加入50mL二氯甲烷；用40mL水洗涤两次，经硫酸镁干燥。浓缩后，收集预期产物。
熔点(M.K.)：150-154℃。
步骤2：甲基氨基甲酸8-({(叔丁氧羰基-[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00472
-3-基)-3-氧代丙基]氨基)甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯
方法如实施例44，但用以上步骤1的产物代替实施例43的产物。
步骤3：甲基氨基甲酸8-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙基]氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
将2.8mL(8.4mmol/10eq.)3N HCI的乙酸乙酯溶液加至溶于8mL乙酸乙酯的0.48g(0.84mmol)以上步骤2的化合物。在环境温度搅拌过夜；然后滤出形成的固体，用乙酸乙酯冲洗，在真空下干燥，得到预期产物。
熔点(M.K.)：150-154℃。
实施例53：二甲基氨基甲酸8-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00474
-3-基)-3-氧代丙基]氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
步骤1：二甲基氨基甲酸8-({(叔丁氧羰基-[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00475
-3-基)-3-氧代丙基]氨基)甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基)酯
采用与实施例47的化合物相同的方法，但用实施例52步骤1的产物代替实施例43的产物。
步骤2：二甲基氨基甲酸8-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00476
-3-基)-3-氧代丙基]氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
向溶于9mL乙醇的0.93g(1.6mmol)步骤1的化合物中加入2.4mL(7.2mmol/4.5eq.)3N HCl乙醇溶液。在环境温度搅拌过夜；然后滤出形成的固体，在真空下干燥，得到预期产物。
熔点(M.K.)：220-222℃。
实施例54：二甲基氨基甲酸7-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00481
-3-基)-3-氧代丙基]氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
步骤1：二甲基氨基甲酸7-({(叔丁氧羰基-[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00482
-3-基)-3-氧代丙基]氨基)甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基)酯
将3.6g(8.8mmoles)[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙基][(3-羟基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯溶于50mL二氯甲烷中。在0℃，向其中加入2.1g(1.1当量)N，N二甲基氨基甲酰氯。在25℃搅拌3天。将混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取，分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。得到的残余物经70g二氧化硅快速色谱(洗脱液：CH2Cl2/乙醇：98/2至90/10)纯化，得到预期产物。
步骤2：二甲基氨基甲酸7-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙基]氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
将0.8g(1.37mmoles)步骤1中得到的产物溶于4mL乙醇中，加入2mL3.2N HCl乙醇溶液。在60℃加热2小时。将混合物冷却至环境温度，搅拌2小时。滤出固体，使其从6mL回流乙醇中重结晶。使该混合物在25℃结晶，过滤并干燥。得到预期产物，为白色固体形式。
熔点(M.K.)＝217-230℃。
实施例55：4-吗啉甲酸7-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00485
-3-基)-3-氧代丙基]氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
使用与实施例54的化合物相同的方法，但在步骤1中用吗啉-4-碳酰氯代替N，N-二甲基氨基甲酰氯。
熔点(M.K.)＝217-220℃。
实施例56：二乙基氨基甲酸7-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00491
-3-基)-3-氧代丙基]氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
使用与实施例54的化合物相同的方法，但在步骤1中用N，N-二乙基氨基甲酰氯代替N，N-二甲基氨基甲酰氯。
熔点(M.K.)＝197-200℃。
实施例57：1-吡咯烷甲酸7-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00492
-3-基)-3-氧代丙基]氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
使用与实施例54的化合物相同的方法，但在步骤1中用吡咯烷基-1-碳酰氯代替N，N-二甲基氨基甲酰氯。
熔点(M.K.)＝220-222℃。
实施例58：乙基碳酸8-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00493
-3-基)-3-氧代丙基]氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
步骤1：乙基碳酸8-({(叔丁氧羰基-[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00494
-3-基)-3-氧代丙基]氨基)甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基)酯
如实施例51的合成得到，但用实施例52步骤1得到的[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00495
-3-基)-3-氧代丙基]-[(4-羟基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯代替实施例43的产物。
