ES2651866T3 - Compuesto de amida de ácido acético heterocíclico - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo:**Fórmula** (en la que el anillo A es un anillo de benceno, R1 es alquilo C1-6, halógeno, halo-alquilo C1-6 o -O-halo-alquilo C1-6, R2 es H o halógeno, R11, R12, R13 y R14 son iguales o diferentes entre sí y son H, alquilo C1-6, halógeno, halo-alquilo C1-6, cicloalquilo, -O-alquilo C1-6 o -O-halo-alquilo C1-6, U es NR15 u O, V es CH o N, en el caso en que U es O, V es N, R15 es H, alquilo C1-6 o -alquileno C1-6-OH y X es O).

Description

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DESCRIPCION

Compuesto de amida de acido acetico heterociclico Campo tecnico

La presente invencion se refiere a un compuesto de acetamida heteroclclica que es util como principio activo de una composicion farmaceutica, en particular, una composicion farmaceutica para prevenir y/o tratar el deterioro cognitivo, los slntomas negativos de esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, las drogadicciones o similares.

Antecedentes de la tecnica

Los receptores de dopamina son un tipo de receptores acoplados a la protelna G que estan presentes en el sistema nervioso central. Los receptores de dopamina se clasifican en la familia de tipo receptor de dopamina D1 y la familia de tipo receptor de dopamina D2. Los receptores de dopamina D1 y D5 en los receptores de dopamina pertenecen a la familia de tipo receptor de dopamina D1. Ademas, los receptores de dopamina d2, D3 y D4 pertenecen a la familia de tipo receptor de dopamina D2.

Se ha informado que el receptor de dopamina D1 se acopla con Gals, que es una protelna G promotora, activando de este modo una adenilato ciclasa y aumentando la produccion de AMpc intracelular para estimular la actividad de una protelna quinasa A y ejercer diversas funciones (Medicinal Research Reviews, 2009, 29(2), pag. 272-294).

Existe un informe que sugiere que en pacientes con esquizofrenia, los receptores de dopamina D1 disminuyen significativamente en una parte del lobulo frontal llamada corteza prefrontal y que el grado de disminucion de los receptores de dopamina D1 se correlaciona con la intensidad de los slntomas negativos de la esquizofrenia o la realizacion de la prueba de clasificacion de tarjetas de Wisconsin, que es una prueba de las funciones del lobulo frontal, y, como resultado, la disminucion de los receptores de dopamina D1 en la corteza prefrontal desempena un papel importante en el deterioro cognitivo o los slntomas negativos de la esquizofrenia (Nature, 1997, Feb 13, 385(6617), pag. 634-636).

Hay informes que sugieren que los agonistas del receptor de dopamina D1 son utiles en modelos de deterioro cognitivo (European Neuropsychopharmacology, 2009, 19(6), pag. 440-450; Psychopharmacology, 2010, 210(3), pag. 407-418; Molecular Pharmacology, 2007, 71(6), pag. 1598-1609).

Tambien hay informes que sugieren que los receptores de dopamina D1 estan implicados en los slntomas negativos de la esquizofrenia (The American Journal of Psychiatry, 2002, 159(5), pag. 761-767; Pharmacopsychiatry, 2006, 39(3), pag. 115-116).

En consecuencia, se espera que los agonistas del receptor de dopamina D1 sean un agente para mejorar el deterioro cognitivo o los slntomas negativos de la esquizofrenia mediante la estimulacion de los receptores de dopamina D1 en la corteza prefrontal.

Tambien hay informes que sugieren la posibilidad de aplicar agonistas del receptor de dopamina D1 a la enfermedad de Parkinson (Current Opinion en Investigational Drugs, 2001, 2(11), pag.1582-1591) o enfermedad de Alzheimer (The Journal of Biological Chemistry, 2011, 286(5), pag. 3270-3276).

Ademas, hay informes de que los agonistas del receptor de dopamina D1 muestran efectividad con los respectivos modelos animales con enfermedad de Huntington (Neurodegenerative Diseases, 2011, 8(4), p.230-239) o drogadicciones (Neuroscience Letters, 2012, 513(2), pag. 214-218).

Ademas, tambien hay una sugerencia de la posibilidad de aplicar agonistas del receptor de dopamina D1 al deterioro cognitivo en el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (TDAH) (Neuropsychologia, 2013, 51(2), pag. 235266).

En consecuencia, los compuestos que estimulan los receptores de dopamina D1 se consideran prometedores como farmaco para prevenir y/o tratar enfermedades, tales como deterioro cognitivo, los slntomas negativos de esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, las drogadicciones o similares.

Hay casos en los que los agonistas del receptor de dopamina D1 tambien se usan como un antihipertensor periferico (The New Engly Journal of Medicine, 2001,345(21), pag. 1548). Por otra parte, por ejemplo, existe un informe que indica que la dihidrexidina, que es un agonista del receptor de dopamina D1, tiene efectos secundarios que afectan a la presion arterial (Clinical Neuropharmacology, 1998,21(6), pag. 339-343).

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farmacos durante un largo perlodo de tiempo. En los ultimos anos, se ha descubierto que muchos receptores acoplados a protelna G tienen sitios alostericos distintos de los sitios de ligandos ortostericos (ACS Chemical Biology, 2008, 3(9), pag. 530-541). En consecuencia, se ha estudiado activamente el descubrimiento de farmacos que tienen como objetivo un sitio alosterico en un receptor acoplado a protelna G como objetivo para el descubrimiento de farmacos (British Journal of Pharmacology, 2012, 165(6), pag.1659-1669).

Un modulador alosterico positivo (denominado en lo sucesivo PAM en algunos casos) es un compuesto que se une a un sitio distinto de un sitio al que se une un ligando endogeno con respecto a un receptor, mejorando de ese modo la funcion del receptor. PAM no aumenta la funcion del receptor en si mismo, pero aumenta la funcion del receptor en presencia de un ligando.

Por lo tanto, un receptor de dopamina D1 PAM (en lo sucesivo D1 PAM en algunos casos) tiene una actividad moduladora alosterica positiva del receptor de dopamina D1 se puede usar para prevenir y/o tratar el deterioro cognitivo, los slntomas negativos de esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, drogadicciones, y similares y cabe esperar que sean utiles como farmacos con menos efectos secundarios, en comparacion con los agonistas del receptor de dopamina D1.

En el documento de patente 1, se informa que un compuesto de la formula (A) tiene accion agonista del receptor de la benzodiazepina w3. En las reivindicaciones, se describe como ansiolltico o antidepresivo. Sin embargo, no existe una divulgacion especlfica del compuesto de la presente invencion.

imagen1

(en el que R1 y R2 representan cada uno independientemente H, un grupo alquilo que puede estar sustituido, o

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similares. X representa O, S, NR o CR R . Consulte esta publicacion para los otros slmbolos.)

En el documento de patente 2, se informa que un compuesto de la formula (B) exhibe una accion agonista e inhibidora de la urotensina II, y es util en la insuficiencia cardlaca congestiva o similares.

imagen2

(Consulte esta publicacion para los slmbolos en la formula.)

En el documento de patente 3, se informa que un compuesto de la formula (B) exhibe una accion agonista e inhibidora del cannabinoide 1 y es util como agente funcional central o similar.

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(en el que R1 y R2 son cada uno alquilo, cicloalquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo o similares. Consulte esta publicacion para los otros slmbolos.)

En el documento de patente 4, se informa que un compuesto de formula (D) es util para tratar y/o prevenir el trastorno de movimiento y/o las fluctuaciones de movimiento.

imagen4

(en el que R3 y R3a son cada uno H o alquilo C1-4 sustituido. Consulte esta publicacion para los otros slmbolos.)

En el documento de patente 5, se informa que un compuesto de formula (E) es util para tratar y/o prevenir la ansiedad, la depresion, el deterioro cognitivo o similares, como modulador del GABAa.

[Qulm. 5]

imagen5

(en el que A, B, C y D representan N o CH. X es un enlace, CH2 o CHCH. R1 es Ph, alquilo C1-6 o similares. Consulte esta publicacion para los otros slmbolos.)

Tecnica anterior

Documento de patente

[Documento de Patente 1] WO 2005/080334 [Documento de Patente 2] WO 2008/011551 [Documento de Patente 3] WO 03/077847 [Documento de Patente 4] WO 2005/118561 [Documento de Patente 5] WO 00/59905

Divulgacion de la invencion

Problemas que deben resolverse por la invencion

Un compuesto que es util como principio activo de una composicion farmaceutica, en particular, se proporciona una composicion farmaceutica para prevenir y/o tratar deterioro cognitivo, slntomas negativos de esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y drogadicciones.

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Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores han realizado amplios estudios sobre un compuesto que tiene una actividad moduladora alosterica positiva sobre un receptor de dopamina D1 y, como resultado, han descubierto que el compuesto de acetamida heteroclclica de la presente invencion tiene una actividad moduladora alosterica positiva sobre un receptor de dopamina D1, completando de esta forma la presente invencion.

Es decir, la presente invencion se refiere a un compuesto de la formula (I) o una sal del mismo, y a una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal de la misma y un excipiente.

imagen6

(en la que

el anillo A es un anillo de benceno,

R1es alquilo inferior, halogeno, halo-alquilo inferior o -O-halo-alquilo inferior,

R2 es H o halogeno,

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R , R , R y R son iguales o diferentes entre si y son H, alquilo inferior, halogeno, halo-alquilo inferior, cicloalquilo, -O-alquilo inferior, o -O-halo-alquilo inferior,

U es NR15 u O,

V es CH o N, cuando U es O, V es N,

R15 es H, alquilo inferior o alquileno inferior-OH, y X es O).

Ademas, a menos que se describa especlficamente lo contrario, cuando los slmbolos en una formula en la presente memoria tambien se usan en otras formulas, los mismos slmbolos denotan los mismos significados.

Ademas, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para prevenir y/o tratar deterioro cognitivo, los slntomas negativos de esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y drogadicciones, que comprende un compuesto de la formula (I) o una sal del mismo.

Ademas, la dicha composicion farmaceutica incluye un agente para prevenir y/o tratar el deterioro cognitivo, los slntomas negativos de esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y las drogadicciones, que comprende un compuesto de la formula (I) o una sal del mismo.

Ademas, la presente invencion se refiere a:

(1) uso de un compuesto de la formula (I) o una sal del mismo para la fabrication de una composicion farmaceutica para prevenir y/o tratar el deterioro cognitivo, los slntomas negativos de esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y las drogadicciones;

(2) uso de un compuesto de la formula (I) o una sal del mismo para prevenir y/o tratar el deterioro cognitivo, los slntomas negativos de esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y las drogadicciones;

(3) un compuesto de la formula (I) o una sal del mismo para prevenir y/o tratar el deterioro cognitivo, los slntomas negativos de esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y las drogadicciones; y

(4) un procedimiento para prevenir y/o tratar el deterioro cognitivo, los slntomas negativos de esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y las drogadicciones, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la formula (I) o una sal del mismo.

En este sentido, el "sujeto" se refiere a un ser humano u otro animal que necesite tal prevention o tratamiento, y, en

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una determinada realizacion, un ser humano que necesite tal prevencion o tratamiento.

Efectos de la invencion

Un compuesto de la formula (I) o una sal del mismo tiene una actividad moduladora alosterica positiva del receptor de dopamina D1 y se puede usar como agente para prevenir y/o tratar el deterioro cognitivo, los slntomas negativos de esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, las drogadicciones o similares.

Realizaciones para llevar a cabo la invencion

En lo sucesivo, la presente invencion se describira con detalle. En la definicion de la presente memoria, "alquilo” y "alquileno" significan cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas.

El "alquilo inferior” es alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono (en lo sucesivo en el presente documento tambien denominado C1-6), por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n- pentilo, n-hexilo, o similares; en otra realizacion, alquilo C1-4; en aun otra realizacion, metilo o etilo; y en aun otra realizacion mas, metilo.

