MX2008011164A - Derivados de 1,2,4,5-tetrahidro-3h-benzazepinas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents

Derivados de 1,2,4,5-tetrahidro-3h-benzazepinas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que las contienen.

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Aimee Dessinges
Bertrand Goument
Pascal Caignard
Jean Paul Vilaine
Catherine Thollon
Nicole Villeneuve
Stefano Chimenti
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): (ver fórmula (I)) en la que: -R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre cicloalquilo, bencilo y alquilo opcionalmente sustituido, - R2, R3, R4 y R5 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, metilo, -OSO2R10- OCOR10, alcoxi opcionalmente sustituido, o bien R2 y R3, o R3 y R4, o R4 y R5 forman juntos un grupo -O-(CH2)q-O-, -O-CH=CH-O- o -O-CH=CH-, -R6, R7, R8 y R9 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi, o bien R6 y R7, o R7 y R8 o R8 y R9 forman juntos un grupo -O-C(CH2)q-O-, - R10 representa un grupo elegido entre alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, NR11R'11 y alquilo opcionalmente sustituido, - R11 y R'11 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o bien R11 y R'11 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les soporta, un heterociclo nitrogenado mono-o bicíclico opcionalmente sustituido, - X representa O, NH o CH2, - m y p representan cada uno 0 ó 1, - n y q representan cada uno 1 ó 2, en forma racémica o de isómeros ópticos, así como sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable. Medicamentos.

Description

DERIVADOS DE 1.2.4.5-TETRAHIDRO-3H-BENZAZEPINAS. SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LAS CONTIENEN La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1 ,2,4,5- tetrahidro-3-H-benzazepinas, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la invención bloquean los canales "HCN, hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels". El bloqueo de los canales HCN inducido por los derivados de la invención permite la utilización de estos tratamientos curativos o preventivos de cualquier patología en la que la actividad o la expresión de los cuales HCN sean exacerbadas y anormales. Estos compuestos de la invención pueden ser útiles principalmente en el tratamiento curativo o preventivo de los dolores, en particular de los dolores neuropáticos e inflamatorios (Cbaplan SR, Guo HQ, Lee DH, Luo L, Liu C, Kuei C, Velumian AA, Butler MP, Brown SM, Dubian AE. Neuronal hyperpolarization-activated pacemaker channels drive neuropathic pain.J Neurosci 2003; 23(4): 1169-78; Luo L, Chang L, Brown SM, Ao H, Lee DH, Higueras ES, Dubin AE, Chaplan SR. Role of peripheral hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-modulated channel pacemaker channels in acute and chronic pain models in the rat. Neuroscience 2007; 144 (4): 1477-85; Jiang YQ, Sun Q, Tu HY, Wan Y. Characteristics of HCN Channels and Their Participation in Neuropathic Pain. Neurochem Res. 7 de Mayo de 2008), de la vesícula hiperactiva (Stamatiou K, Heretis I, Skoumbourdis E. does ivabradine exhibit a role in the reduction of bladder overactivity? Int Urol Nephrol. 1 de Febrero de 2008), y de la sensación de sequedad ocular (Ingram SL, Williams JT. Modulation of the hyperpolarization- activated current (Ih) by cyclic nucleotides in guinea-pig primary afferent neurons. J. Physiol. 1996; 492: 97-106; Belmonte C. Eye dryness sensations after refractive surgery: impaired tear secretion or "phantom" cornea? J Refract Surg 2007; 23(6): 598-602). Los compuestos de la invención reducen de forma directa y selective la actividad de marcapasos cardiaco. La reducción selectiva de la frecuencia cardiaca inducida por los derivados de la invención permite la utilización de estos de modo curativo o preventivo en diferentes patologías en las que una aceleración de Infrecuencia cardiaca tenga un papel desencadenante o agravante. Estos productos pueden mejorar en particular el tratamiento y el pronóstico a largo plazo de las cardiopatías isquémicas (Dyer Ar, Persky V, Stamler J, et al. Herat rate as a prognostic factor for coronan/ Herat disease and mortality: findings in three Chicago epidemiologic studies. Am J Epidemiol. 1980; 12:736-749; Kannel WB , Kannel C, Paffengarger RS Jr, et al. Heart rate and cardiovascular mortality; the Framingham Study. Am Heart J. 1987; 113: 1489-1494; Gillum RF, Makuc DM, Feldman JJ. Pulse rate, coronan/ heart disease, and death: the NHANES I epidemiologic follow-up study. Am Heart J. 1991 ; 121 :172-177; Greenland P, Daviglus ML, Dyer AR, et al. Resting heart rate is risk factor for cardiovascular and noncardiovascuiar mortality: the Chicago Heart Association detection Project in Industry. Am J Epidemiol. 1999; 149: 853-862; Kristal-Boneh E, Silber H, Harari, G et al. The association of resting heart rate with cardiovascular, cáncer and all-cause mortality. Eigth year follow-up of 3527 male Israeli employees (the CORDIS Study). Eur Heart J. 2000; 21 : 116-124; Palatini P. Heart rate as a cardiovascular risk factor: do womwn differ from men? Ann Med. 2001 ; 33: 213- 221 ; Aronow WS, Ahn, C, Mercando AD, et al. Association of average heart rate on 24-hour ambulatory electrocardiograms with incidence of new coronary events at 48-month follow-up in 1 ,311 patients (mean age 81 years) with heart disease and sinus rhythm. Am J. Cardiol. 1996; 78: 1175-1176) en sus diferentes expresiones clínicas; ángor estable (Borer JS, Fox K, Jaillon P, et al. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an lf inhibitor, in stable angina. A eandomized, double-blind multicentered, placebo-controlled trial.Circulation 2003; 107:817-23; Díaz A, Bourassa MG, Guertin MC, Tardif JC: Long-term prognostic valué of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease.Eur Heart J 2005; 26: 967-974), ángor instable, infarto de miocardio (Hjalmarson A, Gilpin EA, Kjekshus J, Schieman G, Nicod P, Henning H, Ross J Jr: Influence of heart rate on mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990; 65:547-553; disegni E, Goldbourt U, Reicher-Reiss H, Kaplinsky E, Zion M, Boyko V, Behar S: The predictive valué of admission heart rate on mortality in patients with acute myocardial infarction. SPRINT Study Group. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial. J Clin Epidemio 1995; 48: 1197-1205; Zuanetti G, Mantini L, Hernandez-Bernal F, Bariera S, di Gregorio D, Latini R, Maggioni AP: relevance of heart rate as a prognostic in patients with acute myocardial infarction: insights from the GISSI-2 study. Eur Heart J 1998; 19 (suppl F): F19-F26; Lee KL, Woodlief LH, Topol EJ, Weaver WD, Betriu A, Col J, simoons M, Aylward P, Van de Werf F, Califf RM:Predictors of 30-day mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction. Results from an international trial of 41 , 021 patients. 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Circulation 1997; 95: 2660-2667; CIBIS-ll Investigators and committees: The cardiac Insufficiency Bisopropol Study II (CIBIS-ll): a randomised trial. Lancet 1999; 353: 9-13; Mulder P, barbier s, Chagraoui A, et al. Long -term heart rate reduction induced by the selective lf current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure. Circulation 2004; 109:1674-9; trastornos del ritmo ventricular o supraventricular (James R, Arnold J, Alien J, et al. The effects of Herat rate, myocardial ischemia and vagal stimulation on the threshold of ventricular fibrillation. Circulation. 1977; 55: 311-7; Bernier M, Curtís JM, Hearse DJ. Ischemia-induced and reperfusion-induced arrhythmias: importance of heart rate. Am J Physiol. 1989; 256: H21-H31 ), patologías que constituyen un factor de riesgo vascular de hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia, rediciendo principalmente el desarrollo de las lesiones de arteriosclerosis y sus complicaciones (Beere PA, Glagov S, Zarins CK, Retarding effect of lowered Herat rate on coronary atherosclerosis. Science 1984; 226: 180-2; Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB. The influence of Herat rate on coronary atherosclerosis. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10: s100-S102; Beere PA, Glagov S, zafrins CK. Experimental atherosclerosis at the carotid bifurcation of the cynomolgus monkey. Localization, compensatory enlargement, and the sparing effect of lowered heart rate. Atheroscler Thromb 1992; 12: 1245-53; Perski A, Hamsten A, Linvall K et al. Heart rate correlates with severity of coronar artery atherosclerosis in young postinfarction patients. Am Heart J. 1988; 116: 1369-73; Perski A Ollson G, Landou c et al. Mínimum heart rate and coronan/ atherosclerosis: Independent relations to global severty and rate of progression of angiographic lesions in men with myocardial infarction at a young age. Am Heart J. 1992; 123: 609-16; Heidland UE, Strauer Be.Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronan/ plaque disruption. Circulation. 2001 ; 104:1477-82). Compuestos que reducen la frecuencia cardiaca de forma directa y selectiva se conocen principalmente de la solicitud EP 0 534 859. El problema de la presente invención era el obtener nuevos productos que redujeran la frecuencia cardiaca, a la vez potente, selectiva y segura de empleo. A este respecto, es interesante disponer de compuestos que presenten pocos riesgos de interacción medicamentosa. en la que: -Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre cicloalquilo C3-C7, bencilo y alquilo C1-C6 lineal o ramificado, estando el grupo alquilo saturado o insaturado y opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, cicloalquilo C3-C7 o con uno o varios átomos de halógeno, -R2, R3, R4 y R5, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, metilo, -OSO2R10, -OCOR10, alcoxi ?-Ce lineal o ramificado saturado o insaturado opcionalmente sustituido con un grupo metoxi o - (CO)-NRi2R'i2, o bien R2 y R3, o R3 y R4 o R4 y R5 forman juntos un grupo -0-(CH2)q-0-, -0-CH=CH-0-o -0-CH=CH-, -R6, R7, Re y R9, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado saturado o insaturado , o bien R6 y R7, o R7 y Re, o Re y R9 forman juntos un grupo -O- (CH2)q-0-, R10 representa un grupo elegido entre alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, NRuR' , y alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, -R11 y R'11, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o bien R11 y R'11 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les soporta, un heterociclo nitrogenado mono- o bicíclico que comprende de 5 a 8 eslabones y que comprende opcional mente otro heteroátomo elegido entre O y N, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, -R12 y R'12, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, -X representa O, NH o CH2, -m y p, idénticos o diferentes, representan cada uno 0 ó 1 , -n y q, idénticos o diferentes, representan cada uno 1 ó 2, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar de forma no limitativa los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, lacónico, succínico, glutámíco, fumárico, tártrico, maléíco, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico, canfórico, pamóico y 1 ,5-naftalenodisulfónico. Un aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los que R1 representa un grupo cicloalquilo C3-C7 o cicloalquilalquilo en el que la parte cicloalquilo comprende de 3 a 7 átomos de carbono y la parte alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificada, sus isómeros ópticos existen, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los que R2, R3, R4 y Rs, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi Ci-Ce lineal o ramificado saturado o insaturado o -OCOR10 en el que R10 representa un grupo NRuR'n tal como se ha definido anteriormente, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable. R11 y R'11 representan cada uno preferentemente un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado. Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los que R6, R7, Re y R9, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado saturado o insaturado, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los que m representa 0, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los que m representa 1 y X representa Chb, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los que p representa 0, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) para los que p representa 1 , sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos para los que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, R2, R3, R4 y R5, idénticos o diferentes cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado saturado o insaturado, R6, R7, Re y R9, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado saturado o insaturado, m representa 0, n representa 1 y q representa 0, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos siguientes: -la N-{[3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8- dimetoxi-1 ,2,4,5-tethahidro-3H-3-benzazepin-3-il) N-metil-3-oxopropan-1 -amina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable; -la N {[3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8- dimetox¡-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1 -amina, sus isómeros ópticos así como sus sales de adición a un ácido frmacéuticamente aceptable; -la N-[2-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il) metil]-3-(7,8-dimetoxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1 -amina, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable; -la N-{[3,4-dimetoxib¡ciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il) N-metil-4-oxobutan-1 -amina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable; -la N-{[3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-4-oxobutan-1 -amina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable; -el dimetilcarbamato de 7-{[3-(7,8-dimetoxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]-(metil)amino ]metil}biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-3-ilo, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable. La presente invención tiene igualmente como objetivo el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (II): en la que R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido para la fórmula (I), que se somete a una reacción de hidrogenación para dar lugar al compuesto de fórmula (III): en la que R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido anteriormente, que se reduce, para dar lugar al compuesto de la fórmula (IV): en la que R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido anteriormente, que se hace reaccionar: • bien, cuando se desean obtener los compuestos de fórmula (I) para los que m representa cero, con el cloruro de acriloilo, para dar lugar al compuesto de fórmula (V): en la que R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido anteriormente, que se somete a una reacción de acoplamiento con un compuesto de fórmula (VI): en la que n, p, Ri, R2, R3, R4 y Rs son tales como se han definido para la fórmula (I), para dar lugar a los compuestos de fórmula (la), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los que m representa cero: en la que n, p, R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido para la fórmula (I), • bien, cuando se desean obtener los compuestos de fórmula (I) para los que (X)m representa O o NH, con difosgeno, para dar lugar al compuesto de fórmula (VII): en la que R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido anteriormente, que se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (VIII): en la que n, p, Ri, R2, R3, R4 y R5 son tales como se han definido para la fórmula (I), y X' representa O o NH, para dar lugar a los compuestos de fórmula (Ib), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los que m representa 1 y X representa O o NH: en la que n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido para la fórmula (I), y X' representa O o NH, • o bien, cuando se desean obtener los compuestos de fórmula (I) para los que (X)m representa CH2, con gamma-butirolactona, para dar lugar al compuesto de fórmula (IX): en la que R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido anteriormente, que se oxida en el compuesto de fórmula (X): en la que R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido anteriormente, que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VI) para dar lugar a los compuestos de fórmula (le), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los que m representa 1 y X representa CH2: en la que n, p, Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido para la fórmula (I). Las formas óptimamente activas de los compuestos de fórmula (I) se obtienen, bien a partir de formas óptimamente activas de los intermedios de síntesis de fórmula (VI) y (VIII), o bien por desdoblamiento de las formas racémicas de los compuestos de fórmula (I), según métodos conocidos de la bibliografía. Los compuestos de la invención bloquean los canales "HCN, hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels". El bloqueo de los canales HCN inducido por los derivados de la invención permite la utilización de estos en los tratamientos curativos o preventivos de cualquier patología en la que la actividad o la expresión de los canales HCN sean exacerbadas y anormales. Estos compuestos de la invención pueden ser útiles principalmente en el tratamiento curativo o preventivo de los dolores, en particular de los dolores neuropáticos e inflamatorios, de la vesícula hiperactiva y de la sensación de sequedad ocular. Los compuestos de la invención reducen de forma directa y selectiva la actividad de marcapasos cardiaco. La reducción selectiva de la frecuencia cardiaca inducida por los derivados de Is invención permite la utilización de estos de modo curativo o preventivo en diferentes patologías en las que una aceleración de la frecuencia cardiaca tenga un papel desencadenante o agravante. Estos productos pueden mejorar en particular el tratamiento y el pronóstico a largo término de las cardiopatías isquémicas en sus diferentes expresiones clínicas: ángor estable , síndrome coronarios agudos: ángor inestable , síndrome de amenaza y de infarto de miocardio, post-infarto; insuficiencias cardiacas tanto sistólica como diastólica y en sus formas crónica o aguda; trastornos del ritmo ventricular o supraventricular, patologías que constituyen un factor de riesgo vascular: hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia, reduciendo principalmente la disfunción endotelial, el desarrollo de las lesiones de arteriosclerosis y sus complicaciones. Estos productos pueden permitir asegurar una protección miocárdiaca, en pacientes con riesgo, en el transcurso de la cirugía o en el transcurso de un choque séptico. La reducción de la frecuencia cardiaca puede además formar parte del tratamiento de enfermedades, como el hipertiroidismo, que se acompañan de una taquicardia sinusal. La presente invención tiene como objetivo igualmente las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto de la fórmula (I), o su sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Entre las composiciones farmáceuticas según la invención, se citarán más particularmente las que convienen para la administración oral, parental (intravenosa, intramuscular o subcutánea), percutánea o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y especialmente los comprimidos sencillos o en grageas, los comprimidos sublinguales, las cápsulas duras, las cápsulas, los supositorios, las cremas, las pomadas, los geles dérmicos, las preparaciones inyectables o bebibles, los aerosoles, las gotas oculares o nasales. Además del compuesto de fórmula (I), las composiciones farmacéuticas según la invención contienen uno o varios excipientes o vehículos tales como diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de disgregación, absorbentes, colorantes, edulcorantes. Como ejemplo de excipientes o vehículos, se pueden citar: ? como diluyentes: lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicerína, ? como lubricantes: sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y de calcio, polietilenglico, ? como aglutinantes: silicato de aluminio y de magnesio, almidón, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona, ? como disgregantes: agar, ácido algínico y su sal de sodio, mezclas efervescentes. El porcentaje de principio activo de fórmula (I) en la composición farmacéutica está preferentemente comprendido entre 5% y 50% en peso. La posología útil varía según la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza y la gravedad de la afección, y la toma de tratamientos asociados opcionales y se escalona de 0.5 mg a 500 mg en una o varias tomas al día. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos han sido determinadas según las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojos, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas). Las preparaciones describen los intermedios de síntesis. Abreviaturas: BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo C.C.M. cromatografía en capa fina DMF ?,?,-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo eq. equivalente IR infrarrojo PEG 300 polietilenglicol con un peso molecular medio de 300g/mol THF tetrahidrofurano PREPARACIÓN 1: [(4,5-DimetoxibicicIo [4.2.0] octa-1 .S-triei -i -metil]-amina Etapa 1: 8,8-Dietoxi-2,3-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trieno Sobre 8.4 g (215 mmoles)/2 eq.) de amiduro de sodio en 10ml_ de tolueno, se vierten 24 g (107 mmoles) de bromoveratrol, y luego 25 g (215 mmoles/2 eq) de 1 ,1-dietoxietileno. Se lleva a 80°C durante 4 horas 30 minutos, se enfría a -10°C y se vierten 50 mL de agua, luego 50 mL de tolueno. Se separan las fases y se vuelve a extraer la fase acuosa con tolueno. Las fases toluénicas reunidas se lavan con agua hasta pH neutro, luego se concentran. El residuo se cromatografía sobre 600 g de sílice (eluyente: diclorometano) para obtener el producto deseado. Etapa 2: 4,5-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3, 5-trien-7-ona Sobre 7.5 g (29.7 mmoles) del compuesto precedente en disolución en 120 mL de THF, se añaden 30 mL de una disolución acuosa molar de ácido clorhídrico. Se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 19 horas, luego se evapora al máximo el THF. La masa blanca obtenida se recoge en 150 mL de agua y se agita durante 1 hora a 5°C. Después de filtración, 3 lavados con 15 mL de agua y secado a vacío, re recupera el producto deseado.