步骤2：乙基碳酸8-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙基]氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
向溶于50mL乙酸乙酯的2.55g(4.4mmol)步骤1的化合物中加入14.5mL(44mmol/10eq.)3N HCl的乙酸乙酯溶液。在环境温度搅拌4天；然后滤出形成的固体，用乙酸乙酯冲洗，在真空下干燥，得到2.15g残余物，将其经二氧化硅(洗脱液：二氯甲烷/乙醇/氨：95/5/0.5)纯化。用HCl乙醇溶液在乙醇中转化成盐后，得到预期产物。
熔点(M.K.)：164-167℃。
实施例59：乙基碳酸7-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00501
-3-基)-3-氧代丙基]氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
以与实施例58的产物相同的方式得到，但在步骤1中用[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00502
-3-基)-3-氧代丙基]-[(3-羟基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯代替实施例52步骤1的产物。
熔点(M.K.)：208-212℃。
实施例60：乙酸8-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00503
-3-基)-3-氧代丙基]氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
步骤1：乙酸8-({(叔丁氧羰基-[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00504
-3-基)-3-氧代丙基]氨基)甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基)酯
在环境温度，向含3.25g(6.4mmol)实施例52的步骤1得到的[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00505
-3-基)-3-氧代丙基][4-羟基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的20mL二氯甲烷中一次性加入0.33mL(6.7mmol/1.05eq.)三乙胺。使混合物为约0℃，将0.45mL(6.4mmol/1eq.)乙酰氯逐滴倾入。在0℃搅拌1小时，使混合物回升至环境温度。有机相用20mL水洗涤两次，经硫酸镁干燥。浓缩后，残余物经200g二氧化硅色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯：97/3)，得到所需产物。
步骤2：乙酸8-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙基]氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
向溶于45mL乙酸乙酯的2.2g(4.0mmol)步骤1得到的化合物中加入13.5mL(40mmol/10eq.)3N HCl的乙酸乙酯溶液。在环境温度搅拌4天，将反应混合物倾入300mL乙醚中；然后滤出形成的固体，用乙醚冲洗，在真空下干燥，得到残余物，将其经二氧化硅色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/乙醇/氨水：95/5/0.5)。用HCI乙醇溶液在乙醇中转化成盐后，得到预期产物，为盐酸盐形式。
熔点(M.K.)：176-179℃。
实施例61：六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸7-({[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00511
-3-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯(顺式化合物)
步骤1：六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸7-({(叔丁氧羰基)-[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00512
-3-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯
将1.5g(2.94mmol)[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00513
-3-基)-3-氧代丙基][3-羟基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯、4.1mL三乙胺和2.37g(11.74mmol)氯碳酸4-硝基苯酯溶于210mL THF中。在环境温度搅拌1小时，然后加入0.65g(5.87mmol)八氢环戊二烯并[c]吡咯和2.9mL三乙胺。在环境温度2小时后，再加入0.65g八氢环戊二烯并[c]吡咯，将混合物保持在环境温度1小时。将反应混合物用700mL乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤，分离，经MgSO4干燥并蒸发。残余物经二氧化硅色谱处理(洗脱液：CH2Cl2/乙醇/NH4OH：99/1/0.1)，得到预期产物。
步骤2：六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸7-({[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯(顺式化合物)
将步骤1得到的产物溶于10体积的乙醇和10体积的3N HCl乙醇溶液。在环境温度搅拌24小时，滤出得到的沉淀，其对应于期望产物。
熔点(M.K.)：214-217℃。
实施例62：4，4-二氟-1-哌啶甲酸7-({[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00515
-3-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯
如实施例61得到，但在步骤1中用4，4-二氟哌啶代替八氢环戊二烯并[c]吡咯。
熔点(M.K.)：212-216℃。
实施例63：3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00516
-3-基)-N-[(3-异丙氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]-3-氧代丙-1-胺半富马酸盐