El "alquileno inferior" es alquileno C1-6, por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno, 2,2-dimetiletileno, 1,1,2,2-tetrametiletileno, o similares; en otra realizacion, alquileno C1-4; en aun otra realizacion, etileno o 2,2-dimetiletileno; y en aun otra realizacion mas, etileno.

El "halogeno" significa F, Cl, Br o I.

El "halo-alquilo inferior" es un grupo alquilo C1-6sustituido con uno o mas atomos de halogeno; en otra realizacion, alquilo C1-6 sustituido con 1 a 5 atomos de halogeno; y en aun otra realizacion, CF3.

El "cicloalquilo” es un grupo de anillo de hidrocarburo C3-10 saturado, que puede llevar un puente, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, o similares; en otra realizacion, cicloalquilo C3-6; y en aun otra realizacion, ciclopropilo.

A continuacion se muestran realizaciones de la presente invencion.

(1) El compuesto o una sal del mismo, en el que en la formula (I), R1 es halogeno, halo-alquilo inferior u -O-halo- alquilo inferior; en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es halogeno o halo-alquilo inferior; en aun otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo en el que R1 es halogeno; y en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es Cl; y en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es halo-alquilo inferior; y en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es CF3; y en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es OCF3.

(2) El compuesto o una sal del mismo, en el que en la formula (I), R2 es H o F; en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, en el que R2 es H; en aun otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, en el que R2 es halogeno; y en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, en el que R2 es F.

(3) El compuesto o una sal del mismo, en el que en la formula (I), R , R , R y R son iguales o diferentes entre si y son H, halogeno, halo-alquilo inferior, cicloalquilo u -O-halo-alquilo inferior; en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, en el que R11, R12, R13 y R14 son iguales o diferentes entre si y son H, halogeno o halo-alquilo inferior; en aun otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, en el que R11, R12, R13 y R14 son iguales o diferentes entre si y son H o halo-alquilo inferior; y en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, en el que R12 es halogeno o halo-alquilo inferior y R11, R13 y R14 son H; y en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, en el que R12 es halo-alquilo inferior y R11, R13 y R14 son H; y en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, en el que R es halogeno y R , R y R son H; y en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, en el que R12 es halogeno o CF3, y R11 R13 y R14 son H; y en aun otra realizacion mas, el compuesto o una sal del mismo, en el que R12 es CF3, y R11, R13 y R14 son H.

(1) (4) El compuesto o una sal del mismo, en el que en la formula (I), U es NR15 y V es N.

(5) El compuesto o una sal del mismo, en el que en la formula (I), R15 es H o -alquileno inferior-OH; en otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, en el que R15 es H; y en aun otra realizacion, el compuesto o una sal del mismo, en el que R15 es alquilo inferior-OH.

(6) El compuesto o una sal del mismo, incluyendo una combination de dos o mas de los grupos descritos en (1) a (5) en la formula (I).

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Ejemplos del compuesto que es una combinacion de realizaciones en (6) incluyen los siguientes.

(7) El compuesto o una sal del mismo, en el que en la formula (I), R1 es halogeno, halo-alquilo inferior o -O-halo- alquilo inferior, y R11, R12, R13 y R14 son todos iguales o diferentes entre si y son H, halogeno, halo-alquilo inferior, cicloalquilo u -O-halo-alquilo inferior.

(8) El compuesto o una sal del mismo en (7), en el que R15 es H o -alquileno inferior-OH.

(9) El compuesto o una sal del mismo en (8), en el que R1 es halogeno o halo-alquilo inferior.

(10) El compuesto o una sal del mismo en (9), en el que R11, R12, R13 y R14 son iguales o diferentes entre si y son H, halogeno o halo-alquilo inferior.

(11) El compuesto o una sal del mismo en (10), en el que R es halogeno o halo-alquilo inferior, y R , R y R son H.

(12) El compuesto o una sal del mismo en (10), en el que R es halo-alquilo inferior, y R R y R son H.

(13) El compuesto o una sal del mismo en (10), en el que R12 es halogeno, y R11, R13 y R14 son H.

(14) El compuesto o una sal del mismo en (10), en el que R12 es halogeno o CF3, y R11, R13 y R14 son H.

(15) El compuesto o una sal del mismo en (10), en el que R12 es CF3, y R11, R13 y R14 son H.

(16) El compuesto o una sal del mismo, en el que en la formula (I), R1 es halogeno, R2 es H, R12 es halo-alquilo inferior, R11, R13 y R14 son H, U es NR15, V es N, y R15 es H.

(17) El compuesto o una sal del mismo, en el que en la formula (I), R1 es halogeno, R2 es halogeno, R12 es halo- alquilo inferior, R11, R13 y R14 son H, U es NR15 V es N, y R15 es H.

(18) El compuesto o una sal del mismo, en el que en la formula (I), R1 es halogeno, R2 es H, R12 es halogeno,

R11, R13 y R14 son H, U es NR15, V es N, y R15 es H.

Ejemplos de los compuesto especlficos incluidos en la presente invencion incluyen los siguientes compuestos y sales de los mismos:

2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzoimidazol-2-il]metilacetamida,

N-[(5-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida,

2-(5-cloro-4-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzoimidazol-2-

il]metil}acetamida,

N-[(5-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida, o N-[(5-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)metil]-N-metil-2-[2-oxo-5-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-3(2H)-il]acetamida.

Otras realizaciones de ejemplos de los compuestos especlficos incluidos en la presente invencion incluyen los siguientes compuestos:

clorhidrato de 2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1 H-benzoimidazol-2- il]metil}acetamida,

2-(5-cloro-4-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzoimidazol-2- il]metil}acetamida, o

N-[(5-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida.

El compuesto de la formula (I) puede existir en forma de tautomeros, isomeros geometricos dependiendo de las clases de sustituyentes. En la presente memoria descriptiva, el compuesto de la formula (I) se describira solo en una forma de isomero, aunque la presente invencion incluye cualquier otro isomero, formas aislados de los isomeros o una mezcla de los mismos.

Ademas, el compuesto de la formula (I) puede tener atomos de carbono asimetricos en algunos casos y, de forma correspondiente, puede existir en forma de isomeros opticos basados en el mismo. La presente invencion incluye tanto una forma aislada de los isomeros opticos del compuesto de la formula (I) o una mezcla de los mismos.

Ademas, la presente invencion tambien incluye un profarmaco farmaceuticamente aceptable del compuesto representado por la formula (I). El profarmaco farmaceuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que se puede convertir en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o similares, a traves de solvolisis o en condiciones fisiologicas. Ejemplos del grupo que forma el profarmaco incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 5,2157-2161 (1985) y "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Volumen 7, Molecular Design, 163-198.

Ademas, la sal del compuesto de formula (I) puede formar una sal de adicion de acido o una sal con una base dependiendo del tipo de sustituyentes, y dichas sales se incluyen en la presente invencion, siempre y cuando sean sales farmaceuticamente aceptables. Ejemplos especlficos de los mismos incluyen sales de adicion de acidos con acidos inorganicos, tales como acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido yodhldrico, acido sulfurico, acido nltrico y acido fosforico, y con acidos organicos, tales como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido malonico, acido succlnico, acido fumarico, acido maleico, acido lactico, acido malico, acido mandelico, acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido ditoluoiltartarico, acido cltrico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido aspartico y acido glutamico, y sales con bases inorganicas, tales como sodio, potasio, el magnesio, calcio y aluminio, o bases organicas, tales como metilamina, etilamina,

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etanolamina, lisina y ornitina, sales con varios aminoacidos, tales como acetilleucina, y derivados de aminoacidos, as! como sales de amonio.

Ademas, la presente invencion tambien incluye varios hidratos o solvatos, y sustancias cristalinas polimorficas del compuesto de la formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Ademas, la presente invencion tambien incluye compuestos marcados con varios isotopos radiactivos o no radiactivos.

La "actividad moduladora alosterica positiva" significa una actividad que aumenta la funcion del receptor mediante la union a un sitio distinto de un sitio al que se une un ligando endogeno con respecto a un receptor.

El "modulador alosterico positivo" significa un compuesto que tiene una actividad moduladora alosterica positiva. Por ejemplo, en el ejemplo de prueba 1, significa un compuesto que desplaza una curva de respuesta a la dosis de dopamina a la izquierda.

PAM no aumenta la funcion del receptor en si mismo, pero aumenta la funcion del receptor en presencia de un ligando.

Ademas, las enfermedades en la presente memoria descriptiva se nombran con referencia a "ICD10" que es la Clasificacion Internacional de Enfermedades de la Organizacion Mundial de la Salud (OMS), 5' edicion del Manual Diagnostico y Estadlstico (DSM-5) de trastornos mentales de la Asociacion Psiquiatrica Americana (APA), y/o la Sociedad Neurologica Japonesa: Gulas.

La "esquizofrenia" es una enfermedad que se caracteriza por deterioro de diversas funciones mentales, tales como la cognicion, la emocion, la motivacion, el comportamiento y la conciencia del yo. Los slntomas de la misma se clasifican en slntomas positivos, slntomas negativos y deterioros cognitivos. Los slntomas positivos son, por ejemplo, slntomas tales como alucinaciones y delirios. Los slntomas negativos son, por ejemplo, aislamiento social o aplanamiento emocional. Los deterioros cognitivos son, por ejemplo, trastorno formal del pensamiento o disfuncion de la memoria de trabajo.

En la presente memoria descriptiva, los "slntomas negativos de la esquizofrenia" significa los slntomas negativos en la esquizofrenia.

(Procedimientos de preparacion)

El compuesto de la formula (I) y una sal del mismo se pueden preparar usando las caracterlsticas basadas en la estructura basica o el tipo de sustituyentes del mismo y aplicando varios procedimientos de slntesis conocidos. Durante la preparacion, la sustitucion del grupo funcional relevante por un grupo protector adecuado (un grupo que puede convertirse facilmente en el grupo funcional relevante) en la etapa de los materiales de partida o los intermedios puede ser eficaz dependiendo del tipo del grupo funcional en la tecnologla de produccion en algunos casos. El grupo protector para tal grupo funcional puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores descritos en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4' edicion, 2006)", P. G. M. Wuts y T. W. Greene, y uno de estos puede seleccionarse y usarse segun sea necesario dependiendo de las condiciones de reaccion. En este tipo de procedimiento, se puede obtener un compuesto deseado introduciendo el grupo protector, llevando a cabo la reaccion y eliminando el grupo protector segun sea necesario.

Ademas, los profarmacos del compuesto de formula (I) se pueden preparar introduciendo un grupo especlfico en la etapa de un material de partida a un intermedio o llevando a cabo la reaccion usando el compuesto de formula (I) obtenido, al igual que en el caso del grupo protector mencionado anteriormente. La reaccion puede llevarse a cabo usando procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tales como esterificacion ordinaria, amidacion, deshidratacion y similares.

A continuacion, se describiran procedimientos de preparacion representativos para el compuesto de formula (I). Cada proceso de produccion se puede llevar a cabo de acuerdo haciendo referencia a las referencias citadas en la presente descripcion. Ademas, los procedimientos de preparacion de la presente invencion no se limitan a los ejemplos como se muestran a continuacion.

En la presente memoria descriptiva, en algunos casos se pueden usar as siguientes abreviaturas.

DMF = N,N-dimetilformamida, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Hex = hexano, MeCN = acetonitrilo, MeOH = metanol, THF = tetrahidrofurano.

nBuLi = n-butillitio, CDI = 1,1'-carbonilbis(1H-imidazol), DCC N,N'-diciclohexilcarbodiimida, DBU = 1,8-

diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, DIPEA=N,N-diisopropiletilamina, DMAP = N,N-dimetil-4-aminopiridina, DMSO= dimetilsulfoxido, DPPA = difenilfosforil azida, HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio, HOBt = 1-hidroxibenzotriazol, KOtBu= terc-butoxido potasico, NMM = N-metil morfolina, NMP = N- metil-2-pirrolidona, Pd/C = carbono soportado en paladio, TEA = trietilamina, TFA = acido trifluoroacetico, WSC.HCl

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= clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida.

salmuera = una solucion de NaCl acuoso saturado, MgSO4 = sulfato de magnesio anhidro, Na2SO4 = sulfato sodico anhidro.

