BR112015026512B1 - Composto de acetamida heterocíclico ou um sal deste, composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso do mesmo - Google Patents

Abstract

COMPOSTO ACETAMIDA HETEROCÍCLICO [Problema]Um composto que é útil como um modulador alostérico positivo do receptor D1 de dopamina (D1 PAM) é fornecido. [Meios para a Solução]Os presentes inventores estudaram um composto que tem uma atividade moduladora alostérica positiva do receptor D1 de dopamina e é útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar disfunção cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, toxicodependências, ou semelhantes e, assim, descobriram que um composto acetamida heterocíclico tem uma atividade moduladora alostérica positiva do receptor D1 de dopamina, desse modo completando a presente invenção. O composto acetamida heterocíclico da presente invenção tem uma atividade moduladora alostérica positiva do receptor D1 de dopamina e pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar disfunção cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, toxicodependências, ou semelhantes.

Description

Campo Técnico

[001]A presente invenção refere-se a um composto acetamida heterocíclico que é útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar disfunção cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, dependências de drogas, ou semelhantes.

Fundamentos da Técnica

[002]Receptores de dopamina são um tipo de receptores acoplados à proteína G que estão presentes no sistema nervoso central. Os receptores de dopamina são classificados na família do tipo receptor D1 de dopamina e a família do tipo receptor D2 de dopamina. Receptores D1 e D5 de dopamina nos receptores de dopamina pertencem à família do tipo receptor D1 de dopamina. Além disso, receptores D2, D3 e D4 de dopamina pertencem à família do tipo receptor D2 de dopamina.

[003]Foi relatado que o receptor D1 de dopamina é acoplado com Gαs que é uma proteína G promotora, desse modo ativando uma adenilato ciclase e aumentando a produção de cAMP intracelular para promover a atividade de uma proteína cinase A e exerce várias funções (Medicinal Research Reviews, 2009, 29(2), páginas 272 - 294).

[004]Existe um relatório sugerindo que, em pacientes com esquizofrenia, receptores D1 de dopamina são significantemente diminuídos em uma parte do lobo frontal chamado o córtex pré-frontal e que o grau de diminuição nos receptores D1 de dopamina é correlacionado com a intensidade de sintomas negativos de esquizofrenia ou o desempenho do Wisconsin Card Sorting Test que é um teste em funções do lobo frontal, e como um resultado, a diminuição nos receptores D1 de dopamina no córtex pré-frontal desempenha um importante papel na disfunção cognitiva ou sintomas negativos de esquizofrenia (Nature, 1997, Feb 13, 385(6617), páginas 634 - 636).

[005]Existem relatórios sugerindo que, os agonistas do receptor D1 de dopamina são úteis em modelos de disfunção cognitiva (European Neuropsychopharmcology, 2009, 19(6), páginas 440 - 450; Psychopharmacology, 2010, 210(3), páginas 407 - 418; Molecular Pharmacology, 2007, 71(6), páginas 1598 - 1609).

[006]Também existem relatórios sugerindo que, os receptores D1 de dopamina são envolvidos em sintomas negativos de esquizofrenia (The American Journal of Psychiatry, 2002, 159(5), páginas 761 - 767; Pharmacopsychiatry, 2006, 39(3), páginas 115 - 116).

[007]Consequentemente, os agonistas do receptor D1 de dopamina são esperados como um agente para melhorar a disfunção cognitiva ou sintomas negativos de esquizofrenia estimulando os receptores D1 de dopamina no córtex pré-frontal.

[008]Também existem relatórios sugerindo a possibilidade de aplicar agonistas do receptor D1 de dopamina à doença de Parkinson (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(11), páginas 1582 - 1591) ou doença de Alzheimer (The Journal of Biological Chemistry, 2011, 286(5), páginas 3270 - 3276).

[009]Além disso, existem relatórios que, agonistas do receptor D1 de dopamina exibem efetividade com os modelos de animais respetivos com doença de Huntington (Neurodegenerative Diseases, 2011, 8(4), páginas 230 - 239) ou dependências de drogas (Neuroscience Letters, 2012, 513(2), páginas 214 - 218).

[0010]Além disso, também existe um sugestão da possibilidade de aplicar agonistas do receptor D1 de dopamina à disfunção cognitiva em transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (ADHD) (Neuropsychologia, 2013, 51(2), páginas 235 - 266).

[0011]Consequentemente, os compostos estimulando os receptores D1 de dopamina são considerados ser promissores como um fármaco para prevenir e/ou tratar doenças, tais como disfunção cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, dependências de drogas, ou semelhantes.

[0012]Existem casos onde os agonistas do receptor D1 de dopamina também são usados como um anti-hipertensivo periférico (The New England Journal of Medicine, 2001, 345(21), página 1548). Por outro lado, por exemplo, existe um relatório que di-hidrexidina que é um agonista do receptor D1 de dopamina tem efeitos colaterais afetando a pressão sanguínea (Clinical Neuropharmacology, 1998, 21(6), páginas 339 - 343).

[0013]Os receptores acoplados à Proteína G foram estudados como um importante alvo para a descoberta de fármaco por um longo período de tempo. Nos últimos anos, foi descoberto que muitos receptores acoplados à proteína G têm sítios alostéricos exceto sítios de ligantes ortostéricos (ACS Chemical Biology, 2008, 3(9), páginas 530 - 541). Consequentemente, a descoberta de fármaco que alveja um sítio alostérico em um receptor acoplado à proteína G como uma descoberta de fármaco alvo foi ativamente estudado (British Journal of Pharmacology, 2012, 165(6), páginas 1659 - 1669).

[0014]Um modulador alostérico positivo (em seguida referido como PAM em alguns casos) é um composto que se liga a um sítio exceto um sítio ao qual um endógeno ligante se liga com respeito a um receptor, desse modo melhorando a função do receptor. PAM não aumenta a função do receptor por si só, mas aumenta a função do receptor na presença de um ligante.

[0015]Portanto, um receptor D1 de dopamina PAM (em seguida referido como D1 PAM em alguns casos) tem uma atividade moduladora alostérica positiva do receptor D1 de dopamina, pode ser usado para prevenir e/ou tratar disfunção cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, dependências de drogas, e semelhantes, e é esperado ser útil como um fármaco tendo menos efeitos colaterais, em comparação com agonistas do receptor D1 de dopamina.

[0016]No Documento de Patente 1, é relatado que um composto da fórmula (A) tem ação agonística do receptor <a3 de benzodiazepina. Na Reivindicações, anti- ansiedade ou anti-depressivo é descrito. Entretanto, não existe divulgação específica do composto da presente invenção.

(em que R1 e R2 cada independentemente representa H, um grupo alquila que pode ser substituído, ou semelhantes. X representa O, S, NR10, ou CR11R12. Refere-se a esta publicação para os outros símbolos).

[0017]No Documento de Patente 2, é relatado que um composto da fórmula (B) exibe uma ação agonística e inibitória de urotensina II, e é útil em insuficiência cardíaca congestiva ou semelhantes.

(Refere-se a esta publicação para os símbolos na fórmula).

[0018]No Documento de Patente 3, é relatado que um composto da fórmula (C) exibe um agonista de ação agonística e/ou inversa de canabinóide 1, e é útil como um agente funcional central ou semelhantes.

(em que R1 e R2 são cada alquila, cicloalquila, arila, aril-alquila, heteroarila, heteroaril-alquila, ou semelhantes. Refere-se a esta publicação para os outros símbolos).

[0019]No Documento de Patente 4, é relatado que um composto da fórmula (D) é útil para tratar e/ou prevenir transtorno do movimento e/ou flutuações do movimento.

(em que R3 e R3a são cada H ou não substituído alquila C1-4. Refere-se a esta publicação para os outros símbolos).

[0020]No Documento de Patente 5, é relatado que um composto da fórmula (E) é útil para tratar e/ou prevenir ansiedade, depressão, disfunção cognitiva, ou semelhantes como um modulador de GABAA.

(em que A, B, C, e D representam N ou CH. X é uma ligação, CH2, ou CHCH. R1 é Ph, alquila C1-6, ou semelhantes. Refere-se a esta publicação para os outros símbolos).

Técnica Relacionada Documento de Patente [Documento de Patente 1] WO 2005/080334 [Documento de Patente 2] WO 2008/011551 [Documento de Patente 3] WO 03/077847 [Documento de Patente 4] WO 2005/118561 [Documento de Patente 5] WO 00/59905 Divulgação da Invenção Problemas a serem resolvidos pela invenção

[0021]Um composto que é útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar disfunção cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, e dependências de drogas é fornecido.

Meios para Resolver os Problemas

[0022]Os presentes inventores realizaram estudos extensivos em um composto tendo uma atividade moduladora alostérica positiva em um receptor D1 de dopamina, e como um resultado, descobriram que o composto acetamida heterocíclico da presente invenção tem uma atividade moduladora alostérica positiva em um receptor D1 de dopamina, desse modo completando a presente invenção.

[0023]Isto é, a presente invenção refere-se a um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo, e uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo e um excipiente.

(em que anel A é um anel benzeno, R1 é alquila inferior, halogênio, halogeno-alquila inferior, ou -O-halogeno- alquila inferior, R2 é H ou halogênio, R11, R12, R13 e R14 são os mesmos ou diferentes uns dos outros, e são H, alquila inferior, halogênio, halogeno-alquila inferior, cicloalquila, -O-alquila inferior, ou -O-halogeno-alquila inferior, U é NR15 ou O, V é CH ou N, no caso onde U é O, V é N, R15 é H, alquila inferior, ou -alquileno inferior-OH, e X é O).

[0024]Além disso, a menos que especificamente descrito de outro modo, quando os símbolos em uma fórmula no presente relatório descritivo também são usados em outras fórmulas, os mesmos símbolos denotam os mesmos significados.

[0025]Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar disfunção cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, e dependências de drogas, que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo.

