KR20150143468A - 헤테로 고리 아세트산아미드 화합물 - Google Patents

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Abstract

(과제) 도파민 D1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터 (D1 PAM) 로서 유용한 화합물을 제공한다.
(해결 수단) 본 발명자들은, 도파민 D1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이트 작용을 갖고, 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물에 대해 검토하여, 헤테로 고리 아세트산아미드 화합물이 도파민 D1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이트 작용을 갖는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 헤테로 고리 아세트산아미드 화합물은, 도파민 D1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이트 작용을 갖고, 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
(선택도) 없음

Description

헤테로 고리 아세트산아미드 화합물{HETEROCYCLIC ACETIC ACID AMIDE COMPOUND}
본 발명은 의약 조성물, 특히 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 헤테로 고리 아세트산아미드 화합물에 관한 것이다.
도파민 수용체는, 중추 신경계에 존재하는 G 단백질 공액 수용체의 일종이다. 도파민 수용체는, 도파민 D1 수용체형 패밀리 및 도파민 D2 수용체형 패밀리로 구분되어 있다. 도파민 D1 수용체형 패밀리에는 도파민 수용체 중 도파민 D1 및 D5 수용체가 속한다. 또, 도파민 D2 수용체형 패밀리에는 도파민 D2, D3 및 D4 수용체가 속한다.
도파민 D1 수용체는, 촉진성의 G 단백질인 Gαs 와 공액하여 아데닐산 시클라아제를 활성화하고, 세포 내의 cAMP 의 산생을 항진하여 프로테인 키나아제 A 활성을 촉진하여, 각종 기능을 발휘한다는 보고가 있다 (Medicinal Research Reviews, 2009년, 29 (2), p. 272-294).
통합 실조증 환자에 있어서, 전두전야 (前頭前野) 라는 전두엽의 일부에서 도파민 D1 수용체가 유의하게 저하되고 있는 것, 또한 그 도파민 D1 수용체의 저하의 정도가, 통합 실조증 음성 증상의 강도나 전두엽 기능의 테스트인 위스콘신 카드 분류 과제의 성적과 상관된 것으로부터, 전두전야의 도파민 D1 수용체의 저하가, 인지 기능 장애나 통합 실조증 음성 증상에 중요한 역할을 하는 것을 시사하는 보고가 있다 (Nature, 1997년, Feb 13, 385 (6617), p. 634-636).
인지 기능 장애 모델에 있어서, 도파민 D1 수용체 아고니스트가 유용하다는 보고가 있다 (European Neuropsychopharmacology, 2009년, 19 (6), p. 440-450 ; Psychopharmacology, 2010년, 210 (3), p. 407-418 ; Molecular Pharmacology, 2007년, 71 (6), p. 1598-1609).
통합 실조증 음성 증상에, 도파민 D1 수용체가 관련된다는 보고도 있다 (The American Journal of Psychiatry, 2002년, 159 (5), p. 761-767 ; Pharmacopsychiatry, 2006년, 39 (3), p. 115-116).
따라서, 도파민 D1 수용체 아고니스트는 전두전야의 도파민 D1 수용체를 자극하여, 인지 기능 장애나 통합 실조증 음성 증상을 개선할 수 있는 약제로서 기대된다.
도파민 D1 수용체 아고니스트는, 파킨슨병 (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001년, 2 (11), p. 1582-1591) 이나 알츠하이머병 (The Journal of Biological Chemistry, 2011년, 286 (5), p. 3270-3276) 에 대한 적응 가능성을 시사하는 보고가 있다.
또, 도파민 D1 수용체 아고니스트는, 헌팅턴병 (Neurodegenerative Diseases, 2011년, 8 (4), p. 230-239) 이나 약물 의존 (Neuroscience Letters, 2012년, 513 (2), p. 214-218) 의, 각 동물 모델에서 유효성을 나타낸 보고가 있다.
또한, 도파민 D1 수용체 아고니스트는, 주의 결함 다동성 장애 (ADHD) 에 있어서의 인지 기능 장애 (Neuropsychologia, 2013년, 51 (2), p. 235-266) 에 대한 적응 가능성도 시사되어 있다.
따라서, 도파민 D1 수용체를 자극하는 화합물은 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존 등의 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유망한 것으로 생각된다.
도파민 D1 수용체 아고니스트는 말초의 강압제로서도 사용되는 경우가 있다 (The New England Journal of Medicine, 2001년, 345 (21), p. 1548). 한편, 예를 들어, 도파민 D1 수용체 아고니스트인 디하이드렉시딘은, 혈압에 대한 부작용을 갖는다는 보고가 있다 (Clinical Neuropharmacology, 1998년, 21 (6), p. 339-343).
G 단백질 공액 수용체는 신약 개발의 중요한 타겟으로서 오랜 세월 연구되고 있다. 최근 많은 G 단백질 공액 수용체는, 오르토스테릭 리간드 부위와는 상이한 알로스테릭 부위도 갖는 것이 밝혀졌다 (ACS Chemical Biology, 2008년, 3 (9), p. 530-541). 그래서, 신약 개발 표적으로서 G 단백질 공액 수용체에 있어서의 알로스테릭 부위를 타겟으로 한 신약 개발 연구가 활발해지고 있다 (British Journal of Pharmacology, 2012년, 165 (6), p. 1659-1669).
포지티브 알로스테릭 모듈레이터 (이하, PAM 이라고 하는 경우가 있다) 란, 수용체에 대해, 내인성 리간드가 결합하는 부위와는 상이한 부위에 결합하여 수용체 기능을 증강시키는 화합물이다. PAM 은, 그 자체에서는 수용체 기능을 증강시키지 않지만, 리간드 존재하에 있어서, 수용체 기능을 증강시킨다.
따라서, 도파민 D1 수용체 PAM (이하, D1 PAM 이라고 하는 경우가 있다) 은, 도파민 D1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이트 작용을 갖고, 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존 등의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있으며, 도파민 D1 수용체 아고니스트와 비교하여 부작용이 적은 약물로서 유용하다고 기대되고 있다.
특허문헌 1 에서는 식 (A) 의 화합물이 벤조디아제핀 ω3 수용체 아고니스트 작용을 갖는 것이 보고되어 있다. 청구항에는 항불안 또는 항울제라고 기재되어 있다. 그러나 본 발명 화합물의 구체적인 개시는 없다.
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로, H, 치환되어도 되는 알킬기 등을 나타낸다. X 는 O, S, NR10, 또는 CR11R12 를 나타낸다. 다른 기호는 당해 공보 참조.)
특허문헌 2 에서는 식 (B) 의 화합물이 우로텐신 II 안타고니스트 및 저해 작용을 나타내고, 울혈성 심부전 등에 유용한 것이 보고되어 있다.
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중의 기호는 당해 공보 참조.)
특허문헌 3 에서는 식 (C) 의 화합물이 칸나비노이드 1 안타고니스트 및/또는 역아고니스트 작용을 나타내고, 중추 작용성 약제 등으로서 유용한 것이 보고되어 있다.
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, R1, R2 는 각각 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬 등이다. 다른 기호는 당해 공보 참조.)
특허문헌 4 에서는 식 (D) 의 화합물이 운동 장애 및/또는 운동 변동의 치료 및/또는 예방에 유용한 것이 보고되어 있다.
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, R3, R3a 는 각각 H 또는 무치환 C1-4 알킬이다. 다른 기호는 당해 공보 참조.)
특허문헌 5 에서는 식 (E) 의 화합물이 GABAA 모듈레이터로서, 불안, 울병, 인지 기능 장애 등의 치료 및/또는 예방에 유용한 것이 보고되어 있다.
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, A, B, C, D 는, N 또는 CH 이다. X 는, 결합, CH2, 또는 CHCH 이다. R1 은 Ph, C1-6 알킬 등이다. 다른 기호는 당해 공보 참조.)
국제 공개 제2005/080334호 국제 공개 제2008/011551호 국제 공개 제03/077847호 국제 공개 제2005/118561호 국제 공개 제00/59905호
의약 조성물, 특히 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은 도파민 D1 수용체에 대해 포지티브 알로스테릭 모듈레이트 작용을 갖는 화합물에 대해 예의 검토한 결과, 본 발명의 헤테로 고리 아세트산아미드 화합물이 도파민 D1 수용체에 대해 포지티브 알로스테릭 모듈레이트 작용을 갖는 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 그 염, 그리고, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염, 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중,
고리 A 는, 벤젠 고리이고,
R1 은, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 또는 -O- 할로게노 저급 알킬이고,
R2 는, H 또는 할로겐이고,
R11, R12, R13 및 R14 는, 각각 동일 또는 서로 상이하고, H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 시클로알킬, -O- 저급 알킬, 또는 -O- 할로게노 저급 알킬이고,
U 는, NR15 또는 O 이고,
V 는, CH 또는 N 이고,
여기서 U 가 O 인 경우, V 는 N 이고,
R15 는, H, 저급 알킬, 또는 -저급 알킬렌-OH 이고,
X 는, O 이다.)