Etapa 3: 4, 5-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3, 5-trien- 7-ol Sobre 4.73 g (26.5 mmoles) del compuesto precedente en suspensión en 138 mL de metanol a 0°C, se añaden, en 2 veces, en 5 minutos 1.21 g (31.8 mmoles) de borohidruro de sodio. Después de 1 hora con agitación a 0°C, se vierte en 350 mL de agua y luego se extrae 3 veces con 100 mL de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan 2 veces con 50 mL de agua, luego se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran para obtener el producto deseado. Etapa 4: 8-Bromo-2,3-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-tríeno Se llevan a reflujo durante 2 horas 30 minutos 4.55 g (25.3 mmoles) del compuesto precedente, 11.9 g (45.5 mmoles/1.8 eq.) de trifenilfosfina y 10.05 g (30.3 mmoles/1.2 eq.) de tetrabromometano en 150 mL de éter. Después de enfriamiento, el insoluble se filtra sobre una frita y se lava 5 veces con 50mL de éter. Después de concentración de los filtrados, el residuo se cromatografía sobre 550 g de sílice (eluyente: diclorometano) para obtener el producto deseado. Etapa 5: 4, 5-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3, 5-trien-7-carbonitrilo 6.0 g (24.8 mmoles) del compuesto precedente y 8.64 g (32.2 mmoles/1.3 eq.) de cianuro de tetrabutilamonio en 125 mL de THF se agitan a temperatura ambiente durante 21 horas. Después de concentración del medio de reacción, el residuo se cromatografía sobre 350g de sílice (eluyente: diclorometano) para obtener el producto deseado. Etapa 6:[(4.5-Dimetoxibiciclo [4.2.01 octa-1.3.5-trien-7-il)-metill-amina A 4.01g (21.2 mmoles) del compuesto precedente en disolución en 60mL de metanol y 60mL de metanol amoniaca 7N, se le añaden 2mL de níquel de Raney. Se hidrogena a temperatura ambiente y presión ordinaria durante 6 horas 30 minutos. Luego se filtra sobre celita, se lava con metanol y se concentra para obtener el producto deseado. PREPARACIÓN 2: [(2-Metoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)-metil]-amina Etapa 1: 3-(2, 6-Dibromofenil)-2-cloro-propanonitrilo Sobre 62.4g (464 mmoles/1.2 eq.) del cloruro cúprico, 76mL, (580 mmoles/1.5 eq.) de nitrilo de tere-butilo y 483 mL (7.34 moles/19 eq.) de acrilonitrilo en 475 mL de acetonitrilo, a temperatura ambiente, se vierten gota a gota em 1 hora 100 g (386 mmoles) de 2,6-dibromoanilina en disolución en 380 mL de acetonitrilo. Se mantiene aún durante 1 hora con agitación a temperatura ambiente, luego se vierte el medio de reacción sobre 1 L de una disolución acuosa al 20% de ácido clorhídrico. La fase acuosa se extrae con tolueno y las fases toluénicas juntas se lavan con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de concentración, se obtiene el producto deseado que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: 3-(2, 6-Dibromofenil)-propranonitrilo El compuesto precedente se disuelve en 1400 mL de ácido acético. Se añaden de una vez 68 g (1.04 noles/2.7 eq.) de zinc en polvo. Se desarrolla lentamente una exoterma hasta 58°C. Después de 1 hora de contacto, se vierte el medio de reacción sobre 3kg de hielo. La fase acuosa obtenida se extrae con 1L, luego con 500 mL de tolueno.Las fases toluénicas reunidad se lavan con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de concentración, el residuo se cromatografía sobre sílice para obtener el producto deseado. Etapa 3: 2-Bromobiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno-7-carbon¡tr¡lo Sobre amiduro de sodio (1.91 moles/4 eq.) en 3L de amoniaco líquido, se añaden 138 g (477 mmoles) del compuesto precedente en forma sólida. Después de 2 horas con agitación a reflujo de amoniaco, se bloquea la reacción añadiendo 102 g (4 eq.) de cloruro de amonio sólido, luego se deja evaporar el amoniaco. El residuo se recoge en 1 L de éter, se agita, luego se filtra el sólido y se lava con éter. Después de concentración de los filtrados reunidos, el residuo se cromatografía sobre 2 kg de sílice (eluyente: diclorometano) para obtener el producto deseado. Sobre 75 g (360 mmoles) del compuesto precedente en 375 ml_ de etanol, a temperatura ambiente, se le añade una disolución de 38 g (612 mmoles: 1.7 eq.) de potasa en disolución en 125 mL de agua. Se lleva a reflujo durante 16 horas, luego se evapora el etanol. Se añade 1 L de agua, se lava la fase acuosa 2 veces con 250 mL de éter, luego se acidifica hasta pH 1 con ácido clorhídrico. El precipitado formado se filtra, se lava con agua y se seca para obtener el producto deseado. Etapa 5: 2-(2-Bromobiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)-4,4 Jimetil-4,5-dihidro-oxazol Se mezclan 79 g (348 mmoles) del compuesto precedente y 39 g (417 mmoles/1.2 eq.) de 1 ,1-dimetil-2-hidroxi-etilamina en 800 mL de xileno. Se calienta a 140°C durante 6 horas realizando un arrastre azeotrópico del agua. A continuación se deja enfriar y se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado que se forma (esencialmente el ácido de partida) se filtra y se lava con tolueno. Se concentran los filtrados reunidos para obtener el producto deseado. Etapa 6: [7-(4,4-dihidro-1,3-oxazol-2-il) biciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-2- H](difenilmetHona)amina En 800 mL de tolueno, a temperatura ambiente, se mezclan 48 g (171 mmoles) del compuesto precedente, 37.3 g (205 mmoles/1.2 eq.) de benzofenona-imina, 1.57 g (1.71 mmoles/0.01 eq.) de di-paladio-tris- (dibencilidenacetona), 3.2 g (5.14 mmoles//0.03 eq.) de BINAP y 23 g (240 mmoles/1.4 eq.) de terc-butilato de sodio. Se calienta a 85°C durante 24 horas, añadiendo 9.3 g (0.3 eq.) de benzofenona-imina después de 4 horas. Después de obtener el calentamiento, se filtran los insolubles a aproximadamente 50°C, luego se concentra el filtrado para obtener el producto deseado, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 7: Éster etílico del ácido 2-aminobiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trieno-7- carboxílico Se llevan a reflujo durante 1 hora 30 minutos 117 g (aproximadamente 171 mmoles) del compuesto precedente en 2400 mL de etanol que contienen 200 mL de ácido sulfúrico concentrado. Se concentra el disolvente al máximo, luego se recoge en 1.5 L de agua. Se lava la fase acuosa con éter, se alcaliniza con carbonato de potasio sólido, luego se extrae con éter. Después de secado sobre sulfato de magnesio y concentración de las fases etéreas reunidas, se recoge el producto deseado. Etapa 8: Ácido 2-hidroxibiciclo [4.2.0) octa-1 ,3,5-trieno-7-carboxílico En frío, sobre 11 g (57.5 mmoles) del compuesto precedente en suspensión en 220 mL de agua, se vierten 18.6 mL (345 mmoles/6 eq.) de ácido sulfúrico concentrado manteniendo la temperatura por debajo de 15°C. Se enfría a aproximadamente 0 a 5°C y se vierte gota a gota en 15 minutos una disolución de 4.36 g (63.3 mmoles/1.1 eq.) de nitrito de sodio en 25 mL de agua, se agita durante 5 minutos a 0°C, luego se vierte gota a gota en 10 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 10°C una disolución de 144 mg (0.57 mmoles/0.01 eq.) de sulfato de cobre pentahidratado en 166 mL de ácido sulfúrico acuoso 1 M. A continuación se calienta a 80°C durante 1 hora, luego se mantiene con agitación durante la noche a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrae con éter, las fases etéreas reunidas se lavan con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se cromatografía sobre 500 g de sílice (eluyente: diclorometanol/etanol: 90/10) para dar el producto deseado. Etapa 9: Ester etílico del ácido 2-metoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trieno-7- carboxílico Se llevan a 130°C durante 45 horas, 6g (33 mmoles) del compuesto precedente y 2.7 g (8.3 mmoles/0.25 eq.) de carbonato de cesión en 330 mL de carbonato de dimetilo. Después de filtración y concentración del medio de reacción, se recoge el producto deseado. Etapa 10: 2-Metoxibiciclo [4.2.0] octa-1, 3,5-trieno-7-carboxamida Sobre 6 g (31 mmoles) del compuesto precedente en 50 mL de THF a 0°C, se añaden gota a gota 120 mL de una disolución acuosa al 28% de amoniaco. Se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 2 días, luego se evapora al máximo el THF. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran para dar el producto deseado. Etapa 11: 1 -(2-Metoxibiciclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trien-7-il)-metanamina Sobre 0.87 g (4.9 mmoles) del compuesto precedente en disolución en 20 mL de THF, a temperatura ambiente, se vierten gota a gota en 10 minutos 1.39 mL (1.47 mmoles/3 eq.) de borano-dimetilsulfuro, luego se lleva a 70°C durante 24 horas. Se lleva a temperatura ambiente, se realiza una silvólisis con 7.5 mL de metanol anhidro y se lleva de nuevo a reflujo durante 1 hora. Después de evaporación, el residuo (0.99 g) se cromatografía sobre una columna de sílice de 50 g (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco: 95/5/0.5) para dar una primera fracción del producto deseado y otra fracción del mismo producto en forma de complejos de boro. Esta última fracción, después de tratamiento con una disolución de etanol-ácido clorhídrico, luego transformación ácido-base, da una fracción suplementaria del producto deseado. PREPARACIÓN 3: 7-(Aminometil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ol Etapa 1: 3-Hidroxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo 68.7 g (431.6 mmoles) de 3-metoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trieno-7- carbonitrilo en disolución en 1500 mL de diclorometano se llevan a 0°C. Entonces se añaden gota a gota en 1 hora 15 minutos, 863 mL de una disolución molar de tribromuro de boro en diclorometano (863 mmoles/2 eq.). A continuación se deja subir la temperatura a temperatura ambiente durante la noche. Se vuelve a llevar hsta aproximadamente 0°C y se vierte sobre 1 kg de hielo. Se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, se separan las fases y se vuelve a extraer la fase acuosa con 2 veces 500 mi de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 600 mL de agua, luego se secan sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y concentración, se obtiene el producto buscado. Etapa 2: 7-(Aminometil) biciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-tríen-3-ol A 8.0 g (55.1 mmoles) de nitrilo precedente en disolución en 170 mL de metanol y 170 mL de metanol amoniacal 7N, se le añaden 8 mL de níquel de Raney. Se hidrogena a temperatura ambiente y presión ordinaria hasta absorción del volumen teórico de hidrógeno. Luego se filtra sobre celita, se lava con metanol y se concentra para obtener la amina buscada. PREPARACIÓN 4: 8-(Am¡nometil) toiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-tr¡en-3-ol Se procede de la misma forma que para el producto de la preparación 3, pero a partir de 4-metoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trieno-7- carbonitrilo. PREPARACIÓN 5: [(3-Etoxibic¡clo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il)-metil]-amina Etapa 1: 3-Etoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-7-carbonitrilo: Se disuelven 1.5 g (10.19 mmoles) del producto de la etapa 1 de la preparación 3 en 15 mL dimetilformamida (DMF). Se añaden 2.8 g (2 equivalentes) de carbonato de potasio, luego 2.3 mL (3 equivalentes) de bromuro de etilo y 100 mg (0.06 equivalentes) de yoduro de potasio. Se calienta el medio de reacción durante 3 horas a 80°C. Después se enfría y se evapora la DMF en evaporador rotativo. El residuo obtenido se recoge en agua y se extrae con diclorometano (CH2CI2). La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y después se evapora para dar 1.8 g de aceite. Este aceite se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre 100 g de sílice (eluyente: CH2CI2 100%) para obtener el producto esperado que cristaliza a temperatura ambiente. Punto de fusión = 50-52°C Etapa 2: [(3-Etoxibiciclo [4.2.0] octa-1, 3,5-trien-7-il)-metil]-amina Se ponen en disolución 1.5 g (8.65 mmoles) del producto de la etapa 1 en 30 mL de metanol (MeOH). Se añaden 30 mL de una disolución de metanol amoniacal (7N) y 0.5 g de níquel de Raney. Se hidrogena el medio de reacción a una presión de 1 bar, a temperatura ambiente durante una noche.