[0026]Além disso, a dita composição farmacêutica inclui um agente para prevenir e/ou tratar disfunção cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, e dependências de drogas, que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo.

[0027]Além disso, a presente invenção refere-se a: (1) uso de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo para a fabricação de uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar disfunção cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, e dependências de drogas; (2) uso de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo para prevenir e/ou tratar disfunção cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, e dependências de drogas; (3) um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo para prevenir e/ou tratar disfunção cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, e dependências de drogas; e (4) um método para prevenir e/ou tratar disfunção cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, e dependências de drogas, que compreende administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo.

[0028]Neste sentido, o “sujeito” refere-se a um ser humano ou outro animal em necessidade da prevenção ou tratamento, e em uma certa forma de realização, um ser humano em necessidade da prevenção ou tratamento.

Efeitos da Invenção

[0029]Um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo tem uma atividade moduladora alostérica positiva do receptor D1 de dopamina, e pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar disfunção cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, dependências de drogas, ou semelhantes.

Formas de Realização para Realizar a Invenção

[0030]Em seguida, a presente invenção será descrita em detalhes. Na definição do presente relatório descritivo, “alquila” e “alquileno” significa cadeias de hidrocarboneto saturadas, lineares ou ramificadas.

[0031]A “alquila inferior” é alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono (em seguida também referido como C1-6), por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, n-hexila, ou semelhantes; em uma outra forma de realização, alquila C1-4; em ainda uma outra forma de realização, metila ou etila; e em ainda mais uma outra forma de realização, metila.

[0032]O “alquileno inferior” é alquileno C1-6, por exemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno, 2,2-dimetiletileno, 1,1,2,2-tetrametiletileno, ou semelhantes; em uma outra forma de realização, alquileno C1-4; em ainda uma outra forma de realização, etileno, ou 2,2-dimetiletileno; e em ainda mais uma outra forma de realização, etileno.

[0033]O “halogênio” significa F, Cl, Br, ou I.

[0034]O “halogeno-alquila inferior” é alquila C1-6 substituída com um ou mais átomos de halogênio; em uma outra forma de realização, alquila C1-6 substituída com 1 a 5 átomos de halogênio; e em ainda uma outra forma de realização, CF3.

[0035]A “cicloalquila” é um grupo anel hidrocarboneto saturado C3-10, que pode ter uma ponte, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, adamantila, ou semelhantes; em uma outra forma de realização, cicloalquila C3-6; e em ainda uma outra forma de realização, ciclopropila.

[0036]Formas de realização da presente invenção são mostradas abaixo. (5) O composto ou um sal do mesmo, em que na fórmula (I), R1 é halogênio, halogeno-alquila inferior, ou -O-halogeno-alquila inferior; em uma outra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é halogênio ou halogeno- alquila inferior; em ainda uma outra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é halogênio; em ainda mais uma outra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é Cl; em ainda mais uma outra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é halogeno-alquila inferior; em ainda mais uma outra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é CF3; e em ainda mais uma outra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é OCF3. (6) O composto ou um sal do mesmo, em que na fórmula (I), R2 é H ou F; em uma outra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R2 é H; em ainda uma outra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R2 é halogênio; e em ainda mais uma outra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R2 é F. (7) O composto ou um sal do mesmo, em que na fórmula (I), R11, R12, R13 e R14 são os mesmos ou diferentes uns dos outros, e são H, halogênio, halogeno- alquila inferior, cicloalquila, ou -O-halogeno-alquila inferior; em uma outra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R11, R12, R13 e R14 são os mesmos ou diferentes uns dos outros, e são H, halogênio, ou halogeno-alquila inferior; em ainda uma outra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R11, R12, R13 e R14 são os mesmos ou diferentes uns dos outros, e são H ou halogeno-alquila inferior; em ainda mais uma outra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R12 é halogênio ou halogeno-alquila inferior, e R11, R13 e R14 são H; em ainda mais uma outra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R12 é halogeno-alquila inferior, e R11, R13 e R14 são H; em ainda mais uma outra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R12 é halogênio, e R11, R13 e R14 são H; em ainda mais uma outra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R12 é halogênio ou CF3, e R11, R13 e R14 são H; e em ainda mais uma outra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R12 é CF3, e R11, R13 e R14 são H. (8) O composto ou um sal do mesmo, em que na fórmula (I), U é NR15 e V é N. (9) O composto ou um sal do mesmo, em que na fórmula (I), R15 é H ou - alquileno inferior-OH; em uma outra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R15 é H; e em ainda uma outra forma de realização, o composto ou um sal do mesmo, em que R15 é -alquileno inferior-OH. (10) O composto ou um sal do mesmo, incluindo uma combinação de dois ou mais dos grupos descritos em (1) a (5) na fórmula (I).

[0037]Exemplos do composto que é uma combinação das formas de realização em (6) incluem o seguinte. (11) O composto ou um sal do mesmo, em que na fórmula (I), R1 é halogênio, halogeno-alquila inferior, ou -O-halogeno-alquila inferior, e R11, R12, R13 e R14 são cada os mesmos ou diferentes uns dos outros, e são H, halogênio, halogeno-alquila inferior, cicloalquila, ou -O-halogeno-alquila inferior. (12) O composto ou um sal do mesmo em (7), em que R15 é H ou -alquileno inferior-OH. (13) O composto ou um sal do mesmo em (8), em que R1 é halogênio ou halogeno-alquila inferior. (14) O composto ou um sal do mesmo em (9), em que R11, R12, R13 e R14 são os mesmos ou diferentes uns dos outros, e são H, halogênio, ou halogeno- alquila inferior. (15) O composto ou um sal do mesmo em (10), em que R12 é halogênio ou halogeno-alquila inferior, e R11, R13 e R14 são H. (16) O composto ou um sal do mesmo em (10), em que R12 é halogeno- alquila inferior, e R11, R13 e R14 são H. (17) O composto ou um sal do mesmo em (10), em que R12 é halogênio, e R11, R13 e R14 são H. (18) O composto ou um sal do mesmo em (10), em que R12 é halogênio ou CF3, e R11, R13 e R14 são H. (19) O composto ou um sal do mesmo em (10), em que R12 é CF3, e R11, R13 e R14 são H. (20) O composto ou um sal do mesmo, em que na fórmula (I), R1 é halogênio, R2 é H, R12 é halogeno-alquila inferior, R11, R13 e R14 são H, U é NR15, V é N, e R15 é H. (21) O composto ou um sal do mesmo, em que na fórmula (I), R1 é halogênio, R2 é halogênio, R12 é halogeno-alquila inferior, R11, R13 e R14 são H, U é NR15, V é N, e R15 é H. (22) O composto ou um sal do mesmo, em que na fórmula (I), R1 é halogênio, R2 é H, R12 é halogênio, R11, R13 e R14 são H, U é NR15, V é N, e R15 é H.

[0038]Exemplos dos compostos específicos incluídos na presente invenção incluem os seguintes compostos e sais dos mesmos: 2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il]metil}acetamida, N-[(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol- 3(2H)-il)-N-metilacetamida, 2-(5-cloro-4-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5- (trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}acetamida, N-[(5-bromo-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol- 3(2H)-il)-N-metilacetamida, ou N-[(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-N-metil-2-[2-oxo-5-(trifluorometil)-1,3- benzoxazol-3(2H)-il]acetamida.

[0039]Outras formas de realização dos exemplos dos compostos específicos incluídos na presente invenção incluem os seguintes compostos: cloridrato de 2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5- (trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}acetamida, 2-(5-cloro-4-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5- (trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}acetamida, ou N-[(5-bromo-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol- 3(2H)-il)-N-metilacetamida.

[0040]O composto da fórmula (I) pode existir na forma de tautômeros ou isômeros geométricos dependendo do tipo de substituintes. No presente relatório descritivo, o composto da fórmula (I) deverá ser descrito em apenas uma forma isômera, a presente invenção inclui ainda quaisquer outros isômeros, formas isoladas dos isômeros, ou uma mistura dos mesmos.

[0041]Além disso, o composto da fórmula (I) pode ter átomos de carbono assimétricos em alguns casos, e correspondentemente, pode existir na forma de isômeros ópticos nele baseado. A presente invenção inclui uma forma isolada dos isômeros ópticos do composto da fórmula (I) ou uma mistura dos mesmos.

[0042]Além disso, a presente invenção também inclui um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula (I). O pró- fármaco farmaceuticamente aceitável é um composto tendo um grupo que pode ser convertido em um grupo amino, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, ou semelhantes através de solvólise ou sob condições fisiológicas. Exemplos do grupo que forma o pró-fármaco incluem os grupos descritos em Prog. Med., 5, 2157 - 2161 (1985) e “Pharmaceutical Research and Development” (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Molecular Design, 163 - 198.

[0043]Além disso, o sal do composto da fórmula (I) pode formar um sal de adição de ácido ou um sal com uma base dependendo do tipo de substituintes, e tais sais são incluídos na presente invenção contanto que eles sejam sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos específicos dos mesmos incluem sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, e ácido fosfórico, e com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido aspártico, e ácido glutâmico, e sais com bases inorgânicas tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio, e alumínio, ou bases orgânicas tais como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, e ornitina, sais com vários aminoácidos tais como acetileucina, e derivados de aminoácido, bem como sais de amônio.

[0044]Além disso, a presente invenção também inclui vários hidratos ou solvatos, e substâncias cristalinas polimórficas do composto da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Além disso, a presente invenção também inclui compostos marcados com vários isótopos radioativos ou não radioativos.

[0045]A “atividade moduladora alostérica positiva” significa uma atividade que melhora a função do receptor que se liga a um sítio exceto um sítio ao qual um ligante de endógeno se liga com respeito a um receptor.