Las siguientes abreviaturas se pueden usar en algunos casos en las formulas o grupos estructurales en la presente memoria descriptiva.

Boc = terc-butoxicarbonilo, tBu = terc-butilo, Et = etilo, Me = metilo, MOM = metoximetilo, TBDMS = terc- butildimetilsililo.

(Proceso de produccion 1)

imagen7

El compuesto de la formula (I) se puede preparar mediante la amidacion de un compuesto (1) y un compuesto (2).

En la presente reaccion, el compuesto (1) y el compuesto (2) se usan en cantidades equivalentes o uno de ellos en una cantidad en exceso y una mezcla de los mismos se agita en un intervalo desde enfriamiento a calentamiento, preferentemente a una temperatura de -20 °C a 60 °C, normalmente durante de 0,1 horas a 5 dlas, en un disolvente que es inerte a la reaccion, en presencia de un agente de condensacion. El disolvente no esta particularmente limitado, pero ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromaticos tales como tolueno o similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano o similares, eteres tales como THF o similares, DMF, NMP, DMSO, EtOAc, MeCN o agua, y una mezcla de los mismos. Ejemplos de agentes de condensacion incluyen, pero sin limitacion, WSC.HCl, DCC, CDI, DPPA y POCb. Puede ser preferible que la reaccion use un aditivo (por ejemplo, HOBt) en algunos casos. En algunos casos es ventajoso para un progreso suave de la reaccion, llevar a cabo la reaccion en presencia de bases organicas tales como TEA, DIPEA, NMM o similares, o bases inorganicas tales como K2CO3, Na2CO3, KOH o similares.

Ademas, tambien es posible usar un procedimiento en el que el compuesto (1) se convierte en un derivado reactivo del mismo y luego se hace reaccionar con el compuesto (2). Los ejemplos del derivado reactivo de acido carboxllico incluyen haluros de acido obtenidos mediante la reaccion con un agente de halogenacion tal como POCb, SOCb y (COCl)2 o similares, anhldridos de acido mixto obtenidos mediante la reaccion con cloroformiato de isobutilo o similares, y esteres activos obtenidos por condensacion con HOBt o similares. Una base, tal como DMAP o similar, se puede usar como aditivo. La reaccion de estos derivados reactivos con el compuesto (2) puede llevarse a cabo en un intervalo desde enfriamiento a calentamiento, y, preferentemente, de -78 °C a 60 °C, en un disolvente que es inerte a la reaccion, tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromaticos, eteres o similares. Ademas, ejemplos de las referencias incluyen "Organic Functional Group Preparations", S. R. Sandler y W. Karo, Segunda edicion, Volumen 1, Academic Press Inc., 1991, o The Chemical Society of Japan, "Courses en Experimental Chemistry 5a edicion (Vol. 16)", Maruzen, 2005.

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(Proceso de produccion 2)

imagen8

(en el que U1 representa NH u O, lo mismo se aplicara a continuacion en el presente documento).

El compuesto de la formula (I-a) se puede preparar mediante la amidacion de un compuesto (3) y un compuesto (4). seguido de una reaccion de ciclacion. La condicion de reaccion para la amidacion es la misma que en el Proceso de produccion 1. La reaccion de ciclacion puede llevarse a cabo mediante agitacion con calentamiento en un disolvente, tal como hidrocarburos aromaticos o sin un disolvente, en presencia de un acido tal como acido acetico, acido clorhldrico, acido sulfurico, acido p-toluenosulfonico o similares.

(Preparacion del compuesto de partida)

En los procedimientos de preparacion anteriores, puede prepararse un compuesto de partida usando, por ejemplo, los procedimientos como sigue a continuacion, los procedimientos descritos en los Ejemplos de preparacion como se describe mas adelante, procedimientos conocidos o procedimientos modificados de los mismos.

(Slntesis del material de partida 1)

[Qulm. 9]

imagen9

(en el que Lg representa un grupo saliente, Pg1 y Pg2 representar un grupo protector, y lo mismo se aplicara a continuacion en el presente documento).

El compuesto (3) puede prepararse usando un compuesto (5) como material de partida.

El compuesto (7) puede prepararse a partir del compuesto (5) y el compuesto (6). Ejemplos del grupo saliente incluyen halogeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi y similares. Los ejemplos del grupo

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protector incluyen un grupo Me, un grupo Et, un grupo tBu y similares. En la presente reaccion, el compuesto (5) y el compuesto (6) se usan en cantidades equivalentes o uno de ellos en una cantidad en exceso y una mezcla de los mismos se agita en un intervalo desde enfriamiento a calentamiento a reflujo, preferentemente a una temperatura de 0 °C a 80 °C, normalmente durante de 0,1 horas a 5 dlas, en un disolvente que es inerte a la reaccion, en presencia de una base. El disolvente no esta particularmente limitado, pero ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromaticos tales como tolueno o similares, eteres tales como THF o similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano o similares, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN y acetona, y una mezcla de los mismos. Ejemplos de bases incluyen bases organicas tales como TEA, DIPEA, DBU, nBuLi o similares, y bases inorganicas tales como K2CO3, Na2CO3, NaH, KOtBu o similares. Puede ser ventajoso en algunos casos llevar a cabo la reaccion en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como cloruro de tetra-n-butilamonio.

El compuesto (1) se puede preparar sometiendo al compuesto (7) a desproteccion. La desproteccion se puede llevar a cabo con referencia a, por ejemplo, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4a Edicion, 2006.

Un compuesto (9) puede prepararse mediante amidacion del compuesto (1) y un compuesto (8). Para esta reaccion, se puede usar la misma condicion que en el Proceso de Produccion 1.

El compuesto (3) se puede preparar sometiendo al compuesto (9) a desproteccion.

(Slntesis del material de partida 2)

imagen10

(en el que Pg3 representa un grupo protector, y lo mismo se aplicara a continuacion en el presente documento).

El compuesto (2a) puede prepararse usando un compuesto (10) como material de partida.

El compuesto (11) se puede preparar mediante la amidacion del compuesto (10) y un compuesto (4a), seguido de una reaccion de ciclacion. La condicion de reaccion para la amidacion es la misma que en el Proceso de produccion 1.

Para la reaccion de ciclacion, el producto puede prepararse mediante agitacion a 50 °C a 90 °C durante de 1 hora a 5 dlas, usando un acido, tal como acido acetico o similares como disolvente. Los ejemplos del grupo protector incluyen cualquier grupo con el que el compuesto (11) o el compuesto (2a) no se escinde en si mismo ni en las condiciones de reaccion anteriores, y no estan particularmente limitados. Sin embargo, ejemplos de los mismos incluyen un grupo Boc y similares.

El compuesto (2a) se puede preparar sometiendo al compuesto (11) a desproteccion.

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(Slntesis del material de partida 3)

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(en el que R15A representa alquilo C1.6 o alquileno -C1.6 -OPg4, y Pg4 representa un grupo protector).

Un compuesto (2b) puede prepararse usando un compuesto (11) como material de partida.

Un compuesto (13) puede prepararse a partir del compuesto (11) y el compuesto (12). El procedimiento de preparacion es la alquilacion y se puede llevar a cabo de la misma manera que en el procedimiento de preparacion para el compuesto (7) a partir del compuesto (5) y el compuesto (6) en la Slntesis de material de partida 1.

El compuesto (2b) se puede preparar sometiendo al compuesto (13) a desproteccion.

(Slntesis del material de partida 4)

[Qulm. 12]

imagen12

(en el que RL representa alquilo C1-6.)

El compuesto (5) puede prepararse usando un compuesto (14) como material de partida.

Un compuesto (16) puede prepararse mediante carbamacion del compuesto (14) y un compuesto (15). En la presente reaccion, el compuesto (14) se agita con el compuesto (15) a temperatura ambiente, en un intervalo de temperatura ambiente a calentamiento, o calentando a reflujo durante de 0,1 horas a 10 horas, en un disolvente que es inerte a la reaccion, tal como diclorometano o similares, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, NMM o similares.

El compuesto (5) se puede preparar sometiendo al compuesto (16) a reaccion de ciclacion. En la presente reaccion, el compuesto (16) se agita a 50 °C to 150 °C, normalmente durante de 0,1 horas a 5 dlas, en un disolvente que es inerte a la reaccion, tal como DMF o similares, en presencia de una base inorganica, tal como K2CO3, Na2CO3, KOH

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o similares.

Los compuestos de la formula (I) se alslan y se purifican como compuestos libres, sales, hidratos, solvatos o polimorfos de cristal polimorfico de los mismos. Las sales del compuesto de formula (I) se pueden preparar mediante reacciones de formacion de sales convencionales.

El aislamiento y la purificacion se llevan a cabo empleando operaciones qulmicas ordinarias, tales como extraccion, cristalizacion fraccionada y cromatografla fraccionada, y similares.

El compuesto de formula (I) puede existir en algunos casos como isomeros opticos basados en el carbono asimetrico, dependiendo del tipo de sustituyente. Se pueden preparar diversos isomeros en la presente invention seleccionando los compuestos de partida apropiados o mediante separation usando la diferencia en las propiedades fisicoqulmicas entre los isomeros. Por ejemplo, los isomeros opticos pueden obtenerse por medio de un procedimiento de resolution optica general para productos racemicos (por ejemplo, cristalizacion fraccionada para inducir sales de diastereomeros con bases o acidos opticamente activos, cromatografla usando una columna quiral o similar, y otros), y ademas, los isomeros tambien se pueden preparar a partir de un compuesto de partida opticamente activo apropiado.

La actividad farmacologica del compuesto de la formula (I) se confirmo mediante las pruebas mostradas mas adelante.

(Slmbolos abreviados)

En los ejemplos de prueba en la presente memoria descriptiva, en algunos casos se pueden usar as siguientes abreviaturas.

ATCC = Coleccion Americana de Cultivos Tipo, celulas CHO = celulas de ovario de hamster chino, FBS= suero bovino fetal, IBMX = 3-isobutil-1-metilxantina, MTX = metotrexato, aMEM = medio esencial mlnimo de Eagle modificado alfa que no contiene ribonucleotidos y contiene L-alanilo y L-glutamina, NMDA = acido N-metil-D- aspartico

(Materiales)

La composition de un tampon utilizado en el Ejemplo de prueba 1 es la siguiente.

Tampon para ensayo = aMEM que contiene IBMIB 1 pM.

Tampon para dilution = aMEM que contiene IBMX 1 pM de y acido ascorbico 0,8 mM.

Ejemplo de prueba 1 Evaluation de la actividad moduladora alosterica positiva

La actividad moduladora alosterica positiva del compuesto de la presente invencion se evaluo de acuerdo con la relation del desplazamiento hacia la izquierda en una curva dosis-respuesta de dopamina.

El desplazamiento hacia la izquierda significa que una curva dosis-respuesta de dopamina, en la que el logaritmo de una dosis esta en el eje horizontal (eje X) y una respuesta (concentration de AMpc en esta prueba) esta en el eje vertical (eje Y), se desplaza en paralelo en la direction negativa del eje X mediante la administration de un modulador alosterico positivo.

(Construction de celulas que expresan establemente el receptor de dopamina D1 en humanos)

Las secuencias codificantes de un receptor de dopamina D1 en un ser humano (numero de acceso: NM_000794.3) se amplificaron mediante PCR y se subclonaron en un vector pEF-BOS. La construccion resultante se transfecto a celulas CHO (-dhrf) (n.° ATCC: CRL-9096) usando Lipofectamina 2000 (Invitrogen Inc.). Los clones transfectados de forma estable se obtuvieron mediante selection usando MTX 100 nM. Los clones celulares obtenidos se mantuvieron en aMEM que contenla 10 % de FBS, 1 mg/ ml de penicilina y 1 U/estreptomicina.