步骤1：[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙基]-[(3-羟基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将3.6g(8.8mmoles)实施例35的产物溶于60mL二氯甲烷中。然后加入2.1g(1.1当量)二碳酸二叔丁酯，在环境温度搅拌3小时(直至没有气体放出)。蒸出二氯甲烷，在叶片泵真空下干燥，得到预期产物。
步骤2：[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00522
-3-基)-3-氧代丙基]-[(3-异丙氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将1.4g(2.7mmoles)步骤1的产物溶于15mL DMF中。然后加入740mg(2当量)碳酸钾、160mg(0.18当量)碳酸铯和0.54mL(2当量)2-碘丙烷。然后在40℃加热24小时。用旋转蒸发仪蒸出DMF。然后将所得残余物用水稀释，用CH2Cl2萃取。有机相然后经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。得到油，将其经100g二氧化硅快速色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/乙酸乙酯：80/20)，得到预期产物，为粘性蛋糖霜形式。
步骤3：3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00523
-3-基)-N-[(3-异丙氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]-3-氧代丙-1-胺半富马酸盐
将1.1g(1.99moles)步骤2的产物溶于10mL乙醇中。然后加入14mL(18当量)HCl乙醇溶液(2.6N)。在环境温度搅拌过夜。产物结晶出来，将其滤出，干燥，得到800mg产物。将该固体物质溶于水中；加入NaOH(1N)使pH至9；用CH2Cl2萃取、经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干，得到650mg油。然后将后者经100g二氧化硅快速色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/乙醇/NH4OH：95/5/0.5)。得到预期产物，为碱的形式，将其溶于10mL乙醇中。加入8.1mL(1当量)2％富马酸乙醇溶液(M＝0.172)。在环境温度搅拌30分钟，然后蒸发至干。使得到的残余物在25℃从乙腈中结晶。将结晶滤出；得到314mg固体物质，将其自乙腈回流重结晶。趁热过滤，然后使其在环境温度结晶1小时。滤出固体物质，干燥，得到预期产物，为白色晶体形式。
熔点(M.K.)＝208-211℃。
实施例64：7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00531
-3-甲酸2-{[((7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)-甲基]-(甲基)-氨基}乙基酯盐酸盐
步骤1：7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00532
-3-碳酰氯
在约0℃，向1.2mL(10mol/1eq.)双光气和20mL二氯甲烷中滴加3.55g(20mmol)7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在22mL二氯甲烷中的溶液，然后加入4.2mL(30mmol/1.5eq.)三乙胺。在环境温度搅拌过夜，然后浓缩。将残余物置于二氯甲烷中，用水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩后得到所需产物。
步骤2：7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00533
-3-甲酸2-{[(3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)-甲基]-(甲基)-氨基}乙基酯
在环境温度，将0.23g(5.7mmol/1.25eq.)氢化钠(60％)用戊烷清洗，然后加入7mL THF。然后滴加1.14g(4.5mmol/1eq.)制备25的化合物在7mLTHF中的溶液；搅拌1小时；将1.02g(3.8mmol/0.85eq.)以上步骤1的化合物分批加入，在环境温度搅拌过夜。将反应混合物倾入50mL1N盐酸水溶液中。用二氯甲烷萃取，合并的有机相然后用1N氢氧化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，残余物经150g二氧化硅色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/乙醇/氨：98/2/0.2)。将由此得到的碱溶于异丙醇中，用HCl乙醇溶液转化为盐，得到预期产物。
熔点(M.K.)：147-150℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.01g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝+7.1。
实施例65：7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-甲酸2-{[((7R)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)-甲基]-(甲基)-氨基}乙基酯盐酸盐
以与实施例64相同的方式得到，但在步骤2中用制备26的产物代替制备25的产物。
熔点(M.K.)：144-147℃。
旋光性：溶剂：MeOH，C＝0.01g/cm3，T＝20℃，L＝589nm，αD＝-6.94。
实施例66：N-{2-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]乙基}-7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00541
-3-甲酰胺甲磺酸盐
在环境温度，向溶于40mL二氯甲烷的1.06g(4.5mmol)制备27的化合物一次性加入2.34mL(13.4mmol/3eq.)二异丙基乙胺，然后分批加入1.02g(3.8mmo1/0.85eq.)实施例64步骤1的化合物，在环境温度搅拌过夜。将反应混合物用水洗涤，浓缩。残余物经140g二氧化硅色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/乙醇/氨：95/5/0.5)。用甲磺酸在乙酸乙酯中将纯化的产物转化为盐，在蒸发后在乙醚中使其更加牢固，得到预期产物。
熔点(M.K.)：65-85℃。
实施例67：N-{2-[{[(7R)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]乙基}-7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00542