[0046]O “modulador alostérico positivo” significa um composto tendo uma atividade moduladora alostérica positiva. Por exemplo, no Exemplo de Teste 1, significa um composto que muda uma curva de dose-resposta de dopamina para a esquerda.

[0047]PAM não realça a função do receptor por si só, mas melhora a função do receptor na presença de um ligante.

[0048]Além disso, as doenças no presente relatório descritivo são nomeadas com referência a “ICD10” que é International Classification of Diseases of World Health Organization (WHO), 5a edição do Diagnostic and Statistical Manual (DSM-5) de Transtornos Mentais em American Psychiatric Association (APA), e/ou Societas Neurologica Japonica: Guideline.

[0049]A “esquizofrenia” é uma doença caracterizada por imparidade de uma variedade de funções metais, tais como cognição, emoção, motivação, comportamento e ego-consciência. Os sintomas dos mesmos são classificados em sintomas positivos, sintomas negativos, e disfunções cognitivas. Os sintomas positivos são, por exemplo, sintomas tais como alucinação e ilusão. Os sintomas negativos são, por exemplo, retraimento social ou achatamento emocional. As disfunções cognitivas são, por exemplo, transtorno do pensamento formal ou disfunção de memória do trabalho.

[0050]No presente relatório descritivo, os “sintomas negativos de esquizofrenia” significa os sintomas negativos em esquizofrenia.

(Métodos de Preparação)

[0051]O composto da fórmula (I) e um sal do mesmo pode ser preparado usando as características com base na estrutura básica ou no tipo de substituintes do mesmo e aplicando vários métodos de síntese conhecidos. Durante a preparação, a substituição do grupo funcional relevante com um grupo protetor adequado (um grupo que pode ser facilmente convertido no grupo funcional relevante) no estágio de materiais de partida ou intermediários pode ser eficaz dependendo do tipo dos grupo funcionais na produção tecnologia em alguns casos. O grupo protetor para um tal grupo funcional pode incluir, por exemplo, os grupos protetores descritos em “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4a edição, 2006)”, P. G. M. Wuts e T. W. Greene, e um destes pode ser selecionado e usado como necessário dependendo das condições de reação. Neste tipo de método, um composto desejado pode ser obtido introduzindo o grupo protetor, realizando a reação e eliminando o grupo protetor como necessário.

[0052]Além disso, os pró-fármacos do composto da fórmula (I) podem ser preparados introduzindo um grupo específico no estágio a partir de um material de partida a um intermediário ou realizando a reação usando o composto obtido da fórmula (I), tal como no caso do grupo protetor acima mencionado. A reação pode ser realizada usando métodos conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica, tais como esterificação normal, amidação, desidratação e semelhantes.

[0053]Aqui abaixo, os métodos de preparação representativos para o composto da fórmula (I) serão descritos. Cada processo de produção também pode ser realizado com referência às Referências anexadas na presente descrição. Além disso, os métodos de preparação da presente invenção não estão limitados aos exemplos como mostrado abaixo.

[0054]No presente relatório descritivo, as seguintes abreviações podem ser usadas em alguns casos. DMF = N,N-dimetilformamida, EtOAc = acetato de etila, EtOH = etanol, Hex = hexano, MeCN = acetonitrila, MeOH = metanol, THF = tetra-hidrofurano. nBuLi = n-butil-lítio, CDI = 1,1’-carbonilbis(1H-imidazol), DCC = N,N’-diciclo- hexilcarbodi-imida, DBU = 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeca-7-eno, DIPEA = N,N-di- isopropiletilamina, DMAP = N,N-dimetil-4-aminopiridina, DMSO = dimetilsulfóxido, DPPA = difenilfosforil azida, HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio, HOBt = 1-hidroxibenzotriazol, KOtBu = terc-butóxido de potássio, NMM = N-metil morfolina, NMP = N-metil-2-pirrolidona, Pd/C = carbono sustentado por paládio, TEA = trietilamina, TFA = ácido trifluoroacético, WSC.HCl = cloridrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodi-imida. salmoura = uma solução aquosa saturada de NaCl, MgSO4 = sulfato de magnésio anidro, Na2SO4 = sulfato de sódio anidro.

[0055]As seguintes abreviações podem ser usadas em alguns casos nas fórmulas estruturais ou grupos no presente relatório descritivo. Boc = terc-butoxicarbonila, tBu = terc-butila, Et = etila, Me = metila, MOM = metoximetila, TBDMS = terc-butildimetilsilila. (Processo de Produção 1)

[0056]O composto da fórmula (I) pode ser preparado por amidação de um composto (1) e um composto (2).

[0057]Nesta reação, o composto (1) e o composto (2) são usados em quantidades equivalentes ou, os mesmos em uma quantidade em excesso, e uma mistura dos mesmos é agitada em uma faixa de arrefecimento para aquecer, preferivelmente em uma temperatura de -20 °C a 60 °C, usualmente por 0,1 hora a 5 dias, em um solvente que é inerte à reação, na presença de um agente de condensação. O solvente não está particularmente limitado, mas os exemplos do mesmo incluem hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno ou semelhantes, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano ou semelhantes, éteres tais como THF ou semelhantes, DMF, NMP, DMSO, EtOAc, MeCN ou água, e uma mistura dos mesmos. Exemplos de agentes de condensação incluem, mas não estão limitados a, WSC.HCl, DCC, CDI, DPPA, e POCl3. Pode ser preferível para a reação usar um aditivo (por exemplo, HOBt) em alguns casos. Em alguns casos, é vantajoso para o progresso suave da reação realizar a reação na presença de bases orgânicas, tais como TEA, DIPEA, NMM ou semelhantes, ou bases inorgânicas, tais como K2CO3, Na2CO3, KOH ou semelhantes.

[0058]Além disso, também é possível usar um método em que o composto (1) é convertido a um derivado reativo do mesmo e, em seguida, reagido com o composto (2). Exemplos do derivado reativo de ácido carboxílico incluem haletos de ácido obtidos pela reação com um agente halogenante tal como POCl3, SOCl2, e (COCl)2 ou semelhantes, anidridos de ácido mistos obtidos pela reação com cloroformiato de isobutila ou semelhantes, e ésteres ativos obtidos pela condensação com HOBt ou semelhantes. Uma base tal como DMAP ou semelhantes pode ser usada como um aditivo. A reação destes derivados reativos com o composto (2) pode ser realizada em uma faixa de arrefecimento por aquecimento, e preferivelmente de -78 °C a 60°C, em um solvente que é inerte à reação, tal como hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, éteres ou semelhantes.

[0059]Além disso, os exemplos das referências incluem “Organic Functional Group Preparations”, S. R. Sandler e W. Karo, 2a edição, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991, ou The Chemical Society of Japan, “Courses in Experimental Chemistry, 5a edição (Vol. 16)”, Maruzen, 2005. (Processo de Produção 2)

(em que U1 representa NH ou O, e o mesmo deve aplicar-se em seguida).

[0060]Um composto da fórmula (I-a) pode ser preparado por amidação de um composto (3) e um composto (4), seguido por uma reação de ciclização. A condição de reação para a amidação é a mesma como no Processo de Produção 1. A reação de ciclização pode ser realizada agitando-se sob aquecimento em um solvente, tal como hidrocarbonetos aromáticos ou sem um solvente, na presença de um ácido, tal como ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido p- toluenossulfônico ou semelhantes.

(Preparação de Composto de Partida)

[0061]Nos métodos de preparação acima, um composto de partida pode ser preparado usando, por exemplo, os métodos abaixo, os métodos descritos nos Exemplos de Preparação como descritos mais tarde, métodos conhecidos, ou métodos modificados dos mesmos. (Síntese 1 de Material de Partida)

(em que Lg representa um grupo de partida, Pg1 e Pg2 representam um grupo protetor, e os mesmos devem aplicar-se em seguida).

[0062]0 composto (3) pode ser preparado usando um composto (5) como um material de partida.

[0063]Um composto (7) pode ser preparado a partir do composto (5) e um composto (6). Exemplos do grupo de partida incluem halogênio, um grupo metanossulfonilóxi, um grupo p-toluenossulfonilóxi e semelhantes. Exemplos do grupo protetor incluem um grupo Me, um grupo Et, um grupo tBu e semelhantes. Nesta reação, o composto (5) e o composto (6) são usados em quantidades equivalentes ou os mesmos em uma quantidade em excesso, e uma mistura dos mesmos é agitada em uma faixa de arrefecimento para aquecer ao refluxo, preferivelmente em uma temperatura de 0 °C a 80 °C, usualmente por 0,1 hora a 5 dias, em um solvente que é inerte à reação, na presença de uma base. O solvente não está particularmente limitado, mas os exemplos do mesmo incluem hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno ou semelhantes, éteres tais como THF ou semelhantes, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano ou semelhantes, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, e acetona, e uma mistura dos mesmos. Exemplos de base incluem bases orgânicas tais como TEA, DIPEA, DBU, nBuLi ou semelhantes, e bases inorgânicas tais como K2CO3, Na2CO3, NaH, KOtBu ou semelhantes. Pode ser vantajoso em alguns casos realizar a reação na presença de um catalisador transferidor de fase tais como cloreto de tetra-n-butilamônio.

[0064]O composto (1) pode ser preparado desprotegendo o composto (7). A desproteção pode ser realizada com referência a, por exemplo, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, 4a edição, 2006.

[0065]Um composto (9) pode ser preparado por amidação do composto (1) e um composto (8). Para esta reação, a mesma condição como no Processo de Produção 1 pode ser usada.

[0066]O composto (3) pode ser preparado desprotegendo o composto (9). (Síntese 2 de Material de Partida)

(em que Pg3 representa um grupo protetor, e o mesmo deve aplicar-se em seguida).

[0067]Um composto (2a) pode ser preparado usando o composto (10) como um material de partida.

[0068]Um composto (11) pode ser preparado por amidação do composto (10) e um composto (4a), seguido por uma reação de ciclização. A condição de reação para amidação é a mesma como no Processo de Produção 1.