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어느 화학식 중의 기호가 다른 화학식에 있어서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또, 본 발명은 식 (I) 의 화합물 또는 그 염을 함유하는 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 당해 의약 조성물은 식 (I) 의 화합물 또는 그 염을 함유하는 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존의 예방 및/또는 치료제를 포함한다.
또, 본 발명은,
(1) 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 사용,
(2) 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존의 예방 및/또는 치료를 위한 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 사용,
(3) 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존의 예방 및/또는 치료를 위한 식 (I) 의 화합물 또는 그 염, 및,
(4) 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 유효량을 대상으로 투여하는 것으로 이루어지는 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 「대상」 이란, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 사람 또는 그 밖의 동물이며, 어떤 양태로는, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 사람이다.
식 (I) 의 화합물 또는 그 염은, 도파민 D1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이트 작용을 갖고, 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 본 명세서 중의 정의에 있어서 「알킬」 및 「알킬렌」 이란, 직사슬 또는 분지형의 포화 탄화수소 사슬을 의미한다.
「저급 알킬」 이란, 탄소수가 1 ∼ 6 (이하, C1-6 이라고도 한다) 인 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 다른 양태로는 C1-4 알킬이고, 또 다른 양태로는 메틸 또는 에틸이고, 또 다른 양태로는 메틸이다.
「저급 알킬렌」 이란, C1-6 의 알킬렌, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등이다. 다른 양태로는 C1-4 알킬렌이고, 또 다른 양태로는 에틸렌 또는 2,2-디메틸에틸렌이고, 또 다른 양태로는 에틸렌이다.
「할로겐」 은, F, Cl, Br, I 를 의미한다.
「할로게노 저급 알킬」 이란, 1 개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이다. 다른 양태로는 1 ∼ 5 개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이고, 또 다른 양태로는 CF3 이다.
「시클로알킬」 이란, C3-10 의 포화 탄화수소 고리기이며, 가교를 갖고 있어도 된다. 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 등이다. 다른 양태로는 C3-6 시클로알킬이고, 또 다른 양태로는 시클로프로필이다.
본 발명의 어느 양태를 이하에 나타낸다.
(1) 식 (I) 에 있어서, R1 이 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 또는 -O- 할로게노 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R1 이 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1 이 할로겐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1 이 Cl 인 화합물 또는 그 염. 또한 더욱 다른 양태로는, R1 이 할로게노 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R1 이 CF3 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R1 이 OCF3 인 화합물 또는 그 염.
(2) 식 (I) 에 있어서, R2 가 H 또는 F 인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R2 가 H 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R2 가 할로겐인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R2 가 F 인 화합물 또는 그 염.
(3) 식 (I) 에 있어서, R11, R12, R13 및 R14 가 각각 동일 또는 서로 상이하고, H, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 시클로알킬, 또는 -O- 할로게노 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R11, R12, R13 및 R14 가 각각 동일 또는 서로 상이하고, H, 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R11, R12, R13 및 R14 가 각각 동일 또는 서로 상이하고, H 또는 할로게노 저급 알킬인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R12 가 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬이고, R11, R13 및 R14 가, H 인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R12 가 할로게노 저급 알킬이고, R11, R13 및 R14 가 H 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R12 가 할로겐이고, R11, R13 및 R14 가 H 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R12 가 할로겐 또는 CF3 이고, R11, R13 및 R14 가 H 인 화합물 또는 그 염. 또한 더욱 다른 양태로는, R12 가 CF3 이고, R11, R13 및 R14 가, H 인 화합물 또는 그 염.
(4) 식 (I) 에 있어서, U 가 NR15 이고, V 가 N 인 화합물 또는 그 염.
(5) 식 (I) 에 있어서, R15 가 H 또는 -저급 알킬렌-OH 인 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R15 가 H 인 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R15 가 -저급 알킬렌-OH 인 화합물 또는 그 염.
(6) 식 (I) 에 있어서, 상기 (1) ∼ (5) 에 기재된 기 중 2 이상의 조합인 화합물 또는 그 염.
상기 (6) 에 있어서의 양태의 조합인 화합물의 예로서, 이하를 들 수 있다.
(7) 식 (I) 에 있어서, R1 이 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 또는 -O- 할로게노 저급 알킬이고, R11, R12, R13 및 R14 가 각각 동일 또는 서로 상이하고, H, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 시클로알킬, 또는 -O- 할로게노 저급 알킬인 화합물 또는 그 염.
(8) R15 가 H, 또는 -저급 알킬렌-OH 인 (7) 의 화합물 또는 그 염.
(9) R1 이 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬인 (8) 의 화합물 또는 그 염.
(10) R11, R12, R13 및 R14 가, 각각 동일 또는 서로 상이하고, H, 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬인 (9) 의 화합물 또는 그 염.
(11) R12 가 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬이고, R11, R13 및 R14 가 H 인 (10) 의 화합물 또는 그 염.
(12) R12 가 할로게노 저급 알킬이고, R11, R13 및 R14 가 H 인 (10) 의 화합물 또는 그 염.
(13) R12 가 할로겐이고, R11, R13 및 R14 가 H 인 (10) 의 화합물 또는 그 염.
(14) R12 가 할로겐 또는 CF3 이고, R11, R13 및 R14 가 H 인 (10) 의 화합물 또는 그 염.
(15) R12 가 CF3 이고, R11, R13 및 R14 가 H 인 (10) 의 화합물 또는 그 염.
(16) 식 (I) 에 있어서, R1 이 할로겐이고, R2 가 H 이고, R12 가 할로게노 저급 알킬이고, R11, R13 및 R14 가 H 이고, U 가 NR15 이며, V 가 N 이고, R15 가 H 인 화합물 또는 그 염.
(17) 식 (I) 에 있어서, R1 이 할로겐이고, R2 가 할로겐이고, R12 가 할로게노 저급 알킬이고, R11, R13 및 R14 가 H 이고, U 가 NR15 이고, V 가 N 이고, R15 가 H 인 화합물 또는 그 염.
(18) 식 (I) 에 있어서, R1 이 할로겐이고, R2 가 H 이고, R12 가 할로겐이고, R11, R13 및 R14가 H 이고, U 가 NR15 이고, V 가 N 이고, R15 가 H 인 화합물 또는 그 염.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 화합물 또는 그 염을 들 수 있다.
2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-메틸-N-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}아세트아미드,
N-[(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드,
2-(5-클로로-4-플루오로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-메틸-N-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}아세트아미드,
N-[(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드, 또는,
N-[(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-2-[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일]아세트아미드.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예의 다른 양태로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.
2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-메틸-N-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}아세트아미드 염산염,
2-(5-클로로-4-플루오로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-메틸-N-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}아세트아미드, 또는,
N-[(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드.
식 (I) 의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라, 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식 (I) 의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은, 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.
또, 식 (I) 의 화합물에는, 부제 탄소 원자를 갖는 경우가 있으며, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은, 식 (I) 의 화합물의 광학 이성체의 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은, 식 (I) 로 나타내는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로는, 예를 들어, Prog. Med., 5, p. 2157-2161 (1985) 이나, 「의약품의 개발」 (히로카와 서점, 1990년) 제 7 권 분자 설계 163-198 에 기재된 기를 들 수 있다.
또, 식 (I) 의 화합물의 염이란, 식 (I) 의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이고, 치환기의 종류에 따라, 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산, 글루타민산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 식 (I) 의 화합물 및 그 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또, 본 발명은, 각종 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
「포지티브 알로스테릭 모듈레이트 작용」 이란, 수용체에 대해, 내인성 리간드가 결합하는 부위와는 상이한 부위에 결합하여 수용체 기능을 증강시키는 작용을 의미한다.
「포지티브 알로스테릭 모듈레이터」 란, 포지티브 알로스테릭 모듈레이트 작용을 갖는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 시험예 1 에 있어서, 도파민 용량 반응 곡선을 좌방 시프트시키는 화합물을 의미한다.