-3-甲酰胺甲磺酸盐
以与实施例66的产物相同的方式得到，但用制备28的产物代替制备27的产物。
熔点(M.K.)：65-85℃。
实施例68：N-[(2，3-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例43的产物相同的方式得到，但用实施例8的产物代替实施例35的产物。
熔点(M.K.)：185-186℃。
实施例69：N-[(2，3，4-三甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N甲基-3-氧代丙-1-胺富马酸盐
以与实施例43的产物相同的方式得到，但用实施例9的产物代替实施例35的产物。用富马酸转化成盐。
熔点(M.K.)：158-160℃。
实施例70：3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00552
-3-基)-N-[(5-甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基-N-甲基-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例43的产物相同的方式得到，但用实施例10的产物代替实施例35的产物。
熔点(M.K.)：130-132℃。
实施例71：二乙基氨基甲酸7-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙基](甲基)氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
以与实施例43的产物相同的方式得到，但用实施例56的产物代替实施例35的产物。
熔点(M.K.)：175-178℃。
实施例72：4-吗啉甲酸7-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00554
-3-基)-3-氧代丙基](甲基)氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
以与实施例43的产物相同的方式得到，但用实施例55的产物代替实施例35的产物。
熔点(M.K.)：196-198℃。
实施例73：1-吡咯烷甲酸7-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00555
-3-基)-3-氧代丙基](甲基)氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
以与实施例43的产物相同的方式得到，但用实施例57的产物代替实施例35的产物。
熔点(M.K.)：174-177℃。
实施例74：3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-{[3-甲氧基-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例43的产物相同的方式得到，但用实施例39的产物代替实施例35的产物。
熔点(M.K.)：172-175℃。
实施例75：乙基碳酸8-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00562
-3-基)-3-氧代丙基](甲基)氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯盐酸盐
以与实施例43的产物相同的方式得到，但用实施例58的产物代替实施例35的产物。
熔点(M.K.)：156-159℃。
实施例76：3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00563
-3-基)-N-{[4-甲氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例43的产物相同的方式得到，但用实施例38的产物代替实施例35的产物。
熔点(M.K.)：191-193℃。
实施例77：N-[(双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
以与实施例43的产物相同的方式得到，但用实施例37的产物代替实施例35的产物。
熔点(M.K.)：110-113℃。
实施例78：六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸7-({[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙基](甲基)氨基}甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯(顺式化合物)
以与实施例43的产物相同的方式得到，但用实施例61的产物代替实施例35的产物。
熔点(M.K.)：110-113℃。
实施例79：2-({[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00571
-3-基)-3-氧代丙基]-氨基)-乙醇盐酸盐
将1g(2.2mmol)(7S)-N-[(3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙-1-胺(通过将实施例4的化合物转化回碱而得到)、0.4g(3.3mmol)1，4-二噁烷-2，5-二醇、0.7g(3.3mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和8mL二氯甲烷混合在一起。在环境温度45分钟后，用10mL1N氢氧化钠溶液使反应混合物呈碱性，搅拌半小时。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，用水、然后用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥。蒸出溶剂后，残余物经二氧化硅色谱分离(洗脱液：CH2Cl2/EtOH/NH4OH：95/5/0.5)，得到预期化合物，用2N HCl乙醚溶液转化为其盐酸盐。
熔点(M.K.)：75-79℃。
实施例80：3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00572
-3-基)-N-{[3-(3-甲氧基丙氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
步骤A：[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00573
-3-基)-3-氧代丙基][(3-羟基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
在环境温度，向悬浮于120mL二氯甲烷中的通过将实施例35的化合物转化回碱而得到的10g(24.4mmol)7-({[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-醇中加入20mL乙醇以部分溶解该物质，然后加入6.4g(29.3mmol)二碳酸二叔丁酯。在环境温度搅拌2小时，然后加入250mL二氯甲烷，用200mL水洗涤两次。经硫酸镁干燥有机相后，然后浓缩，得到残余物，其经二氧化硅过滤纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇97/3)。