[0069]Para a reação de ciclização, o produto pode ser preparado agitando- se entre 50 °C a 90 °C por 1 hora a 5 dias, usando um ácido tal como ácido acético ou semelhantes como um solvente. Exemplos do grupo protetor incluem qualquer grupo com que o composto (11) ou o composto (2a) não é clivado por si só, bem como sob as condições de reação acima, e não estão particularmente limitados. Entretanto, os exemplos do mesmo incluem um grupo Boc e semelhantes.

[0070]O composto (2a) pode ser preparado desprotegendo o composto (11). (Síntese 3 de Material de Partida)

(em que R15A representa alquila inferior ou -alquileno inferior-OPg4, e Pg4 representa um grupo protetor).

[0071]Um composto (2b) pode ser preparado usando o composto (11) como um material de partida.

[0072]Um composto (13) pode ser preparado a partir do composto (11) e o composto (12). O método de preparação é alquilação, e pode ser realizado na mesma maneira como no método de preparação para o composto (7) a partir do composto (5) e do composto (6) na Síntese 1 de Material de Partida.

[0073]O composto (2b) pode ser preparado desprotegendo o composto (13). (Síntese 4 de Material de Partida)

(em que RL representa alquila inferior).

[0074]O composto (5) pode ser preparado usando um composto (14) como um material de partida.

[0075]Um composto (16) pode ser preparado por carbamação de um composto (14) e um composto (15). Nesta reação, o composto (14) é agitado com o composto (15) na temperatura ambiente, em uma faixa de temperatura ambiente para aquecer, ou sob aquecimento ao refluxo por 0,1 hora a 10 horas, em um solvente que é inerte à reação, tais como diclorometano ou semelhantes, na presença de uma base tais como TEA, DIPEA, piridina, NMM ou semelhantes.

[0076]O composto (5) pode ser preparado por uma reação de ciclização do composto (16). Nesta reação, o composto (16) é agitado entre 50 °C a 150 °C, usualmente por 0,1 hora a 5 dias, em um solvente que é inerte à reação, tais como DMF ou semelhantes, na presença de uma base inorgânica tal como K2CO3, Na2CO3, KOH ou semelhantes.

[0077]Os compostos da fórmula (I) são isolados e purificados como compostos livres, sais, hidratos, solvatos, ou polimorfo de cristal polimórfico dos mesmos. Sais do composto da fórmula (I) podem ser preparados por reações formadoras de sal convencional.

[0078]Isolamento e purificação são realizadas utilizando operações químicas normais tais como extração, cristalização fracionada, e cromatografia parcial, e semelhantes.

[0079]O composto da fórmula (I) pode existir em alguns casos como isômeros ópticos com base no carbono assimétrico, dependendo do tipo do substituinte. Vários isômeros na presente invenção podem ser preparados selecionando compostos de partida apropriados ou por separação usando a diferença em propriedades físico-químicas entre os isômeros. Por exemplo, os isômeros ópticos podem ser obtidos por meio de um método de resolução óptica geral para produtos racêmicos (por exemplo, cristalização fracionada para induzir sais de diastereômero com bases ou ácidos opticamente ativos, cromatografia usando uma coluna quiral ou semelhantes, e outros) e, além disso, os isômeros também podem ser preparados a partir de um composto de partida opticamente ativo apropriado.

[0080]A atividade farmacológica do composto da fórmula (I) foi confirmada pelos testes mostrados abaixo.

(Símbolos Abreviados)

[0081]Nos Exemplos de Teste no presente relatório descritivo, as seguintes abreviações podem ser usadas em alguns casos. ATCC = American Type Culture Collection, células de CHO = células do ovário de hamster Chinês, FBS = soro fetal bovino, IBMX = 3-isobutil-1-metilxantina, MTX = metotrexato, αMEM = Meio essencial mínimo de Eagle modificado por alfa que é livre de ribonucleotídeo e contém L-alanila e L-glutamina, NMDA = ácido N- metil-D-aspártico

(Materiais)

[0082]A composição de um tampão usado nos Exemplo de Teste 1 é como segue. Tampão para ensaio = αMEM contendo IBMX 1 μM. Tampão para diluição = αMEM contendo IBMX 1 μM e ácido ascórbico 0,8 mM.

Exemplo de Teste 1 - Avaliação de Atividade Moduladora Alostérica Positiva

[0083]A atividade moduladora alostérica positiva do composto da presente invenção foi avaliada de acordo com a razão do deslocamento para a esquerda em uma curva de dose-resposta de dopamina.

[0084]O deslocamento para a esquerda significa que uma curva de dose- resposta de dopamina, em que o logaritmo de uma dose é no eixo horizontal (eixo X) e uma resposta (concentração de cAMP neste teste) é no eixo vertical (eixo Y), se desloca em paralelo na direção negativa do eixo X pela administração de um modulador alostérico positivo.

(Construção de Receptor D1 de Dopamina que Expressa Estavelmente as Células em Ser Humano)

[0085]As sequências codificadoras de um receptor D1 de dopamina em um ser humano (No de Acesso: NM_000794,3) foram amplificadas por PCR e subclonadas em um vetor de pEF-BOS. A construção resultante foi transfectada em células de CHO (-dhrf) (No de ATCC: CRL-9096) usando Lipofectamina 2000 (Invitrogen Inc.). Os clones estavelmente transfectados foram obtidos por seleção usando MTX 100 nM. Os clones de células obtidos foram mantidos em αMEM contendo FBS a 10 %, penicilina 1 mg/mL, e 1 U/estreptomicina.

(Método de Teste) (1) Curva de Dose-Resposta de Dopamina Usando Composto da Presente Invenção

[0086]Curva de Dose-Resposta de Dopamina usando fármaco de teste foi desenhada com base nos seguintes experimentos.

[0087]Um tampão para ensaio de um fármaco de teste foi diluído em série (concentrações 0,48 μM a 40 μM, diluições de 3 vezes). As soluções diluídas em série do fármaco de teste foram dispensadas em cada porção de 2,5 μL em placas de 384 poços pretas (Becton Dickinson, Inc.).

[0088]Células de CHO expressando estavelmente um receptor D1 de dopamina de um ser humano foram semeadas em cada porção de 5 μL em cada poço a uma densidade de 5000 células/poço, centrifugadas em uma centrífuga para uma placa (05PR-22, Hitachi Co., Ltd., 800 rpm) e, em seguida, deixadas repousar por 10 minutos.

[0089]Soluções diluídas em série de dopamina foram preparadas a partir de uma solução de DMSO de dopamina (Sigma Co.) com um tampão para diluições (concentrações 0,018 μM a 13,2 μM, diluições de 3 vezes), e as soluções diluídas em série de dopamina foram dispensadas em porções de 2,5 μL em cada poço de uma placa.

[0090]A placa foi agitada usando um agitador de placa (Sanko Junyaku (mx- 5)) e, em seguida, deixada repousar na temperatura ambiente por 20 minutos (concentração final: fármaco de teste 0 μM a 10 μM, dopamina 0 μM a 3,3 μM, diluições de 3 vezes).

[0091]cAMP foi quantificado usando um kit de cAMP femto 2 (Sceti Medical Labo K. K). pelo método descrito nos materiais anexados no kit. Uma solução de cAMP-d2 reagente do kit e um solução de Anti cAMP-Criptato reagente do kit foram adicionadas em cada porção de 5 μL em cada poço da placa descrita acima, e a reação foi interrompida. Depois de incubar a placa na temperatura ambiente por 1 hora, a intensidade fluorescente foi medida (um comprimento de onda de excitação de 320 nm e um comprimento de onda fluorescente de 665 nm) usando um leitor de placa (2103 Multilabel Reader (marca registrada EnVision), PerkinElmer, Inc.).

[0092]Como um grupo controle, um poço sem adição de dopamina foi tomado como 0 % e um poço com uma concentração final de dopamina de 3,3 μM foi tomado como 100 %.

(2) Curva de Dose-Resposta de Dopamina

[0093]A curva de dose-resposta de dopamina foi desenhada com base no experimento realizado na mesma maneira como em (1) sem a adição de um fármaco de teste.

(Análise de Dados)

[0094]Como um resultado do teste, foi descoberto que a curva de dose- resposta (1) de dopamina com a adição do composto da presente invenção teve um deslocamento para a esquerda com respeito à curva de dose-resposta (2) de dopamina. A curva de dose-resposta (1) de dopamina teve uma razão aumentada do deslocamento para a esquerda quando a concentração do composto da presente invenção foi aumentada.

[0095]Além disso, no caso onde a dose de dopamina foi 0, uma ação agonística não foi exibida mesmo quando o composto da presente invenção foi adicionado.

[0096]Consequentemente, foi descoberto que o composto da presente invenção tem uma atividade moduladora alostérica positiva.

[0097]De modo a comparar quantitativamente a atividade do fármaco de teste, a atividade foi avaliada por potenciação de 2 vezes da EC50.

[0098]No presente relatório descritivo, “potenciação de 2 vezes da EC50” é as concentrações do fármaco de teste que aprimorou a EC50 duas vezes na curva de dose-resposta (2) de dopamina.

[0099]A partir da curva de dose-resposta (1) de dopamina na presença do fármaco de teste em cada concentração, a EC50 na concentração de fármaco de teste foi obtida. A partir da correlação entre a concentração do fármaco de teste e da EC50, a potenciação de 2 vezes da EC50 foi calculada por extrapolação por uma função linear (linha reta).

[00100]Além disso, o valor da EC50 foi calculado a partir das curvas de dose- resposta (1) e (2) de dopamina, usando análise de regressão não linear.