Después se filtra el catalizador y se evapora a sequedad el filtrado. Se obtiene el producto esperado en forma de aceite. PREPARACIÓN 6: [(3-terc-Butoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7- il)metil]amina Etapa 1: 3-terc-Butoxibiciclo [4.2.0] octa-1, 3,5-tríeno-7-carbonitrilo Se disuelven 2.0 g (13.59 mmoles) del producto de la etapa 1 de la preparación 3 en 100 ml_ de diclorometano (CH2CI2). Se enfría a 0°C y se burbujea isobuteno a través de la disolución hasta saturación. Después ae añaden 0.2 mL de ácido sulfúrico concentrado y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La disolución se neutraliza por adición de NaOH (1 N). Se extrae con CH2CI2, se lava con agua, se seca sobre MgS04, luego se filtra y se evapora el filtrado a sequedad. Se obtiene un residuo que se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre 150 g de sílice (eluyente: CH2CI2 100 %) para dar lugar al producto esperado en forma de aceite. Etapa 2: [(3-terc-Butoxibiciclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trien-7-il)metil]amina Se disuelven 1.1 g (5.46 mmoles) del producto de la etapa 1 en 30 mL de metanol (MeOH). Se añaden 30 mL de una disolución de metanol amoniacal (7N) y 0.5 g de níquel de Raney. Se hidrogena el medio de reacción a una presión de 1 bar, a temperatura ambiente durante una noche. Después se filtra el catalizador y se evapora a sequedad el filtrado. Se obtiene el producto esperado en forma de aceite. PREPARACIÓN 7: 5,6-D¡hidrociclobuta[ ][1 ,3]benzodioxol-5-ilmetilamina Etapa 1: (5,6-Dihidrociclobuta [4,5] benzo [1,2-d] [1,3] dioxol 5-il-metil) carbamato de etilo: Se ponen en disolución 7.9 g (44.6 mmoles) de (5,6-dihidrociclobuta [4,5] benzo [1,2-d] [1 ,3] dioxol 5-ilmetil) amina en 80 mL de diclorometano. Se añaden 80 mL de agua y 6 mL (1.6 equivalentes) de una disolución acuosa de sosa (12N). Se añaden en 15 minutos, 3.95 mL (1.1 equivalentes) de cloroformiato de etilo y se agita a 25°C durante 2 horas. Se decanta, se lava la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de NaHC03. Se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora a sequedad. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido pardo. Etapa 2: 5,6- Dihidrociclobutatf] (1,3] benzodioxol-5-Hmetilamina Se disuelven 7.5 g (30 mmoles) del producto de la etapa 1 en 15 mL de tetrahidrofurano anhidro. Se vierte esta disolución gota a gota sobre una suspensión de 1.48 g (1.3 equivalentes) de A1LÍH4 en suspensión en 38 mL de tetrahidrofurano anhidro. Se agita durante 2 horas a 25 °C. S e hidroliza en frío con 2.7 mL de agua, 2.7 mL de NaOH (20%) y luego 2.7 mL de agua. Se filtra y se evapora a sequedad el filtrado. Se obtienen 2.4 g de un residuo que se purifica por cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: CH2Cl2/etanol/NH4OH:95/5/0.5). Se obtiene el producto esperado en forma de un aceite marrón. PREPARACIÓN 8: [2-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il) etil] amina Se disuelven 5 g (2.3 mmoles) de (5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il) acetonitrilo en 50 mL de metanol. Se añaden 50 mL de una disolución de MeOH-HN3 (7N) y 0.5 g de níquel de Raney. Se hidrogena a 5 bares de presión, a 25°C, durante 4 días. Se filtra sobre celita, se evapora a sequedad el filtrado. El residuo se recoge en 50 mL de HC1 (1N), se lava con acetato de etilo, luego la fase acuosa se lleva a pH= 10 añadiendo NaOH (20%). Entonces se extrae con Et2Ü, se lava con agua, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a sequedad. Se obtiene el producto esperado en forma de aceite. PREPARACIÓN 9: 2-(5-Metoxib¡ciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)-metilamina 3 g (19 mmoles) de 5-metoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3, 5-trieno-7- carbonitrilo en 45 mL de metanol y 45 mL de una disolución 7M de metanol amoniacal se hidrogenan en presencia de 1.5 g de níquel de Raney al 50% en agua a presión atmosférica. Después de dos horas de reacción, se filtra el medio de reacción y se evapora para obtener el producto esperado. PREPARACIÓN 10: 2-(2,3-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il)- metilamina Se obtiene de la misma forma que el producto de la preparación 9, pero utilizando 2,3-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trieno-7-carbonitrilo. PREPARACIÓN 11 : 2-(2,3,4-Trimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il)-metilamina Se obtiene de la misma forma que el producto de la preparación 9, pero utilizando 2,3,4-trimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trieno-7-carbonitrilo. PREPARACIÓN 12: (Ciclopropilmetil) {[(7S)-3,4-dimetoxiblciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}amina Etapa 1: {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3, 5-trien-7-il]metil}ciclopropanocarboxamida A 4.6g (20 mmoles) de hidrocloruro de {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}amina en 60 mL de diclorometano, a temperatura ambiente, se le añade de una vez 6.1 mL (44 mmoles/2.2 eq.) de trietilamina y se deja con agitación durante aproximadamente 30 minutos. Entonces se añaden gota a gota en 40 minutos, 2 mL (22 mmoles/1.1 eq.) de cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos, luego se trasvasa a un embudo de decantación, se añaden 60 mL de diclorometano y se lava sucesivamente con 40 mL de agua, 2 veces 40 mL de ácido clorhídrico 1 N, 2 veces 40 mL de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y 40 mL de agua. Después de secado sobre sulfato de magnesio, filtración y concentración, se recoge el producto deseado. Etapa 2: (Ciclopropilmetil) {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]- metilj-amina A 1.2 g (30 mmoles) de aluminohidruro de litio en suspesión en 40 mL de THF, a temperatura ambiente, se le añade gota a gota una disolución de 5.2 g (20 mmoles) del compuesto precedente en 80 mL deTHF, luego se lleva a reflujo durante 4 horas 30 minutos. Se enfría aproximadamente 0°C, luego se añaden con precaución sucesivamente 0.79 mL de agua, 0.63 mL de una disolución acuosa al 20 % de sosa y 2.9 mL de agua. Se agita durante la noche a temperatura ambiente, luego se filtran las sales sobre una frita y se lava con THF. Se concentran los filtrados reunidos para obtener el producto deseado. PREPARACIÓN 13: {[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}etanamina Se procede como en la preparación 12, etapas A y B, pero usando en la etapa A cloruro de acetilo en lugar del cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico. PREPARACIÓN 14: N-Bencil-1-[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metanamina Se procede como en la preparación 12, etapas A y B, pero usando en la etapa A cloruro de benzoilo en lugar del cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico. PREPARACIÓN 15: (Ciclopentilmetil) {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa- 1 ,3,5-trien-7-¡l]metil}amina Se procede como en la preparación 12, etapas A y B, pero usando en la etapa A cloruro del ácido ciclopentanocarboxílico en lugar del cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico. PREPARACIÓN 16: (Ciclobutilmetil) {[(7S)-3,4-dimetoxibiclclo [4.2.0] octa- 1 ,3,5-trien-7-il]metil}amina Se procede como en la preparación 12, etapas A y B, pero usando en la etapa A cloruro del ácido ciclobutanocarboxílico en lugar del cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico. PREPARACIÓN 17: N-{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]- met¡l}2,2,2-trifluroetamina Etapa 1: N-{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]-metU}-2,2,2-trifluoroacetamida A 2.9 g (15 mmoles) de {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il-metil}amina en 7.5 mL de metanol, a temperatura ambiente, se le añaden de una vez 2.1 mL (15 mmoles/1 eq.) de trietilamina, luego 2.3 mL (19 mmoles/1.25 eq.) de trifluoroacetato de etilo, gota a gota en 20 minutos. Se deja a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se evapora a sequedad. Se recoge en 100 mL de diclorometano, se lava con 50 mL de ácido clorhídrico 1 N, luego 50mL de agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de filtración, se recoge el producto deseado. Etapa 2: N-{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-tríen-7-¡l]-met¡l}-2,2,2-trifluoroetanamina A 4.07 g (14.0 mmoles) del compuesto de la etapa 1 en 28 mL de THF, a aproximadamente 0°C, se le añaden gota a gota en 10 minutos, 21 mL (21 mmoles/1.5 eq.) de una disolución molar de borano en THF, luego se lleva a reflujo durante 18 horas. Se deja enfriar y se añaden gota a gota 14 mL de una disolución de etanol-ácido clorhídrico 2.6N y luego de nuevo a reflujo durante 2 horas. Se deja enfriar, se filtra el sólido sobre una frita, se le lava con éter y se seca a vacío para obtener el hidrocloruro y, después tratamiento en medio básico, el producto esperado. PREPARACIÓN 18: N-{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]-metil}proa-2-eno-1 -amina A 3.9 g (20 mmoles) de {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}amina en 40 mL de acetona, a temperatura ambiente, se le añade de una vez 4.1 g (30mmoles/1.5 eq.) de carbonato de potasio, luego se añaden gota a gota rápidamente 1.9 mi (22 mmoles/1.1 eq.) de bromuro de alilo. Se deja con agitación a temperatura ambiente durante 60 horas, luego se filtran las sales y se concentra el filtrado. El residuo (4.8 g) se cromatografía sobre 300 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco: 98/2/0.2) para obtener el producto deseado. PREPARACIÓN 19: N-{[(7S)-3,4-D¡metoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]-metil}ciclopentanamina En 60 mL de diclorometano, a temperatura ambiente, se mezclan 2.9 g (15 mmoles) de {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il],etil}amina y 1.3 mL (15 mmoles/1 eq.) de ciclopentanona. A continuación se ñaden 4.8 g (22.5 mmoles/1.5 eq.) de triacetoxiborohidruro de sodio, luego 0.86 mL (15 mmoles/1 eq.) de ácido acético y se deja con agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Entonces se vierten 90 mL de una disolución acuosa normal de sosa, luego se extrae 2 veces con 120 mi de éter. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 90 mi de agua, luego con 90 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secan sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y concentración, se recoge el producto deseado. PREPARACIÓN 20: N-{[(7S)-3,4-Dimetox¡biciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]- metil}ciclobutamamina Se procede como en la preparación 19 pero usando ciclobutanona en lugar de ciclopentanona. PREPARACIÓN 21 : Trifluorometilsulfonato de 7-(aminometil) biciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-3-ilo Etapa 1: Trifluorometanosulfonato de 7-c¡anobiciclo [4.2.0] octa-1, 3,5-trien-3-ilo Se vierten a 0°C en 1 hora, 2.4 mL de anhídrido tríflico (1.2 equivalentes) sobre una disolución de 2g (13.8 mmoles) de 3-hidroxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trieno-7-carbonitrilo en 40 mL de diclorometano y 3.9 mL (2 equivalentes) de trietilamina. Se deja con agitación durante 3 días a 25°C. Se vierte el medio de reacción sobre agua, se extrae con diclorometano, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora para obtener 3.8 g de un aceite. Este residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre 150 g de sílice; eluyente = tolueno 100 %. Se obtiene el producto esperado en forma de aceite. Etapa 2: Trifluorometilsulfonato de 7-(aminometil) biciclo [4.2.0] octa-1, 3,5-trien-3-¡lo Se disuelven 2.79 g (9.74 mmoles) del producto de la etapa 1 en 40 mL de metanol. Se añaden 40 mL de una disolución de MeOH-NH3 (7N) y 1g de níquel de Raney. Se hidrogena a 5 bares de presión, a 25°C, durante 4 días. Se filtra sobre celita, se evapora a sequedad el filtrado. Se obtiene el producto en forma de aceite. PREPARACIÓN 22: Dimetilsulfamato de 7-(aminometil) biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-3-ilo Etapa 1: Dimetilsulfonato de 7-cianobiciclo [4.2.0] octa-1 ,2,5-trien-3-iló Se mezclan a 25°C, 2 g (13.8 mmoles) de 3-hidroxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trieno-7-carbonitrilo en 40 ml_ de diclorometano, 3.9 g (2 equivalentes) de trietilamina y 1.63 mL (1.1 equivalente) de cloruro de dimetilsulfamoilo. Se agita durante 4 días a 25°C. Se vierte el medio de reacción sobre agua, se extrae con diclorometano, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora para obtener un aceite. Este residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre 70 g de sílice (eluyente: diclorometano/tolueno: 50/50). Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco. Punto de fusión (M.K.)= 78-79°C Etapa 2: Dimetilsulfamato de 7-(aminometil) biciclo [4.2.0] octa-1 ,3, 5-trien-3-ilo Se disuelven 18 g (7.1 mmoles) del producto de la etapa 1 en 40 mL de metanol. Se añaden 40 mL de una disolución de MeOH-NH3 (7N) y 1 de níquel de Raney. Se hidrogena a 5 bares de presión, a 25°C, durante 4 días. Se filtra sobre celita, se evapora a sequedad el filtrado. Se obtiene un aceite que se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre 50 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol: 90/10). Se obtiene el producto esperado en forma de aceite. PREPARACIÓN 23: (5,6-Dihldroclclobuta [4,5] benzo [1,2-b] furan-6-il-metil)-amina Se disuelven 7 g (41.3 mmoles) de 5,6-dihidrociclobuta [4,5] benzo [1 ,2-£>] furan-6-carbonitrilo en 490 mL de etanol. Se añaden 70 ml_ de una disolución de NhkOH al 28 % y 1 g de níquel de Raney. Se hidrogena a 5 bares de presión, a 25°C, durante 3 días. Se filtra sobre celita, se evapora a sequedad el filtrado. Se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo. PREPARACIÓN 24: 2-(Bromometil)-5,6-dimetoxi-indano Se disuelve 1 g (4.8 mmoles) de (5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-2H-inden- 2-il) metanol en 20 mL de diclorometano y 1 mL de trietilamina. Se enfría a 0°C, y se vierten 0.41 mL (1.1 equivalente) de cloruro de mesilo. Se agita durante 1 hora a 25°C. Se hidroliza con 30 g de hielo. Se decanta, se lava con HC1 (1 N), luego con H2O. Se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora. Se obtienen 1.2 g de sólido ocre que se disuelve en 30 mL de acetona. Se añaden 0.83 g de LiBr (2 equivalentes) y se agita durante 12 horas a 25°C. Se evapora la acetona, se recoge el residuo en agua y se extrae en éter dietílico. La fase orgánica se decanta, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora. Se obtiene el producto esperado en forma de aceite. PREPARACIÓN 25: 2-[{(7R)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 , 3,5-trien-7-¡l]metil}(metil)amino]etanol Se obtiene como la preparación 25 pero reemplazando la {[(7S)33,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}metilamina por la {[(7R)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}metilamina. PREPARACIÓN 27: N-{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]-metil}N-metil-etano-1 ,2-diamina Etaoal: [{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]acetonitrilo. A temperatura ambiente, se mezclan en 16 mL de metillisobutilcetona 1.04 g (5 mmoles) de {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa- 1 ,3,5-trien-7-il]metil}metilamina, 0.35 ml_ (5 mmoles/1 eq.) de bromoacetonitrilo y 2.16 g (20 mmoles/4 eq.) de carbonato de sodio. Se lleva a reflujo durante la noche, después se lleva a sequedad. El residuo se recoge en agua y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio para dar, después de concentración, el producto esperado. Etapa 2: N-{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [ .Ofacta-IJ.S-trien-T-ilJ-metilJN-metil- etano-1 ,2-diamina Sobre 0.21 g (5.4 mmoles) de aluminohidruro de litio en suspensión en 5 mL de THF, a temperatura ambiente, se vierte gota a gota una disolución de 1.1 g (4.5 mmoles) del compuesto de la etapa 1 en 10 mL de THF, luego se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se enfría a aproximadamente 0°C y luego se añade con precaución sucesivamente 0.14 mL de agua, 0.11 mL de una disolución acuosa al 20% de sosa y 0.51 mL de agua. Se deja con agitación durante la noche a temperatura ambiente, luego se filtran las sales sobre una frita y se lava con THF. Se concentran los filtros reunidos para obtener el producto deseado. PREPARACIÓN 28: N {[(7R)3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}N-metil-etano-1 ,2-diamina Se obtiene como la preparación 27 pero reemplazando la {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}metilamina por la {[(7R)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}metilamina. PREPARACIÓN 29: [(4-Metoxi-3-metil-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)-metil]amina Etapa 1: 3-(3-Bromo-4-metox¡-5-metilfenil) propanonitrilo Se disuelven 62.8 g (358.4 mmoles) de 3-(4-metoxi-5-metilfenil) propanonitrilo en 390 mL de ácido acético. Se añaden entonces de una vez 58.8 g (716.8 mmoles/2 eq.) de acetato de sodio, luego gota a gota 20.2 mL (394.2 mmoles/1.1 eq.) de bromo, y se deja con agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se vierte entonces el medio de reacción sobre 2 L de agua, y se extrae la fase acuosa 3 veces con 500 mL de diciorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan sucesivamente con 500 mL de agua, 500 mL de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y 500 mL