PAM 은, 그 자체에서는 수용체 기능을 증강시키지 않지만, 리간드 존재하에 있어서, 수용체 기능을 증강시킨다.
또한, 본 명세서 중의 질환명은, WHO (세계 보건 기구) 의 국제 질병 분류인「ICD10」, 미국 정신 의학회 (APA) 의 정신 진단의 통계 편람 제 5 판 (DSM-5), 및/또는, 일본 신경 학회 가이드 라인도 참고로 하고 있다.
「통합 실조증」 은, 인지, 정동 (情動), 의욕, 행동, 자아 의식 등, 다채로운 정신 기능의 장애를 특징으로 하는 질환이다. 그 증상은, 양성 증상과 음성 증상, 및 인지 기능 장애로 분류된다. 양성 증상은, 예를 들어, 환각, 망상 등의 증상이다. 음성 증상은, 예를 들어, 사회적 은둔형 외톨이나 정동의 평판화이다. 인지 기능 장애는, 예를 들어, 형식적 사고 장애, 수행 기억 기능 부전이다.
본 명세서에 있어서 「통합 실조증 음성 증상」 이란, 통합 실조증에 있어서의 음성 증상을 의미한다.
(제조법)
식 (I) 의 화합물 및 그 염은, 그 기본 구조 혹은 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 각종 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료에서 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기 (용이하게 당해 관능기로 전화 가능한 기) 로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이와 같은 보호기로는, 예를 들어, 우츠 (P. G. M. Wuts) 및 그린 (T. W. Greene) 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (제 4 판, 2006년) 」 에 기재된 보호기 등을 들 수 있으며, 이들 반응 조건에 따라 적절히 선택하여 사용하면 된다. 이와 같은 방법에서는, 당해 보호기를 도입하여 반응을 실시한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또, 식 (I) 의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 혹은 얻어진 식 (I) 의 화합물을 사용하여 더욱 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 실시할 수 있다.
이하, 식 (I) 의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 당해 설명에 첨부한 참고 문헌을 참조하여 실시할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
DMF = N,N-디메틸포름아미드, EtOAc = 아세트산에틸, EtOH = 에탄올, Hex = 헥산, MeCN = 아세토니트릴, MeOH = 메탄올, THF = 테트라하이드로푸란.
nBuLi = n-부틸리튬, CDI = 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸), DCC = N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, DMAP = N,N-디메틸-4-아미노피리딘, DMSO = 디메틸술폭시드, DPPA = 디페닐인산아지드, HATU = O-(7-아자벤조트리아졸1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트, HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸, KOtBu = 칼륨tert-부톡시드, NMM = N-메틸모르폴린, NMP = N-메틸-2-피롤리돈, Pd/C = 팔라듐 담지 탄소, TEA = 트리에틸아민, TFA = 트리플루오로아세트산, WSC.HCl = N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염.
brine = 포화 NaCl 수용액, MgSO4 = 무수 황산마그네슘, Na2SO4 = 무수 황산나트륨.
본 명세서 중의 구조식이나 기에 있어서 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
Boc = tert-부톡시카르보닐, tBu = tert-부틸, Et = 에틸, Me = 메틸, MOM = 메톡시메틸, TBDMS = tert-부틸디메틸실릴.
(제 1 제법)
[화학식 7]
Figure pct00007
식 (I) 의 화합물은, 화합물 (1) 과 화합물 (2) 의 아미드화에 의해 제조할 수 있다.
이 반응에서는, 화합물 (1) 과 화합물 (2) 를 등량 혹은 일방을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 축합제의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하로부터 가열하, 바람직하게는 ―20 ℃ ∼ 60 ℃ 에 있어서, 통상적으로 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 용매의 예로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, THF 등의 에테르류, DMF, NMP, DMSO, EtOAc, MeCN 또는 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로는, WSC.HCl, DCC, CDI, DPPA, POCl3 을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 첨가제 (예를 들어, HOBt) 를 사용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. TEA, DIPEA 혹은 NMM 등의 유기 염기, 또는 K2CO3, Na2CO3 혹은 KOH 등의 무기 염기의 존재하에서 반응을 실시하는 것이, 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
또, 화합물 (1) 을 반응성 유도체로 변환한 후에 화합물 (2) 와 반응시키는 방법도 이용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체의 예로는, POCl3, SOCl2, (COCl)2 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산 할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합 산 무수물, HOBt 등으로 축합하여 얻어지는 활성 에스테르를 들 수 있다. 첨가제로서 DMAP 등의 염기를 사용할 수 있다. 이들 반응성 유도체와 화합물 (2) 의 반응은, 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 ∼ 가열하, 바람직하게는 －78 ℃ ∼ 60 ℃ 에서 실시할 수 있다.
또한 참고 문헌으로서, S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제 2 판, 제 1 권, Academic Press Inc., 1991년, 혹은 일본 화학회 편, 「제 5 판 실험 화학 강좌 (제 16 권)」, 마루젠, 2005년 등을 들 수 있다.
(제 2 제법)
[화학식 8]
Figure pct00008
(식 중, U1 은 NH 또는 O 를 나타낸다. 이하 동일.)
식 (I-a) 의 화합물은, 화합물 (3) 과 화합물 (4) 의 아미드화, 및 그것에 이어지는 고리화 반응에 의해 제조할 수 있다. 아미드화의 반응 조건은 제 1 제법과 동일하다. 고리화 반응은 아세트산, 염산, 황산, p-톨루엔술폰산 등의 산의 존재하, 방향족 탄화수소류 등의 용매 중, 또는 무용매하, 가열하에서 교반하여 실시할 수 있다.
(원료 화합물의 제조)
상기 제조법에 있어서의 원료 화합물은, 예를 들어 하기 방법, 후술하는 제조예에 기재된 방법, 공지된 방법, 혹은 그들의 변법을 이용하여 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
[화학식 9]
Figure pct00009
(식 중, Lg 는 탈리기를, Pg1 및 Pg2 는 보호기를 나타낸다. 이하 동일.)
화합물 (3) 은, 화합물 (5) 를 출발 원료로 하여 제조할 수 있다.
화합물 (7) 은, 화합물 (5) 와 화합물 (6) 에 의해 제조할 수 있다. 탈리기의 예로는 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등을 들 수 있다. 보호기의 예로는 Me, Et, tBu 등을 들 수 있다. 본 반응에서는, 화합물 (5) 와 화합물 (6) 을 등량 혹은 일방을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 염기의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하로부터 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 80 ℃ 에 있어서, 통상적으로 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 용매의 예로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, THF 등의 에테르류, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, 및, 아세톤, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기의 예로는, TEA, DIPEA, DBU, nBuLi 등의 유기 염기, K2CO3, Na2CO3, NaH, KOtBu 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염화테트라-n-부틸암모늄 등의 상간 이동 촉매의 존재하에서의 반응이 유리한 경우가 있다.
화합물 (1) 은, 화합물 (7) 을 탈보호하여 제조할 수 있다. 탈보호는 예를 들어 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」 제 4 판, 2006년을 참조하여 실시할 수 있다.
화합물 (9) 는, 화합물 (1) 과 화합물 (8) 의 아미드화에 의해 제조할 수 있다. 본 반응은 제 1 제법과 동일한 조건을 이용할 수 있다.
화합물 (3) 은, 화합물 (9) 를 탈보호하여 제조할 수 있다.
(원료 합성 2)
[화학식 10]
Figure pct00010
(식 중, Pg3 은 보호기를 나타낸다. 이하 동일.)
화합물 (2a) 는, 화합물 (10) 을 출발 원료로 하여 제조할 수 있다.
화합물 (11) 은, 화합물 (10) 과 화합물 (4a) 의 아미드화, 및 그것에 이어지는 고리화 반응에 의해 제조할 수 있다. 아미드화의 반응 조건은 제 1 제법과 동일하다.
고리화 반응에 대해서는, 아세트산 등의 산을 용매로 하여, 50 ℃ ∼ 90 ℃ 에서, 1 시간 ∼ 5 일간 교반함으로써 제조할 수 있다. 보호기의 예로는, 상기 반응 조건 뿐만 아니라, 화합물 (11) 또는 화합물 (2a) 자체가 분해되지 않는 기이면 되고, 특별히 한정은 되지 않지만, 예로서 Boc 기 등을 들 수 있다.
화합물 (2a) 는, 화합물 (11) 을 탈보호하여 제조할 수 있다.
(원료 합성 3)
[화학식 11]
Figure pct00011
(식 중, R15A 는, 저급 알킬, 또는 -저급 알킬렌-OPg4 를 나타낸다. Pg4 는 보호기를 나타낸다.)