[00101]Por exemplo, no caso onde a EC50 na curva de dose-resposta (2) de dopamina foi 0,064 μM, a concentração do fármaco de teste em que a EC50 extrapolou a partir de uma função linear da EC50 na curva de dose-resposta (1) de dopamina na presença do fármaco de teste em cada concentração e as concentrações do fármaco de teste foi 0,032 μM, foi tomada como potenciação de 2 vezes da EC50.

[00102]Os resultados de alguns compostos do Exemplo representativos na presente invenção são mostrados na Tabela 1. Na Tabela, Ex representa No do composto do Exemplo, e Dados 1 representa um índice ativo como definido acima (potenciação de 2 vezes da EC50, μM). [Tabela 1]

Exemplo de Teste 2Y-maze Test: Efeito Melhorado em Disfunção Cognitiva

[00103]O efeito melhorado do composto da presente invenção em disfunção cognitiva foi avaliado usando um Y-maze test que é um sistema de experimento de comportamento de alternação.

(Dispositivo do Experimento)

[00104]Como um Y-maze, um maze, em que três faixas tendo um comprimento de um membro de 40 cm, uma altura de uma parede de 13 cm, uma largura de um fundo de 3 cm, e uma largura de um topo de 10 cm são cada uma unidas na forma de Y em um grau de 120, foi usado.

(Método de Teste)

[00105]Um fármaco de teste foi oralmente administrado uma vez em camundongos machos ddY de 5 a 6 semanas (n = 8), uma hora antes do Y maze test iniciar e, além disso, MK-801 (Sigma Co.), que é um receptor antagonista de NMDA causando disfunção cognitiva, foi intraperitonealmente administrado em uma dose de 0,15 mg/kg a 20 minutos antes do Y-maze test iniciar.

[00106]Além disso, para os camundongos em um grupo controle, um veículo (metil celulose a 0,5 %) foi usado ao invés de um fármaco de teste, e solução salina fisiológica, não MK-801, foi usada.

[00107]Para os camundongos no grupo controle MK-801, um veículo (metil celulose a 0,5 %) foi usado ao invés do fármaco de teste.

[00108]Os camundongos descritos acima foram deixados explorar livremente por 8 minutos depois de ser colocados em uma extremidade de uma faixa no Y-maze, e a faixa e a sequência em que os camundongos entraram foram registradas. O número de vezes que os camundongos entraram dentro do tempo de medição foi contado, e tomado como um número total de entrada. Entre estes, uma combinação em que os camundongos entraram sucessivamente três faixas diferentes (por exemplo, quando se toma três membros como a, b, e c, respectivamente, um caso onde a ordem do membro que entrou foi “abccbacab” foi contado como 4, incluindo sobreponto) foi considerada como um número de comportamento de alternação espontâneo. A taxa de comportamento de alternação espontâneo foi calculada pelo seguinte cálculo e usada como um índice para um comportamento de alternação espontâneo: Taxa de comportamento de alternação espontâneo = número de comportamento de alternação espontâneo/(número total de entradas - 2) x 100

[00109]Um valor de índice mais alto indica a manutenção de memória de curto prazo.

(Análise de Dados)

[00110]Os valores medidos foram expressados em valores médios ± erros padrão para cada grupo. Um ensaio para a diferença significante entre o grupo controle e o grupo controle MK-801 foi realizado por um teste t de Student. Além disso, um ensaio para a diferença significante entre o grupo administrado por fármaco de teste e o grupo controle MK-801 foi realizado por um ensaio comparação múltipla do tipo Dunnett, e um efeito melhorado do fármaco de teste para a aprendizagem do transtorno foi determinado. Com P < 0,05 em cada ensaio, foi determinado que existe uma diferença significante.

[00111]Os resultados que alguns compostos do Exemplo representativos da presente invenção melhoraram o comportamento de alternação espontâneo são mostrados na tabela abaixo. Na Tabela, Ex representa um No do composto do Exemplo, Dados 2 representa uma concentração eficaz. [Tabela 2]

[00112]Como observado a partir dos resultados dos testes acima, o composto da presente invenção pode ser usado para, por exemplo, prevenir e/ou tratar a disfunção cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, e dependências de drogas.

[00113]Composições farmacêuticas contendo um ou mais tipos de composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo podem ser preparadas usando excipientes que são usualmente usados na técnica, isto é, excipientes para a preparação farmacêutica, portadores para a preparação farmacêutica, e semelhantes de acordo com os métodos usualmente usados.

[00114]Administração pode ser realizada por administração oral via tabletes, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções, e semelhantes, ou administração parenteral, tal como injeções tais como injeções intra-articulares, intravenosas e intramusculares, supositórios, soluções oftálmicas, unguentos oculares, soluções transdérmicas, pomadas, emplastros transdérmicos, soluções transmucosas, emplastros transmucosas, inaladores, e semelhantes.

[00115]Composições sólidas para a administração oral são usadas na forma de tabletes, pós, grânulos ou semelhantes. Em tais composições sólidas, um ou mais ingredientes ativos são misturados com pelo menos um excipiente inativo. Em um método convencional, a composição pode conter aditivos inativos, tais como lubrificantes, agentes desintegrantes, estabilizadores, ou agentes auxiliares de solubilização. Se necessário, tabletes ou pílulas podem ser revestidos com açúcar ou películas de substâncias solúveis gástricas ou entéricas.

[00116]Composições líquidas para a administração oral compreende emulsões, soluções, suspensões, xaropes, elixires farmaceuticamente aceitáveis ou semelhantes, e também compreende, diluentes inertes geralmente usados, por exemplo, água purificada ou etanol (EtOH). Além do diluente inerte, composições líquidas também podem conter agentes auxiliares, tais como agentes auxiliares de solubilização, agentes umectantes, e agentes de suspensão, adoçantes, agentes de sabor, arométicos ou anti-sépticos.

[00117]Injeções para administração parenteral incluem soluções aquosas ou não aquosas estéreis, suspensões ou emulsões. Solventes aquosos incluem, por exemplo, água destilada para injeção ou solução salina fisiológica. Exemplos de solventes não aquosos incluem álcoois tais como etanol. Tais composições podem conter ainda agentes de tonicidade, anti-sépticos, agentes umectantes, agentes emulsificadores, agentes dispersantes, estabilizadores, ou agentes auxiliares de solubilização. Estes são esterilizados, por exemplo, por filtração através de filtro de retenção de bactérias, misturadores de bactericida, ou irradiação. Além disso, estes também podem ser usados preparando composições sólidas estéreis, e dissolvendo ou suspendendo em água estéril ou solventes estéreis para a injeção antes de seu uso.

[00118]Agentes para uso externo inclui pomadas, emplastros, cremes, geleias, cataplasmas, borrifadores, loções, gotas oftálmicas, unguentos oculares, e semelhantes. Os agentes contêm bases de unguento geralmente usadas, bases de loção, soluções aquosas ou não aquosas, suspensões, emulsões e semelhantes.

[00119]Como agentes de transmucosa tais como inaladores, agentes transnasais, e semelhantes, aqueles na forma de um estado sólido, líquido ou semi- sólido são usados, e podem ser preparados de acordo com métodos convencionalmente conhecidos. Por exemplo, excipientes conhecidos, e além disso agentes de ajuste de pH, anti-sépticos, tensoativos, lubrificantes, estabilizadores, agentes espessantes, ou semelhantes podem ser apropriadamente adicionados na mesma. Para a sua administração, os dispositivos apropriados para a inalação ou sopro podem ser usados. Por exemplo, um composto pode ser administrado sozinho ou como um pó de mistura formulada, ou como uma solução ou suspensão em combinação com portadores farmaceuticamente aceitáveis, usando um dispositivo ou borrifador conhecido, como um dispositivo de inalação de administração medida, e semelhantes. Inaladores de pó seco ou semelhantes podem ser para o uso de única ou múltipla administração, e pó seco ou cápsulas contendo pó podem ser usados. Alternativamente, estes podem ser pulverização por aerossol pressurizado que usa agentes de ejeção apropriados, por exemplo, um gás adequados tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, dióxido de carbono, e semelhantes.

[00120]Para a administração oral, dose diária é geralmente de cerca de 0,001 a 100 mg/kg, preferivelmente de 0,1 a 30 mg/kg, e mais preferivelmente de 0,1 a 10 mg/kg, por peso corpóreo, administrado em uma porção ou em 2 a 4 porções separadas. No caso de administração intravenosa, dose diária é adequadamente administrada de cerca de 0,0001 a 10 mg/kg por peso corpóreo, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. Além disso, um agente de transmucosa é administrado em uma dose de cerca de 0,001 a 100 mg/kg por peso corpóreo, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. As doses são apropriadamente determinadas de acordo com o indivíduo de acordo com os sintomas, idade, gênero e semelhantes.

[00121]Embora variando dependendo das vias de administração, formas de dosagem, locais de administração, ou os tipos de excipientes e aditivos, a composição farmacêutica da presente invenção contém 0,01 a 100 % em peso, e em uma certa forma de realização, 0,01 a 50 % em peso de um ou mais tipos do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo, como o ingrediente ativo.

[00122]O composto da fórmula (I) pode ser usado em combinação com vários agentes terapêuticos ou profiláticos para as doenças para que o composto da fórmula (I) é considerado ser eficaz, como descrito acima. A preparação combinada pode ser administrada simultaneamente, ou separadamente e continuamente, ou em um intervalo de tempo desejado. As preparações a ser administradas simultaneamente podem ser uma mistura, ou podem ser preparadas individualmente.

[Exemplo]

[00123]Aqui abaixo, os métodos de preparação para o composto da fórmula (I) serão descritos em mais detalhes com referência aos Exemplos. A presente invenção não está limitada aos compostos descritos nos Exemplos como descrito abaixo. Além disso, os processos de produção para os compostos de partida serão descritos nos Exemplos de Preparação. Além disso, o método de preparação para o composto da fórmula (I) não está limitado aos métodos de preparação nos Exemplos específicos mostrados abaixo, e o composto da fórmula (I) também pode ser preparado usando uma combinação dos métodos de preparação ou um método evidente a uma pessoa habilitada na técnica.