(Procedimiento de prueba)

(1) Curva de dosis-respuesta de dopamina usando el compuesto de la presente invencion

La curva de dosis-respuesta de la dopamina usando el farmaco de prueba se realizo sobre la base de los siguientes experimentos.

Un tampon para el ensayo de un farmaco de prueba se diluyo en serie (concentraciones de 0,48 pM a 40 pM, diluciones por 3 veces). Las soluciones diluidas en serie del farmaco de prueba se dispensaron en cada portion de

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2,5 |jl a placas negras de 384 pocillos (Becton Dickinson, Inc.).

Se sembraron celulas CHO que expresan de forma estable un receptor de dopamina D1 de un ser humano en cada porcion de 5 jl en cada pocillo a una densidad de 5000 celulas/pocillo, se centrifugaron en una centrlfuga para una placa (05PR-22, Hitachi Co., Ltd., 800 rpm), y despues se dejaron reposar durante 10 minutos.

Se prepararon soluciones de dopamina diluidas en serie a partir de una solucion de DMSO de dopamina (Sigma Co.) con un tampon para diluciones (concentraciones de 0,018 jM a 13,2 jM, diluciones por 3 veces) y las soluciones diluidas en serie de dopamina se dispensaron en porciones de 2,5 jl a cada pocillo de una placa.

La placa se agito usando un agitador de placas (Sanko Junyaku (mx-5)) y luego se dejo reposar a temperatura ambiente durante 20 minutos (concentration final: farmaco de prueba 0 jM a 10 jM, dopamina 0 pM a 3,3 pM, diluciones por 3 veces).

El AMPc se cuantifico usando un kit AMPc femto 2 (Sceti Medical Labo K. K.) por el procedimiento descrito en los materiales adjuntos en el kit. Se anadio una solucion de kit de AMPc-d2 y un kit reactivo de solucion anti AMPc- criptato en cada porcion de 5 jl a cada pocillo de la placa descrita anteriormente, y se detuvo la reaction. Despues de incubar la placa a temperatura ambiente durante 1 hora, se midio la intensidad fluorescente (una longitud de onda de excitation de 320 nm y una longitud de onda fluorescente de 665 nm) usando un lector de placas (2103 Multilabel Reader (marca registrada EnVision), PerkinElmer, Inc.).

Como grupo control se tomo un pocillo sin adicion de dopamina como 0 % y se tomo un pocillo con una concentracion final de dopamina de 3,3 jM como 100 %.

(2) Curva de dosis-respuesta de dopamina

La curva de dosis-respuesta de dopamina se extrajo sobre la base del experimento llevado a cabo de la misma manera que en (1) sin la adicion de un farmaco de prueba.

(Analisis de datos)

Como resultado de la prueba, se descubrio que la curva de dosis-respuesta (1) de la dopamina con la adicion del compuesto de la presente invention tenia un desplazamiento hacia la izquierda con respecto a la curva de dosis- respuesta (2) de la dopamina. La curva de dosis-respuesta (1) de la dopamina tenia una relation incrementada del desplazamiento hacia la izquierda cuando se incremento la concentracion del compuesto de la presente invencion.

Ademas, en el caso en el que la dosis de dopamina era 0, no se mostro una action agonista incluso cuando se anadio el compuesto de la presente invencion.

En consecuencia, se descubrio que el compuesto de la presente invencion tiene una actividad moduladora alosterica positiva

Con el fin de comparar cuantitativamente la actividad del farmaco de prueba, la actividad se evaluo mediante la multiplication por 2 de CE50.

En la presente memoria descriptiva, "multiplicacion por 2 de CE50" es las concentraciones del farmaco prueba que multiplicaron por dos la CE50 en la curva de dosis-respuesta (2) de la dopamina.

A partir de la curva de dosis-respuesta (1) de la dopamina en presencia del farmaco de prueba en cada concentracion, se obtuvo la CE50 a la concentracion del farmaco de prueba. A partir de la correlation entre la concentracion del farmaco de prueba y la CE50, la multiplicacion por dos de la CE50 se calculo mediante extrapolation mediante una funcion lineal (llnea recta).

Ademas, el valor de la CE50 se calculo a partir de las curvas DE dosis-respuesta (1) y (2) de la dopamina, utilizando un analisis de regresion no lineal.

Por ejemplo, en el caso en que la CE50 en la curva de dosis-respuesta (2) de la dopamina fue de 0,064 jM, la concentracion de farmaco de prueba a la que la CE50 extrapolada de una funcion lineal de la CE50 en la curva de dosis-respuesta (1) de la dopamina en presencia del farmaco de prueba en cada concentracion y las concentraciones del farmaco de prueba fueron de 0,032 jM como la multiplicacion por dos de la CE50.

Los resultados de algunos ejemplos de compuestos representativos en la presente invencion se muestran en la Tabla 1. En la Tabla, Ej representa el numero de compuesto de ejemplo y el dato 1 representa un Indice activo como se ha definido anteriormente (multiplicacion por dos de la CE50, jM).

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[Tabla 11

Ej

Dato 1 Ej Dato 1 Ej Dato 1

1

0,46 17 0,47 30 0,27

7

0,10 20 0,44 31 1,1

12

1,0 22 0,39 34 0,99

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1,7 25 0,45 37 0,30

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0,74 26 0,37 39 0,40

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0,62 27 0,46

Ejemplo de prueba 2 y prueba del laberinto Y: Efecto de mejora sobre el deterioro cognitivo

El efecto de mejora del compuesto de la presente invencion sobre el deterioro cognitivo se evaluo usando una prueba del laberinto en Y que es un sistema experimental del comportamiento de alternancia.

(Dispositivo de experimento)

Como un laberinto en Y, se uso un laberinto en el que tres pistas con una longitud de un brazo de 40 cm, una altura de una pared de 13 cm, un ancho de un fondo de 3 cm y un ancho de una parte superior de 10 cm cada uno estan unidas en forma de una U a un grado de 120.

(Procedimiento de prueba)

Se administro un farmaco de prueba por via oral una vez a ratones macho ddY de 5 a 6 semanas de edad (n = 8) una hora antes de que comenzara la prueba de laberinto Y, y ademas, MK-801 (Sigma Co.), que es un antagonista del receptor de NMDa que causa un deterioro cognitivo, se habla administrado por via intraperitoneal a una dosis de 0,15 mg/kg 20 minutos antes de que comenzara la prueba de laberinto en Y.

Ademas, para los ratones en un grupo de control, se uso un vehlculo (metilcelulosa al 0,5 %) en lugar de un farmaco de prueba, y se uso solucion salina fisiologica, no MK-801.

Para los ratones en el grupo de control de MK-801, se uso un vehlculo (metilcelulosa al 0,5 %) en lugar del farmaco de prueba.

Se dejo que los ratones descritos anteriormente exploraran libremente durante 8 minutos despues de colocarlos en un extremo de una pista en el laberinto en Y y se registraron la pista y la secuencia en la que entraron los ratones. Se conto el numero de veces que los ratones entraron dentro del tiempo de medicion y se tomo como un numero total de entrada. Entre estos, una combinacion en la que los ratones entraron sucesivamente en tres pistas diferentes (por ejemplo, cuando se tomaron tres brazos como a, b y c, respectivamente, un caso en el que el orden del brazo que entro fue "abccbacab" se conto como 4, incluida la superposicion) se considero como un numero de comportamiento de alternancia espontaneo. La tasa de comportamiento de alternancia espontanea se calculo mediante el siguiente calculo y se utilizo como Indice para un comportamiento de alternancia espontanea:

Tasa de comportamiento de alternancia espontanea = numero de comportamiento de alternancia espontanea/(numero total de entradas - 2) x 100

Un valor de Indice mas alto indica el mantenimiento de la memoria a corto plazo.

(Analisis de datos)

Los valores medidos se expresaron en valores promedio ± errores estandar para cada grupo. Se realizo un ensayo de diferencia significativa entre el grupo control y el grupo control MK-801 mediante una prueba t de Student. Ademas, se realizo un ensayo de diferencia significativa entre el grupo al que se administro el farmaco de prueba y el grupo control MK-801 mediante un ensayo de comparacion multiple de tipo Dunnett y se determino un efecto de mejora del farmaco de prueba para el trastorno de aprendizaje. Con P < 0,05 en cada ensayo, se determino que hay una diferencia significativa.

Los resultados de que algunos ejemplos de compuestos representativos en la presente invencion mejoraban el comportamiento de alternancia espontanea se muestran en la Tabla siguiente. En la Tabla, Ej representa un numero de compuesto de ejemplo. Datos 2 representa una concentracion eficaz.

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[Tabla 21

Ej

Dato 2 Ej Dato 2

1

0,1 mg/kg 20 1,0 mg/kg

Como se ve a partir de los resultados de las pruebas anteriores, el compuesto de la presente invencion puede usarse para, por ejemplo, prevenir y/o tratar el deterioro cognitivo, los sintomas negativos de esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y las drogadicciones.

Las composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas tipos de compuesto de formula (I) o una sal del mismo como principio activo se pueden preparar usando excipientes que se usan habitualmente en la tecnica, es decir, excipientes para preparacion farmaceutica, vehiculos para preparacion farmaceutica y similares de acuerdo a los procedimientos generalmente utilizados.

La administracion puede lograrse mediante administracion oral en comprimidos, pildoras, capsulas, granulos, polvos, soluciones y similares o administracion parenteral, tal como inyecciones tales como inyecciones intraarticulares, intravenosas e intramusculares, supositorios, soluciones oftalmicas, pomadas oculares, soluciones transdermicas, pomadas, parches transdermicos, soluciones transmucosales, parches transmucosales, inhaladores y similares.

Las composiciones solidas para administracion oral se usan en forma de comprimidos, polvos, granulos o similares. En tales composiciones solidas, se mezclan uno o mas principios activos con al menos un excipiente inactivo. En un procedimiento convencional, la composition puede contener aditivos inactivos, tales como lubricantes, agentes disgregantes, estabilizantes o agentes auxiliares de la solubilization. Si es necesario, los comprimidos o pildoras pueden estar recubiertas con azucar o peliculas de sustancias solubles en el estomago o entericas.

Las composiciones liquidas para administracion oral comprende emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires farmaceuticamente aceptables, o similares, y tambien comprende diluyentes inertes de uso habitual, por ejemplo, agua purificada o etanol (EtOH). Ademas del diluyente inerte, las composiciones liquidas tambien pueden contener agentes auxiliares, tales como agentes auxiliares de la solubilizacion, agentes humectantes y agentes de suspension, edulcorantes, aromatizantes, aromas o antisepticos.

Las inyecciones para la administracion parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas esteriles. Los disolventes acuosos incluyen, por ejemplo, agua destilada para inyeccion o solution salina fisiologica. Los ejemplos de disolventes no acuosos incluyen alcoholes, tales como etanol. Tales composiciones pueden contener adicionalmente agentes de tonicidad, antisepticos, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de dispersion, estabilizantes o agentes auxiliares de la solubilizacion. Estos se esterilizan, por ejemplo, mediante filtration a traves de un filtro retenedor de bacterias, mezclas de bactericida o irradiation. Ademas, estos tambien pueden usarse mediante la preparacion de composiciones solidas esteriles y la disolucion o suspension en agua esteril o disolventes esteriles para inyeccion antes de su uso.

Los agentes para uso externo incluyen pomadas, emplastos, cremas, gelatinas, cataplasmas, pulverizadores, lociones, gotas oculares, pomadas oculares y similares. Los agentes contienen bases para pomadas de uso general, bases para lociones, soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones y similares.