步骤B：3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-{[3-(3-甲氧基丙氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
在环境温度，将1.33g(2.6mmol)步骤A中得到的化合物、43mg(0.26mmol)碘化钾、1.27g(3.9mmol)碳酸铯和0.40mL(3.7mmol)甲氧基丙基氯混合入2.6mL DMF中，然后在60℃加热24小时。然后将混合物倾入50mL冰冷的水中，用50mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用30mL水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经100g氧化铝色谱处理(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯75/25)，得到化合物，将其溶于8mL无水乙醇中，在环境温度用1.55mL(5.0mmol)3.7N HCl乙醇溶液处理。然后在环境温度搅拌45小时。滤出形成的固体，得到所需化合物，为盐酸盐的形式。
熔点(M.K.)：155-159℃。
实施例81：3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00582
-3-基)-N-{[3-(3-甲氧基丙氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
在环境温度，将1.06g(2.5mmol)7-({[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)3-氧代丙基](甲基)氨基}甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-醇(将实施例43的化合物转化回碱而得到)、42mg(0.25mmol)碘化钾、0.98g(3.0mmol)碳酸铯和0.35mL(3.25mmol)甲氧基丙基氯混合入2.5mLDMF中，然后在50℃加热3天。然后将混合物倾入50mL冰冷的水中，用50mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用30mL水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物(1.21g)经二氧化硅色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/甲醇95/5)，得到1.07g所需化合物，为碱的形式。将其溶于5mL乙腈中，在环境温度用1.2mL2N HCl乙醚溶液处理。然后在环境温度搅拌2小时。滤出形成的固体，得到0.91g所需化合物，为盐酸盐的形式。
熔点(M.K.)：142-147℃。
实施例82：3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00591
-3-基)-N-{[3-(3-甲氧基乙氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
方法如实施例80，但在步骤B中用甲氧基乙基氯代替甲氧基丙基氯。
熔点(M.K.)：159-170℃。
实施例83：3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00592
-3-基)-N-{[3-(3-甲氧基乙氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-3-氧代丙-1-胺盐酸盐
方法如实施例81，但用甲氧基乙基氯代替甲氧基丙基氯。
熔点(M.K.)：129-131℃。
实施例84：2-{[7-({[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00593
-3-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基]氧基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐
步骤A：{[7-({(叔丁氧羰基)[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基]氧基}甲酸乙酯
将6.8g(13.3mmol)实施例80步骤A得到的化合物、2.3g(16.6mmol)碳酸钾和2.21mL(20.0mmol)溴乙酸乙酯混合入13.3mL DMF中。将反应混合物在环境温度搅拌25小时，然后倾至250mL冰冷的水中，用150mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用100mL水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到所需化合物。
步骤B：[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00601
-3-基)-3-氧代丙基]-({3-[2-(甲氨基)2-氧代乙氧基]双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基}甲基)-氨基甲酸叔丁酯
在环境温度，将溶于20mL乙醇的2.6g(4.4mmol)以上步骤A得到的化合物与20mL40％单甲胺水溶液混合。在环境温度搅拌3天，然后浓缩。残余物依次用甲苯、乙醇、然后甲苯处理，浓缩，得到所需产物。
步骤C：2-{[7-({[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure G2008102135506D00602
-3-基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基]氧基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐
在环境温度，将2.63g(4.5mmol)以上步骤B中得到的化合物与25mL3.7N HCl乙醇溶液一起混合入120mL乙醇中。在环境温度搅拌1天后，滤出形成的固体，用乙醇和乙醚冲洗，在真空下干燥，得到所需化合物，为盐酸盐的形式。
熔点(M.K.)：145-146℃。
实施例85：2-{[7-({[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙基](甲基)氨基}甲基)双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基]氧基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐
在环境温度，向溶于32mL乙腈中的0.83g(1.72mmol)实施例84步骤C得到的化合物一次性加入1.4mL(17.2mmol)37％甲醛水溶液，然后加入0.22g(3.44mmol)氰基硼氰化钠。在环境温度搅拌45分钟后，浓缩，将残余物置于30mL水中；水相用30mL二氯甲烷萃取两次；合并有机相，用30mL水洗涤，经硫酸镁干燥。浓缩后，残余物经二氧化硅色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/乙醇/氨95/5/0.5)，得到所需化合物，为碱的形式。
将碱溶于4mL乙醇中，用0.3mL3.7N HCl乙醇溶液处理。在环境温度搅拌1小时后，滤出形成的固体，用乙醇冲洗，在真空下干燥，得到所需化合物，为盐酸盐的形式。
熔点(M.K.)：147-153℃。
药理学研究
实施例86：化合物对大鼠右心房自发搏动频率的作用
通过腹膜内注射戊巴比妥钠(30mg/kg)将体重325至375g的雄性WISTAR大鼠麻醉。快速切除心脏，置于4℃生理溶液中，其包含(以mM计)：NaCl120.3、KCI4.8、CaCl22.5、KH2PO41.0、MgSO41.3、NaHCO324.2、葡萄糖11.1、Ca-EDTA0.016，且是充氧的(carbogene95％O2+5％CO2)，pH7.4。分离自发搏动的右心房、置于恒温控制在35℃、含有20mL生理溶液且与等长张力传感器(IT-25型，EMKA技术，巴黎，法国)连接的水槽中。初始张力设定在0.4g。自发搏动频率通过IOX软件测定(EMKA技术，巴黎，法国)。排除自发搏动频率不在每分钟200和300次之间的制品。
化合物每日以10-2M溶解。在试验过程中，将随后的稀释物保存在冰中。
稳定30分钟后，将测试化合物每15分钟以累积方式加入到介质中(4个浓度)。将搏动频率的降低表示为相对初始频率的百分比。计算降低初始搏动频率30％的浓度(IC30)，以摩尔浓度表示(μM)。
结果
 
化合物 IC30(μM)
实施例3a 1.3
实施例4 1.4
实施例7 1.7
实施例14 1
实施例22 0.8
实施例23 1.4
实施例27 1.2
实施例28 1.2
实施例29 0.4
实施例34 1.3
 
实施例44 0.8
实施例46 0.5
实施例47 0.6
实施例48 0.5
实施例50 0.5
实施例53 1.8
实施例54 0.8
实施例71 1.8
实施例73 2.4
实施例74 1.0
实施例76 1.6
实施例78 2.0
上表显示本发明的化合物直接降低心脏起搏活性。
实施例87：药物组合物
制备1000片每片含10mg活性成分的处方：
实施例1至85之一的化合物.................................................................10g
羟丙纤维素.................................................................................................2g
小麦淀粉...................................................................................................10g
乳糖.........................................................................................................100g
硬脂酸镁......................................................................................................3g
滑石..............................................................................................................3g

Claims (18)

1.式(I)化合物及其与可药用酸的加成盐：
Figure FSB00000636157300011
其中：
-R1代表氢原子或选自C3-C7环烷基、苄基和直链或支链C1-C6烷基的基团，烷基是饱和的或不饱和的且任选地被羟基或C3-C7环烷基或被一个或多个卤原子取代，
-R2、R3、R4和R5，其可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或羟基；甲基；-OSO2R10基团；-OCOR10基团；或直链或支链、饱和或不饱和的任选地被甲氧基或-(CO)-NR12R′12基团取代的C1-C6烷氧基，或R2和R3、或R3和R4、或R4和R5一起形成基团-O-(CH2)q-O-、-O-CH＝CH-O-或-O-CH＝CH-，
-R6、R7、R8和R9，其可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或直链或支链、饱和或不饱和的C1-C6烷氧基，或R6和R7、或R7和R8、或R8和R9一起形成基团-O-(CH2)q-O-，
-R10代表选自直链或支链C1-C6烷氧基、NR11R′11和直链或支链的任选地被一个或多个卤原子取代的C1-C6烷基的基团，
-R11和R′11，其可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，或R11和R′11与携带它们的氮原子一起形成单环或双环、5-至8-元含氮杂环，其任选地包含另外选自O和N的杂原子，所述杂环任选地被一个或多个卤原子取代，
-R12和R′12，其可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，
-X代表O、NH或CH2，
-m和p，其可以是相同的或不同的，各自代表0或1，
-n和q，其可以是相同的或不同的，各自代表1或2。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基及其与可药用酸的加成盐。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1代表C3-C7环烷基或环烷基烷基，其中环烷基部分含有3至7个碳原子且烷基部分含有1至6个碳原子且是直链或支链的，及其与可药用酸的加成盐。
4.根据权利要求1至3中任意一项的式(I)化合物，其中R2、R3、R4和R5，其可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或直链或支链、饱和或不饱和的C1-C6烷氧基或-OCOR10，其中R10代表如权利要求1中定义的基团NR11R′11，及其与可药用酸的加成盐。
5.根据权利要求1至3中任意一项的式(I)化合物，其中R6、R7、R8和R9，其可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或直链或支链、饱和或不饱和的C1-C6烷氧基，及其与可药用酸的加成盐。
6.根据权利要求1至3中任意一项的式(I)化合物，其中m代表0，及其与可药用酸的加成盐。