[00124]Além disso, as seguintes abreviações podem ser usadas em alguns casos nos Exemplos, Exemplos de Preparação, e Tabelas abaixo. PEx: No do Exemplo de Preparação, Ex: No do Exemplo, Syn: No do Exemplo preparado pelo mesmo método, PSyn: No do Exemplo de Preparação preparado pelo mesmo método, Estrutura: Fórmula estrutural, DAT: Dados físico- químicos, APCI+: Valores de m/z em APCI-MS (representando (M + H)+ a menos que de outro modo especificado), APCI/ESI+: Valores de m/z em APCI/ESI-MS (representando (M + H)+ a menos que de outro modo especificado), EI+: Valores de m/z em EI-MS (representando (M)+ a menos que de outro modo especificado), ESI+: Valores de m/z em ESI-MS (representando (M + H)+ a menos que de outro modo especificado), ESI-: Valores de m/z em ESI-MS (representando (M - H)- a menos que de outro modo especificado), FAB+: Valores de m/z em FAB-MS (representando (M + H)+ a menos que de outro modo especificado), NMR1: δ (ppm) em RMN de 1H em DMSO-d6.

[00125]Por exemplo, uma descrição de “3+4” em Syn indica que a preparação é realizada pelo mesmo método como no Exemplo 3, e é subsequentemente preparada pelo mesmo método como no Exemplo 4 usando o produto do Exemplo 3 como um material de partida. Por exemplo, nas tabelas abaixo, existe uma descrição de PSyn24+1 em Syn de Ex. 16, indicando que o Exemplo 16 é preparado pelo mesmo método como no Exemplo de Preparação 24, e é subsequentemente preparado pelo mesmo método como no Exemplo 1 usando o produto do Exemplo 24 como um material de partida. Além disso, HCl na fórmula estrutural representa cloridrato e o número antes de HCl denota uma razão molar. Por exemplo, HCl significa cloridrato e 2HCl significa dicloridrato.

[00126]Além disso, por uma questão de conveniência, uma concentração em mol/L é expressada por M. Por exemplo, uma solução aquosa de NaOH 1 M significa uma solução aquosa de NaOH de 1 mol/L.

[00127]A difração de Raios X de pó é medida usando RINT-TTRII (RIGAKU Co). sob as condições de um tubo: Cu, uma corrente do tubo: 300 mA, uma voltagem do tubo, 50 kV, uma largura de amostragem: 0,02°, uma velocidade de varredura: 4°/min, um comprimento de onda: 1,54056 angstroms, e um ângulo de difração de medição (2θ): 2,5 a 40°.

[00128]Cada cristal é caracterizado por um padrão de difração de Raios X de pó, respectivamente, mas para a difração de Raios X de pó, o espaçamento da rede de cristal e o padrão global são importantes na identificação do cristal em termos da natureza dos dados. Além disso, visto que as intensidades relativas variam em algum grau, dependendo da direção de crescimento de cristal, do tamanho de partícula, e da condição de medição, elas não devem ser interpretadas estritamente.

Exemplo de Preparação 1

[00129]Sob uma atmosfera de argônio, a uma mistura de 5-cloro-1,3- benzoxazol-2(3H)-ona (50,0 g) e acetona (750 mL) foram adicionados K2CO3 (61,1 g) e bromoacetato de terc-butila (52,3 mL) na temperatura ambiente, seguido por aquecimento ao refluxo por 1,5 horas. A mistura de reação foi filtrada enquanto quente, e lavada com acetona. O filtrado e a solução lavada foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O sólido obtido foi agitado com um solvente misto de Hex/EtOAc (6/1) e coletado por filtração, e agitado ainda com água e coletado por filtração para se obter (5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetato de terc-butila (81,1 g).

Exemplo de Preparação 2

[00130]A uma mistura de (5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetato de terc-butila (50 g) e diclorometano (250 mL) foi adicionado TFA (67,4 mL), seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, ao resíduo foi adicionado água. O sólido resultante foi coletado por filtração e, em seguida, lavado com água para se obter ácido (5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acético (38,5 g).

Exemplo de Preparação 3

[00131]A uma mistura de 2-amino-3-fluorofenol (2,07 g) e diclorometano (100 mL) foram adicionados TEA (2,29 mL) e cloroformiato de metila (1,27 mL) sob resfriamento em gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada em gelo, e solução de ácido clorídrico 0,5 M foi adicionada na mesma, seguido por agitação por 10 minutos. Em seguida, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 100/0 - 75/25) para se obter (2-fluoro-6-hidroxifenil)carbamato de metila (2,55 g).

Exemplo de Preparação 4

[00132]A uma mistura de (2-fluoro-6-hidroxifenil)carbamato de metila (346 mg) e MeCN (30 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado (711 mg), seguido por agitação na temperatura ambiente por 5 minutos. À mistura de reação foi adicionada N-clorossuccinimida (250 mg), seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio, e lavada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 10 % e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 80/20 - 70/30) para se obter (3-cloro- 2-fluoro-6-hidroxifenil)carbamato de metila (173 mg).

Exemplo de Preparação 5

[00133]A uma mistura de (3-cloro-2-fluoro-6-hidroxifenil)carbamato de metila (173 mg) e DMF (1,5 mL) foi adicionado K2CO3 (218 mg), seguido por aquecimento e agitação a 120 °C por 20 minutos. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, adicionada em água gelada. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico concentrado (263 μL) sob resfriamento em gelo, seguido por agitação na mesma temperatura por 30 minutos. O sólido resultante foi coletado por filtração e, em seguida, lavado com água para se obter 5- cloro-4-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (117 mg).

Exemplo de Preparação 8

[00134]Sob um fluxo de gás nitrogênio, a uma mistura de NaH (55 % em óleo, 515 mg) e DMF (5 mL) foi adicionada uma mistura de 7-cloroquinoxalin-2(1H)- ona (2,00 g) e DMF (35 mL) sob resfriamento em gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi esfriada em gelo e bromoacetato de etila (1,3 mL) foi adicionado na mesma, seguido por agitação na temperatura ambiente por 7 horas. A mistura de reação foi adicionada em água, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura nesta ordem, seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: clorofórmio/MeOH = 100/0 - 98/2). O sólido obtido foi lavado com Hex para se obter etila (7-cloro-2-oxoquinoxalin-1(2H)-il)acetato (2,21 g).

Exemplo de Preparação 9

[00135]A uma mistura de (7-cloro-2-oxoquinoxalin-1(2H)-il)acetato de etila (2,21 g) e THF (25 mL) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH 1 M (9,0 mL) na temperatura ambiente, seguido por agitação na mesma temperatura por 4 horas. A mistura de reação foi acidificada pela adição de solução de ácido clorídrico 1 M e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada água, seguido por agitação e coleta por filtração. O sólido obtido foi lavado com água para se obter ácido (7-cloro-2-oxoquinoxalin-1(2H)-il)acético (1,83 g).

Exemplo de Preparação 10

[00136]A uma mistura de 5-trifluorometil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (999 mg) e acetona (25 mL) foram adicionados K2CO3 (1,02 g) e bromoacetato de etila (708 μL) na temperatura ambiente, seguido por aquecimento ao refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada enquanto quente, e lavada com acetona. O filtrado e a solução lavada foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 100/0 - 75/25) para se obter [2-oxo-5-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-3(2H)-il]acetato de etila (1,33 g).

Exemplo de Preparação 12

[00137]A uma mistura de (2-fluoro-6-hidroxifenil)carbamato de metila (1,06 g) e MeCN (90 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado (1,09 g), seguido por agitação na temperatura ambiente por 5 minutos. À mistura de reação foi adicionada N-iodossuccinimida (1,29 g), seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio, e lavada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 10 % e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 85/15 - 75/25) para se obter (2-fluoro- 6-hidróxi-3-iodofenil)carbamato de metila (408 mg).

Exemplo de Preparação 15

[00138]Sob uma atmosfera de argônio, a uma mistura de (4-fluoro-5-iodo-2- oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetato de terc-butila (400 mg) e DMF (15 mL) foram adicionados 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acetato de metila (1,94 mL) e iodeto de cobre (969 mg), seguido por aquecimento e agitação a 110 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, os materiais insolúveis foram separados por filtração sobre Celite, seguido por lavagem com clorofórmio. O filtrado foi lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seco sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 100/0 - 90/10) para se obter [4-fluoro-2-oxo-5-(trifluorometil)-1,3- benzoxazol-3(2H)-il]acetato de terc-butila (296 mg).

Exemplo de Preparação 17

[00139]A uma mistura de 2-amino-4-(trifluorometóxi)fenol (1,01 g) e 1,4- dioxano (20 mL) foi adicionado CDI (1,10 g), seguido por aquecimento e agitação a 70 °C por 7 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, o solvente foi concentrado a uma metade do volume sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionada água (30 mL), seguido por ajuste ao pH 4 pela adição de ácido clorídrico concentrado sob resfriamento em gelo, e agitação na mesma temperatura por 1 hora. O sólido resultante foi coletado por filtração para se obter 5-(trifluorometóxi)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (830 mg).

Exemplo de Preparação 20

[00140]A uma mistura de ácido (5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)- il)acético (200 mg), cloridrato de éster N-metilglicina etílico (130 mg) e diclorometano (5 mL) foram adicionados TEA (280 μL), HOBt (122 mg), e WSC.HCl (173 mg), seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de NaHCO3, e salmoura nesta ordem, seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 100/0 - 50/50).

[00141]A uma mistura do produto purificado, assim obtido e EtOH (5 mL) foi adicionada uma solução aquosa de NaOH 1 M (900 μL), seguido por agitação na temperatura ambiente por 3 horas. À mistura de reação foram adicionadas água e solução de ácido clorídrico 1 M (900 μL), seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para se obter N-[(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetil]-N- metilglicina (188 mg).