화합물 (2b) 는, 화합물 (11) 을 출발 원료로 하여 제조할 수 있다.
화합물 (13) 은, 화합물 (11) 및 화합물 (12) 로부터 제조할 수 있다. 제조 방법은 알킬화이며, 원료 합성 1 에 있어서의 화합물 (5) 및 화합물 (6) 으로부터 화합물 (7) 의 제조 방법과 동일하게 하여 제조할 수 있다.
화합물 (2b) 는, 화합물 (13) 을 탈보호하여 제조할 수 있다.
(원료 합성 4)
[화학식 12]
Figure pct00012
(식 중, RL 은 저급 알킬을 나타낸다.)
화합물 (5) 는, 화합물 (14) 를 출발 원료로 하여 제조할 수 있다.
화합물 (16) 은, 화합물 (14) 와 화합물 (15) 의 카바메이트화에 의해 제조할 수 있다. 본 반응에서는, 화합물 (14) 를, 디클로로메탄 등의 반응에 불활성인 용매 중, 실온하, 실온 ∼ 가열하, 혹은 가열 환류하에서, TEA, DIPEA, 피리딘 혹은 NMM 등의 염기의 존재하, 화합물 (15) 와, 0.1 시간 ∼ 10 시간 교반한다.
화합물 (5) 는, 화합물 (16) 의 고리화 반응에 의해 제조할 수 있다. 본 반응에서는, 화합물 (16) 을, DMF 등의 반응에 불활성인 용매 중, 50 ℃ ∼ 150 ℃ 에서, K2CO3, Na2CO3 혹은 KOH 등의 무기 염기의 존재하, 통상적으로 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다.
식 (I) 의 화합물은, 유리 화합물, 그 염, 수화물, 용매화물, 혹은 결정 다형의 물질로서 단리되고, 정제된다. 식 (I) 의 화합물의 염은, 통상적인 방법의 조염 (造鹽) 반응에 제공함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상적인 화학 조작을 적용하여 실시된다.
각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있으며, 혹은 이성체간의 물리화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법 (예를 들어, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머 염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 칼럼 등을 이용한 크로마토그래피 등) 에 의해 얻어지고, 또, 적당한 광학 활성 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
식 (I) 의 화합물의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.
(약호)
본 명세서의 시험예에 있어서, 하기의 약호를 사용하는 경우가 있다.
ATCC = 아메리카 합중국 배양 세포 계통 보존 기관, CHO 세포 = 차이니즈 햄스터의 난소 세포, FBS = 소 태아 혈청, IBMX = 3-이소부틸-1-메틸잔틴, MTX = 메토트렉사트, αMEM = 리보뉴클레오티드 비함유 L-아라닐 및 L-글루타민을 함유하는 알파 변법 이글 최소 필수 배지, NMDA = N-메틸-D-아스파르트산.
(재료)
시험예 1 에 사용한 완충액의 조성을 나타낸다.
어세이용 완충액 = 1 μM IBMX 를 함유하는 αMEM.
희석용 완충액 = 1 μM IBMX 및 0.8 mM 아스코르브산을 함유하는 αMEM.
시험예 1 포지티브 알로스테릭 모듈레이트 활성의 평가
본 발명 화합물의 포지티브 알로스테릭 모듈레이트 활성은, 도파민 용량 반응 곡선의 좌방 시프트의 비율에 의해 평가하였다.
좌방 시프트란, 용량의 대수 (對數) 를 가로축 (X 축) 으로 하고 반응 (본 시험에서는 cAMP 농도) 을 세로축 (Y 축) 으로 한 도파민의 용량 반응 곡선이, 포지티브 알로스테릭 모듈레이터의 투여에 의해 X 축의 부 (負) 의 방향으로 평행 이동한 것을 의미한다.
(사람의 도파민 D1 수용체 안정 발현 세포의 수립)
사람의 도파민 D1 수용체 (액세션 번호：NM_000794.3) 의 코드 배열은 PCR 에 의해 증폭되고, pEF-BOS 벡터에 서브 클로닝하였다. 얻어진 구축물은 CHO (-dhrf) 세포 (ATCC 번호：CRL-9096) 에 리포펙트아민 2000 (Invitrogen 사) 을 사용하여 트랜스펙션하였다. 안정적으로 트랜스펙션된 클론은 100 nM MTX 를 사용한 선택에 의해 얻어졌다. 얻어진 세포 클론은, 10 ％ FBS, 1 ㎎/㎖ 페니실린 및 1 U/스트렙토마이신을 함유하는αMEM 으로 유지하였다.
(시험 방법)
(1) 본 발명 화합물을 첨가한 도파민의 용량 반응 곡선
피험 약물을 첨가한 도파민의 용량 반응 곡선은 하기의 실험을 실시하여, 작성하였다.
피험 약물의 단계 희석 용액은 어세이용 완충액을 사용하여 조제하였다 (농도 0.48 ∼ 40 μM, 3 배 희석). 흑색 384 웰 플레이트 (Becton Dickinson 사) 에, 상기 피험 약물의 단계 희석 용액을 2.5 ㎕ 씩 분주 (分注) 하였다.
사람의 도파민 D1 수용체 안정 발현 CHO 세포를 5000 개/웰의 밀도로 각 웰 5 ㎕ 씩 파종하고, 플레이트용 원심기 (05PR-22, 히타치사, 800 rpm) 로 원침 (遠沈) 후에 10 분간 정치하였다.
도파민의 단계 희석 용액은, 도파민 (Sigma 사) 의 DMSO 용액을 희석용 완충액을 사용하여 조제하였다 (농도 0.018 ∼ 13.2 μM, 3 배 희석). 플레이트의 각 웰에 도파민의 단계 희석 용액을 2.5 ㎕ 씩 분주하였다. 플레이트 쉐이커 (Sanko Junyaku (mx-5) 사) 를 사용하여 플레이트를 교반 후, 실온에서 20 분간 정치하였다 (최종 농도：피험 약물 0 ∼ 10 μM, 도파민 0 ∼ 3.3 μM, 3 배 희석).
cAMP 는 cAMP femto 2 키트 (세티·메디컬라보사) 를 사용하여, 키트에 첨부된 자료에 기재된 방법으로 정량하였다. 상기 서술한 플레이트의 각 웰에, 키트 시약 cAMP-d2 액 및 키트 시약 Anti cAMP-Cryptate 액을 각각 5 ㎕ 첨가하고, 반응을 정지하였다. 플레이트는 실온에서 1 시간 인큐베이트한 후, 플레이트 리더 (2103 multilabel Reader (등록상표 EnVision), PerkinElmer 사) 를 사용하여 형광 강도를 측정하였다 (여기 파장 320 ㎚, 형광 파장 665 ㎚).
대조군으로서, 도파민을 첨가하지 않는 웰을 0 ％ 로 하고, 도파민 최종 농도 3.3 ㎛ 의 웰을 100 ％ 로 하였다.
(2) 도파민의 용량 반응 곡선
도파민의 용량 반응 곡선은, 피험 약물을 무첨가로 하여 (1) 과 동일하게 실험을 실시하여, 작성하였다.
(데이터 해석)
상기 시험의 결과, 본 발명 화합물을 첨가한 도파민의 용량 반응 곡선 (1) 이, 도파민의 용량 반응 곡선 (2) 를 기준으로 하여, 좌방 시프트하는 것이 판명되었다. 도파민의 용량 반응 곡선 (1) 은, 본 발명 화합물의 농도를 늘리면, 좌방 시프트의 비율이 커졌다.
또한, 도파민 용량이 0 인 경우, 본 발명 화합물을 첨가해도 아고니스트 작용을 나타내지 않았다.
이상으로부터, 본 발명 화합물이 포지티브 알로스테릭 모듈레이트 활성을 갖는 것이 판명되었다.
피험 약물의 활성을 정량적으로 비교하기 위해서, 활성 지표로는, EC50 2-fold potentiation 을 사용하였다.
본 명세서에 있어서, 「EC50 2-fold potentiation」 이란, 상기 도파민의 용량 반응 곡선 (2) 에 있어서의 EC50 을 2 배로 증강시키는 피험 약물 농도이다.
각 농도의 피험 약물 존재하에서의 도파민 용량 곡선 (1) 로부터, 그 피험 약물 농도에서의 EC50 을 얻었다. EC50 2-fold potentiation 은, 피험 약물의 농도와 EC50 의 상관으로부터, 일차 함수 (직선) 에 의한 외삽에 의해 산출하였다.