Como agentes transmucosales tales como inhaladores, agentes transnasales y similares, se usan aquellos en forma de un estado solido, liquido o semisolido, y se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos convencionalmente. Por ejemplo, excipientes conocidos, y tambien agentes de ajuste del pH, antisepticos, tensioactivos, lubricantes, estabilizantes, agentes espesantes o similares se pueden anadir adecuadamente. Para su administracion, se pueden utilizar dispositivos adecuados para la inhalation o soplado. Por ejemplo, se puede administrar un compuesto solo o como un polvo de mezcla formulada, o como una solucion o suspension en combination con vehiculos farmaceuticamente aceptables, usando un dispositivo o nebulizador conocido, tal como un dispositivo de administracion medida y similares. Los inhaladores de polvo seco o similares pueden ser para uso de administracion unica o multiple, y se puede usar polvo seco o capsulas que contienen polvo. Como alternativa, estos pueden ser aerosoles presurizados que usan agentes de eyeccion apropiados, por ejemplo, un gas adecuado, tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, dioxido de carbono y similares.

Para administracion oral, la dosis diaria es generalmente de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferentemente de 0,1 a 30 mg/kg y mas preferentemente de 0,1 a 10 mg/kg por peso corporal, administrada en una portion o en 2 a 4 porciones separadas. En el caso de administracion intravenosa, la dosis diaria se administra adecuadamente de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal, una vez al dia o dos o mas veces al dia. Ademas, se administra un agente transmucosal a una dosis de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, una vez al dia o dos o mas veces al dia. Las dosis se determinan apropiadamente de acuerdo con el individuo de acuerdo con los sintomas, la edad, el sexo y similares.

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Aunque varla dependiendo de las vlas de administracion, las formas de dosificacion, los sitios de administracion o los tipos de excipientes y aditivos, a composition farmaceutica de la presente invention contiene de 0,01 a 100 % en peso, y en una determinada realization, de 0,01 a 50 % en peso de uno o mas tipos del compuesto de formula (I) o una sal del mismo, como ingrediente activo.

El compuesto de formula (I) se puede utilizar en combination con diversos agentes terapeuticos o profilacticos para las enfermedades en las que se considera que el compuesto de formula (I) es eficaz, como se ha descrito anteriormente. La preparation combinada puede administrarse simultaneamente o por separado y de manera continua o con un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones para administrar simultaneamente pueden ser una mezcla, o prepararse individualmente

[Ejemplo]

A continuation, los procedimientos de preparacion para el compuesto de formula (I) se describiran con mas detalle con referencia a los ejemplos. la presente invencion no esta limitada a los compuestos descritos en los ejemplos, como se describe mas adelante. Ademas, los procesos de production para los compuestos de partida se describiran en los Ejemplos de preparacion. Ademas, el procedimiento de preparacion para el compuesto de formula (I) no esta limitado a los procedimientos de preparacion en los Ejemplos especlficos mostrados a continuacion, y el compuesto de formula (I) tambien se puede preparar usando una combinacion de los procedimientos de preparacion o un procedimiento aparente para un experto en la materia.

Ademas, las siguientes abreviaturas se pueden usar en algunos casos en los siguientes Ejemplos, Ejemplos de preparacion y Tablas.

EjP: N.° de ejemplo de preparacion, Ej: N.° de ejemplo, Syn: N.° de ejemplo preparado mediante el mismo procedimiento, PSyn: N.° de ejemplo de preparacion preparado mediante el mismo procedimiento, Estr: Formula estructural, DAT: Datos fisicoqulmicos, APCI+: valores m/z en APCI-MS (que representan (M+H)+ a menos que se especifique otra cosa), APCI/IEN+: valores m/z en APCI/ESI-MS (que representan (M+H)+ a menos que se especifique otra cosa), EI+: valores m/z en EI-MS (que representan (M)+ a menos que se especifique otra cosa), ESI+: valores m/z en ESI-MS (que representan (M+H)+ a menos que se especifique otra cosa), ESI-: valores m/z en ESI-MS (que representan (M+H)" a menos que se especifique otra cosa), fAb+: valores m/z en ESI-MS (que representan (M+H)+ a menos que se especifique otra cosa), rMn 1: 5 (ppm) en RMN de 1H en DMSO-d6.

Por ejemplo, una description de "3 + 4" en Syn indica que la preparacion se realiza por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 3 y posteriormente se prepara por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4 usando el producto del Ejemplo 3 como material de partida. Por ejemplo, en las Tablas siguientes, hay una descripcion de PSyn24 + 1 en Syn del Ej. 16, lo que indica que el Ejemplo 16 se prepara por el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Preparacion 24 y se prepara posteriormente por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 usando el producto del Ejemplo 24 como material de partida. Ademas, HCl en la formula estructural representa hidrocloruro y el numero antes de HCl denota una relation molar. Por ejemplo, HCl significa hidrocloruro y 2HCl significa dihidrocloruro.

Ademas, por razones de conveniencia, se expresa una concentration mol/l mediante M. Por ejemplo, una solution acuosa de NaOH 1M significa una solucion acuosa de NaOH de 1 mol/l.

La difraccion de rayos X en polvo se mide usando RINT-TTRII (RIGAKU Co.) en las condiciones de un tubo: Cu, una corriente del tubo: 300 mA, una tension del tubo, 50 kV, una anchura de muestreo: 0,02°, una velocidad de escaneo: 4°/min, una longitud de onda: 1,54056 angstroms, y un angulo de difraccion de medicion (20): de 2,5 a 40°.

Cada cristal se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo, respectivamente, pero para la difraccion de rayos X en polvo, el espaciamiento de la red cristalina y el patron general son importantes en la identification del cristal en terminos de la naturaleza de los datos. Ademas, dado que las intensidades relativas varlan hasta cierto punto, dependiendo de la direction del crecimiento del cristal, el tamano de partlcula y las condiciones de medicion, no deben interpretarse estrictamente.

Ejemplo de preparacion 1

En una atmosfera de argon, a una mezcla de 5-cloro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (50,0 g) y acetona (750 ml) se anadieron K2CO3 (61,1 g) y bromoacetato de terc-butilo (52,3 ml) a temperatura ambiente, seguido de calentamiento a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reaction se filtro en caliente y se lavo con acetona. El filtrado y la solucion lavada se combinaron y se concentraron a presion reducida. El solido obtenido se agito con un disolvente mixto de Hex/EtOAc (6/1) y se recogio por filtration, y se agito adicionalmente con agua y se recogio por filtration para obtener 5-cloro-2-oxo-1,3- benzoxazol-3(2H) -il)acetato de terc-butilo (81,1 g).

Ejemplo de preparacion 2

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anadio TFA (67,4 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y, a continuacion, se anadio agua al residuo. El solido resultante se recogio por filtracion y despues se lavo con agua para obtener acido (5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetico (38,5 g).

Ejemplo de preparacion 3

A una mezcla de 2-amino-3-fluorofenol (2,07 g) y diclorometano (100 ml) se anadieron TEA (2,29 ml) y cloroformiato de metilo (1,27 ml) en enfriamiento con hielo, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio con hielo y a la misma se anadio acido clorhldrico 0,5M, seguido de agitacion durante 10 minutos. Posteriormente, La capa organica se separo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eluyente: Hex/EtOAc = 100/0 - 75/25) para obtener (2-fluoro-6-hidroxifenil)carbamato de metilo (2,55 g).

Ejemplo de preparacion 4

A una mezcla de (2-fluoro-6-hidroxifenil)carbamato de metilo (346 mg) y MeCN (30 ml) se anadio acido p- toluenosulfonico monohidrato (711 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reaccion se anadio N-clorosuccinimida (250 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con cloroformo y se lavo con a 10 % de solucion acuosa de tiosulfato sodico y salmuera en este orden. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y a continuacion se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eluyente: Hex/EtOAc = 80/20 - 70/30) para obtener (3-cloro-2-fluoro-6-hidroxifenil)carbamato de metilo (173 mg).

Ejemplo de preparacion 5

A una mezcla de(3-cloro-2-fluoro-6-hidroxifenil)carbamato de metilo (173 mg) y DMF (1,5 ml) se anadio K2CO3 (218 mg), seguido de calentamiento y agitacion a 120 °C durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y luego se anadio a agua helada. A la mezcla de reaccion se anadio acido clorhldrico concentrado (263 pl) enfriamiento con hielo, seguido de agitacion a la misma temperatura durante 30 minutos. El solido resultante se recogio por filtracion y despues se lavo con agua para obtener 5-cloro-4-fluoro-1,3-benzoxazol-2 (3H) -ona (117 mg).

Ejemplo de preparacion 8

En un flujo de gas nitrogeno, a una mezcla de NaH (55 % en aceite, 515 mg) y DMF (5 ml) se anadio una mezcla de 7-cloroquinoxalin-2(1H)-ona (2,00 g) y DMF (35 ml) con enfriamiento con hielo, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio con hielo y se anadio bromoacetato de etilo (1,3 ml) a la misma, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reaccion se anadio a agua, seguido de extraction con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y salmuera en este orden, se seco sobre Na2SO4 y luego se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eluyente: cloroformo/MeOH = 100/0 - 98/2). El solido obtenido se lavo con Hex para obtener (7-cloro-2- oxoquinoxalin-1(2H)-il)acetato de etilo (2,21 g).

Ejemplo de preparacion 9

A una mezcla de (7-cloro-2-oxoquinoxalin-1(2H)-il)acetato etilo (2,21 g) y THF (25 ml) se anadio una solucion acuosa de NaOH 1 M (9,0 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitacion a la misma temperatura durante 4 horas. La mezcla de reaccion se acidifico mediante la adicion de una solucion de acido clorhldrico 1M y luego se concentro a presion reducida. Al residuo se anadio agua, seguido de agitacion y recogida por filtracion. El solido obtenido se lavo con agua para obtener acido (7-cloro-2-oxoquinoxalin-1(2H)-il)acetico (1,83 g).

Ejemplo de preparacion 10

A una mezcla de 5-trifluorometil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (999 mg) y acetona (25 ml) se anadieron K2CO3 (1.02 g) y bromoacetato de etilo (708 pl) a temperatura ambiente, seguido de calentamiento a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reaccion se filtro en caliente y se lavo con acetona. El filtrado y la solucion lavada se combinaron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eluyente: Hex/EtOAc = 100/0 - 75/25) para obtener [2-oxo-5-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-3(2H)-il]acetato de etilo (1,33 g).

Ejemplo de preparacion 12

A una mezcla de (2-fluoro-6-hidroxifenil)carbamato de metilo (1,06 g) and MeCN (90 ml) se anadio acido p- toluenosulfonico monohidrato (1.09 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reaccion se anadio N-yodosuccinimida (1,29 g), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con cloroformo y se lavo con a 10 % de solucion acuosa de tiosulfato sodico y

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salmuera en este orden. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (eluyente: Hex/EtOAc = 85/15-75/25) para obtener (2-fluoro-6-hidroxi-3-yodofenil)carbamato de metilo (408 mg).

Ejemplo de preparacion 15

En una atmosfera de argon, a una mezcla de (4-fluoro-5-yodo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetato de terc-butilo (400 mg) y DMF (15 ml) se anadieron 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (1,94 ml) y yoduro de cobre (969 mg), seguido de calentamiento y agitacion a 110 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y luego los materiales insolubles se separaron por filtracion sobre Celite, seguido de lavado con cloroformo. El filtrado se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, se seco sobre Na2SO4 y luego se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (eluyente: Hex/EtOAc = 100/0 - 90/10) para obtener [4-fluoro-2-oxo-5-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-3(2H)-il]acetato de terc- butilo (296 mg).

Ejemplo de preparacion 17

A una mezcla de 2-amino-4-(trifluorometoxi)fenol (1,01 g) y 1,4-dioxano (20 ml) se anadio CDI (1,10 g),seguido de calentamiento y agitacion a 70 °C durante 7 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y luego el disolvente se concentro a la mitad del volumen a presion reducida. Al residuo obtenido se anadio agua (30 ml), seguido de ajuste a pH 4 mediante la adicion de acido clorhidrico concentrado en enfriamiento con hielo y agitacion a la misma temperatura durante 1 hora. El solido resultante se recogio por filtracion para obtener 5-(trifluorometoxi)-

1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (830 mg).

Ejemplo de preparacion 20

A una mezcla de acido (5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetico (200 mg), se anadieron hidrocloruro de ester etilico de N-metilglicina (130 mg) y diclorometano (5 ml) se anadieron TEA (280 pl), HOBt (122 mg) y WSC.HCl (173 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua, una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera en este orden, se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (eluyente: Hex/EtOAc = 100/0 - 50/50).