de agua, y se secan sobre sulfato de magnesio. Después de concentración, se recoge el producto esperado. Etapa 2: 4-Metoxi-3-metilbiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo Sobre amiduro de sodio (925 mmoles/2.5 eq.) en 1850 mL de amoniaco líquido, se vierten 94 g (370 mmoles) del compuesto precedente en disolución en 230 mL de éter. Después de 3 horas con agitación a reflujo de amoniaco, se bloquea la reacción añadiendo 99 g (5 eq.) de cloruro de amonio sólido, luego se deja evaporar el amoniaco. El residuo se recoge en 500 mL de agua y 500 mL de diciorometano, se agita, se separan las fases y se vuelve a extraer la fase acuosa 2 veces con 500 mL de diciorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo (68 g) se cromatografía sobre 800 g de sílice (eluyente: diclorometano/ciclohexano: 50/50) para dar, después de recristalización en 150 mL de éter isopropílico, el producto deseado. Etapa 3: [(4-Metoxi-3-metil-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)-metil]amina A 4.0 g (23.1 mmoles) del compuesto precedente en disolución en 75 mL de metanol y 75 mL de metanol amoniaca 7N, se le añaden 3.3 mL de níquel de Raney. Se hidrogena a temperatura ambiente y presión ordinaria durante 2 horas. Luego se filtra sobre celita, se lava con metanol y se concentra para obtener el producto deseado. PREPARACIÓN 30: [(3-Metoxi-4-metil-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7- ¡l)metil]amina Etapa 1:5-Metoxi-4-metilbenzaldehído A temperatura ambiente, se mezclan 36.35 g (238.8 mmoles) de (3- metoxi-4-metilfenil)-metanol y 207.6 g (2.4 mmoles/10 eq.) de óxido de manganeso en 730 mL de diclorometano. Se mantiene con agitación durante la noche a temperatura ambiente, luego se filtra sobre celita y se lava con diclorometano. Después de concentración de los filtrados reunidos, se obtiene el producto buscado. Etapa 2: 2-Bromo-5-metoxi-4-metilbenzaldehído A temperatura ambiente, se disuelven 35.5 g (238.7 mmoles) del compuesto precedente en 290 mLn de diclorometano, se añaden de una vez 29.4 g (358 mmoles/1.5 eq.) de acetato de bromo en 130 mL de diclorometano. Se deja con agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtra el insoluble, se lava el filtrado con una disolución normal de tiosulfato de sodio y se le seca sobre sulfato de magnesio. Después de concentración, el residuo se recristaliza en 130 mL de heptano para obtener el producto deseado. Etapa 3: 3-(2-Bromo-5-metoxi-4-metilfenil) acrilonitrilo Se disuelven 4.22 g (183.6 mmoles/1 eq.) de sodio en 180 mL de etanol anhidro, luego se lleva a aproximadamente 0°C. Entonces se añaden gota a gota 29.7 mL (183.6 mmoles/1 eq.) de dietoxifosfonoacetonitrilo. Se mantiene con agiación a 0°C durante 30 minutos, se añaden en fracciones 42.05 g (183.6 mmoles) del compuesto precedente, luego se deja de nuevo con agitación durante 30 minutos a 0°C, luego a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vierte el medio de reacción sobre 1800 ml_ de agua, se deja con agitación durante 30 minutos, luego se filtra el sólido, se lava con agua y se le seca a vacío para obtener el producto deseado. Etapa 4: 3-(2-Bromo-5-metoxi4-met¡lfen¡l) propanonitrilo A temperatura ambiente, se mezclan 46 g (182.5 mmoles) del compuesto precedente y 27.7 g (730 mmoles //4 eq.) de borohidruro de sodio en 380 mL de isopropanol, luego se lleva a reflujo durante 2 días (se añade 1 eq. de borohidruro de sodio después de 1 día). Luego se deja enfriar, después se concentra. Se recoge el residuo en 630 mL de una mezcla de agua y hielo, luego se acidifica hasta pH 1 por adición con precaución de 90 mL de ácido clorhídrico concentrado. Se extrae esta fase acuosa 2 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secan sobre sulfato de magnesio. Después se concentración, el residuo se recristaliza en 100 mL de heptano para obtener el producto deseado. Etapa 5: 3-Metoxi-4-metilbiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo Se procede como en la etapa 2 de la preparación 29 para obtener el producto esperado. Etapa 6: [(3-Metoxi-4-metil-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)metil]amina Se procede como en la etapa 3 de la preparación 29 para obtener el producto esperado. EJEMPLO 1: N-[(3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)metil]3-(7,8-dimetox¡-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1- amina,hidrocloruro Etapa 1: 7,8-Dimetoxi-1,3,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona A temperatura ambiente, se disuelven 35 g (159.6 mmoles) de 7,8- dimetoxi-1 ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona en una mezcla de 525 mi de etanol y 175 mL de acetato de etilo. Entonces se añaden 7 g (20% másico) de paladio sobre carbón al 10 % e hidrógeno a 65°C a 3.5 bares durante 22 horas. Se filtra el catalizador sobre celita, se lava con una mezcla de etanol/acetato de etilo y se evapora a sequedad para obtener el producto deseado. Etapa 2: Hidrocloruro de la 7,8- dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Se enfría a 0°C 22.13 g ( 00 mmoles) del producto obtenido en la etapa 1 en suspensión en 250 mL de THF. Se añaden entonces gota a gota en 15 minutos, 250 mL de borano/THF (1 M en THF) y se calienta a 80°C durante 24 horas. Se enfría y se añaden gota a gota 250 mL de etanol, luego 150 mL de una disolución de etanol-ácido clorhídrico 2.6 N. Se lleva a reflujo durante 40 minutos, luego se filtra un insoluble ligero y se evapora a sequedad .El residuo así obtenido se recristaliza en una mezcla de 150 mL de isopropanol y 20 mL de agua para obtener el producto buscado. Etapa 3: 3-Acriloil-7, 8-dimetoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1 ?-3-benzazepina Se disuelven a temperatura ambiente 70 g (287.2 mmoles) del producto obtenido en la etapa 2 en 1200 mL de diclorometano y luego se añaden de una vez 100 mL (718 mmoles/2.5 eq.) de trietilamina. Se lleva a 0°C y se vierte gota a gota una disolución de 25.8 mL (315.9 mmoles/ 1.1 eq.) de cloruro de acriloilo en 270 mL de diclorometano, manteniendo la temperatura a aproximadamente 0°C. Después de 2 horas a 0°C, se mantiene con agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se lava entonces con 750 mL de agua, de ácido clorhídrico 1N y 750 mL de agua y después se seca sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y evaporación, el residuo se cromatografía sobre 3.2 kg de sílice (eluyente: diclorometano/etanol: 95/5), luego se recristaliza en isopropanol. Después de filtración sobre una frita y secado a vacío a 50°C, se obtiene el producto deseado. Etapa 4: N-[(3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)metil]3-(7,8-dimetoxi- 1,2,5, 4-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1 -amina, hidrocloruro Se pone en disolución en 5 mL de THF 1.05 g (4.0 mmoles) del producto obtenido en la etapa 3 y 0.82 g (4.0 mmoles) de {[(7R,S)-3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}metilamina. Se lleva a reflujo (baño de aceite a 90°C) durante la noche en corriente de nitrógeno que el disolvente se evapora progresivamente. El residuo obtenido se cromatografía directamente sobre sílice (eluyente: diclorometano/amoniaco: 95/5/0.5). Después de disolución en isopropanol, se trata con 1.1 eq. de éter clorhídrico y se mantiene con agitación hasta precipitación. Después de secado, el sólido obtenido se concreciona en una mezcla de acetato de etilo (10 mL) y acetonitrilo (20 mL) para obtener, después de filtración y secado, el producto esperado. Punto de Fusión (M.K.): 176-179°C. EJEMPLO 2: N-{[((7R)-3,4-D¡metoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1>2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1-amina, hidrocloruro Se obtiene como el producto del ejemplo 1 pero reemplazando en la etapa 4 la [(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,315-trien-7-il)metil]metilamina racémica por la {[(7R)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7- ¡I]metil}met¡lamina. Punto de fusión (M.K.): 155-158°C. Poder rotatorio: disolvente: DMSO, C=0.01 g/cm3, T=20°C, L=589 nm,aD=-1.46. EJEMPLO 3a: N-{[((7S)-3,4-Dimetoxib¡ciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil>- 3-(7,8-dimetox¡-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan- 1 -amina, hidrocloruro Se obtiene como el producto del ejemplo 1 pero reemplazado en la etapa 4 la [(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il)metil]metilamina racémica por la {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7- il]metil}metilamina. Punto de fusión (M.K.): 157-160°C Poder rotatorio: disolvente: DMSO, C=0.01 g/cm3, T=20°C, L=589 nm, a?=+1.6. IR (cm~1): 2438 (NH+), 1625 (C=0), 1234-1203-1179 (C-O-C), 865-846 (CH-Ar). EJEMPLO 3b: N-{[((7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1.S.S-trien^-ilJmetil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metíl-3-oxopropan-1 -amina, fumarato El producto esperado se obtiene por salificación de la N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2 ]octa-1 ,3I5-trien-7-il]metl}-3-(7,8-d¡metoxi-1 ,2,4I5-tetrahidro^ 3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1 -amina, obtenida por retorno a la forma de base del hidrocloruro obtenido en el ejemplo 3a con ácido fumárico.
Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 63.68 6.90 4.79 Encontrado 63.40 6.88 4.90 Ejemplo 3c: N-{[((7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}-3- (7,8-dimetoxi-1,2 5,-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan- 1-amina, hemipamoato El producto esperado se obtiene por salificación de la N-{[(7S)-3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 , 3, 5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi, 1 ,2,4,5-tetrahidro- 3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1 -amina, obtenida por retorno a la forma de base del hidrocloruro obtenido en el ejemplo 3a con ácido pamóico. Mlcroanálisis elemental: %C %H %N Calculado 69.77 6.69 4.23 Encontrado 69.38 6.56 3.91 Ejemplo 3d: N-{[((7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]met¡l}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1-amina, heminapadisilato El producto obtenido se obtiene por salificación de la N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2 ]octa-1 ,3)5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1 ,2,4,5-tetrah 3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1 -amina, obtenida por retorno a la forma de base del hidrocloruro obtenido en el ejemplo 3a con ácido 1.5-naftalenodisulfónico. RMN1H: (aa) d = 10.77 ppm (1H; bs) (?,G) d = 3.29 y 2.77 ppm (2H; dd) (a) d = 6.74 ppm (1H; s) = 13.4 Hz ; J& = 4.7 Hz ; ½ - 1.9 Hz (b) d = 6.70 ppm (l¾ s) (m) d = 2.87 ppm (2H; m) (c) d = 6.68 ppm (1H; s) (n) d » 2.86 ppm (2H; m) (d) d = 6.65 ppm (lH; s) (o) d = 2.85 ppm (2H m) (e) d « 3.874 ppm (3¾ s) (p) d = 2.81 ppm (1H; dd) 09 d = 3.871 ppm (3H; s) JpP- = 12.5 Hz ; JPk = 5.9 Hz (g) d = 3.858 ppm (3H; s) (?') d = 2.63 ppm (1¾ m) 00 d = 3.851 ppm (3?; s) (q) d = 2.65 ppm (2H; m) (i) d = 3.73 ppm (2H; m) (r) d = 2.40 ppm (3H; s) 0) d = 3.60 ppm (2¾ m) (x) d = 2.40 ppm (lH; d) Jx = 8.7 Hz (k) d = 3.59ppm (l¾ m) (y) d= 2.40 ppm (lH; d) Jyz = 7.2 Hz (z) d= 2.40 ppm (lH; dd) EJEMPLO 4: N-{[((7S)-3,4-D¡metoxibiciclo [4.2.0] octa-1 , 3,5-trien-7-il]metil}-3- (7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrah¡dro-3H-3-benzazepin-3-¡l)-3-oxopropan-1-amina, hidrocloruro Se obtiene como el producto del ejemplo 1 , pero reemplazando en la etapa 4, la [(3,4-dimetox¡b¡c¡clo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il)met¡l]met¡lamina racémica por la {[(7S)-3,4-d¡metoxib¡ciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]met¡l}amina y el THF por dioxano. Punto de fusión (M.K.): 177-180°C. Poder rotatorio: disolvente: MeOH, C=0.011 g/cm3, T=20°C, L=589 nm, OD= -4.5. IR (cm-1): 2723 (NH+), 1645 (C=0). EJEMPLO 5: M-[(4,5-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 , 3,5-trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1-amina, hidrocloruro Se obtiene como el producto del ejemplo 1 , pero reemplazando en la etapa 4, la [(3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il)metil]metilamina por el producto de la preparación 1 y el THF por dioxano. Punto de fusión (M.K.): 199-201 °C. //L(cm-1): 1645 (C=0), 3000 A 2400 (NH2+). EJEMPLO 6: N-[2-(5,6-Dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il) etil]-3-(7,8-dimetoxi-1, 2, 4, 5, tetrahidro-3H-3-bénzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1- amina, hidrocloruro Se obtiene el producto del ejemplo 1 , pero reemplazando en la etapa 4, la [(3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il)metil]metilamina por la [2-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)etil]metilamina. Punto de fusión (M.K.) = 193-199°C EJEMPLO 7: N [(5,6-Dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il) metil]-3-(7,8- dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1- amina, hidrocloruro Se obtiene como el producto del ejemplo 1 , pero reemplazando en la etapa 4 la [(3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il)met¡l]met¡lamina por la [(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)metil]metilamina. Punto de fusión (M.K.) = 194-197°C EJEMPLO 8: N-[(2,3-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-trien-7-il) metil]-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1-amina, hidrocloruro Se obtiene como el producto del ejemplo 1 , pero reemplazando en la etapa 4, la [(3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il)metil]metilamina por el producto de la preparación 10. Punto de fusión (M.K.) = 220-222°C EJEMPLO 9: N-[(2>3I4-Trimetoxibic¡clo[4.2.0]octa-1,3>5-trien-7-il)metíl]-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-¡l)-3-oxopropan-1-amina, hemifumarato Se obtiene como el producto del ejemplo 1 , pero reemplazando en la etapa 4, la [(3,4-dimetoxibicilo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il)metil]metilamina por el producto de la preparación 11. La salificación se realiza en presencia de ácido fumárico. Punto de fusión (M.K.) = 155-157°C EJEMPLO 10: S-íy.e-Dimetoxi-l.a^.S-tetrahidro-SH-S-benzazepin-S-i -N-MS- metoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-oxopropan-1-amina, hidrocloruro Se obtiene como el producto del ejemplo 1 , pero reemplazando en la etapa 4, la [(3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-¡l)metil]met¡lam¡na por el producto de la preparación 9 y el THF por dioxano. Punto de fusión (M.K.) = 185-187°C EJEMPLO 11: N-{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-tr¡en-7-il]met¡l>- 3-(7-metoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1-amina, hidrocloruro Se obtiene como el producto del ejemplo 1 , pero reemplazando en la etapa 1 la 7,8-dimetoxi-1 ,3-dih¡dro-2H-3-benzazepin-2-ona por la 8-metox¡-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona y en la etapa 4 la )3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa- 1,3,5-trien-7-il)metil]metilamína racémica por la {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}amina y el THF por dioxano. Punto de fusión (M.K.) = 171-173°C //? (cm-1): 1636 (C=0), 3000 a 2400 (NH2+). EJEMPLO 12: N-[2-(5,6-D¡metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il) metil]-3-(7,8-dlmetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-¡l)-3-oxopropan-1-amina, hidrocloruro Etapa 1: N-Bencil-3-(7, 8-dimetoxi-1 , 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)oxopropan-1 -amina Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 , pero reemplazando la [(3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il)metil]metilamina por la bencilamina. Punto de fusión (M.K.) = 100-102°C Etapa 2: N-Bencil-N-[(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il) metil]-3-(7,8- dimetoxi-1 , 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan- 1 -amina Se disuelven en 20 mL de acetonitrilo 1.7 g (4.6 mmoles) del producto de la etapa 1 y 1.25 g (1 equivalente) del producto de la preparación 24. Se añaden 5.1 g (8 equivalentes) de K2CO3 y se calienta a reflujo durante 24 horas. Se enfría, se filtra y se evapora el filtrado. Se obtiene un residuo que se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente: CH2Cl2/etanol: 95/5) para dar lugar al producto esperado en forma de aceite. Etapa 3: N-[2-(5,6-Dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il) metil]-3-(7,8-dimetoxi- 1, 2,4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan- 1 -amina, hidrocloruro Se disuelven 2.3 g (4.1 mmoles) del producto obtenido en la etapa 2 en 46 mL de etanol. Se añaden 230 mg de Pd/C al 5%, y se hidrogena a 1 bar de presión y a temperatura ambiente durante 24 horas. Se filtra sobre celita, se lava con etanol y se evapora a sequedad el filtrado. Se obtienen 1.95 g de un residuo que se disuelve en 15 mL de etanol. Se añaden 2.5 mL de una disolución de EÍ20-HC1 (2M). Cristaliza un producto que se filtra y se seca. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco. Punto de fusión (M.K) = 198-204°C EJEMPLO 13: 3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-[(2-metox¡biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-¡l)metil]-3-oxopropan-1-amina, hidrocloruro Se mezclan a temperatura ambiente 0.93 g (3.6 mmoles/1 eq.) del producto de la etapa 3 del ejemplo 1 , 0.58 g (3.6 mmoles) del producto de la preparación 2 y 0.11 g (0.18 mmoles/ 0.05 eq.) del triflato de iterbio en 10 ml_ de tolueno. Se calienta a 100 °C hasta el final de la reacción (estimado por C.C.M.) y luego se evapora a sequedad. El residuo obtenido se cromatografía directamente sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco: 95/5/035) para dar el producto esperado en forma de base. Después de disolución en 10 mL de acetonitrilo, se trata con 0.56 mL (1.1 eq.) de una disolución de etanol-ácido clorhídrico 3,5N para obtener, después de filtración y secado, el producto esperado. Punto de fusión (M.K.): 202-204°C IR (cm-1): 1641 (C=0), 3000 a 2500 (NH2+) EJEMPLO 14: S-íy.e-Dimetoxi-I^^.S-tetrahidro-aH-S-benzazepin-S-i -N-MS- etoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-oxopropan-1-amina, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la preparación 2 por el de la preparación 5. Punto de fusión (M.K.): 221-225 °C EJEMPLO 15: N-[(3-terc-Butoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-3- (7,8-d¡metoxi-1,2A5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1-amina, hemifumarato Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la preparación 2 por el de la preparación 6 y utilizando como agente de salificación el ácido fumárico en lugar del ácido clohídrico. Punto de fusión (M.K.) = 189-191°C EJEMPLO 16: N-(5,6-Dihidrociclobutano[f][1,3]benzodioxol-5-ilmetil)-3-(7,8- dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1- amina, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la preparación 2 por el de la preparación 7. Punto de fusión= 180-184°C EJEMPLO 17: N-(5,6-Dihidrociclobuta[f][1 ,3]benzodioxol-5-ilmetil)-3-(7,8- dimetox¡-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1-amina, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de a preparación 2 por la (5,6-dihidrociclobuta [4,5]-benzo[1 ,2-cQ[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)amina. Punto de fusión (M.K.) = 201-207°C EJEMPLO 18: N-[2-(5,6-Dimetoxi-2,3-1H-inden-2-il) etil]-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1 -amina, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la preparación 2 por el de la preparación 8. Punto de fusión (M.K.) = 186-189°C EJEMPLO 19: Trifluorometanosulfonato de 7-({[3-(7,8-dimetoxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]amino}metil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la preparación 2 por el de la preparación 21. Punto de fusión (M.K.): 162-168°C EJEMPLO 20: Dimetiisulfamato de 7-({[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H- 3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]amino}met¡l)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-tr¡en-3-ilo, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la preparación 2 por el de la preparación 22. Punto de fusión (M.K.): 228-235 °C EJEMPLO 21: N-(5,6-Dihidrociclobuta[f] [1] benzofurart-6-ilmetil)-3-(7,8- dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzezepin-3-il)-3-oxopropan-1-amina, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la preparación 2 por el de la preparación 23. Punto de fusión (M.K.): 245- 255°C EJEMPLO 22: N-(Ciclopropilmet¡l)-N-{[(7S)-3,4-dimetox¡biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1 -amina, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la preparación 2 por el producto de la preparación 12, y el tolueno por dioxano. Punto de fusión (M.K.) = 88-92°C Poder rotatorio: disolvente: MeOH, C= 0.01 g/cm3, T=20°C, L= 589 nm, OD= 13.25. IR (cm-1): 1632 (C=0), 3420 (H2O), 3000 a 2200 (NH+). EJEMPLO 23: N-Alil-N-{[(7S)-3.4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-¡l)-3-oxopropan-1 -amina, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la preparación 2 por el producto de la preparación 18, y el tolueno por dioxano. Punto de fusión (M.K.) = 74-80°C Poder rotatorio: disolvente: MeOH, C= 0.01 g/cm3, T=20 °C, L=589 nm, OD= -4.6. /R (cm-1): 1631 (C=0), 3400 (H2O), 3000 a 2000 (NH+). EJEMPLO 24: N-{[(7S)-3,4-Dimetoxibicilo [4.2.0] (7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-etil-3-oxopropan-1- amina, hemifumarato Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la preparación 2 por el producto de la preparación 13, y el tolueno por dioxano. La salificación se realiza con ácido fumárico. Punto de fusión (M.K.)= 71-73 Poder rotatorio: disolvente: MeOH, C=0.01 g/cm3, T=20°C, L= 589 nm, CID =-6.67. / (cm-1): 2200 a 2700 (NH+/OH), 1701-1631 (C=O), 1276-1203 (C-O-C). EJEMPLO 25: N-{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1>3>5-trien-7-il]metil>-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3-oxopropan-1 -amina, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la preparación 2 por el producto de la preparación 17, y el tolueno por dioxano. Punto de fusión (M.K.)= 68-70°C Poder rotatorio: disolvente: MeOH, C= 0.01 g/cm3, T= 20°C, L = 589 nm, ox> =+8.04. /R (cm-1): 1633 (C=O), 2800 A 1900 (-NH+), 1107 A 1206 (-CF3). EJEMPLO 26: N-Bencil-N-{[(7S))-d¡metoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7- ¡l]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-¡l)-3- oxopropan-1 -amina, fumarato Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la preparación 2 por el producto de la preparación 14, y el tolueno por dioxano. La salificación se realiza con ácido fumárico. Punto de fusión (M.K.): 146-148 °C Poder rotatorio: disolvente: MeOH, C=0.011 g/cm3, T =20°C, L =589 nm, CID = +2.07. IR (cm-1): 1708 y 1646 (C=0), 3000 a 2500 (-OH). EJEMPLO 27: N-Ciclopentil-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-?pT?-7-??]??ß«?}-3-(7,8-?????????-1,2,4,5-???G3G???G?-3?-3^T??3?????-3-??)-3-oxopropan-1 -amina, fumarato Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la preparación 2 por el producto de la preparación 19, y el tolueno por dioxano. Punto de fusión (M.K.): 79-82°C. Poder rotatorio: disolvente: MeOH, C= 0.01 g/cm3, T= 20°C, L= 589 nm, CID = -10.54. IR (cm-1): 1701 y 1635 (C=O), 3000 a 2500 (-OH). EJEMPLO 28: N-(Ciclopentilmetil)-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimeto 3-oxopropan-1 -amina, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la preparación 2 por el producto de la preparación 15, y el tolueno por dioxano.
Punto de fusión (M.K.): 87-90°C Poder rotatorio: disolvente: MeOH, C=0.008 g/cm3,T =20°C, L =589 nm, a? =- 19.07. /R (cm-1): 2454 (-NH+), 1633 (C=0), 1279-1205 (C-O-C). EJEMPLO 29: N-(Ciclobutilmetil)-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)- 3-oxopropan-1 -amina, fumarato Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la preparación 2 por el producto de la preparación 16, y el tolueno por dioxano. La salificación se realiza en presencia de ácido fumárico. Punto de fusión (M.K.): 68-71 °C. Poder rotatorio: disolvente: MeOH, C= 0.01g/cm3, T=20°C, L= 589 nm, a? = - 12.04. IR (cm-1): 1703 y 1634 (C=O), 1279-1072 (C-O-C). EJEMPLO 30: N-Ciclobutil-N-{[(7S)-3,4-dimetox¡b¡c¡clo [4.2.0] octa-1,3,5-tr¡en-7-¡l]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1 -amina, hidrocloruro En 7 mL de diclorometano, a temperatura ambiente, se mezclan 1g (2.2 mmoles) de N-{[(7S)-3,4-dimetoxib¡ciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1 ,2,4,5-tetrah¡dro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopiOpan-1 -amina (obtenido por retomo a la forma base libre del compuesto del ejemplo 4) y 0.17 mL (2.2 mmoles/1eq.) de ciclobutanona. A continuación se añaden 0.7 g (3.3 mmoles/ 1.5 eq.) de triacetoxiborohidruro de sodio, luego 0.13 mL (2.2 mmoles/ 1 eq.) de ácido acético, y se deja con agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Como la reacción es incompleta, se vuelven a añadir 0.08 mL (0.5 eq.) de ciclobutanona y 350 mg (0.75 eq.) de triacetoxiborohidruro de sodio y se deja con agitación a temperatura ambiente durante 1 hora 45 minutos más. Entonces se añaden 10 mL de una disolución acuosa normal de sosa, luego se extrae 2 veces 15 mL de éter. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 10 mL de agua, luego con 10 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secan sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y concentración, el residuo (1g) se cromatografía sobre una columna de 50 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco: 98/2/0.2) para dar el producto deseado en forma de base. Ese se disuelve en 9 mL de acetato de etilo y 12 mL de éter, y se salifica con 0.63 mL de éter clorhídrico 2N para obtener el producto esperado. Punto de fusión (M.K.): 93-95°C. Poder rotatorio: disolvente: MeOH, C=0.01 g/cm3, T=20°C, L= 589 nm, OD = -5.63. /R (cm-1): 2424 (-NH+), 1633 (C=0), 1205-1107 (C-O-C). EJEMPLO 31 : N-{[(7R)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil}-N-met¡l-3-(6,7,8-trimetox¡-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-¡l)-3-oxopropan-1 -amina, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la etapa 3 del ejemplo 1 por la 3-acriloil-6,7,8-trimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 ?-3-benzazepina, el producto de la preparación 2 por la {[(7R)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}metilamina, y el tolueno por THF. Punto de fusión ( .K.): 73-86 °C. EJEMPLO 32: N-{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1>3,5-trien-7-il)metil}-N-metil-S-íe .e-trimetoxi-I^^.S-tetrahidro-SH-S-benzazepin-S-i -S-oxopropan- 1 -amina, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la etapa 3 del ejemplo 1 por la 3-acriloil-6,7,8- trimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 ?-3-benzazepina, el producto de la preparación 2 por la {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5,trien-7-il]metil}metilamina, y el tolueno por THF. Punto de fusión (M.K.): 83-87°C. Poder rotatorio: disolvente: MeOH, C=0.01 g/cm3,T=20°C, L=589 nm, OD = -3.00.
IR (cm-1): 1633 (C=0), 3100 a 2000 (-NH+), 3600 a 3100 (-OH). EJEMPLO 33: N-{[(7R)-3,4-D¡metoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)metil>- 3-(7-metox¡-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzozazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan- 1 -amina, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la etapa 3 del ejemplo 1 por la 3-acriloil-7-metoxi-2>3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina, el producto de la preparación 2 por la {[(7R)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}metilamina, y tolueno por THF. Punto de fusión (M.K.): 126-129°C Poder rotativo: disolvente: MeOH, C=0.0126 g/cm3, T=20°C, L= 589 nm, OD = +2.67. EJEMPLO 34: N-{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)metil}-3-(7-metoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopran-1-amina, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 13, pero reemplazando el producto de la etapa del ejemplo 1 por la 3-acriloil-7-metoxi- 2,3,4,5-tetrahidro-l ?-3-benzazepina, el producto de la preparación por la {[(7S)- 3,4-dimetoxibiciclo[4.2 ]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}metilamina, y el tolueno por THF. Punto de fusión (M.K.): 127-129°C. Poder rotatorio: disolvente: MeOH, C=0.01 g/cm3, T= 20°C, L= 589 nm, CID =-2.7 IR (cm-1): 1629 (C=0), 3000 a 1800 (-NH+), 3500 (-OH) (débil). EJEMPLO 35: -({[3-(7,8-Dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3- oxopropil}amino}metil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol, hidrocloruro Se disuelven en 19 g de PEG 300, 10 g (38.3 mmoles/0.95 eq.) del producto de la etapa 3 del ejemplol , 6 g (40.2 mmoles) del producto de la preparación 3 y 42 mg (0.2 mmoles/0.05 eq.) de tricloruro de rutenio. Se calienta a 40 °C durante 4 horas. Se recoge el medio de reacción en 600 mL de diclorometano y se lava 2 veces con 500 mL, después 2 veces con 800 mL de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. Después de concentración, el residuo se cromatografía sobre 500 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco 95/5 /0.5) para dar el producto esperado en forma de base. Se concreciona 1 g de la base en 9 mL de etanol, luego se salifica con 1.1 eq. de éter clorhídrico 2N en 9 mL de acetonitrilo, por último se recristaliza en una mezcla de etanol (27 mL) y agua (4 mL) para obtener, después de filtración y secado, el producto esperado en forma de hidrocloruro. Punto de fusión (M.K.): 212-215°C. / (cm-1): 1633 (C=O), 3400 a 2400 (-NH2+/OH). EJEMPLO 36: e-ÍÍIS-í .e-Dimetoxi-l.a^.S-tetrahidro-SH-S-benzazepin-S-il)^-oxopropil]amino}metil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-ol Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 35, pero reemplazando el producto de la preparación 3 por el de la preparación 4. Punto de fusión (M.K.): 193-195°C IR (cm-1): 1627 (C=0), 3700 a 2200 (-NH2+/OH). EJEMPLO 37: N-[(Biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-tríen-7-il)metil]-3-(7,8-dimetoxi- 1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1 -amina, hidrocoloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 35, pero reemplazando en la etapa 3 por la (biciclo {4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-ilmetil)amina. Punto de fusión (M.K.): 189-193°C EJEMPLO 38: 3-(7,8-Dimetoxi-1,2>4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-{[4- metoxi-3-metil-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-oxopropan-1-ami hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 35, pero reemplazando el producto de la preparación 3 por el de la preparación 29. Punto de fusión (M.K.): 166-168°C EJEMPLO 39: 3-(7,8-Dimetoxi-1 ,2 A5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-{[3-metoxi-4-metil-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-oxopropan-1-am¡na, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 35, pero reemplazando el producto de la preparación 3 por el de la preparación 30. Punto de fusión (M.K.): 211-214°C EJEMPLO 40: N-{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 , 3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-4-oxobutan-1 -amina, hidrocloruro Etapa 1: 4-(7, 8-Dimetoxi-1 , 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)4-oxobutan- 1 -ol A 6.0 g (29 mmoles) de 7,8-dimetoxi-2,3,4)5-tetrahidro-1 H-3- benzazepina en 30 mL de THF, a 0°C, se le añaden gota a gota en 15 minutos, 11.6 mL (29 mmoles/ 1 eq.) de una disolución de n-butil-litio 2.6 M en hexano. A continuación se enfría a aproximadamente -78°C y se vierte gota a gota en 10 minutos una disolución de 2.7 mL (34.8 mmoles/1.2 eq.) de gamma-butirolactona en 15 mL de THF. Se deja con agitación durante 30 minutos a -78°C, luego se lleva y se mantiene durante 1 hora a -30°C, después se deja volver a temperatura ambiente y se agita durante 48 horas a esta temperatura. Se vierte em 75 mi de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, luego se extrae 2 veces con 120 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 150 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se recoge en 300 mL de acetato y se lava 2 veces con 75 mL de una disolución acuosa molar de ácido clorhídrico. Las fases reunidas se vuelven a extraer 2 veces con 100 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran para dar el producto deseado. Etapa 2: 4-(7, 8-Dimetoxi-1 , 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)4-oxobutanal Sobre 2.0 mL (23 mmoles/3 eq.) de cloruro de oxalilo en 45 mL de diclorometano, a -60°C, se añaden gota a gota 3.3 mL de (46 mmoles/6 eq.) de DMSO. Se lleva a aproximadamente -25°C y se añade gota a gota una disolución de 2.25 5 (7.7 mmoles) del compuesto de la etapa 1 en 22 mL de diclorometano. Se mantiene dutrante 15 minutos con agitación a -25°c, luego se añaden gota a gota 6.5 mL (46 mmoles/6 eq.) de trietilamina y de deja volver lentamente a temperatura ambiente. Entonces se añaden 75 mL de diclorometano y 75 mL de agua, se agita, se separan las fases y se lava la fase orgánica sucesivamente con 75 mL de una disolución acuosa normal de ácido clorhídrico, 75 mL de agua, 75 mi de una disolución acuosa norma de sosa y 75 mL de agua. Después de secado sobre sulfato de magnesio y concentración, se recoge el producto deseado. Etapa 3: N-{[((7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8- dimetoxi-1, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-4-oxobutan- 1 -amina, hidrocloruro En 90 mL de diclorometano, a temperatura ambiente, se mezclan 2.53 g (12.2 mmoles) de {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7- il]metil}metilamina y 3.95 mL (12.2 mmoles/ 1 eq.) del compuesto de la etapa 2. A continuación se añaden 3.88 g (18.3 mmoles/ 1.5 eq.) de triacetoxiborohidruro de sodio y se deja con agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añaden entonces 60 mL de una disolución acuosa normal de sosa, luego se extrae 2 veces con 150 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se levan con 100 mL de agua, luego con 1001 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secan sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y concentración, el residuo se cromatografía sobre 300 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco: 97/3/0.3) para dar el producto deseado en forma de base. Este se disuelve en 13 mL de isopropanol y se salifica con 0.67 mL de una disolución de etanol-ácido clorhídrico 4.8 N, después se recristaliza en 25 mL de acetato de etilo para obtener el producto esperado. Punto de fusión M.K.): 132-136°C Poder rotatorio: disolvente: MeOH, C= 0.012 g/cm3, T= 20°C, L= 578 nm, CID =+ 4.28. R (cm-1): 3500 (OH) 2441 (NH+), 1610 (C=O), 1278-1234 (C-O-C), 865-845 (CH-Ar).