또한, EC50 값은, 도파민의 용량 반응 곡선 (1) 및 (2) 로부터, 비선형 회귀 분석을 이용하여 산출하였다.
예를 들어, 도파민의 용량 반응 곡선 (2) 에 있어서의 EC50 이 0.064 μM 인 경우, 각 농도의 피험 약물 존재하에서의 도파민의 용량 반응 곡선 (1) 에 있어서의 EC50 과 피험 약물 농도의 일차 함수로부터 외삽된 EC50 이 0.032 μM 가 되는 피험 약물 농도가 EC50 2-fold potentiation 이다.
본 발명의 몇가지 대표적인 실시예 화합물의 결과를 표 1 에 나타낸다. 표 중, Ex 는 실시예 화합물 번호, Data1 은 상기에서 정의한 활성 지표인 EC50 2-fold potentiation (μM) 을 나타낸다.
Figure pct00013
시험예 2 Y 자 미로 시험 (Y-maze 시험)：인지 기능 장애에 대한 개선 효과
본 발명 화합물의 인지 기능 장애에 대한 개선 효과를, 자발 교체 행동의 실험계인 Y 자 미로 시험을 이용하여 평가하였다.
(실험 장치)
Y 자 미로는 1 개의 아암의 길이가 40 ㎝, 벽의 높이가 13 ㎝, 바닥의 폭이 3 ㎝, 상부의 폭이 10 ㎝ 인 3 개의 주로 (走路) 가 각각 120 도로 Y 자상으로 접합하는 미로를 이용하였다.
(시험 방법)
5 ∼ 6 주령의 ddY 계 웅성 마우스 (n = 8) 에, Y 자 미로 시험 개시의 1 시간 전에 피험 약물을 단회 경구 투여하고, 또한, Y 자 미로 시험 개시의 20 분 전에 인지 기능 장애를 일으키는 NMDA 수용체 대항약인 MK-801 (Sigma 사) 을 0.15 ㎎/㎏ 의 용량으로 복강내 투여하였다.
또한, 대조군의 마우스에는, 피험 약물 대신에 vehicle (0.5 ％ 메틸셀룰로오스) 을 사용하고, 또한, MK-801 이 아니라 생리 식염수를 사용하였다.
MK-801 대조군의 마우스에는, 피험 약물 대신에 vehicle (0.5 ％ 메틸셀룰로오스) 을 사용하였다.
상기 서술한 마우스를 Y 자 미로에 있어서의 어느 주로의 말단에 둔 후에 8 분간 자유롭게 탐색시키고, 마우스가 침입한 주로와 그 순서를 기록하였다. 마우스가 측정 시간 내에 진입한 횟수를 세어, 이것을 총 진입수로 하였다. 이 중에서 상이한 3 개의 주로에 연속해서 침입한 조합 (예를 들어, 3 개의 아암을 각각 a, b, c 로 했을 때에, 진입한 아암의 순번이 abccbacab 인 경우에는 중복도 포함하여 4 로 카운트하였다) 을 자발 교체 행동수로 하였다. 자발 교체 행동률은, 계산식：
자발 교체 행동률 = 자발 교체 행동수 / (총 엔트리수 － 2) × 100
으로 산출한 자발 교체 행동률을 자발 교체 운동의 지표로 하였다.
이 지표값이 높을수록 단기 기억이 유지되고 있었던 것을 나타낸다.
(데이터 해석)
측정값은 군마다 평균값 ± 표준 오차로 나타내었다. 대조군과 MK-801 대조군의 유의차 검정은 스튜던트 (Student) 의 t 검정으로 실시하였다. 또, 피험 약물 투여군과 MK-801 대조군의 유의차 검정은, 던네트 (Dunnett) 형 다중 비교 검정으로 실시하고, 피험 약물의 학습 장애 개선 작용을 판정하였다. 각 검정에 있어서 P < 0.05 이면 유의차가 있는 것으로 판단하였다.
본 발명의 몇가지 대표적 실시예 화합물이 자발 교체 행동을 유의하게 개선한 결과를 하기 표에 나타낸다. 표 중, Ex 는 실시예 화합물 번호를 나타내고, Data2 는 유효 농도를 나타낸다.
Figure pct00014
상기 시험의 결과로부터, 본 발명 화합물은 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존의 예방 및/또는 치료 등에 사용할 수 있다.
식 (I) 화합물 또는 그 염의 1 종 또는 2 종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당 분야에 있어서 통상적으로 이용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여, 통상적으로 이용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제 (貼付劑), 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태여도 된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이와 같은 고체 조성물에 있어서는, 1 종 또는 2 종 이상의 유효 성분을, 적어도 1 종의 불활성인 부형제와 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라, 불활성인 첨가제, 예를 들어 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들어 정제수 또는 EtOH 를 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성 용제로는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성 용제로는, 예를 들어 EtOH 와 같은 알코올류가 있다. 이와 같은 조성물은, 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함해도 된다. 이들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 사용되며, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 공지된 부형제나, 또한, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가되어 있어도 된다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용의 것이어도 되고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제 (驅出劑)), 예를 들어, 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어로졸 스프레이 등의 형태여도 된다.
통상 경구 투여의 경우, 1 일 투여량은, 체중당 약 0.001 ∼ 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 ∼ 30 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 이것을 1 회로 또는 2 회 ∼ 4 회로 나누어 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1 일 투여량은, 체중당 약 0.0001 ∼ 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 1 일 1 회 ∼ 복수회로 나누어 투여한다. 또, 경점막제로는, 체중당 약 0.001 ∼ 100 ㎎/㎏ 을 1 일 1 회 ∼ 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 다르지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 ∼ 100 중량％, 어떤 양태로는 0.01 ∼ 50 중량％ 의 유효 성분인 1 종 또는 그 이상의 식 (I) 의 화합물 또는 그 염을 함유한다.
식 (I) 의 화합물은, 전술한 식 (I) 의 화합물이 유효성을 나타내는 것으로 생각되는 질환의 각종 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은, 동시 투여, 혹은 별개로 연속해서, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는, 배합제여도 되고 별개로 제제화되어 있어도 된다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여, 식 (I) 의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은, 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또, 원료 화합물의 제법을 제조예에 나타낸다. 또, 식 (I) 의 화합물의 제조법은, 이하에 나타내는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것이 아니라, 식 (I) 의 화합물은 이들 제조법의 조합, 혹은 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
실시예, 제조예 및 후기 표 중에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
PEx = 제조예 번호, Ex = 실시예 번호, Syn = 동일한 방법으로 제조한 실시예 번호, PSyn = 동일한 방법으로 제조한 제조예 번호, Str = 구조식, DAT = 물리 화학적 데이터, APCI+ = APCI-MS 에 있어서의 m/z 값 (특별히 기재가 없는 한 (M+H)+ 를 나타낸다), APCI/ESI+ = APCI/ESI-MS 에 있어서의 m/z 값 (특별히 기재가 없는 한 (M+H)+ 를 나타낸다), EI+ = EI-MS 에 있어서의 m/z 값 (특별히 기재가 없는 한 (M)+ 를 나타낸다), ESI+ = ESI-MS 에 있어서의 m/z 값 (특별히 기재가 없는 한 (M+H)+ 를 나타낸다), ESI- = ESI-MS 에 있어서의 m/z 값 (특별히 기재가 없는 한 (M-H)- 를 나타낸다), FAB+ = FAB-MS 에 있어서의 m/z 값 (특별히 기재가 없는 한 (M+H)+ 를 나타낸다), NMR1 = DMSO-d6 중의 1H-NMR 에 있어서의 δ (ppm).
예를 들어, Syn 에 있어서의 「3+4」 라는 기재는, 실시예 3 과 동일한 방법으로 제조하고, 계속해서 그 생성물을 원료로 하여 실시예 4 와 동일한 방법으로 제조한 것을 나타낸다. 예를 들어, 후기 표 중에 있어서, Ex16 의 Syn 은 PSyn24+1 이라고 기재하고 있는데, 이것은 실시예 16 은 제조예 24 와 동일한 방법으로 제조하고, 계속해서 그 생성물을 원료로 하여 실시예 1 과 동일한 방법으로 제조한 것을 나타낸다. 또, 구조식 중의 HCl 은 염산염인 것을 나타내고, HCl 의 앞의 숫자는 몰비를 나타낸다. 예를 들어 HCl 은 1염산염, 2HCl 은 2염산염인 것을 의미한다.