A una mezcla del producto purificado obtenido de este modo y EtOH (5 ml) se anadio una solucion acuosa de NaOH 1 M (900 pl), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reaccion se anadieron agua y una solucion 1M de acido clorhidrico (900 pl), seguido de la extraccion con cloroformo. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida para obtener N-[(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)- il)acetil]-N-metilglicina (188 mg).

Ejemplo de preparacion 22

A una solucion de 3-(trifluorometil)benceno-1,2-diamina (500 mg) y N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina (537 mg) en DMF (5 ml) se anadieron WSC.HCl (653 mg) y HOBt (384 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua, una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera en este orden, se seco sobre MgSO4 y despues se concentro a presion reducida. Al residuo se anadio acido acetico (5 ml), seguido de calentamiento y agitacion a 70 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se diluyo con EtOAc. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera en este orden, se seco sobre MgSO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (eluyente: Hex/EtOAc = 80/20 - 40/60) para obtener metil{[4-(trifluorometil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}carbamato de terc-metilo (420 mg).

Ejemplo de preparacion 23

A una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina (1,17 g) y THF (14 ml) se anadieron TEA (1,4 ml) y cloroformiato de isobutilo (841 pl) con enfriamiento con hielo, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. El solido resultante se separo por filtracion y se lavo con THF (10 ml). Al filtrado se anadio 4- (trifluorometil)benceno-1,2-diamina (1,10 g) con enfriamiento con hielo, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Al residuo se anadio acido acetico (10 ml), seguido de calentamiento y agitacion a 80 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (eluyente: Hex/EtOAc = 80/20 - 40/60) para obtener metil{[5-(trifluorometil)-1H-benzoimidazol-2- il]metil}carbamato de terc-butilo (1,89 g).

Ejemplo de preparacion 24

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se anadio cloruro de hidrogeno 4M/EtOAc (8,6 ml), seguido de calentamiento y agitacion a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El solido resultante se recogio por filtracion y luego se lavo con EtOAc para obtener dihidrocloruro de N-metil-1- [5- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-il] metanamina (1,41 g).

Ejemplo de preparacion 41

A una mezcla de 4-etoxi-2-nitroanilina (963 mg) y THF/EtOH (1/1, 10 ml) se anadio Pd al 10 %/C (281 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmosfera de hidrogeno. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida para obtener 4-etoxibenceno-1,2-diamina.

A una solucion de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina (500 mg) en THF (5 ml) se anadieron cloroformiato de isobutilo (380 |jl) y DIPEA (498 |jl) a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. El solido resultante se separo por filtracion y se lavo con THF. A este filtrado se anadio una solucion de 4-etoxibenceno-1,2- diamina obtenida anteriormente en THF (5 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reaccion se anadio una solucion acuosa saturada de NaHCO3, seguido de extraccion con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eluyente: cloroformo/MeOH = 100/0 - 80/20).

Al producto purificado obtenido de este modo se anadio acido acetico (5 ml), seguido de calentamiento y agitacion a 80 °C durante 3 horas, y despues se concentro a presion reducida. Al residuo se anadio una solucion acuosa saturada de NaHCO3, seguido de extraccion con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eluyente: cloroformo/MeOH = 100/0 - 80/20) para obtener [(5-etoxi-1H-benzoimidazol-2-il)metil]metilcarbamato de terc-butilo (380 mg).

Ejemplo de preparacion 42

A una mezcla de 3-cloro-2-nitroanilina (684 mg) y EtOH (5 ml) se anadieron cloruro de amonio (353 mg) y agua (1,5 ml), seguido de la adicion de polvo de cinc (1,38 g) a 80 °C, y calentamiento y agitacion a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura, se filtro sobre Celite y se lavo con EtOAc. Este filtrado se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera en este orden, se seco sobre MgSO4 y despues se concentro a presion reducida para obtener 3-clorobenceno-1,2-diamina.

A una solucion de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina (500 mg) en THF (5 ml) se anadieron DIPEA (498 jl) y cloroformiato de isobutilo (363 jl) a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. El solido resultante se separo por filtracion y se lavo con THF. A este filtrado se anadio una solucion de 3-clorobenceno-1,2- diamina obtenida anteriormente en THF (5 ml), seguido de agitacion durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera en este orden, se seco sobre MgSO4 y despues se concentro a presion reducida. Al residuo se anadio acido acetico (5 ml), seguido de calentamiento y agitacion a 80 °C durante una noche, y despues se concentro a presion reducida. Al residuo se anadio una solucion acuosa saturada de NaHCO3, seguido de la extraccion con cloroformo. La capa organica se seco sobre MgSO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eluyente: Hex/EtOAc = 60/40 - 0/100) para obtener [(4-cloro-1H-benzoimidazol-2- il)metil]metilcarbamato de terc-butil (400 mg).

Ejemplo de preparacion 43

A una mezcla de 2-nitro-4-(trifluorometoxi)anilina (1,17 g) y EtOH (20 ml) se anadieron cloruro de amonio (565 mg) y agua (5 ml), seguido de la adicion de polvo de cinc (1,73 g) a 60 °C y calentamiento y agitacion a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura, se filtro sobre Celite y se lavo con EtOAc. Este filtrado se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera en este orden, se seco sobre MgSO4, y despues se concentro a presion reducida para obtener 4- (trifluorometoxi) benceno-1,2-diamina.

A una solucion de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina (1,00 g) en THF (12 ml) se anadieron TEA (1,2 ml) y cloroformiato de isobutilo (719 jl) a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. El solido resultante se separo por filtracion y se lavo con THF. A este filtrado se anadio una solucion de 4- (trifluorometoxi) benceno-1,2-diamina obtenida anteriormente en THF (12 ml), seguido de agitacion durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera en este orden, se seco sobre MgSO4 y despues se concentro a presion reducida. Al residuo se anadio acido acetico (8,5 ml), seguido de calentamiento y agitacion a 80 °C durante una noche, y despues se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con EtOAc, se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera en este orden, se seco sobre MgSO4, y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eluyente: cloroformo/MeOH = 100/0 - 80/20).

Al producto purificado obtenido de este modo se anadio cloruro de hidrogeno 4 M/EtOAc (6,6 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se concentro a presion reducida para obtener N-metil-

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1- [5- (trifluorometoxi) -1H. -bencimidazol-2-il] metanamina dihidrocloruro (50 mg).

Ejemplo de preparacion 44

A una mezcla de [(5-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)metil]metilcarbamato de terc-butil (1,54 g) y DMF (20 ml) se anadieron K2CO3 (1,88 g) y eter de clorometilmetilo (516 pl) con enfriamiento con hielo, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, y se lavo con agua y salmuera en este orden. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eluyente: Hex/EtOAc = 80/20 - 55/45) para obtener una mezcla (1,25 g) de {[5-bromo-1-(metoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo y {[6-bromo-1-(metoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo.

Ejemplo de preparacion 45

A una mezcla de una mezcla (1,25 g) de {[5-bromo-1-(metoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo y {[6-bromo-1-(metoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butil y tolueno/agua (20/1, 26.3 ml) se anadieron acido ciclopropilboronico (840 mg), acetato de paladio (II) (146 mg), triciclohexilfosfina (365 mg) y fosfato potasico (4,14 g), seguido de calentamiento y agitacion a 100 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con agua, una solucion de acido clorhldrico 1 M y salmuera en este orden. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eluyente: Hex/EtOAc = 80/20 - 55/45) para obtener una mezcla (505 mg) de {[5-ciclopropil-1-(metoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo y {[6-ciclopropil-1- (metoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo.

Ejemplo de preparacion 46

A una mezcla de una mezcla (501 mg) de {[5-ciclopropil-1-(metoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo y {[6-ciclopropil-1-(metoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}metilcarbamato terc-butilo y EtOH/agua (1/1, 6 ml) se anadio cloruro de hidrogeno 4M /1,4-dioxano (6 ml), seguido de calentamiento y agitacion a 80 °C durante 5 horas y despues se concentro a presion reducida para obtener dihidrocloruro de dihidrocloruro de 1- (5- ciclopropil-1H-benzoimidazol-2-il)-N-metilmetanamina (328 mg).

Ejemplo de preparacion 47

A una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina (1,00 g), dihidrocloruro de 4-metoxibenceno-1,2-diamina (1,16 g) y DMF (25 ml) se anadieron HATU (2,41 g) y DIPEA (4,5 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, y se lavo con agua y salmuera en este orden. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. Al residuo se anadio acido acetico (20 ml), seguido de calentamiento y agitacion a 80 °C durante 3 horas y despues se concentro presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice basica (eluyente: Hex/EtOAc = 80/20 - 20/80) para obtener [(5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il)metil]metilcarbamato de terc-butilo (1,22 g).

Ejemplo de preparacion 49

A una mezcla de una mezcla (946 mg) de {[5-metoxi-1-(metoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo y {[6-metoxi-1-(metoximetil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo y diclorometano (10 ml) se anadio N-bromosuccinimida (527 mg) con enfriamiento con hielo, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera en este orden. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eluyente: Hex/EtOAc = 85/15-60/40) para obtener una mezcla (855 mg) de {[6-bromo-5-metoxi-1-(metoximetil)-1H-benzoimidazol-2- il]metil}metilcarbamato de terc-butilo y {[5-bromo-6-metoxi-1-(metoximetil)-1H-benzoimidazol-2- il]metil}metilcarbamato de terc-butilo.

Ejemplo de preparacion 51

A una mezcla de [(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)metil]metilcarbamato de terc-butilo (400 mg) y DMF (4 ml) se anadieron bromoacetato de etilo (201 pl) y K2CO3 (335 mg), seguido de calentamiento y agitacion a 7 0 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con agua y salmuera en este orden, se seco sobre MgSO4, y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eluyente: Hex/EtOAc = 50/50 - 0/100) para obtener (2-{[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-5,6-dicloro- 1H-benzoimidazol-1-il)acetato de etilo (393 mg).

Ejemplo de preparacion 52

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mg) y THF (8 ml) se anadio gota a gota bromuro de metilmagnesio (solucion 3M de THF, 0,94 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se anadio agua, seguido de extraccion con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eluyente: Hex/EtOAc = 70/30 - 40/60) para obtener {[5,6-dicloro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-benzoimidazol-2-

il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (70 mg).

Ejemplo de preparacion 53

A una mezcla de acido (5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetico (300 mg), 1-(5-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-N- metilmetanamina (265 mg) y DMF (20 ml) se anadieron TeA (687 pl), HOBt (200 mg) y WSC.HCl (283 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se anadio agua, seguido de extraccion con EtOAc. La fase organica se lavo con agua, una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera en este orden, se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El solido obtenido se lavo con EtOAc para obtener N-[(5-cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (339 mg).

Ejemplo de preparacion 55

A una mezcla de 2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-[(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)metil]-N- metilacetamida (150 mg) y DMF (4,5 ml) se anadieron K2CO3 (94 mg) y 1-bromo-2-(metoximetoxi)etano (80 pl), seguido de calentamiento y agitacion a 70 °C durante 5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y salmuera en este orden, se seco sobre MgSO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eluyente: Hex/EtOAc = 50/50 - 0/100) para obtener 2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-({5,6- dicloro-1-[2-(metoximetoxi)etil]-1H-benzoimidazol-2-il}metil)-N-metilacetamida (110 mg).

Ejemplo de preparacion 56

A una mezcla de N-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (500 mg) y DMF (15 ml) se anadieron (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (555 pl) y K2CO3 (358 mg), seguido de calentamiento y agitacion a 95 °C durante 24 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, y se lavo con agua y salmuera en este orden. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. Al solido resultante se anadio EtOAc, seguido de suspension. A esto se anadio una cantidad equivalente de Hex, seguido de recogida por filtracion y lavado con un disolvente mixto de Hex-EtOAc para obtener N-{[1-(2-{[terc- butildimetil)silil]oxi}etil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (523 mg).