7.根据权利要求1至3中任意一项的式(I)化合物，其中m代表1，且X代表CH2，及其与可药用酸的加成盐。
8.根据权利要求1至3中任意一项的式(I)化合物，其中p代表0，及其与可药用酸的加成盐。
9.根据权利要求1至3中任意一项的式(I)化合物，其中p代表1，及其与可药用酸的加成盐。
10.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，R2、R3、R4和R5，其可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或直链或支链、饱和或不饱和的C1-C6烷氧基，R6、R7、R8和R9，其可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或直链或支链、饱和或不饱和的C1-C6烷氧基，m代表0，n代表1，且p代表0，其与可药用酸的加成盐。
11.化合物，选自：
-N-{[3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure FSB00000636157300031
-3-基)-N-甲基-3-氧代丙-1-胺，其旋光异构体以及其与可药用酸的加成盐；
-N-{[3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure FSB00000636157300032
-3-基)-3-氧代丙-1-胺，其旋光异构体以及其与可药用酸的加成盐；
-N-[2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙-1-胺，以及其与可药用酸的加成盐；
-N-{[3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure FSB00000636157300034
-3-基)-N-甲基-4-氧代丁-1-胺，其旋光异构体以及其与可药用酸的加成盐；
-N-{[3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure FSB00000636157300035
-3-基)-4-氧代丁-1-胺，其旋光异构体以及其与可药用酸的加成盐；
-二甲氨基甲酸7-{[[3-(7，8-二甲氧基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-3-氧代丙基]-(甲基)氨基]甲基}双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基酯，其旋光异构体以及其与可药用酸的加成盐。
12.合成根据权利要求1的式(I)化合物的方法，始于式(II)化合物：
其中R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义，
使其进行氢化反应，得到式(III)化合物：
Figure FSB00000636157300041
其中R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义，
将其还原，得到式(IV)化合物：
Figure FSB00000636157300042
其中R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义，
使其反应
·或者，当期望得到其中m代表0的式(I)化合物时，使其与丙烯酰氯反应，得到式(V)化合物：
Figure FSB00000636157300043
其中R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义，
使其与式(VI)化合物进行偶联反应：
Figure FSB00000636157300051
其中n、p、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，
得到式(Ia)化合物，其是其中m代表0的式(I)化合物的具体实例：
Figure FSB00000636157300052
其中n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义，
·或者，当期望得到其中(X)m代表O或NH的式(I)化合物时，使其与双光气反应，得到式(VII)化合物：
其中R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义，使其与式(VIII)化合物反应：
Figure FSB00000636157300061
其中n、p、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，且X′代表O或NH，
得到式(Ib)化合物，其是其中m代表1且X代表O或NH的式(I)化合物的具体实例：
其中n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义，且X′代表O或NH，
·或者，当期望得到其中(X)m代表CH2的式(I)化合物时，使其与γ-丁内酯反应，得到式(IX)化合物：
Figure FSB00000636157300063
其中R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义，
将其氧化，形成式(X)化合物：
Figure FSB00000636157300071
其中R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义，
使其与式(VI)化合物反应，得到式(Ic)化合物，其是其中m代表1且X代表CH2的式(I)化合物的具体实例：
Figure FSB00000636157300072
其中n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义。
13.药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1至11中任意一项的式(I)化合物，以及一种或多种可药用、惰性、无毒赋形剂或载体。
14.根据权利要求13的药物组合物在制备用于治疗或预防其中心率加速作为触发器或者具有恶化作用的病理状况的药物中的用途。
15.根据权利要求14的用途，用于制备治疗或预防缺血性心脏病、无论是收缩性还是舒张性且无论为慢性或急性形式的心力衰竭、室性或室上性节律失常或构成血管风险因素的病状的药物。
16.根据权利要求15的用途，用于制备治疗或预防稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、威胁综合征、心肌梗死或梗死后的药物。
17.根据权利要求15的用途，用于制备治疗或预防动脉高血压、糖尿病或高胆固醇血症的药物。
18.根据权利要求13的药物组合物在制备用于治疗性或预防性治疗疼痛、膀胱过度活动症或干眼感觉的药物中的用途。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2961105B1 (fr) * 2010-06-15 2013-02-08 Servier Lab Utilisation de l'association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour le traitement de l'insuffisance cardiaque