또, 편의상, 농도 ㏖/ℓ 를 M 으로서 나타낸다. 예를 들어, 1 M NaOH 수용액은 1 ㏖/ℓ 의 NaOH 수용액인 것을 의미한다.
분말 X 선 회절은, RINT-TTRII (RIGAKU 사) 를 사용하여, 관구 (管球)：Cu, 관 전류：300 ㎃, 관 전압：50 ㎸, 샘플링 폭：0.020°, 주사 속도：4°/min, 파장：1.54056 Å, 측정 회절각 범위 (2θ)：2.5 ∼ 40°의 조건으로 측정하였다.
각 결정은 각각 분말 X 선 회절 패턴으로 특징지어지지만, 분말 X 선 회절은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서는, 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하고, 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 바뀔 수 있는 것이기 때문에, 엄밀하게 해석되어서는 안된다.
제조예 1
아르곤 분위기하, 5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온 (50.0 g) 과 아세톤 (750 ㎖) 의 혼합물에 실온에서 K2CO3 (61.1 g) 과 브로모아세트산tert-부틸 (52.3 ㎖) 을 첨가하고, 1.5 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 열시 (熱時) 여과하고, 아세톤으로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐 감압하 농축하였다. 얻어진 고체를, Hex/EtOAc (6/1) 혼합 용매로 교반 후 여과 채취하고, 또한 물로 교반 후 여과 채취하고, (5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)아세트산tert-부틸 (81.1 g) 을 얻었다.
제조예 2
(5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)아세트산tert-부틸 (50 g) 과 디클로로메탄 (250 ㎖) 의 혼합물에 TFA (67.4 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축한 후, 잔류물에 물을 첨가하였다. 생긴 고체를 여과 채취 후, 물로 세정하고, (5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)아세트산 (38.5 g) 을 얻었다.
제조예 3
2-아미노-3-플루오로페놀 (2.07 g) 과 디클로로메탄 (100 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하 TEA (2.29 ㎖) 및 클로로포름산메틸 (1.27 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭하고, 0.5 M 염산을 첨가하여, 10 분간 교반 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 brine 으로 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：Hex/EtOAc = 100/0-75/25) 로 정제하고, 메틸(2-플루오로-6-하이드록시페닐)카바메이트 (2.55 g) 를 얻었다.
제조예 4
메틸(2-플루오로-6-하이드록시페닐)카바메이트 (346 ㎎) 와 MeCN (30 ㎖) 의 혼합물에 p-톨루엔술폰산 1수화물 (711 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 N-클로로숙신이미드 (250 ㎎) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 10 ％ 티오황산나트륨 수용액, brine 으로 순차 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：Hex/EtOAc = 80/20-70/30) 로 정제하고, 메틸(3-클로로-2-플루오로-6-하이드록시페닐)카바메이트 (173 ㎎) 를 얻었다.
제조예 5
메틸(3-클로로-2-플루오로-6-하이드록시페닐)카바메이트 (173 ㎎) 와 DMF (1.5 ㎖) 의 혼합물에, K2CO3 (218 ㎎) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 20 분간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 빙수에 첨가하였다. 빙랭하, 반응 혼합물에 농염산 (263 ㎕) 을 첨가하고, 동(同) 온도에서 30 분간 교반하였다. 생긴 고체를 여과 채취 후, 물로 세정하고, 5-클로로-4-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온 (117 ㎎) 을 얻었다.
제조예 8
질소 기류하, NaH (55 ％ in oil, 515 ㎎) 와 DMF (5 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하 7-클로로퀴녹살린-2(1H)-온 (2.00 g) 과 DMF (35 ㎖) 의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭하고, 브로모아세트산에틸 (1.3 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 물, brine 으로 순차 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：클로로포름/MeOH = 100/0-98/2) 로 정제하였다. 얻어진 고체를 Hex 로 세정하고, (7-클로로-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)아세트산에틸 (2.21 g) 을 얻었다.
제조예 9
(7-클로로-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)아세트산에틸 (2.21 g) 과 THF (25 ㎖) 의 혼합물에 실온에서 1 M NaOH 수용액 (9.0 ㎖) 을 첨가하고, 동(同) 온도에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 감압하 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 교반 후 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 물로 세정하고, (7-클로로-2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)아세트산 (1.83 g) 을 얻었다.
제조예 10
5-트리플루오로메틸-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온 (999 ㎎) 과 아세톤 (25 ㎖) 의 혼합물에 실온에서, K2CO3 (1.02 g) 과 브로모아세트산에틸 (708 ㎕) 을 첨가하고, 4 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 열시 여과하고, 아세톤으로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합치고, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：Hex/EtOAc = 100/0-75/25) 로 정제하고, [2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일]아세트산에틸 (1.33 g) 을 얻었다.
제조예 12
메틸(2-플루오로-6-하이드록시페닐)카바메이트 (1.06 g) 와 MeCN (90 ㎖) 의 혼합물에 p-톨루엔술폰산 1수화물 (1.09 g) 을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 N-요오드숙신이미드 (1.29 g) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 10 ％ 티오황산나트륨 수용액, brine 으로 순차 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：Hex/EtOAc = 85/15-75/25) 로 정제하고, 메틸(2-플루오로-6-하이드록시-3-요오드페닐)카바메이트 (408 ㎎) 를 얻었다.
제조예 15
아르곤 분위기하, (4-플루오로-5-요오드-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)아세트산tert-부틸 (400 ㎎) 과 DMF (15 ㎖) 의 혼합물에, 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산메틸 (1.94 ㎖) 및 요오드화구리 (969 ㎎) 를 첨가하고, 110 ℃ 에서 하룻밤 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 셀라이트 여과로 불용물을 여과 분리하고, 클로로포름으로 세정하였다. 여과액을 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：Hex/EtOAc = 100/0-90/10) 로 정제하고, [4-플루오로-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일]아세트산tert-부틸 (296 ㎎) 을 얻었다.
제조예 17
2-아미노-4-(트리플루오로메톡시)페놀 (1.01 g) 과 1,4-디옥산 (20 ㎖) 의 혼합물에 CDI (1.10 g) 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 7 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 용매를 절반량까지 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물 (30 ㎖) 을 첨가한 후, 빙랭하에서 농염산을 첨가하여, pH 4 로 하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 생긴 고체를 여과 채취하고, 5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온 (830 ㎎) 을 얻었다.
제조예 20
(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)아세트산 (200 ㎎), N-메틸글리신에틸에스테르 염산염 (130 ㎎) 및 디클로로메탄 (5 ㎖) 의 혼합물에, TEA (280 ㎕), HOBt (122 ㎎) 및 WSC.HCl (173 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하였다. 유기층을 물, 포화 NaHCO3 수용액, brine 으로 순차 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：Hex/EtOAc = 100/0-50/50) 로 정제하였다.
얻어진 정제물과 EtOH (5 ㎖) 의 혼합물에 1 M NaOH 수용액 (900 ㎕) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 1 M 염산 (900 ㎕) 을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하고, N-[(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)아세틸]-N-메틸글리신 (188 ㎎) 을 얻었다.
제조예 22
3-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (500 ㎎) 과 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신 (537 ㎎) 의 DMF (5 ㎖) 용액에 WSC.HCl (653 ㎎) 과 HOBt (384 ㎎) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하였다. 유기층을 물, 포화 NaHCO3 수용액, brine 으로 순차 세정하고, MgSO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물에 아세트산 (5 ㎖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 3 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, EtOAc 로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, brine 으로 순차 세정하고, MgSO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：Hex/EtOAc = 80/20-40/60) 로 정제하고, tert-부틸메틸{[4-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}카바메이트 (420 ㎎) 를 얻었다.
제조예 23
N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신 (1.17 g) 과 THF (14 ㎖) 의 혼합물에 빙랭하 TEA (1.4 ㎖) 및 클로로포름산이소부틸 (841 ㎕) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 생긴 고체를 여과 분리하고, THF (10 ㎖) 로 세정하였다. 여과액에 빙랭하 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (1.10 g) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 잔류물에 아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 2.5 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：Hex/EtOAc = 80/20-40/60) 로 정제하고, tert-부틸메틸{[5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}카바메이트 (1.89 g) 를 얻었다.
제조예 24
tert-부틸메틸{[5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}카바메이트 (1.89 g) 와 MeOH (18 ㎖) 의 혼합물에 4 M 염화수소/EtOAc (8.6 ㎖) 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 3 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 생긴 고체를 여과 채취 후, EtOAc 로 세정하고, N-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메탄아민 2염산염 (1.41 g) 을 얻었다.