Ejemplo 1

A una mezcla de acido (5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetico (300 mg), dihidrocloruro de N-metil-1-[5- (trifluorometil)-1 H-benzoimidazol-2-il]metanamina (420 mg) y diclorometano (10 ml) se anadieron TEA (552 pl), HOBt (214 mg) y WSC.HCl (303 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua, una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera en este orden, se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El solido resultante se recogio por filtracion y se lavo con EtOAc. A una mezcla del solido obtenido (325 mg) y MeOH (5 ml) se anadio hidrogeno cloruro 4M/EtOAc (330 pl), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se anadio EtOAc. El solido resultante se recogio por filtracion y despues se lavo con EtOAc para obtener hidrocloruro de 2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1 H-benzoimidazol-2- il]metil}acetamida (277 mg).

Ejemplo 2 (no de acuerdo con la invencion)

A una mezcla de acido (5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetico (731 mg), dihidrocloruro de 1-(1H- benzoimidazol-2-il)-N-metilmetanamina (736 mg), y diclorometano (20 ml) se anadieron HOBt (448 mg), WSC.HCl (633 mg) y TEA (1,05 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. El solido resultante se recogio por filtracion y despues se lavo con cloroformo para obtener N-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-2-(5-cloro-2-oxo-

1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (925 mg).

Ejemplo 3 (no de acuerdo con la invencion)

A una mezcla de N-[(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetil]-N-metilglicina (90 mg), 4,5-diclorobenceno-1,2- diamina (53 mg) y DmF (3 ml) se anadieron TEA (95 pl), HOBt (43 mg) y WSC.HCl (60 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua, una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera en este orden, se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. Al residuo se anadio acido acetico (3 ml), seguido de calentamiento y agitacion a 110

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

°C durante 5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y despues se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con EtOAc. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera en este orden, se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El solido resultante se recogio por filtracion y despues se lavo con MeOH para obtener 2- (5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3 (2H) -il) -N - [(5,6-dicloro-1H) -bencimidazol-2-il) metil] -N-metilacetamida (54 mg).

Ejemplo 4 (no de acuerdo con la invencion)

A una mezcla de N-[(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetil]-N-metilglicina (150 mg), 4-cloro-5-fluorobenceno-

1.2- diamina (81 mg) y DMF (5 ml) se anadieron HOBt (77 mg) y WSC.HCl (107 mg), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con agua, una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera en este orden, se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. Al residuo se anadio acido acetico (5 ml), seguido de calentamiento y agitacion a 110 °C durante 5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con EtOAc. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera en este orden, se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El solido obtenido se lavo con EtOAc y despues con MeOH, y se suspendio en MeOH (3 ml). A esto se anadio cloruro de hidrogeno 4M/EtOAc (120 pl), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. El solido resultante se recogio por filtracion y despues se lavo con MeOH para obtener hidrocloruro de N-[(6-cloro-5-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-

1.3- benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (146 mg).

Ejemplo 5 (no de acuerdo con la invencion)

A una mezcla de N-[(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetil]-N-metilglicina (205 mg) y THF (5 ml) se anadieron cloruro de oxalilo (78 pl) y una cantidad catalltica de DMF con enfriamiento con hielo, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Una mezcla del residuo y diclorometano (4 ml) se anadio a una mezcla de 2-amino-4-clorofenol (84 mg), TEA (91 pl) y diclorometano (1 ml) con enfriamiento con hielo, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se anadio a salmuera, seguido de la extraccion con cloroformo. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. A una mezcla del residuo y tolueno (5 ml) se anadio acido p- toluenosulfonico monohidrato (134 mg), seguido de calentamiento a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc y se lavo con agua, una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera en este orden. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y despues se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eluyente: Hex/EtOAc = 85/15- 50/50). Al producto purificado obtenido de este modo se anadio eter de dietilo. El solido resultante se recogio por filtracion y despues se lavo con eter de dietilo para obtener N-[(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-

1.3- benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (59 mg).

Ejemplo 6 (no de acuerdo con la invencion)

En un flujo de gas nitrogeno, a una mezcla de NaH (55 % en aceite, 35 mg) y DMF (4 ml) se anadio una mezcla de N-[(5-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (335 mg) y DMF (10 ml) con enfriamiento con hielo, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio con hielo y se anadio yoduro de metilo (55 pl), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se anadio a agua, seguido de extraccion con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4, y despues se concentro a presion reducida. Al residuo se anadio cloroformo. El solido resultante se recogio y despues se lavo con cloroformo. A una mezcla del solido obtenido y MeOH (3 ml) se anadio cloruro de hidrogeno 4M/EtOAc (300 pl), seguido de agitacion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo se anadio EtOAc. El solido resultante se recogio y despues se lavo con EtOAc para obtener hidrocloruro de N-[(5-cloro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro- 2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (60 mg).

Ejemplo 7

A una mezcla de 2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-({5,6-dicloro-1-[2-(metoximetoxi)etil]-1H-benzoimidazol- 2-il}metil)-N-metilacetamida (110 mg) y MeOH (0.22 ml) se anadio cloruro de hidrogeno 4M/EtOAc (521 pl), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El solido obtenido se lavo con EtOAc para obtener hidrocloruro de 2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-{[5,6- dicloro-1-(2-hidroxietil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}-N-metilacetamida (85 mg).

Ejemplo 8 (no de acuerdo con la invencion)

A una mezcla de N-{[1-(2-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}etil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}-2-(5-cloro-2-oxo-1,3- benzotiazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida (520 mg) y THF (15 ml) se anadio fluoruro de tetrabutilamonio (solucion 1,0 M de THF, 1,43 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (eluyente:

cloroformo/MeOH = 99/1-90/10). El solido obtenido se lavo con EtOAc para obtener 2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzotiazol- 3(2H)-il)-N-{[1-(2-hidroxietil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}-N-metilacetamida (340 mg).

De la misma manera que el procedimiento en los Ejemplos de Preparacion o los Ejemplos anteriores, se prepararon 5 los compuestos de los ejemplos de preparacion o los ejemplos mostrados a continuacion.

___________________________________________[Tabla 3] ________________________________________

EjP

Str EjP Str

1

^.C02tBu 10 .C02Et ,,oxx:«

2

XOJH f 11 .cclh r

3

I H rpYNX02Me 12 T H ,YyN'C02Me

4

i » 13 F H 'X"Xy°

5

U-o^0 14 F rC02tBu U^o^°

6

F ,C02tBu XX^° 15 p .C02tBu UL0>=0

7

F rC°2H kXo>0 16 F rC02H 3 W-°

8

XCLEt r 17 F’“XX>=°

imagen13

18

imagen14

9

[Tabla 41

EjP

Str EjP Str

19

co2h f3co_^J UQ-° 27 ch3 Boc-N n—^ a y N^^CH3

20

Cl fS ?h3 9 S^n^yn^oh 0 0 28 l_l h3c-n n^ch3 n^ a/x 2HCI N'^^CH, H 3

21

Cl VW^oh o 0 29 ch3 Boc-N H|I H

22

ch3 f3 Boc-N H 30 H P H,C-N N^W-F hTT 2HCI N'k'^T n

23

ch3 Boc-N H 31 ,CH3 Boc-N N-v^V^r ^NXJ H

24

H ~c H3c-N N^^^CF3 N^ aX 2HCI n 32 H „ H3C-N N^w-Br 2HC! \\

25

ch3 BOC-N N^vCI ^XXF H r 33 CH3 Boc-N N-^^s ^^ -C X N^kCH3

26

H hLC-N NVVCI va 1I 2HC! n 34 H HX-N NxA 2HCI N^^CH3

[Tabla 5]

EjP

Str EjP Str

35

PM boo-n ’NY^rcl nAXCh3 43 H h3C-n Nyw°CF3 ^ j| 1 2HCI H

36

H h3c-n nyYci 2HCI 44 ch3 Boc-N N-XV^ XJ MOM PH3 + Boc~IM NxA \—^ J jj NT^Sr MOM

37

ch3 Boc~N N-XA XX H

38

H HX-N NxA 2HCI N'"^'F

45

PH3 A Boc-N AA1 ; MOM + CH3 Boc-N NX M'Xa MOM V

39

■CH3 I Boc-N N-XVF AXJ H

40

,qh3 Boc-N X j T N ''Xl

41

,ch3 Boc“N N-xX-A^* XJ H 46 H.C-N NX/ J \ (/ j 2HCI

42

pu pi Boc-N 3N^L AO H 47 ch3 Boc-N NXVOCH3 AO H

EjP

Str EjP Str

48

CH3 och Boc-N N-^/^UUM3 i MOM + ,ch3 Boc-N N^^OCHg MOM 52 ch3 Boc-N \—'jf J CH N'J^kci H3C-K OH