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
FR2984320B1 (fr) * 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2984319B1 (fr) * 2011-12-20 2013-12-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
TWI654180B (zh) 2012-06-29 2019-03-21 美商艾佛艾姆希公司 殺真菌之雜環羧醯胺
FR3003859B1 (fr) * 2013-03-26 2015-03-13 Servier Lab "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine"
US9333208B2 (en) 2013-07-16 2016-05-10 Movses H. Karakossian HCN inhibitors affecting ganglion cell function and visual function
FR3020810B1 (fr) * 2014-05-06 2016-05-06 Servier Lab Nouveau sel de l'ivabradine et son procede de preparation.
FR3046793B1 (fr) * 2016-01-14 2018-01-05 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives de phosphinanes et azaphosphinanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20230140818A1 (en) * 2017-04-27 2023-05-04 The University Of Hong Kong Use of hcn inhibitors for treatment of cancer
CN112724001B (zh) * 2019-10-28 2022-12-13 鲁南制药集团股份有限公司 一种伊伐布雷定手性中间体化合物
CN113372274B (zh) * 2020-03-10 2023-03-24 鲁南制药集团股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
CN113372273B (zh) * 2020-03-10 2023-05-09 鲁南制药集团股份有限公司 一种伊伐布雷定中间体化合物iv
EP4361143A1 (en) 2021-08-31 2024-05-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for producing monocyclic pyridine derivative

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0161604A2 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Aminotetralinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires
WO1994027971A1 (en) * 1993-05-27 1994-12-08 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines
US6514964B1 (en) * 1999-09-27 2003-02-04 Amgen Inc. Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use
EP1695710A1 (fr) * 2005-02-28 2006-08-30 Les Laboratoires Servier Forme cristalline beta-d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procéde de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
GB8707120D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
JPH02193971A (ja) * 1989-01-20 1990-07-31 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd トリ置換―２，３，４，５―テトラヒドロベンズアゼピン誘導体とその中間体
TW527355B (en) * 1997-07-02 2003-04-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibitors of farnesyl protein transferase
FR2894826B1 (fr) 2005-12-21 2010-10-22 Servier Lab Nouvelle association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur calcique et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0161604A2 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Aminotetralinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires
WO1994027971A1 (en) * 1993-05-27 1994-12-08 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines
US6514964B1 (en) * 1999-09-27 2003-02-04 Amgen Inc. Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use
EP1695710A1 (fr) * 2005-02-28 2006-08-30 Les Laboratoires Servier Forme cristalline beta-d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procéde de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent

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