제조예 41
4-에톡시-2-니트로아닐린 (963 ㎎) 과 THF/EtOH (1/1,10 ㎖) 의 혼합물에 10 ％ Pd/C (281 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하 농축하고, 4-에톡시벤젠-1,2-디아민을 얻었다.
N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신 (500 ㎎) 의 THF (5 ㎖) 용액에 클로로포름산이소부틸(380 ㎕) 과 DIPEA (498 ㎕) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 생긴 고체를 여과 분리하고, THF 로 세정하였다. 이 여과액에, 위에서 얻은 4-에톡시벤젠-1,2-디아민의 THF (5 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 brine 으로 세정하고, MgSO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：클로로포름/MeOH = 100/0-80/20) 로 정제하였다.
얻어진 정제물에 아세트산 (5 ㎖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 3 시간 가열 교반하고, 감압하 농축하였다. 잔류물에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 brine 으로 세정하고, MgSO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：클로로포름/MeOH = 100/0-80/20) 로 정제하고, tert-부틸[(5-에톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸카바메이트 (380 ㎎) 를 얻었다.
제조예 42
3-클로로-2-니트로아닐린 (684 ㎎) 과 EtOH (5 ㎖) 의 혼합물에 염화암모늄 (353 ㎎) 과 물 (1.5 ㎖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 아연 분말 (1.38 g) 을 첨가하고 30 분간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트로 여과하여 EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 포화 NaHCO3 수용액, brine 으로 순차 세정하고, MgSO4 로 건조 후, 감압하 농축하고, 3-클로로벤젠-1,2-디아민을 얻었다.
N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신 (500 ㎎) 의 THF (5 ㎖) 용액에 DIPEA (498 ㎕) 와 클로로포름산이소부틸 (363 ㎕) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 생긴 고체를 여과 분리하고, THF 로 세정하였다. 이 여과액에, 위에서 얻은 3-클로로벤젠-1,2-디아민의 THF (5 ㎖) 용액을 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액, brine 으로 순차 세정하고, MgSO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물에 아세트산 (5 ㎖) 을 첨가하고 80 ℃ 에서 하룻밤 가열 교반 후, 감압하 농축하였다. 잔류물에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：Hex/EtOAc = 60/40-0/100) 로 정제하고, tert-부틸[(4-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸카바메이트 (400 ㎎) 를 얻었다.
제조예 43
2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (1.17 g) 과 EtOH (20 ㎖) 의 혼합물에 염화암모늄 (565 ㎎) 과 물 (5 ㎖) 을 첨가하고, 추가로 60 ℃ 에서 아연 분말 (1.73 g) 을 첨가하고 1 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트로 여과하여 EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 포화 NaHCO3 수용액, brine 으로 순차 세정하고, MgSO4 로 건조 후, 감압하 농축하고, 4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1,2-디아민을 얻었다.
N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신 (1.00 g) 의 THF (12 ㎖) 용액에 TEA (1.2 ㎖) 와 클로로포름산이소부틸(719 ㎕) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 생긴 고체를 여과 분리하고, THF 로 세정하였다. 이 여과액에, 위에서 얻어진 4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1,2-디아민의 THF (12 ㎖) 용액을 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액, brine 으로 순차 세정하고, MgSO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물에 아세트산 (8.5 ㎖) 을 첨가하고 80 ℃ 에서 하룻밤 가열 교반 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 로 희석하여, 포화 NaHCO3 수용액, brine 으로 순차 세정하고, MgSO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：클로로포름/MeOH = 100/0-80/20) 로 정제하였다.
얻어진 정제물에 4 M 염화수소/EtOAc (6.6 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반 후, 감압하 농축하고, N-메틸-1-[5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메탄아민 2염산염 (50 ㎎) 을 얻었다.
제조예 44
tert-부틸[(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸카바메이트 (1.54 g) 와 DMF (20 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하, K2CO3 (1.88 g), 클로로메틸메틸에테르 (516 ㎕) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물, brine 으로 순차 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：Hex/EtOAc = 80/20-55/45) 로 정제하고, tert-부틸{[5-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}메틸카바메이트 및 tert-부틸{[6-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}메틸카바메이트의 혼합물 (1.25 g) 을 얻었다.
제조예 45
tert-부틸{[5-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}메틸카바메이트 및 tert-부틸{[6-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}메틸카바메이트의 혼합물 (1.25 g) 과 톨루엔/물 (20/1,26.3 ㎖) 의 혼합물에, 시클로프로필보론산 (840 ㎎), 아세트산팔라듐 (II) (146 ㎎), 트리시클로헥실포스핀 (365 ㎎), 인산칼륨 (4.14 g) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 하룻밤 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물, 1 M 염산, brine 으로 순차 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：Hex/EtOAc = 80/20-55/45) 로 정제하고, tert-부틸{[5-시클로프로필-1-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}메틸카바메이트 및 tert-부틸{[6-시클로프로필-1-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}메틸카바메이트의 혼합물 (505 ㎎) 을 얻었다.
제조예 46
tert-부틸{[5-시클로프로필-1-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}메틸카바메이트 및 tert-부틸{[6-시클로프로필-1-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}메틸카바메이트의 혼합물 (501 ㎎) 과 EtOH/물 (1/1,6 ㎖) 의 혼합물에, 4 M 염화수소/1,4-디옥산 (6 ㎖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 5 시간 가열 교반 후, 감압하 농축하고, 1-(5-시클로프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일)-N-메틸메탄아민 2염산염 (328 ㎎) 을 얻었다.
제조예 47
N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신 (1.00 g), 4-메톡시벤젠-1,2-디아민 2염산염 (1.16 g) 및 DMF (25 ㎖) 의 혼합물에, HATU (2.41 g) 및 DIPEA (4.5 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물, brine 으로 순차 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물에 아세트산 (20 ㎖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 3 시간 가열 교반 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：Hex/EtOAc = 80/20－20/80) 로 정제하고, tert-부틸[(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸카바메이트 (1.22 g) 를 얻었다.
제조예 49
tert-부틸{[5-메톡시-1-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}메틸카바메이트 및 tert-부틸{[6-메톡시-1-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}메틸카바메이트의 혼합물 (946 ㎎) 과 디클로로메탄 (10 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하 N-브로모숙신이미드 (527 ㎎) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액, brine 으로 순차 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：Hex/EtOAc = 85/15-60/40) 로 정제하고, tert-부틸{[6-브로모-5-메톡시-1-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}메틸카바메이트 및 tert-부틸{[5-브로모-6-메톡시-1-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}메틸카바메이트의 혼합물 (855 ㎎) 을 얻었다.
제조예 51
tert-부틸[(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]메틸카바메이트 (400 ㎎) 와 DMF (4 ㎖) 의 혼합물에 브로모아세트산에틸(201 ㎕) 과 K2CO3 (335 ㎎) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 2 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물, brine 으로 순차 세정하고, MgSO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：Hex/EtOAc = 50/50-0/100) 로 정제하고, (2-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산에틸 (393 ㎎) 을 얻었다.
제조예 52
(2-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)아세트산에틸 (390 ㎎) 과 THF (8 ㎖) 의 혼합물에 실온에서 브롬화메틸마그네슘 (3 M THF 용액, 0.94 ㎖) 을 적하하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 brine 으로 세정하고, MgSO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：Hex/EtOAc = 70/30-40/60) 로 정제하고, tert-부틸{[5,6-디클로로-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}메틸카바메이트 (70 ㎎) 를 얻었다.
제조예 53
5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)아세트산 (300 ㎎), 1-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-N-메틸메탄아민 (265 ㎎) 및 DMF (20 ㎖) 의 혼합물에, TEA (687 ㎕), HOBt (200 ㎎) 및 WSC.HCl (283 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 NaHCO3 수용액, brine 으로 순차 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 고체를 EtOAc 로 세정하고, N-[(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드 (339 ㎎) 를 얻었다.
제조예 55
2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-[(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸아세트아미드 (150 ㎎) 와 DMF (4.5 ㎖) 의 혼합물에, K2CO3 (94 ㎎) 과 1-브로모-2-(메톡시메톡시)에탄 (80 ㎕) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 5 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 냉각 후, EtOAc 로 희석하였다. 유기층을 물, brine 으로 순차 세정하고, MgSO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：Hex/EtOAc = 50/50-0/100) 로 정제하고, 2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-({5,6-디클로로-1-[2-(메톡시메톡시)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸아세트아미드 (110 ㎎) 를 얻었다.