EJEMPLO 41: N-{[((7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]metil}- 3-(7>8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-4-oxobutan- 1 -amina, huidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 40 pero reemplazando en la etapa 3 la {((7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7- il]metil}metilamina por la {[(7R)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7- il]metil}metilamina (2 equivalentes). Punto de fusión (M.K.): 106-137 °C. EJEMPLO 42: N-{[((7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-I^.S-trien-illmetilH- (7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-¡l)-4-oxobutan-1-amina, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 40 pero reemplazando en la etapa 3 la {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7- il]metil}metilamina por la {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1.3,5-trien-7-il]metil}amina. Punto de fusión (M.K.): 169-171 °C. Poder rotatorio: disolvente: MeOH, C=0.009 g/cm3, T=20°C, L=589 nm, CID =-0.9. /fi (cm-1): 2719 (NH2+), 1630 (C=0), 1276-1202-1177 (C-O-C), 862-781 (CH-Ar). EJEMPLO 43: 7-({[3-(7,8-Dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil(metil)amino}metil)b¡cicIo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol En 145 mL de acetonitrilo a temperatura ambiente, se mezclan 3.2 g (7.8 mmoles) del producto del ejemplo 35, 6.4 mL (78 mmoles/10 eq.) de una disolución acuosa al 37 % de formaldehído y 0.98 g (15.6 mmoles) de cianoborohidruro de sodio. Se mantiene con agitación durante 1 hora 40 minutos a temperatura ambiente, luego se evapora a sequedad. Se recoge el residuo con 250 mL de agua y se extrae la fase acuosa 2 veces con 150 mL1 de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y se secan sobre sulfato de magnesio. Después de filtración, concentración y cromatografía sobre 200 g de sílice (eluente: diclorometano/etanol/amoniaco: 95/5/0.5), se obtiene el producto esperado en forma de base. Por salificación con éter clorhídrico de la base en disolución en acetonitrilo, se obtiene el hidrocloruro del producto esperado. Punto de fusión (M.K.): 167-170°C IR (cm-1): 3600 a 2000 (OH/NH+), 1616 (C=0). EJEMPLO 44: Metilcarbamato de /-{ -íy.e-dimetoxi-I^^.S-tetrahidro-SH-S- benzazepin-3-¡l)-3-oxopropil](met¡l)amino]metil}bic¡clo[4.2.0]octa-1,3,5-tr¡en- 3-ilo, hidrocloruro A 0.7 g (1.65 mmoles) del compuesto del ejemplo 43 en 30 mL de tolueno, a temperatura ambiente, en autoclave, se le añaden 0.2 mL (3.3 mmoles/2 eq.) de isocianato de metilo y se calienta a 90°C durante 48 horas. Después de concentración, el residuo se cromatografía sobre 130 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco 95/5/0.5) para dar el producto esperado en forma de base. Se disuelve en 6 mL de etanol y se trata con 0.5 mL de una disolución de etanol-ácido clorhídrico 3N para dar el producto esperado. Punto de fusión (U.K.): 185-188°C. EJEMPLO 45: 8-({[3-(7,8-Dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil](metil)amino}metiI)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 43, pero reemplazando el producto del ejemplo 35 por el del ejemplo 36. Punto de fusión (M.K.): 201-205 °C IR (cm-1): 3071 (OH) 2672 (NH+), 1634 (C=O), 1250-1228-1196 (C-O-C) 885- 749-741 (CH-Ar). EJEMPLO 46: Metilcarbameto de 8-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-H)-3-oxopropn](metil)amino]metil>biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-tr¡en- 3-ilo, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el compuesto del ejemplo 44 pero usando el compuesto del ejemplo 45 en lugar del compuesto del ejemplo 43. Punto de fusión (M.K.): 107-110°C. EJEMPLO 47: Dimetilcarbameto de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H- 3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil](metil)amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5- trien-3-ilo, hidrocloruro A temperatura ambeinte, a 0.7 g (1.65 mmoles) del compuesto del ejemplo 43 en 5 mL de piridina, se añaden de una vez 0.3 mL (2.06 mmoles/1.25 eq.) de trietilamina, luego gota a gota 0.2 mL (2.06 mmoles/1.25 eq.) de cloruro de dimetilcarbamoilo. Se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentra. El residuo se cromatografía sobre 130 g de sílice (eluyente: diclormetano/etanol/emoniaco: 95/5/0.5) para dar el producto esperado en forma de base. Se disuelve en 7 mL de etanol y se trata con 0.5 mi de una disolución de estanol-ácido clorhídrico 3N para dar el hidrocloruro. Punto de fusión (M.K.): 176-180°C. EJEMPLO 48: Enantiómero(-) del dimetilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-terahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil(metil)amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo, hidrocloruro Se preparan 1.9 g del compuesto del ejemplo 47 por cromatografía en fase quiral, fase móvil: MeOH/DEA: 1000/1. El primer producto que eluye corresponde al producto esperado que se salifica con una disolución de etanol- ácido clorhídrico 3N. Punto de fusión (U.K.): 132-137°C. Poder rotatorio: disolvente: MeOH, C= 0.012 g/cm3, T= 20°C, L=589 nm, a? = - 6.72. EJEMPLO 49: Enantiómero (+) del dimetilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3- oxopropil](metil)amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-tr¡en-3-ilo, hidrocloruro El segundo producto que eluye en el ejemplo 48 corresponde al producto esperado, que se salifica en las mismas condiciones que el producto del ejemplo 48. Punto de fusión (M.K.): 164-167°C. Poder rotatorio: disolvente: MeOH, C=0.01 g/cm3, T=20°C, L = 589 nm, OD = +7.15. EJEMPLO 50: Dimetilcarbamato de 8-{[[3-(7l8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil](metil)amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el compuesto del ejemplo 47 pero usando el compuesto del ejemplo 45 en lugar del compuesto del ejemplo 43. Punto de fusión (M.K.): 108-112°C. EJEMPLO 51: Etilcarbonato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil](metil)amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-ilo, hidrocloruro A 0.95 g (2.24 mmoles) del compuesto del ejemplo 43 en 20 mi de diclorometano, a temperatura ambiente, se le añaden de una vez 0.33 mL (2.35 mmoles// 1.05 eq.) de trietilamina. Se lleva a aproximadamente 0°C y se vierten gota a gota 0.23 mL (2.46 mmoles/ 1.1 eq.) de dicloroformiato de etilo. Se agita a 0°C durante 1 hora 30 minutos, luego se deja volver a temperatura ambiente. La fase orgánica se lava 2 veces con 20 mL de agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de concentración, el residuo (0.96 g) se cromatografía sobre 130 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco 95/5/0.5) para dar el producto esperado en forma de base, que se disuelve en 9 mL de etanol y tratado con 0.65 mL de una disolución de etanol-ácido dorhídrico 3N da el hidrocloruro. Punto de fusión (U.K.): 149-152°C. EJEMPLO 52: Metilcarbamato de 8-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)oxopropil]amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-tr¡en-3-¡lo, hidrocloruro Etapa 1: [3-(7, 8-Dimetoxi-1 , 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il-3-oxopropil]-[(4- hidroxibiciclo[4.2.0]- 1, 3, 5-trien- 7-il)metil]carbamato de tere-butilo En 20 mL de diclorometano a temperatura ambiente, se mezclan 1.93 g (4.7 mmoles) del producto del ejemplo 36 y 1.03 g (4.7 mmoles/ 1 eq.) de bicarbonato de di-terc-butilo. Después de 2 horas con agitación a temperatura ambiente, se añaden 50 mL de diclorometano, se lava 2 veces con 40 mL de agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de concentración se recoge el producto esperado. Etapa 2: Metilcarbamato de 8-({(terc-butoxicarbonil-{[3-(7,8-dimetoxi-1, 2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)3-oxopropil]amino}metil)bicicW 2. OJocta- 1, 3, 5-trien-3-ilo) Se produce como en el ejemplo 44 pero reemplazando el producto del ejemplo 43 por el producto de la etapa 1 anterior.
Etapa 3: Metilcarbamato de 8-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-3-oxopropil]amino]métil}biciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trien-3-Ho, hidrocloruro Sobre 0.48 g (0.84 mmoles) del compuesto de la etapa 2 anterior en disolución en 8 mL de acetato de etilo, se añaden 2.8 mL (8.4 mmoles/10 eq.) de una disolución de acetato de etilo-ácido clorhídrico 3N. Se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante la noche, luego se filtra el sólido formado, se le lava con acetato de etilo y se le saca a vacío para el producto esperado. Punto de fusión (M.K.): 150-154 °C. EJEMPLO 53: Dimetilcarbamato de e-dtS-ÍT.e-dímetoxi-I^^.S-tetrahidro-SH- 3-benzazep¡n-3-il)-3-oxopropil]amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo, hidrocloruro Etapa 1: Dimetilcarbamato de 8-({(terc-butoxicarbonil-{[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5- tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]amino}meti^ 2. OJocta- 1,3,5- trien-3-ilo) Se produce según el modo de operación del compuesto del ejemplo 47 pero reemplazando el producto del ejemplo 43 por el producto de la etapa 1 del ejemplo 52. Etapa 2: Dimetilcarbamato de 8-{[[3-(7, 8-dimetoxi-1 , 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin- 3-il)-3-oxopropil]amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trien-3-ilo, hidrocloruro Sobre 0.93 g (1.6 mmoles) del compuesto de la etapa 1 en disolución en 9 mL de etanol, se añaden 2.4 mL (7.2 mmoles/4.5 eq.) de una disolución de etanol-ácido clorhídrico 3N. Se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante la noche, luego se filtra el sólido formado y se le seca a vacío para obtener el producto esperado. Punto de fusión (M.K.): 220-222 °C. EJEMPLO 54: Dimetilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4f5-tetrahidro-3H- 3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo, hidrocloruro Etapa 1: Dimetilcarbamato de 7-({(terc-butoxicarbonil-{[3-(7,8-dimetoxi-1, 2,4,5- tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3<>xopropil]amino}metil)biciclo[4.^ trien-3-ilo) Se disuelven 3.6 g (8.8 mmoles) de [3-(7,8-d¡metoxi-1 ,2,4,5- tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil][(3-hidroxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il)metil]carbamato de tere-butilo en 50 mL de diclorometano. Se le añaden a 0°C, 2.1 g (1.1 equivalente) de cloruro de ?,?-dimetilcarbamoilo.Se agita durante 3 días a 25 °C. Se vierte sobre agua, se extrae con diclorometano, se decanta, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora a sequedad. Se obtiene un residuo que se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre 70 g de sílice (eluyente: CH2CI2/ETANOL: 98/2 a 90/10), para dar lugar al producto esperado. Etapa 2: Dimetilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]amino]metil}biciclo[4.2.0Jocta-1, 3, 5, trien-3-Ho, hidrocloruro Se disuelven 0.8 g (1.37 mmoles) del producto obtenido en la etapa 1 en 4 mL de etanol y se añaden 2 mL de una disolución 3.2N de etanol-HC1. Se calienta a 60 °C durante 2 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se filtra un sólido que se recristaliza en 6 mL de etanol a reflujo. Se deja crisalizar a 25°C, se filtra y se seca. Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión (M.K.)= 217-230°C EJEMPLO 55: 4-Morfolinocarboxilato de 7{[[3-(7,8-dimetoxi-1 ,2,4,5- tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-11)-3-oxopropil]amino]metil}biciclo[4.2.0]octa- 1 ,3,5-trien-3-ilo, hidrocloruro Se procede según el modo de operación del compuesto del ejemplo 54, pero reemplazando en la etapa 1 el cloruro de ?,?-dimetilcarbamoilo por el cloruro de morfolinil-4-cabonilo. Punto de fusión (M.K.)= 217-220 °C EJEMPLO 56: Dietilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazep¡n-3-il)-3-oxoprop¡l]amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo, hidrocloruro Se procede según el modo de operación del compuesto del ejemplo 54, pero reemplazando en la etapa 1 el cloruro de ?,?-dimetilcarbamoilo por el cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo. Punto de fusión (M.K.)= 197-200°C EJEMPLO 57: 1-Pirrolidincarboxilato de 7{[[3-(7,8-dimetoxi-1, 2,4,5-tetrah¡dro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo, hidrocloruro Se procede según el modo de operación del compuesto del ejemplo 54, pero reemplazando en la etapa 1 el cloruro de ?,?-dimetilcarbamoilo por el cloruro de pirrolidinil-1 -cabonilo. Punto de fusión (M.K.)= 220-222 °C EJEMPLO 58: Etílcarbonato de 8-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo, hidrocloruro Etapa 1: Etilcarbonato de 8-({(terc-butoxicarbonil-{[3-(7,8-dimetoxi-1, 2,4,5- tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)3-oxopropil]amino}metil)M 2. OJocta- 1,3,5- trien-3-ilo) Se obtiene como para la síntesis del ejemplo 51 , pero reemplazando el producto del ejemplo 43 por el [3-(7,8-dimetoxi-1 ,2,4,5- tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil][(4-hidroxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5- trien-7-il)metil]carbamato de tere-butilo obtenido en la etapa 1 del ejemplo 52. Etapa 2: Etilcarbamato de 8-[[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-3-oxopropil]am¡no]metil}biciclo[4.2.^^ hidrocloruro Sobre 2.55 g (4.4 mmoles) del compuesto de la etapa 1 en disolución en 50 mL de acetato de etilo, se añaden 14.5 mL (44 mmoles/10 eq.) de una disolución de acetato de etilo-ácido clorhídrico 3N. Se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 4 días, luego se filtra el sólido formado, se le lava con acetato de etilo y se le seca a vacío para obtener 2.15 g de un residuo que se purifica sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco: 95/5/0.5). Después de salificación con una disolución de etanol-ácido clorhídrico en etanol se obtiene el producto esperado. Punto de fusión (M.K.): 164-167 °C. EJEMPLO 59: Etilcarbonato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4>5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]amino]meil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-tr¡en-3-ilo, hidrocloruro Se obtiene como el producto del ejemplo 58 pero reemplazando en la etapa 1 el producto de la etapa 1 del ejemplo 52 por el [3-(7,8-dimetoxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil[[3-hidroxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5- trien-7-il)metil]carbamato de tere-butilo. Punto de fusión (M.K.): 208-212°C. -EJEMPLO 60: Acetato de e-ítlS-íy.e-dimetoxi-I^^.S-tetrahidro-SH-S- benzazepin-3-il)-3-oxopropil]amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo, hidrocloruro Etapa 1: Acetato de 8-({(terc-butoxicarbonil{3-(7,8-dimetoxi1,2,4,5-tetrahidro-3H- 3-benzazepin-3-il)3 )xopropil]amino}metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3^ A 3.5 g (6.4 mmoles) de [3-(7,8-dimetoxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-3-oxopropil][4-hidroxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7- il)metil]carbamato de tere-butilo obtenido en la etapa 1 del ejemplo 52 en 20 mL de diclorometano, a temperatura ambiente, se le añaden de una vez 0.33 mL (6.7 mmoles//1.05 eq.) de trietilamina. Se lleva a aproximadamente 0°C y se vierten gota a gota 0.45 mL (6.4 mmoles/ 1eq.) de cloruro de acetilo. Se agita a 0°C durante 1 hora, luego se deja volver a temperatura ambiente. La fase orgánica se lava 2 veces con 20 mL de agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de concentración, el resdiduo se cromatografía sobre 200 g de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo: 97/3) para dar el producto buscado. Etapa 2: Acetato de 8-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2^5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-^ 3-oxopropil]amino]metil}biciclo[4.2 ]octa-1,3,5-trien-3-ilo, hidrocloruro Sobre 2.2 g (4.0 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa 1 en disolución en 45 mL de acetato de etilo, se añaden 13.5 mL (40 mmoles/10 eq.) de una disolución de acetato de etilo-ácido clorhídrico 3N. Se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 4 días, se vierte el medio de reacción sobre 300 mL de éter, luego se filtra el sólido formado, se le lava con éter y se le seca a vacío para obtener un residuo que se cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco: 95/5/0.5). Después de salificación con una disolución de etanol-ácido clorhídrico en etanol, se obtiene el producto esperado en forma de hidrocloruro. Punto de fusión (M.K.): 176-179°C. EJEMPLO 61 : Hexahidrociclopenta[c]pirrol-2-(1H)-carboxilato de 7-({[3-(7,8- dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3- oxopropil]am¡no}metil)biciclo[4.2.02]octa-1,3,5-trien-3-ilo(compuesto cis) Etapa 1: Hexahidrociclopenta[c]pirrol-2( 1 H)-carboxHato de 7-({terc- butoxicarbonil)[3-(7, 8-dimetoxi- 1,2,4, 5-tetrahidro-3H-benzazepin-3-il)-3- oxopropil]amino}metil]biciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trien-3-ilo En 210 mL de THF se disuelve 1.5 g (2.94 mmoles) de [3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil][3-hidroxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il)metil]carbamato de tere-butilo, 4.1 mL de trietilamina y 2.37 g (11.74 mmoles) de cloridocarbonato de 4-nitrofenilo. Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se añaden 0.65 g (5.87 mmoleS) de octahidropenta[c]pirrol y 2.9 mL de trietilamina. Después de 2 horas a temperatura ambiente se añaden de nuevo 0.65 g de octahidropenta[c]pirrol y se deja a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluye el medio de reacción con 700 mL de acetato de etilo y luego se lava con agua, se decanta, se seca sobre MgS04 y se evapora. El residuo se cromatografía sobre sílice (eluyente: CH2Cl2/etanol/NH40H: 99/1/0.1) para obtener el producto esperado. Etapa 2: Hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 7-[{[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]-amino}metil)biciclo[4.2.0]octa-trien-3-ilo(compuesto cis) Se disuelve el producto obtenido en la etapa 1 en 10 volúmenes de etanol y 10 volúmenes de una disolución 3N de HC1-etanol. Se deja con agitación durante 24 horas a temperatura ambeinte y se filtra el precipitado obtenido que corresponde al producto esperado. Punto de fusión (M.K.): 214-217°C. EJEMPLO 62: 4,4-Difluoro-1-p¡peridincarboxilato de 7-({[3-(7,8-dimetoxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3- oxopropil]amino}metil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-i!o Se obtiene como el ejemplo 61 pero utilizando en la etapa 1 4,4-difluoropiperidina en lugar del octahidropenta[cjpirrol. Punto de fusión (M.K.): 212-216°C. EJEMPLO 63: 3-(Dimetoxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-[(3-isopropoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]3-oxopropan-1-amina, hemifumarato Etapa 1: [3-(7, 8-Dimetoxi- 1,2,4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]-[(3-hidroxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il)metil]carbamato de tere-butilo Se disuelven 3.6 g (8.8 mmoles) del producto del ejemplo 35 en 60 mL de diclorometano. Después se añaden 2.1 g (1.1 equivalentes) de diclarbonato de di-terc-butilo y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas (hasta el fin del desprendimiento gaseoso). Se evapora el diclorometano, se seca a vacío de bomba rotatoria y se obtiene el producto esperado. Eta^a_2i 3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-be isopropoxibiciclo[4.2. OJocta- 1,3, 5-trien-7-H)metH]carbamato de tere-butilo Se disuelven 1.4 g (2.7 mmoles) del producto de la etapa 1 en 15 mL de DMF. Después se añaden 740 mg (2 equivalentes) de carbonato de potasio, 160 mg (0.18 equivalentes) de carbonato de cesio y 0.54 ml_ (2 equivalentes) de yoduro de isopropilo. A continuación se calienta a 40°C durante 24 horas. Se evapora el DMF en evaporador rotatorio. Después el residuo obtenido se diluye con agua y se extrae con CH2CI2. A continuación la fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora a sequedad. Se obtieneun aceite que se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre 100 g de sílice (eluyente: CH2CI2/ acetato de etilo: 80/20) para dar el producto esperado en forma de un merengue pegajoso. Etapa 3: 3-(7, 8-Dimetox¡-1 , 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-[(3- isopropoxib¡ciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-3^ hemifumarato Se disuelven 1.1 g (1.99 mmoles) del producto de la etapa 2 en 10 ml_ de etanol. Se añaden 14 mL (18 equivalentes) de una disolución de etanol- ácido clorhídrico (2.6 N). Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Cristaliza un producto. Se filtra y se seca para dar 800 mg de producto. Este sólido se disuelve en agua, se añade NaOH (1 N) hasta pH=9, se extrae con CH2CI2, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora a sequedad para obtener 650 g de un aceite. Este se purifica a continuación por cromatografía ultrarrápida sobre 100 g de sílice (eluyente: CH2Cl2/etanol/NH4OH:95/5/0.5). Se obtiene el producto esperado en forma de base se disuelve en 10 mL de etanol. Se añaden 8.1 mL (1 eqivalente) de una disolución al 2%de ácido fumárico en etanol (M=0.172). Se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego se evapora a sequedad. Se cristaliza el residuo obtenido en acetonitrilo a 25°C. Se filtran los cristales, se obtienen 314 mg de un sólido que se recristaliza a reflujo de acetonitrilo. Se filtra en caliente, luego se deja cristalizar durante 1 hora a temperatura ambiente. Se filtra y se seca el sólido para obtener el producto esperado en forma de cristales blancos. Punto de fusión (M.K.)= 208-211 °C EJEMPLO 64: 7,8-Dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 2-{[((7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)-metil]-(metil)- amino}etilo, hidrocloruro Etapa 1: Cloruro de 7^<¡imetox¡-1,2,4,5-tetrah¡dro-3H-3-benzazepina-3-carbon¡lo A 1.2 mL (10 mmoles/1 eq.) de difosgeno en 20 mL de diclorometano, a aproximadamente 0°C, se añade gota a gota una disolución de 3.55 g (20 mmoles) de 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina en 22 mL de diclorometano, luego 4.2 mL (30 mmoles/135 eq.) de trietilamina. Se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentra. El residuo se recoge en diclorometano, se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio para dar, después de concentración, el producto buscado. Etapa 2: 7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 2-{[(3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trien-7-il)-metil]-(metil)-amino}etilo A temperatura ambiente, se desengrasan con pentano 0.23 g (5.7 mmoles/1.25 eq.) de hidruro de sodio (al 60%), luego se añaden 7 mL de THF. A continuación se ñade gota a gota una disolución de 1.14 g (4.5 mmoles/1 eq.) del compuesto de la preparación 25 en 7 mL de THF, se mantiene con agitación durante 1 hora, se añaden en fracciones 1.02 g (3.8 mmoles/0.85 eq.) del compuesto de la etapa 1 anterior, y se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se vierte el medio de reacción sobre 50 mL de una disolución acuosa normal de ácido clorhídrico. Se extrae con diclorometano, luego las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución normal de sosa y se secan sobre sultafo de magnesio. Después de filtración y concentración, el residuo se cromatografía sobre 150 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco: 98/2/0.2). La base así obtenida se disuelve en isopropanol y se salifica con una disolución de etanol-ácido clorhídrico para obtener el producto esperado. Punto de fusión (M.K.): 147-150°C Poder rotatorio: disolvente: MeOH, C=0.01 g/cm3, T=20°C, L=589 nm, OD =+7.1. EJEMPLO 65: 7,8-Dimetoxi-1,2,4,5-tetrah¡dro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 2-{[((7R)-3Ad¡metoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5 rien-7-il)-metil]-(metil)- amino}etilo, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que en el ejemplo 64 pero utilizando en la etapa 2 el producto de la preparación 26 en lugar del producto de la preparación 25. Punto de fusión (M.K.): 144-147 Poder rotatorio: disolvente: MeOH, C= 0.01 g/cm3, T= 20°C, L= 589 nm, OD =-6.94. EJEMPLO 66: N-{2-[{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]etil}-7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxamida, metanosulfinato A temperatura ambiente, a 1.06 g (4.5 mmoles) del compueto de la preparación 27 en disolución en 40 mL de diclorometano, se le añaden de una vez 2.34 mL (13.4 mmoles/ 3 eq.) de diisopropiletilamina, luego en fracciones 1.02 g (3.8 mmoles/0.85 eq.) del compuesto de la etapa 1 del ejemplo 64, y se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se lava con agua el medio de reacción y se concentra. El residuo se cromatografía sobre 140 g de sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco: 95/5/0.5). El producto se salifica con ácido metanosulfónico en acetato de etilo y, después de evaporación, se concreciona en éter para obtener el producto esperado. Punto de fusión (M.K.): 65-85°C EJEMPLO 67: N-{2-[{[(7R)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5- trien-7- il]metil}(metil)amino]etil}-7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3- carboxamida, metanosulfonato Se obtiene de la misma forma que el ejemplo 66 pero utilizando el producto de la preparación 28 en lugar del producto de la preparación 27. Punto de fusión (M.K.): 65/85°C EJEMPLO 68: N-[(2,3-D¡metoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-(7,8- dimetox¡-1,2,4,5-tetrah¡dro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-met¡l-3-oxopropan-1-amina, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del jemplo 43, pero reemplazando el producto del ejemplo 35 por el del ejemplo 8. Punto de fusión (M.K): 185-186°C. EJEMPLO 69: N-[(2,3,4-Tr¡metoxib¡ciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1-amina, fumarato Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 43, pero reemplazando el producto del ejemplo 35 por el del ejemplo 9. La salificación se realiza con ácido fumárico. Punto de fusión (M.K) 158-160°C EJEMPLO 70: 3-(7,8-Dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-¡l)-N-[(5- metox¡b¡ciclo[4.2.0]octa-1,3,5-tr¡en-7-¡l)metil-N-metil-3-oxopropan-1-amina, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 43, pero reemplazando el producto del ejemplo 35 por el del ejemplo 10. Punto de fusión (M.K.): 130-132°C EJEMPLO 71: Dietilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1J2,4J5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-3-oxopropil(metil)amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien- 3-ilo, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 43, reemplazando el producto del ejemplo 35 por el del ejemplo 56. Punto de fusión (M.K.): 175-178°C EJEMPLO 72: 4-Morfolinocarboxilato de 7{[[3-(7,8-dimetoxi-1 , 2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil](metíl)amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3.ilo, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 43, pero reemplazando el producto del ejemplo 35 por el del ejemplo 55. Punto de fusión (MK.): 196-198°C EJEMPLO 73: 1-Pirrolidincarboxilato de 7{[[3-(7,8-dimetoxi-1 ,2,4,5-tetrah¡dro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil](metii)amino]metil}biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 43, pero reemplazando el producto del ejemplo 35 por el de ejemplo 57. Punto de fusión (M.K.): 174-177°C EJEMPLO 74: 3-(7,8-Dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-{[3-metoxi-4-metil-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-3-oxopropan- 1 -amina, hidrocloruro Se obtiene de la misam forma que el producto del ejemplo 43, pero reemplazando el produco del ejemplo 35 por el del ejemplo 39. Punto de fusión (M.K): 172-175°C EJEMPLO 75: Etilcarbonato de 8-{[[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-3-oxopropil(metil)amino]metil}b¡ciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien- 3-ilo, hidrocloruro Se obtiene de la misam forma que el producto del jemplo 43, pero reemplazando el producto del ejemplo 35 por el del ejemplo 58. Punto de fusión (M.K.): 156-159°C EJEMPLO 76: 3-(7>8-Dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-{[4- metoxi-3-metil-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metil-3-oxopropan- 1 -amina, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 43, pero reemplazando el producto del ejemplo 35 por el del ejemplo 38. Punto de fusión (M.K.): 191-193 EJEMPLO 77: N-[(Biciclo [4.2.0] octa-1-3, 5, trien-7-il) metil]-3-(7,8-dimetoxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1-amina, hidrocloruro Se obtiene de la misma forma que el producto del ejemplo 43, pero reemplazando el producto del ejemplo 35 por el del ejemplo 37. Punto de fusión (M.K.): 110-113°C EJEMPLO 78: Hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 7-({[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil](metil)amino}metil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ilo (compuesto cis) Se obtiene de la mismsa forma que el producto del ejemplo 43, pero reemplazando el producto del ejemplo 35 por el del ejemplo 61. Punto de fusión (M.K.): 110-1 3X EJEMPLO 79: 2-({[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-?p??-7- ¡l]met¡l}[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrah¡dro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]- amino)-etanol, hidrocloruro Se mezclan 1 g (2.2 mmoles) de (7S)-N-[(3,4- dimetox¡biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il)metil]3-(7,8-dimetoxi-1 ,2,4,5-tetrahidro- 3H-3-benzazepin-3-il)3-oxopropano-1 -amina (obtenida por retorno a la forma de base del compuesto del ejemplo 4), 0.4 g (3.3 mmoles) de 1 ,4-dioxano-2,5-diol, 0.7 g (3.3 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio y 8 mL de cloruro de metileno. Después de 45 minutos a temperatura ambiente, se alcaliniza el medio de reacción copn 10 mL de sosa 1 N y se agita durante media hora. Se separan las frases, la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y luego con una disolución saturada de NaC1 y se secan sobre MgSÜ4. Después de la evaporación del disolvente, se aisla un residuo que se cromatografía sobre sílice (eluyente: CH2Cl2/EtOH/NH40H 95/5/0.5) para obtener el derivado esperado que se transforma en su hidrocloruro con una disolución de éter clorhídrico 2N. Punto de fusión (M.K.): 75-79 EJEMPLO 80: 3-(7,8-D¡metoxi-1>2,4,5-tetrah¡dro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-{[3-(3-metoxipropoxib¡ciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-oxopropan-1-amina, hidrocloruro Etapa A: [3-(7, 8-Dimetoxi- 1,2,4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)3-oxopropil][3- hidroxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il)metil]carbamato de tere-butilo Sobre 10 g (24.4 mmoles) de 7-({[3-(7,8-dimetoxi,1 ,2,4,5-tetrah¡dro- SH-S-benzazepin-S-i S-oxoporpillaminoJmeti biciclo ^.Olocta-I .S.S-trien-ol, obtenido por retorno a la forma de base del compuesto del ejemplo 35, en suspensión en 120 mL de diclorometano, a temperatura ambiente, se añaden 20 mL de etanol para disolver en parte el producto, luego 6.4 g (29.3 mmoles) de bicarbonato de di-ferc-butilo. Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se añaden 250 mL de diclorometano y se lava 2 veces con 200 mL de agua. Después de secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, y después concentración, se obtiene un residuo que se purufuca por filtración sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol 97/3). Etapa B: 3-(7, 8-Dimetoxi-1 , 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-{[3-(3- metoxipropoxibiciclo [4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil}-3-oxopropan- 1 -amina, hidrocloruro Se mezclan a temperatura ambiente 1.33 g (2.6 mmoles) del derivado obtenido en la etapa A, 43 mg (0.26 mmoles) de yoduro de potasio, 1.27 g (3.9 mmoles) de carbonato de cesio y 0.40 mL (3.7 mmoles) de cloruro de metoxipropilo en 2.6 mL de DMF, luego se lleva a 0°C durante 24 horas. Se vierte entonces sobre 50 mL de agua helada y se extrae 2 veces con 50mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 30 mL de agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se cromatografía sobre 100 g de alúmina (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 75/25) para dar un derivado que se disuelve en 8 mL de etanol anhidro y se trata a temperatura ambiente con 1.55 mL (5.0 mmoles) de una disolución de etanol-ácido clorhídrico 3.7N. A continuación se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 45 horas. El sólido que se forma se filtra para dar el compuesto buscado en forma de hidrocloruro. Punto de fusión (M.K.) 155-159°C EJEMPLO 81: S-íy.e-Dimetoxi-I^^.S-tetrahidro-SH-a-benzazepin-a-i -n- S- (3-metoxipropoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}N-metM-3-oxopropan- 1 -amina, hidrocloruro Se mezclan a temperatura ambiente 1.06 g (2.5 mmoles) de 7-({[3- (7,8-dimetoxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)3-oxopropil] (metil) amino} metil)biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-3-ol (obtenido por retorno a la forma de base del compuesto del ejemplo 43), 42 mg (0.25 mmoles) de yoduro de potasio, 0.98 g (3.0 mmoles) de carbonato de cesio y 0.35 mL (3.25 mmoles) de cloruro de metoxipropilo en 2.5 mL de DMF, luego se lleva a 50 °C durante 3 días. Se vierte entonces en 50 mL de agua helada y se extrae 2 veces con 50 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 30 mi de agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo (1.21 g) se cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95/5) para dar, 1.07g del compuesto buscado en forma de base. Se disuelve en 5 mL de acetonitrilo y se trata a temperatura ambiente con 1.2 mL de éter clorhídrico 2N. A continuación se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido que se forma se filtra para dar 0.91 g del compuesto buscado en forma de hidrocloruro. Punto de fusión (M.K.): 142-147°C. EJEMPLO 82: 3-(7,8-Dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-{[3- (3-métox¡etoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-oxopropan-1-amina, hidrocloruro Se procede como en el ejemplo 80 pero utilizando en la etapa B cloruro de metoxietilo en lugar de cloruro de metoxipropilo. Punto de fusión (M.K.): 159-170 °C EJEMPLO 83: 3-(7,8-Dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-{[3- (3-metoxibic¡clo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}N-metil-3-oxopropan-1- amina, hidrocloruro Se procede como en el ejemplo 81 pero utilizando cloruro de metoxietilo en lugar de cloruro de metoxipropilo. EJEMPLO 84: 2{[7({[3-(7,8-dimetox¡-1,2f4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)- 3-oxoprop¡l]amino]metil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-il]oxi}N- metilacetamida, hidrocloruro Etapa A: Ester etílico del ácido {[7-({(terc-butoxicarbonil)[3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5- tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)3 >xopropil]amino}metil)bic¡d^ trien-3-H)oxil]carboxílico Se mezclan 6.8 g (13.3 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa A del ejemplo 80, 2.3 g (16.6 mmoles) de carbonato de potasio y 2.21 mL (20.0mmoles) de bromoacetato de etilo en 13.3 mL de DMF. Se mantiene el medio de reacción con agitación a temperatura ambiente durante 25 horas, luego se vierte en 250 mL de agua helada y se extrae dos veces con 150 mL de acetato de etilio. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 100 mL de agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran para obtener el producto buscado. Etapa B: [3-(7,8-Dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)2-oxopropilft^ ({3-[2-(metilamino)2-ocoetoxi]biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-^ de tere-butilo Se mezclan a temperatura ambiente 2.6g (4.4 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa A anterior en disolución en 20 mL de etanol, con mL de una disolcución acuosa al 40% de monometilamina. Se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 3 días, luego se concentra. El residuo se recoge sucesivamente en tolueno en etanol y luego en tolueno y se concentra para obtener el producto buscado. Etapa C: 2{[7({[3-(7 -D¡metoxi-1,2 ,5-tetrah¡dro-3H-3-ben oxopropil]amino]metil)biciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trien-3-il]oxi}N-metilacetamida, hidrocloruro A temperatura ambiente, se mezclan 2.63 g (4.5 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa B anterior en 120 mL de etanol con 25 mi de una disolución de etanol-ácidoclorhídrico 3.7N. Después del 1 día con agitación a temperatura ambiente, se filtra el sólido formado, se le lava con etanol y con éter y se le seca a vacío para obtener el compuesto deseado en forma de hidrocloruro. EJEMPLO 85: 2{[7-({[3-(7,8-Dimetox¡-1,2>4,5-tetrahidro-3H-3-benzazep¡n-3¡l)-3-oxopropil](met¡l)amino]metil)biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-il]ox¡}N-metilacetamida, hidrocloruro A temperatura ambiente, 0.83 g (1.72 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa C del ejemplo 84 en disolución en 32 mL de acetonitrilo, se le añaden de una vez 1.4 mL (17.2 mmoles) de una disolución acuosa al 37% de formaldehído, luego 0.22 g (3.44 mmoles) de cianoborohidruro de sodio. Después de agitación durante 45 minutos a temperatura ambiente, se concentra y el residuo se recoge en 30 mL de agua, la fase acuosa se extrae 2 veces con 30 mL de diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 30 mL de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. Después de concentración, el residuo se cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol/amoniaco 95/5/0.5) para dar el compuesto buscado en forma de base. Esta base se disuelve en 4 mL de etanol y se trata con 0.3 mL de una disolución de etanol-ácido clorhídrico 3.7N. Después de 1 hora con agitación a temperatura ambiente, se filtra el sólido formado, se lava con etanol y se le seca a vacío para obtener el compuesto buscado en forma de hidrocloruro. Punto de fusión (M.K.): 147-153X ESTUDIO FARMACOLÓGICO EJEMPLO 86: Efecto de los compuestos sobre la frecuencia espontanéa de la aurícula derecha en ratas Se anestesian las ratas WISTAR macho de 325-375 g por inyección ip de pentobarbital sódico (30mg/kg). Se vretira rápidamente el corazón y se coloca en una disolución fisiológica a 4°C que contiene (en mM): NaC1 120.3, KC1 4.8, CaCl2 2.5, KH2PO4 1.1 , MgSÜ4 1.3, NaHCOa 24.2, glucosa 11.1 , Ca- EDTA 0.016, oxigenada (carbógeno 95% 02+5% CO2), pH 7.4. Se aisla la aurícula derecha (AD) que late espontáneamente, se coloca en una cubeta termostatizada a 35°C que contiene 20 mL de disolución fisiológica y unida a un captador de tensión isométrica (modelo IT-25, EMKA Technologies, París, Francia). La tensión inical impuesta es de 0.4 g. Se mide la frecuencia de los latidos espontáneos con el programa informático IOX (EMKA Technologies, París, Francia). Se excluyen las preparaciones cuya frecuencia no está comprendida entre 200 y 300 latidos por minuto. Los productos se disuelven cotidianamente a 10"2 M. Las disoluciones siguientes se conservan en hielo durante la duración del expreimento. Después de 30 minutos de estabilización se añade el producto que se va a ensayar al medio de forma acumulativa cada 15 minutos (4 concentraciones). Las disminuciones de la frecuencia se expresan en porcentaje con respecto a la frecuencia inicial. Se calcula la concentración que reduce en 30% la frecuencia inicial (IC30) y se expresa en concentración molar (µ?). Resultados Compuesto ICao Ípm) Ejemplo 3a 1.3 Ejemplo 4 1.4 Ejemplo 7 1.7 Ejemplo 14 1 Ejemplo 22 0.8 Ejemplo 23 1.4 Ejemplo 27 1.2 Ejemplo 28 1.2 Ejemplo 29 0.4 Ejemplo 34 1.3 Ejemplo 44 0.8 Ejemplo 46 0.5 Ejemplo 47 0.6 Ejemplo 48 0.5 Ejemplo 50 0.5 Ejemplo 53 1.8 Ejemplo 54 0.8 Ejemplo 71 1.8 Ejemplo 73 2.4 Ejemplo 74 1.0 Ejemplo 76 1.6 Ejemplo 78 2.0 La tabla anterior demuestra que los compuestos de la invención reducen de forma directa la actividad de marcapasos cardiaco. EJEMPLO 87: Composición farmacéutica Fórmula de preparación para 1000 comprimidos con una dosis de 10 mg: Compuesto de uno de los ejemplos 1 a 85 10g Hidroxipropilcelulosa 2g Almidón de trigo 10g Lactosa 100g Estearato de magnesio 3g Talco 3g

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Compuesto de fórmula (I): en la que: - Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre cicloalquilo C3-C7, bencilo y alquilo C1-C6 lineal o ramificado, estando el grupo saturado o insaturado y opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, cicloalquilo C3-C7 o con uno o varios átomos de halógeno, -R2.R3, R4 y Re, don idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, metilo, -OSO2R10, -OCOR10, alcoxi Ci-Ce lineal o ramificado ssaturado o insaturado opcionalmente sustituido con un grupo metoxi o -(CO)-NRi2R'i2, o bien R2 y R3, o R3 y R , o R4 y R5 forman juntos un grupo -0-(CH2)q-O-, -O-CH=CH-0- o -O-CH=CH, -Re, R7, Re y R9, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado saturado o insaturado, o bien R6 y R7, o R7 y Re, o Re yR9 forman juntos un grupo -0-(CH2)q-0-, -R10 representa un grupo elegido entre alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, NRnR'11, y alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente susitituido con uno o varios átomos de halógeno, -R11 y R'11, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-i-Ce lineal o ramificado, o bien Rn y R'n forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les soporta, un heterociclo nitrogenado mono- o bicíclico que comprende de 5 a 8 eslabones y que comprende opcionalmente otro heteroátomo elegido entre O y N, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, -R12 y R'12 idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, -X representa O, NH o CH2, -m y p, idénticos o diferentes, representan cada uno 0 ó 1 , -n y q, idénticos o diferentes, representan cada uno 1 ó 2, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. - compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , para el que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. - compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 , para el que R1 representa un grupo cicloalquilo C3-C7 o cicloalquilalquilo en el que la parte cicloalquilo comprende de 3 a 7 átomos de carbono y la parte alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono y es lineal o ramificada, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
  4. 4. - Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el que R2, R3, R4 y Rs, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógemo o un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado saturado o insaturado o -OCOR10 en el que R10 representa un grupo NRiiR'n tal como se ha definido en la reivindicación 1 , sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición a a un ácido farmacéticamente aceptable.
  5. 5. - compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4, para el que R6, R7, Re y R9, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C1 -C6 lineal o ramificado saturado o ¡nsaturado, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. - Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el que m representa 0, sus isómeros ópcticos cuando existen, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. - Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el que m representa 1 y x representa CH2, sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. - Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el que p representa 0, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. - Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el que p representa 1 , sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. - Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , para el que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, R2, R3, R4 y R5, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno alcoxi C1-C6 lineal o ramificado saturado o ¡nsaturado, R6, R7, Ra y R9, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado saturado o insaturado, m represneta 0, n representa 1 y p representa 0, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición a un ácido famacéuticamente aceptable.
  11. 11. - Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 , elegido entre: - la N-{[3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-d¡metoxi- 1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1 -amina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, - la N-{[3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,S-trien-7-il]metil}-3-(7,8- dimetoxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin -3-il)-3-oxopropan-1 -amina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, - la N-[2-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il) metil]-3-(7,8-dimetoxi- 1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1 -amina, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, - la N-{[3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-4-oxobutan-1 -amina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, - la N-{[3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-4-oxobutan-1 -amina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y - el dimetilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetoxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]-(metil)amino]met¡l}biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-3-ilo, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. - Procedimiento de síntesis de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1 a partir del compuesto de la fórmula (II): en la que R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido en la reivindicación 1 , que se somete a una reacción de hidrógeno para dar lugar al compuesto de fórmula (III): en la que R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido en la reivindicación 1 , que se reduce para dar lugar al compuesto de la fórmula (IV): en la que R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido en la reivindicación 1 , que se hace reaccionar: · bien, cuando se deasean obtener los compuestos de fórmula (I) para los que m representa cero, con el cloruro de en la que R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido en la reivindicación 1 , que se somete a una reacción de acoplamiento con un compuesto de fórmula (VI): en la que n, p, R1, R2, R3, R4 y R5 son tales como se han definido en la reivindicación 1 , para dar lugar a los compuestos de fórmula (la), caso particular de los compuesto sde fórmula (I) para los que m representa cero: en la que n, p, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re y R9 Son tales como se han definido en la reivindicación 1 , · bien cuando se desean obtener los compuestos de fórmula (I) para los que (X)m representa O o NH, con difosgeno, para dar lugar al compuesto de fórmula (VII): en la que R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido en la reivindicación 1, que se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (VIII): en al que n, p, R1, R2, R3, R y R5 son tales como se han definido en la reivindicación 1 , y X' representa O o NH, paa dar lugar a los compuestos de fórmula (Ib), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los que , representa 1 y X representa O o NH: en la que n, p, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido en la reivindicación 1 , y X' representa O o NH, · o bien, cuando se desean obtener los compuestos de fórmula (I) para los que (X)m representa CH2 con la gamma-butirolactona, para dar lugar al compuesto de fórmula (IX): en la R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido en la reivindicación 1 , que se oxida en el compuesto de fórmula (X): en la que R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido en la reivindicación 1 , que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VI), para dar lugar a los compuestos de fórmula (le), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los que m representa 1 y X representa CH2: en la que n, p, Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Re y R9 son tales como se han definido en la reivindicación 1.
  13. 13.- Composición farmacéutica que contiene como rpincipio activo un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de la reivindicaciones 1 a11 , en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
  14. 14. - Composición farmacéutica según la reivindicación 13 útil para el tratameinto o la prevención de las patologías en las que una aceleración de la frecuencia cardiaca tiene un papel desencadenante o agravante.
  15. 15. - Composición farmacéutica según la reivindicación 14 útil para el tratamiento o la prevención de las cardiopatías isquémicas, insuficiencias cardiacas tanto sistólicas como diastólicas, en sus formas crónica o aguda, trastornos del ritmo ventricular o supraventricular, o patologías que constituyen un factor de riesgo vascular.
  16. 16. - Composición farmacéutica según la reivindicación 15 útil para el tratamiento o la prevención del ángor estable, del ángor inestable, de los síndromes de amenaza, del infarto de miocardio, o del post-infarto.
  17. 17. - Composición farmacéutica según la reivindicación 15 útil para el tratamiento o la prevención de la hipertensión arterial, de la diabetes o de la hipercolesterolemia.
  18. 18.- Composición farmacéutica según la reivindicación 13 útil para el tratamiento curativo o preventivo de los dolores, de Is vesícula hiperactiva o de la sensación de sequedad ocular. RESUMEN Compuesto de fórmula (I): en la que: - Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre cicloalquilo, bencilo y alquilo opcionalmente sustituido, - R2, R3, R4 y R5 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, metilo, -OSO2R10- OCORio, alcoxi opcionalmente sustituido, o bien R2 y R3, o R3 y R4, o R4 y R5 forman juntos un grupo -0-(CH2)q-0-, -0-CH=CH-0-0 -0-CH=CH-, - R6, R7, Re y R9 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi, o bien R6 y R7, o R7 y Re, o Re y R9 forman juntos un grupo -O-C - R10 representa un grupo elegido entre alcoxi Ci-Ce lineal o ramificado, NRnR'11 y alquilo opcionalmente sustituido, - R11 y R'11 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o bien R11 y R'11 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les soporta, un heterociclo nitrogenado mono-o bicíclico opcionalmente sustituido, - X representa O, NH o CH2, - m y p representan cada uno 0 ó 1 , - n y q representan cada uno 1 ó 2, en forma racémica o de isómeros ópticos, así como sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable. Medicamentos
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