53

Cl r<{ rS ^10 S~{ o H 0

49

Ph3 och "1.XX MOM + ■CH3 r> Boc-N N^M^Br N—^ X X n^^och3 MOM 54 Cl fS 'rO 0

55

Cl C! rS ?h3 ,n^>ci Tn^n^n °H o ^ ° OMOM

50

H Rr 2HCI [p^OCH, 56 Cl rS ?Hs w-O TJ^n-^n SH o ^ 0 OTBDMS

51

,ch3 Boc-N N-^v^ci Et02C^ 57 Cl rS ?h3nM} Vvy”^*! o-i 0 { ° OTBDMS

[Tabla 7] * no de acuerdo con la invencion

Ej

Str Ej Str

1

ci ^ (S ?H* VVv^" o H 0 HCI 7 Cl /-{ fS ?”3 f^J~a tW^C °H 0 HC, S o OH

2*

Cl Q ?"• fQ U'l”'As o 8* Cl rS <Hs rO i N^rN^N SH o ^ O ' u OH

3*

a P rS VW“''V SH o H 0 9* a ci <Xn£*P st o Hcl «

4*

Cl ___F (S ^Hs Sn^Vn'''-^'ni SH 5 HC, H 10* Cl Ql ^r0 SAn"Vn'-An *<0 6 HC, H

5*

Cl (S ?H= ?^p^a V'n^Y^n o 0 11* Cl ci rS ?n.jr0 N^00 HCI

6*

a a rS v”3 N-O V\nrN^x S^Q 0 HCI CH3 12 a ci rS ?Hs w"w 0—/ A H HCI

Ej

Str Ej Str

13 *

Cl Ci fS ?h3 r£}-F N^A0 o HCI 19 1 /-{ (S ?h3 n4>f 0"( o H o

14

Cl r<' fS ?H= r0~F 0 HCI 0 20 Cl /Br C^N'Yr,Il'^N OH o H 0

15

C! ,OCH3 [[] Hs9 0 HCI 0 21 Cl J> PPPP 0~^ o H 0

16

Cl rS ?h3 uj ' N^fN'-XN °H 0 HCI 0 22 o~i O H 0

17

(V *r£f x?'l n 0 23 * Cl ___P rS ?H> rO tVy^ 0

18

Cl ,ch3 rS ?Hs °H O H 0 24 * Cl ry ?h3 f0> VWn^k S-~i o o

Ej

Str Ej Str

25

CF3 Cl (S rrt °~~i o H 0 31 ci P°f3 rS r0 °-i o H 0

26

nrr Cl X 3 M n ?h3 n-aj tVy^.tj o H o 32 CF3 / fS ?H’ «"0 Yn^n^>i o-i o H o

27

PF CF3 _/ 3 (V vr0 O-i 0 H 0 33 OEt Y‘ _/ Vn^KP <K o H 0

28

? / °H o H 0 34 Cl Cl\_ (S ?h* rp °H o H 0

29

m CH„ C.I __/ 3 rS ?h3 f0 pnV^!i °~i o H 0 35 Ci F F fS r0 YnV^nH <H 0 H 0

30

Cl !_(CH3 rS vHa ci Yn^n-^n o~i 6 H 0 36 Cl r~X rS vh3 ffQ~a tW^N o H 0

Ej

Str Ej Str

37

Cl /cl fS ?h3 n'Ct01 ch3 °H 0 H- OH 0 ch3 41* Cl n 'Ha rC/Cl sH o H 0

38

9f3 civ (S ?h3 Ni) OH 0 H 0 42* F Q ?Hs o HCI H O

39

CF F_C a 0 43* Ci fS ?h* rO- 0 0

40

Cl (S vh= ^ TNY^r °'~i o ^ 0 OH

[Tabla 111

EjP

PSyn DAT EjP PSyn DAT

1

1

ESI+: 306, 308 (M+Na)+ 30 24 ESI+: 198

2

2

ESI+: 228, 230 31 23 ESI+: 340, 342

3

3

ESI+: 186 32 24 ESI+: 240, 242

4

4

ESI+: 220, 222 33 23 ESI+: 276

5

5

EI+: 187, 189 34 24 ESI+: 176

6

1 EI+: 301, 303 35 23 ESI+: 310, 312

7

2 ESI+: 246, 248 36 24 ESI+: 210, 212

8

8

ESI+: 267, 269 37 23 ESI+: 280

9

9

ESI+ 239, 241 38 24 ESI+: 180

10

10

ESI+: 290 39 23 ESI+: 298

11

9 ESI-:260 40 23 ESI+: 330, 332

12

12

ESI+: 312 41 41 ESI+: 306

13

5 ESI-: 278 42 42 ESI+: 296, 298

14

1 FAB+: 393 43 43 APCI/IEN+: 246

15

15

EI+: 335 44 44 ESI+: 384, 386

16

2 ESI-:278 45 45 ESI+: 346

17

17

ESI-:218 46 46 ESI+: 202

18

10 ESI+: 306 47 47 ESI+: 292

19

9 ESI+: 278 48 44 ESI+: 336

20

20

ESI+: 315, 317 49 49 ESI+: 414, 416

21

20 ESI+: 285 50 46 ESI+: 270, 272

22

22

ESI+: 330 51 51 ESI+: 416, 418

23

23

ESI+: 330 52 52 ESI+: 402, 404

24

24

ESI+: 230 53 53 ESI+: 421, 423

25

23 ESI+: 314, 316 54 53 ESI+:371, 373

26

24 ESI+: 214, 216 55 55 ESI+: 527, 529

27

23 ESI+: 290 56 56 ESI+: 545, 547

28

24 ESI+: 190 57 56 ESI+: 529, 531

29

23 ESI+: 298

[Tabla 121 * no de acuerdo con la invencion

Ej

Syn DAT

1

1

ESI+: 439, 441 NMM1: 2,95 (3H x 1/4, s), 3,32 (3H x 3/4, s), 4,93-5,04 (4H, m), 7,16 (1H x 3/4, dd, J= 2,2, 8,5 Hz), 7,21 (1H x 1/4, dd, J= 2,2, 8,5 Hz), 7,37 (1H x 3/4, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (1H x 1/4, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (1H x 1/4, d, J = 2,2 Hz), 7,59-7,63 (1H x 1/4, m), 7,66 (1H x 3/4, d, J = 2,2 Hz), 7,69-7,74 (1H x 3/4, m), 7,85 (1H x 1/4, d, J = 8,5 Hz), 7,89 (1H x 3/4, d, J = 8,5 Hz), 8.05 (1H, s a) 20 (°) = 5,1, 12,8, 13,6, 14,8, 16,1, 16,5, 18,0, 19,2, 20,7, 23,3

2*

2 ESI+: 387, 389

3*

3 ESI+: 455, 457 RMN 1: 2,92 (3H x 9/20, s), 3,26 (3H x 11/20, s), 4,73 (2H x 11/20, s), 4,95 (2H x 9/20, s), 5,01 (2H x 11/20, s), 5,09 (2H x 9/20, s), 7,25 (1H x 11/20, dd, J= 2,0, 8,4 Hz), 7,28 (1H x 9/20, dd, J= 2,0, 8,4 Hz), 7,46 (1H x 11/20, d, J = 2,0 Hz), 7,59 (1H x 9/20, d, J = 2,0 Hz), 7,70 (1H x 11/20, d, J = 8,1 Hz), 7,72 (1H x 9/20, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, s a), 7.91 (1H, s a) 20 (°) = 5,5, 9,6, 11,0, 11,5, 13,4, 13,7, 14,2, 16,7, 21,4, 21,9

4*

4 ESI+: 439, 441

5*

5 ESI+: 422, 424

6*

6 ESI+: 435, 437

7

7

ESI+: 483, 485

8*

8 ESI+: 431, 433

9*

1 ESI+: 421, 423

10*

1 ESI+: 391, 393

11*

1 ESI+: 416, 418

12

1 ESI+: 405, 407 RMN 1: 2,95 (3H x 1/5, s), 3,34 (3H x 4/5, s), 4,94-5,05 (4H, m), 7,15 (1H x 4/5, dd, J= 2,2, 8,5 Hz), 7,21 (1H x 1/5, dd, J= 2,2, 8,5 Hz), 7,34-7,88 (5H, m)

13*

1 ESI+: 434, 436

14

1 ESI+: 423, 425

15

1 ESI+: 479, 481

16

PSyn24+1 ESI+: 439, 441 RMN 1: 2,95 (3H x 2/7, s), 3,31 (3H x 5/7, s), 4,89-5,11 (4H, m), 7,11-8,00 (6H, m)

[Tabla 131 * no de acuerdo con la invencion

Ej

Syn DAT

17

2 ESI+: 457, 459 RMN 1: 2,98 (3H x 2/5, s), 3,23 (3H x 3/5, s), 4,80 (2H x 3/5, s), 4,97 (2H x 2/5, s), 4,98 (2H x 3/5, s), 5,09 (2H x 2/5, s), 7,30 - 7,38 (2H, m), 7,49 (1H x 3/5, dd, J= 1,5, 8,5 Hz), 7,53 (1H x 2/5, dd, J= 1,5, 8,5 Hz), 7,71 (1H x 3/5, br d, J = 8,4 Hz), 7,77 (1H x 2/5, br d, J = 8,4 Hz), 7,88 (1H x 3/5, s a), 7,94 (1H x 2/5, s a)

18

2 ESI+: 399, 401

19

2 ESI+: 407, 409

20

2 ESI+: 449, 451 RMN 1: 2,92 (3H x 2/5, s), 3,21 (3H x 3/5, s), 4,74 (2H x 3/5, s), 4,91 (2H x 2/5, s), 4,92 (2H x 3/5, s), 4,98 (2H x 2/5, s), 7,18 (1H x 3/5, dd, J= 2,2, 8,5 Hz), 7,21 (1H x 2/5, dd, J= 2,2, 8,5 Hz), 7,28-7,42 (2H, m), 7,45-7,89 (3H, m) 20 (°) = 8,1, 9,8, 10,9, 11,4, 13,4, 15,2, 16,0, 16,3, 20,6, 26,9

21

2 ESI+: 411, 413

22

2 ESI+: 445

23*

2 ESI+: 420, 422

24*

2 ESI+: 390, 392

25

2 ESI+: 439, 441 RMN 1: 2,93 (3H x 2/5, s), 3,23 (3H x 3/5, s), 4,74 (2H x 3/5, s), 4,91 (2H x 2/5, s), 5,01 (2H x 3/5, s), 5,08 (2H x 2/5, s), 7,18 (1H x 3/5, dd, J= 2,0, 8,5 Hz), 7,25 (1H x 2/5, dd, J= 2,0, 8,5 Hz), 7,45-7,78 (5H, m)

26

2 ESI+: 455.457

27

2 ESI+: 491

28

2 ESI+: 389, 391

29

2 ESI+: 385, 387

30

2 ESI+: 419, 421

31

2 ESI+: 455, 457

32

2 ESI+: 423

33

PSyn24+2 ESI+: 415, 417

34

PSyn24+2 ESI+: 405, 407

35

PSyn24+2 ESI+: 407, 409

36

PSyn24+2 ESI+: 439, 441

[Tabla 141 * no de acuerdo con la invencion

Ej

Syn DAT

37

PSyn24+2 ESI+: 511, 513 NMM1: 1,09 (6H x 11/20, s), 1,19 (6H x 9/20, s), 2,93 (3H x 9/20, s), 3,22 (3H x 11/20, s), 4,17 (2H x 11/20, s), 4,22 (2H x 9/20, s), 4,78-5,11 (5H, m), 7,16-7,23 (1H, m), 7,377,50 (2H, m), 7,86-8,11 (2H, m)

38

PSyn24+2 ESI+: 439, 441

39

PSyn24+2 ESI+: 473

40

8 ESI+: 415, 417

41 *

3 ESI+: 425, 427

42 *

4 ESI+: 409, 411

43 *

5 ESI+: 422, 424

Aplicabilidad industrial

5 Un compuesto de la formula (I) o una sal del mismo tiene una actividad moduladora alosterica positiva del receptor de dopamina D1 y se puede usar como agente para prevenir y/o tratar el deterioro cognitivo, los sintomas negativos de esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, las drogadicciones o similares.

Claims (14)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de la formula (I) o una sal del mismo:

   imagen1

   (en la que

   el anillo A es un anillo de benceno,

   R1 es alquilo Ci_a, halogeno, halo-alquilo C%a o -O-halo-alquilo Ci_a,

   R2 es H o halogeno,

   11 12 13^ 14

   R , R , R y R son iguales o diferentes entre si y son H, alquilo C1-a, halogeno, halo-alquilo C1-a, cicloalquilo, -O-alquilo C1-a o -O-halo-alquilo C1-a,

   U es NR15 u O,

   V es CH o N,

   en el caso en que U es O, V es N,

   R es H, alquilo C1-a o -alquileno C1-a-OH y X es O).
2. 2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde U es NR15 y

   V es N.
3. 3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde R1 es halogeno, halo-alquilo C1-a o -O-halo-alquilo C1-a y

   R , R , R y R son iguales o diferentes entre si y son H, halogeno, halo-alquilo C1-a, cicloalquilo o -O-halo-alquilo

   C1-a.
4. 4. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde R15 es H.
5. 5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde R1 es halogeno o halo-alquilo C1.

   a.

   11 12 13 14

   a. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde R , R , R y R son iguales o diferentes entre si y son H, halogeno o halo-alquilo C1-a.
6. 7. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion a, en donde R12 es halogeno o halo-alquilo C1. a y R11, R13 y R14 son H.
7. 8. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 7, que se seleccionan entre el siguiente grupo que consiste en:

   2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzoimidazol-2-il]metilacetamida,

   N-[(5-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida,

   2-(5-cloro-4-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzoimidazol-2-

   il]metil}acetamida,

   N-[(5-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida y N-[(5-cloro-1H-benzoimidazol-2-il)metil]-N-metil-2-[2-oxo-5-(trifluorometil)-1,3-benzoxazol-3(2H)-il]acetamida.
8. 9. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 8, que es hidrocloruro de 2-(5-cloro-2-oxo- 1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil} acetamida.
9. 10. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 8, que es 2-(5-cloro-4-fluoro-2-oxo-1,3- benzoxazol-3(2H)-il)-N-metil-N-{[5-(trifluorometil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}acetamida.
10. 11. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 8, que es N-[(5-bromo-1H-benzoimidazol-2- il)metil]-2-(5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N-metilacetamida.
11. 12. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la 5 reivindicacion 1 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
12. 13. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 12, que es un modulador alosterico positivo del receptor de dopamina D1.

    10 14. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 12, para su uso en la prevencion o el tratamiento

    de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en deterioro cognitivo, slntomas negativos de esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y drogadicciones.
13. 15. Uso del compuesto o de una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1 para la fabricacion de una 15 composicion farmaceutica para prevenir o tratar una enfermedad seleccionadas del grupo que consiste en deterioro

    cognitivo, slntomas negativos de esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y drogadicciones.
14. 16. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso para prevenir o tratar una 20 enfermedad seleccionada del grupo que consiste en deterioro cognitivo, slntomas negativos de esquizofrenia,

    enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y drogadicciones.