Exemplo de Preparação 22

[00142]A uma solução de 3-(trifluorometil)benzeno-1,2-diamina (500 mg) e N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina (537 mg) em DMF (5 mL) foram adicionados WSC.HCl (653 mg) e HOBt (384 mg), seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de NaHCO3, e salmoura nesta ordem, seca sobre MgSO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido acético (5 mL), seguido por aquecimento e agitação a 70 °C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura nesta ordem, seca sobre MgSO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 80/20 - 40/60) para se obter metil{[4- (trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}carbamato de terc-butila (420 mg).

Exemplo de Preparação 23

[00143]A uma mistura de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina (1,17 g) e THF (14 mL) foram adicionados TEA (1,4 mL) e cloroformiato de isobutila (841 μL) sob resfriamento em gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente por 1 hora. O sólido resultante foi separado por filtração e lavado com THF (10 mL). Ao filtrado foi adicionada 4-(trifluorometil)benzeno-1,2-diamina (1,10 g) sob resfriamento em gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido acético (10 mL), seguido por aquecimento e agitação a 80 °C por 2,5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 80/20 - 40/60) para se obter metil{[5-(trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il]metil}carbamato de terc-butila (1,89 g).

Exemplo de Preparação 24

[00144]A uma mistura de metil{[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2- il]metil}carbamato de terc-butila (1,89 g) e MeOH (18 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (8,6 mL), seguido por aquecimento e agitação a 50 °C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi coletado por filtração e, em seguida, lavado com EtOAc para se obter dicloridrato de N-metil-1-[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metanamina (1,41 g).

Exemplo de Preparação 41

[00145]A uma mistura de 4-etóxi-2-nitroanilina (963 mg) e THF/EtOH (1/1, 10 mL) foi adicionado Pd a 10 %/C (281 mg), seguido por agitação na temperatura ambiente por 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 4- etoxibenzeno-1,2-diamina.

[00146]A uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina (500 mg) em THF (5 mL) foram adicionados cloroformiato de isobutila (380 μL) e DIPEA (498 μL) a 0 °C, seguido por agitação na temperatura ambiente por 1 hora. O sólido resultante foi separado por filtração e lavado com THF. A este filtrado foi adicionada uma solução de 4-etoxibenzeno-1,2-diamina obtida acima em THF (5 mL), seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: clorofórmio/MeOH = 100/0 - 80/20).

[00147]Ao produto purificado assim obtido foi adicionado ácido acético (5 mL), seguido por aquecimento e agitação a 80 °C por 3 horas e, em seguida, concentrando sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: clorofórmio/MeOH = 100/0 - 80/20) para se obter [(5-etóxi-1H- benzimidazol-2-il)metil]metilcarbamato de terc-butila (380 mg).

Exemplo de Preparação 42

[00148]A uma mistura de 3-cloro-2-nitroanilina (684 mg) e EtOH (5 mL) foram adicionados cloreto de amônio (353 mg) e água (1,5 mL), seguido por adição de pó de zinco (1,38 g) a 80 °C, e aquecimento e agitação a 80 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada sobre Celite, e lavada com EtOAc. Este filtrado foi lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura nesta ordem, seca sobre MgSO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para se obter 3-clorobenzeno-1,2-diamina.

[00149]A uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina (500 mg) em THF (5 mL) foram adicionados DIPEA (498 μL) e cloroformiato de isobutila (363 μL) a 0 °C, seguido por agitação na temperatura ambiente por 1 hora. O sólido resultante foi separado por filtração e lavado com THF. A este filtrado foi adicionada uma solução de 3-clorobenzeno-1,2-diamina obtida acima em THF (5 mL), seguido por agitação durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura nesta ordem, seca sobre MgSO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido acético (5 mL), seguido por aquecimento e agitação a 80 °C durante a noite e, em seguida, concentrando sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 60/40 - 0/100) para se obter [(4-cloro-1H-benzimidazol-2- il)metil]metilcarbamato de terc-butila (400 mg).

Exemplo de Preparação 43

[00150]A uma mistura de 2-nitro-4-(trifluorometóxi)anilina (1,17 g) e EtOH (20 mL) foram adicionados cloreto de amônio (565 mg) e água (5 mL), seguido por outra adição de pó de zinco (1,73 g) a 60 °C, e aquecimento e agitação a 60 °C por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada sobre Celite, e lavada com EtOAc. Este filtrado foi lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura nesta ordem, seco sobre MgSO4 e, em seguida, concentrado sob pressão reduzida para se obter 4-(trifluorometóxi)benzeno-1,2- diamina.

[00151]A uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina (1,00 g) em THF (12 mL) foram adicionados TEA (1,2 mL) e cloroformiato de isobutila (719 μL) a 0 °C, seguido por agitação na temperatura ambiente por 1 hora. O sólido resultante foi separado por filtração e lavado com THF. A este filtrado foi adicionada uma solução de 4-(trifluorometóxi)benzeno-1,2-diamina obtida acima em THF (12 mL), seguido por agitação durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura nesta ordem, seca sobre MgSO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido acético (8,5 mL), seguido por aquecimento e agitação a 80 °C durante a noite e, em seguida, concentrando sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura nesta ordem, seco sobre MgSO4 e, em seguida, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: clorofórmio/MeOH = 100/0 - 80/20).

[00152]Ao produto purificado assim obtido foi adicionado cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (6,6 mL), seguido por agitação na temperatura ambiente por 2 horas e, em seguida, concentrando sob pressão reduzida para se obter dicloridrato de N-metil-1-[5-(trifluorometóxi)-1H-benzimidazol-2-il]metanamina (50 mg).

Exemplo de Preparação 44

[00153]A uma mistura de [(5-bromo-1H-benzimidazol-2- il)metil]metilcarbamato de terc-butila (1,54 g) e DMF (20 mL) foram adicionados K2CO3 (1,88 g) e éter clorometilmetílico (516 μL) sob resfriamento em gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 80/20 - 55/45) para se obter uma mistura (1,25 g) de {[5-bromo-1-(metoximetil)-1H- benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butila e {[6-bromo-1-(metoximetil)-1H- benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butila.

Exemplo de Preparação 45

[00154]A uma mistura de uma mistura (1,25 g) de {[5-bromo-1-(metoximetil)- 1H-benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butila e {[6-bromo-1-(metoximetil)- 1H-benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butila e tolueno/água (20/1, 26,3 mL) foram adicionados ácido ciclopropilborônico (840 mg), acetato de paládio (II) (146 mg), triciclo-hexilfosfina (365 mg), e fosfato de potássio (4,14 g), seguido por aquecimento e agitação a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, e lavada com água, solução de ácido clorídrico 1 M, e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 80/20 - 55/45) para se obter uma mistura (505 mg) de {[5-ciclopropil-1-(metoximetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc- butila e {[6-ciclopropil-1-(metoximetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butila.

Exemplo de Preparação 46

[00155]A uma mistura de uma mistura (501 mg) de {[5-ciclopropil-1- (metoximetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butila e {[6- ciclopropil-1-(metoximetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butila e EtOH/água (1/1, 6 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio/1,4-dioxano 4 M (6 mL), seguido por aquecimento e agitação a 80 °C por 5 horas e, em seguida, concentrando sob pressão reduzida para se obter dicloridrato de 1-(5-ciclopropil-1H- benzimidazol-2-il)-N-metilmetanamina (328 mg).

Exemplo de Preparação 47

[00156]A uma mistura de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina (1,00 g), dicloridrato de 4-metoxibenzeno-1,2-diamina (1,16 g) e DMF (25 mL) foram adicionados HATU (2,41 g) e DIPEA (4,5 mL), seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido acético (20 mL), seguido por aquecimento e agitação a 80 °C por 3 horas e, em seguida, concentrando sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica básica (eluente: Hex/EtOAc = 80/20 - 20/80) para se obter terc-butila [(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-il)metil]metilcarbamato (1,22 g).

Exemplo de Preparação 49

[00157]A uma mistura de uma mistura (946 mg) de {[5-metóxi-1- (metoximetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butila e {[6-metóxi-1- (metoximetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butila e diclorometano (10 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (527 mg) sob resfriamento em gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 85/15 - 60/40) para se obter uma mistura (855 mg) de {[6-bromo-5-metóxi-1-(metoximetil)-1H- benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butila e {[5-bromo-6-metóxi-1- (metoximetil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butila.

Exemplo de Preparação 51

[00158]A uma mistura de [(5,6-dicloro-1H-benzimidazol-2- il)metil]metilcarbamato de terc-butila (400 mg) e DMF (4 mL) foram adicionados bromoacetato de etila (201 μL) e K2CO3 (335 mg), seguido por aquecimento e agitação a 70 °C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura nesta ordem, seca sobre MgSO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 50/50 - 0/100) para se obter (2-{[(terc- butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-5,6-dicloro-1H-benzimidazol-1-il)acetato de etila (393 mg).

Exemplo de Preparação 52

[00159]A uma mistura de (2-{[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-5,6- dicloro-1H-benzimidazol-1-il)acetato de etila (390 mg) e THF (8 mL) foi adicionado às gotas brometo de metilmagnésio (solução de THF 3 M, 0,94 mL) na temperatura ambiente, seguido por agitação na temperatura ambiente por 1 hora. À mistura de reação foi adicionada água, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 70/30 - 40/60) para se obter {[5,6-dicloro-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (70 mg).

Exemplo de Preparação 53

[00160]A uma mistura de ácido (5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)- il)acético (300 mg), 1-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-N-metilmetanamina (265 mg) e DMF (20 mL) foram adicionados TEA (687 μL), HOBt (200 mg), e WSC.HCl (283 mg), seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de NaHCO3, e salmoura nesta ordem, seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com EtOAc para se obter N-[(5-cloro-1H-benzimidazol-2- il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (339 mg).