제조예 56
N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드 (500 ㎎) 와 DMF (15 ㎖) 의 혼합물에, (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (555 ㎕), K2CO3 (358 ㎎) 을 첨가하고, 95 ℃ 에서 24 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물, brine 으로 순차 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 생긴 고체에 EtOAc 를 첨가하여 현탁시키고, 동량의 Hex 를 첨가한 후 여과 채취하고, Hex-EtOAc 혼합 용매로 세정하고, N-{[1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드 (523 ㎎) 를 얻었다.
실시예 1
(5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)아세트산 (300 ㎎), N-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메탄아민 2염산염 (420 ㎎) 및 디클로로메탄 (10 ㎖) 의 혼합물에, TEA (552 ㎕), HOBt (214 ㎎) 및 WSC.HCl (303 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하였다. 유기층을 물, 포화 NaHCO3 수용액, brine 으로 순차 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 생긴 고체를 여과 채취하고, EtOAc 로 세정하였다. 얻어진 고체 (325 ㎎) 와 MeOH (5 ㎖) 의 혼합물에 4 M 염화수소/EtOAc (330 ㎕) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc 를 첨가하였다. 생긴 고체를 여과 채취 후, EtOAc 로 세정하고, 2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-메틸-N-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}아세트아미드 염산염 (277 ㎎) 을 얻었다.
실시예 2
(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)아세트산 (731 ㎎), 1-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-N-메틸메탄아민 2염산염 (736 ㎎) 및 디클로로메탄 (20 ㎖) 의 혼합물에, HOBt (448 ㎎), WSC.HCl (633 ㎎) 및 TEA (1.05 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생긴 고체를 여과 채취 후, 클로로포름으로 세정하고, N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드 (925 ㎎) 를 얻었다.
실시예 3
N-[(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)아세틸]-N-메틸글리신 (90 ㎎), 4,5-디클로로벤젠-1,2-디아민 (53 ㎎) 및 DMF (3 ㎖) 의 혼합물에, TEA (95 ㎕), HOBt (43 ㎎) 및 WSC.HCl (60 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하였다. 유기층을 물, 포화 NaHCO3 수용액, brine 으로 순차 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물에 아세트산 (3 ㎖) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 5 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, brine 으로 순차 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 생긴 고체를 여과 채취 후, MeOH 로 세정하고, 2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-[(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸아세트아미드 (54 ㎎) 를 얻었다.
실시예 4
N-[(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)아세틸]-N-메틸글리신 (150 ㎎), 4-클로로-5-플루오로벤젠-1,2-디아민 (81 ㎎) 및 DMF (5 ㎖) 의 혼합물에, HOBt (77 ㎎) 및 WSC.HCl (107 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3 수용액, brine 으로 순차 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물에 아세트산 (5 ㎖) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 5 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, brine 으로 순차 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 고체를 EtOAc 로 세정하고, 이어서 MeOH 로 세정한 후, MeOH (3 ㎖) 에 현탁시키고, 4 M 염화수소/EtOAc (120 ㎕) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 생긴 고체를 여과 채취 후, MeOH 로 세정하고, N-[(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드 염산염 (146 ㎎) 을 얻었다.
실시예 5
N-[(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)아세틸]-N-메틸글리신 (205 ㎎) 과 THF (5 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하, 염화옥살릴 (78 ㎕), 촉매량의 DMF 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 잔류물과 디클로로메탄 (4 ㎖) 의 혼합물을, 빙랭하, 2-아미노-4-클로로페놀 (84 ㎎), TEA (91 ㎕) 와 디클로로메탄 (1 ㎖) 의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 brine 에 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물과 톨루엔 (5 ㎖) 의 혼합물에 p-톨루엔술폰산 1수화물 (134 ㎎) 을 첨가하고, 5 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3 수용액, brine 으로 순차 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：Hex/EtOAc = 85/15-50/50) 로 정제하였다. 얻어진 정제물에 디에틸에테르를 첨가하였다. 생긴 고체를 여과 채취 후, 디에틸에테르로 세정하고, N-[(5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)메틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드 (59 ㎎) 를 얻었다.
실시예 6
질소 기류하, NaH (55 ％ in oil, 35 ㎎) 와 DMF (4 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하, N-[(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드 (335 ㎎) 와 DMF (10 ㎖) 의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭하고, 요오드화메틸 (55 ㎕) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 brine 으로 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하 농축하였다. 잔류물에 클로로포름을 첨가하였다. 생긴 고체를 여과 채취 후, 클로로포름으로 세정하였다. 얻어진 고체와 MeOH (3 ㎖) 의 혼합물에 4 M 염화수소/EtOAc (300 ㎕) 를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물에 EtOAc 를 첨가하였다. 생긴 고체를 여과 채취 후, EtOAc 로 세정하고, N-[(5-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드 염산염 (60 ㎎) 을 얻었다.
실시예 7
2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-({5,6-디클로로-1-[2-(메톡시메톡시)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸아세트아미드 (110 ㎎) 와 MeOH (0.22 ㎖) 의 혼합물에 4 M 염화수소/EtOAc (521 ㎕) 를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 얻어진 고체를 EtOAc 로 세정하고, 2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-{[5,6-디클로로-1-(2-하이드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸아세트아미드 염산염 (85 ㎎) 을 얻었다.
실시예 8
N-{[1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드 (520 ㎎) 와 THF (15 ㎖) 의 혼합물에 불화테트라부틸암모늄 (1.0 M THF 용액, 1.43 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액：클로로포름/MeOH = 99/1-90/10) 로 정제하였다. 얻어진 고체를 EtOAc 로 세정하고, 2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-N-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸아세트아미드 (340 ㎎) 를 얻었다.
상기 제조예 혹은 실시예 방법과 동일하게 하여, 후기 표에 나타내는 제조예 또는 실시예의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
산업상 이용가능성
식 (I) 의 화합물 또는 그 염은 도파민 D1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이트 작용을 가지며, 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Claims (18)

  1. 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.
    [화학식 13]
    Figure pct00027

    (식 중,
    고리 A 는, 벤젠 고리이고,
    R1 은, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 또는 -O- 할로게노 저급 알킬이고,
    R2 는, H 또는 할로겐이고,
    R11, R12, R13 및 R14 는, 각각 동일 또는 서로 상이하고, H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 시클로알킬, -O- 저급 알킬, 또는 -O- 할로게노 저급 알킬이고,
    U 는, NR15 또는 O 이고,
    V 는, CH 또는 N 이고,
    여기서 U 가 O 인 경우, V 는 N 이고,
    R15 는, H, 저급 알킬, 또는, -저급 알킬렌-OH 이고,
    X 는, O 이다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    U 가 NR15 이고,
    V 가 N 인, 화합물 또는 그 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1 이, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 또는 -O- 할로게노 저급 알킬이고,
    R11, R12, R13 및 R14 가, 각각 동일 또는 서로 상이하고, H, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 시클로알킬, 또는 -O- 할로게노 저급 알킬인, 화합물 또는 그 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R15 가 H 인, 화합물 또는 그 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1 이 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬인, 화합물 또는 그 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R11, R12, R13 및 R14 가, 각각 동일 또는 서로 상이하고, H, 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬인 화합물 또는 그 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R12 가, 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬이고, R11, R13 및 R14 가, H 인 화합물 또는 그 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    하기의 군에서 선택되는, 화합물 또는 그 염.
    2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-메틸-N-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}아세트아미드,
    N-[(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드,
    2-(5-클로로-4-플루오로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-메틸-N-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}아세트아미드,
    N-[(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드,
    및
    N-[(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-2-[2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일]아세트아미드.
  9. 제 8 항에 있어서,
    2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-메틸-N-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}아세트아미드 염산염인 화합물 또는 그 염.
  10. 제 8 항에 있어서,
    2-(5-클로로-4-플루오로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-메틸-N-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}아세트아미드인 화합물 또는 그 염.
  11. 제 8 항에 있어서,
    N-[(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-(5-클로로-2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)-N-메틸아세트아미드인 화합물 또는 그 염.
  12. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    도파민 D1 수용체 포지티브 알로스테릭 모듈레이터인 의약 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물인 의약 조성물.
  15. 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 혹은 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
  16. 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 혹은 치료를 위한 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
  17. 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 혹은 치료를 위한 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
  18. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을 대상으로 투여하는 것으로 이루어지는 인지 기능 장애, 통합 실조증 음성 증상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및, 약물 의존으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 혹은 치료 방법.
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