Exemplo de Preparação 55

[00161]A uma mistura de 2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-[(5,6- dicloro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-N-metilacetamida (150 mg) e DMF (4,5 mL) foram adicionados K2CO3 (94 mg) e 1-bromo-2-(metoximetóxi)etano (80 μL), seguido por aquecimento e agitação a 70 °C por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura nesta ordem, seca sobre MgSO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 50/50 - 0/100) para se obter 2-(5- cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-({5,6-dicloro-1-[2-(metoximetóxi)etil]-1H- benzimidazol-2-il}metil)-N-metilacetamida (110 mg).

Exemplo de Preparação 56

[00162]A uma mistura de N-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-2-(5-cloro-2-oxo-1,3- benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (500 mg) e DMF (15 mL) foram adicionados (2-bromoetóxi)(terc-butil) dimetilsilano (555 μL) e K2CO3 (358 mg), seguido por aquecimento e agitação a 95 °C por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao sólido resultante foi adicionado EtOAc, seguido por suspensão. Uma quantidade equivalente de Hex foi adicionada na mesma, seguido por coleta por filtração e lavagem com um solvente misto de Hex-EtOAc para se obter N-{[1-(2-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}etil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol- 3(2H)-il)-N-metilacetamida (523 mg).

Exemplo 1

[00163]A uma mistura de ácido (5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)- il)acético (300 mg), dicloridrato de N-metil-1-[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2- il]metanamina (420 mg), e diclorometano (10 mL) foram adicionados TEA (552 μL), HOBt (214 mg), e WSC.HCl (303 mg), seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de NaHCO3, e salmoura nesta ordem, seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com EtOAc. A uma mistura do sólido obtido (325 mg) e MeOH (5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (330 μL), seguido por agitação na temperatura ambiente por 1 hora. À mistura de reação foi adicionado EtOAc. O sólido resultante foi coletado por filtração e, em seguida, lavado com EtOAc para se obter cloridrato de 2-(5-cloro-2- oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2- il]metil}acetamida (277 mg).

Exemplo 2

[00164]A uma mistura de ácido (5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)- il)acético (731 mg), dicloridrato de 1-(1H-benzimidazol-2-il)-N-metilmetanamina (736 mg), e diclorometano (20 mL) foram adicionados HOBt (448 mg), WSC.HCl (633 mg), e TEA (1,05 mL), seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi coletado por filtração e, em seguida, lavado com clorofórmio para se obter N-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-2-(5-cloro-2-oxo-1,3- benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (925 mg).

Exemplo 3

[00165]A uma mistura de N-[(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetil]-N- metilglicina (90 mg), 4,5-diclorobenzeno-1,2-diamina (53 mg), e DMF (3 mL) foram adicionados TEA (95 μL), HOBt (43 mg), e WSC.HCl (60 mg), seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de NaHCO3, e salmoura nesta ordem, seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido acético (3 mL), seguido por aquecimento e agitação a 110 °C por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura nesta ordem, seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi coletado por filtração e, em seguida, lavada com MeOH para se obter 2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol- 3(2H)-il)-N-[(5,6-dicloro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-N-metilacetamida (54 mg).

Exemplo 4

[00166]A uma mistura de N-[(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetil]-N- metilglicina (150 mg), 4-cloro-5-fluorobenzeno-1,2-diamina (81 mg), e DMF (5 mL) foram adicionados HOBt (77 mg) e WSC.HCl (107 mg), seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, e lavada com água, uma solução aquosa saturada de NaHCO3, e salmoura nesta ordem, seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado ácido acético (5 mL), seguido por aquecimento e agitação a 110°C por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura nesta ordem, seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com EtOAc e, em seguida, com MeOH, e colocado em suspensão em MeOH (3 mL). Cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (120 μL) foi adicionado na mesma, seguido por agitação na temperatura ambiente por 1 hora. O sólido resultante foi coletado por filtração e, em seguida, lavado com MeOH para se obter cloridrato de N-[(6-cloro-5-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo- 1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (146 mg).

Exemplo 5

[00167]A uma mistura de N-[(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetil]-N- metilglicina (205 mg) e THF (5 mL) foram adicionados cloreto de oxalila (78 μL) e uma quantidade catalítica de DMF sob resfriamento em gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo e diclorometano (4 mL) foi adicionada a uma mistura de 2-amino-4-clorofenol (84 mg), TEA (91 μL), e diclorometano (1 mL) sob resfriamento em gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi adicionada à salmoura, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo e tolueno (5 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado (134 mg), seguido por aquecimento ao refluxo por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e lavada com água, uma solução aquosa saturada de NaHCO3, e salmoura nesta ordem. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: Hex/EtOAc = 85/15 - 50/50). Ao produto purificado assim obtido foi adicionado éter dietílico. O sólido resultante foi coletado por filtração e, em seguida, lavado com éter dietílico para se obter N-[(5-cloro-1,3-benzoxazol-2- il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (59 mg).

Exemplo 6

[00168]Sob um fluxo de gás nitrogênio, a uma mistura de NaH (55 % em óleo, 35 mg) e DMF (4 mL) foi adicionada uma mistura de N-[(5-cloro-1H- benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (335 mg) e DMF (10 mL) sob resfriamento em gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi esfriada em gelo e iodeto de metila (55 μL) foi adicionado na mesma, seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi adicionada em água, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado clorofórmio. O sólido resultante foi coletado e, em seguida, lavado com clorofórmio. A uma mistura do sólido obtido e MeOH (3 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (300 μL), seguido por agitação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo foi adicionado EtOAc. O sólido resultante foi coletado e, em seguida, lavado com EtOAc para se obter cloridrato de N-[(5-cloro-1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5- cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (60 mg).

Exemplo 7

[00169]A uma mistura de 2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-({5,6- dicloro-1-[2-(metoximetóxi)etil]-1H-benzimidazol-2-il}metil)-N-metilacetamida (110 mg) e MeOH (0,22 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M (521 μL), seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com EtOAc para se obter cloridrato de 2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-{[5,6-dicloro-1-(2- hidroxietil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-N-metilacetamida (85 mg).

Exemplo 8

[00170]A uma mistura de N-{[1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etil)-1H- benzimidazol-2-il]metil}-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (520 mg) e THF (15 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (solução de THF 1,0 M, 1,43 mL), seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: clorofórmio/MeOH = 99/1 - 90/10). O sólido obtido foi lavado com EtOAc para se obter 2-(5-cloro-2-oxo-1,3- benzotiazol-3(2H)-il)-N-{[1-(2-hidroxietil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}-N- metilacetamida (340 mg).

[00171]Na mesma maneira como o método nos Exemplos de Preparação ou Exemplos acima, os compostos nos Exemplos de Preparação ou Exemplos mostrados na tabelas abaixo foram preparados. [Tabela 3]

[Tabela 4]

[Tabela 5]

[Tabela 6]

[Tabela 7]

[Tabela 8]

[Tabela 9]

[Tabela 10]

[Tabela 11]

[Tabela 12]

[Tabela 13]

[Tabela 14]

Aplicabilidade Industrial

[00172]Um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo, tem uma atividade moduladora alostérica positiva do receptor D1 de dopamina, e pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar disfunção cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, dependências de drogas, ou semelhantes.

Claims (16)

1. Composto de fórmula (I), ou um sal deste, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula:

em que: o anel A é um anel benzeno, R1 é alquila C1-6, halogênio, halogeno-alquila C1-6 ou -O-halogeno-alquila C16, R2 é H ou halogênio, R11, R12, R13 e R14 são iguais ou diferentes uns dos outros, e são H, alquila C1-6, halogênio, halogeno-alquila C1-6, cicloalquila C3-6, -O-alquila C1-6 ou -O- halogeno-alquila C1-6, U é NR15 ou O, V é CH ou N, no caso em que U é O, V é N, R15 é H, alquila C1-6 ou -alquileno C1-6-OH, e X é O.

2. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: U é NR15, e V é N.

3. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é halogênio, halogeno-alquila C1-6 ou -O-halogeno-alquila C1-6, e R11, R12, R13 e R14 são iguais ou diferentes uns dos outros, e são H, halogênio, halogeno-alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou -O-halogeno-alquila C1-6.

4. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R15 é H.

5. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é halogênio ou halogeno-alquila C1-6.

6. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R11, R12, R13 e R14 são iguais ou diferentes uns dos outros, e são H, halogênio ou halogeno-alquila C1-6.

7. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R12 é halogênio ou halogeno-alquila C1-6, e R11, R13 e R14 são H.

8. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado dentre o seguinte grupo que consiste em: 2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H- benzimidazol-2-il]metil}acetamida, N-[(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol- 3(2H)-il)-N-metilacetamida, 2-(5-cloro-4-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5- (trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}acetamida, N-[(5-bromo-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol- 3(2H)-il)-N-metilacetamida, e N-[(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)metil]-N-metil-2-[2-oxo-5-(trifluorometil)-1,3- benzoxazol-3(2H)-il]acetamida, ou um sal destes.

9. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é cloridrato de 2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol- 3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}acetamida.

10. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é 2-(5-cloro-4-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol- 3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}acetamida.

11. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é N-[(5-bromo-1H-benzimidazol-2-il)metil]-2-(5- cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida.

12. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para prevenir ou tratar uma doença selecionada dentre o grupo que consiste em disfunção cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e dependências de drogas.

13. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal deste, como definido na reivindicação 1, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que é um modulador alostérico positivo do receptor D1 de dopamina.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que é para prevenir ou tratar uma doença selecionada dentre o grupo que consiste em disfunção cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e dependências de drogas.

16. Uso do composto ou de um sal deste, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença selecionada dentre o grupo que consiste em disfunção cognitiva, sintomas negativos de esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e dependências de drogas.