SA08290567B1 - مركبات 1، 2، 4، 5- تترا هيدرو-3h- بنزازبين وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها - Google Patents
مركبات 1، 2، 4، 5- تترا هيدرو-3h- بنزازبين وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها Download PDFInfo
- Publication number
- SA08290567B1 SA08290567B1 SA08290567A SA08290567A SA08290567B1 SA 08290567 B1 SA08290567 B1 SA 08290567B1 SA 08290567 A SA08290567 A SA 08290567A SA 08290567 A SA08290567 A SA 08290567A SA 08290567 B1 SA08290567 B1 SA 08290567B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- octa
- methyl
- trien
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 79
- MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepine Chemical class N1CCCCC2=CC=CC=C21 MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 156
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- -1 hydroxy, methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 40
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 89
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C([O-])=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 claims description 3
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 claims 1
- 238000003491 array Methods 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 233
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 208
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 130
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 130
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 39
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 29
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 description 25
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 8
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxyethane Chemical compound COCCCl XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- YLISZOQDANHZDG-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-4-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCC2=C1 YLISZOQDANHZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UTZVRFPLSSHYGF-UHFFFAOYSA-N carboxy(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C(O)=O UTZVRFPLSSHYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- VUWPFWPXBJVSQO-UHFFFAOYSA-N ethyl hydrogen carbonate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(O)=O VUWPFWPXBJVSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RERGCZPHSRRDGN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carbonitrile Chemical compound OC1=CC=C2C(C#N)CC2=C1 RERGCZPHSRRDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 3
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- NXEYCAFRJXAIJW-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC2=C1CC2CN NXEYCAFRJXAIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KICNXPGBDZUCCI-UHFFFAOYSA-N (4,5-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C2CC(CN)C2=C1OC KICNXPGBDZUCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;toluene Chemical compound C1COCCO1.CC1=CC=CC=C1 WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGEQRODXTCUSHY-GFCCVEGCSA-N 1-cyclopropyl-n-[[(7s)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl]methanamine Chemical compound C([C@H]1CC=2C=C(C(=CC=21)OC)OC)NCC1CC1 CGEQRODXTCUSHY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- GTVUGPOLOIQVEI-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC2CN(C(=O)O)CC21 GTVUGPOLOIQVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXBXXAKNNDLMSW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrocyclobuta[f][1,3]benzodioxol-5-ylmethylamine Chemical compound C1=C2C(CN)CC2=CC2=C1OCO2 GXBXXAKNNDLMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHKDOURMQPZPAG-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNCCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MHKDOURMQPZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004072 Panicum sumatrense Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTZSEODUHXIKIG-UHFFFAOYSA-N [3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]methanamine Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C2C(CN)CC2=C1 WTZSEODUHXIKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEQGAGGTTCPSLZ-UHFFFAOYSA-N [7-(aminomethyl)-3-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl] n,n-dimethylsulfamate Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)OC1=CC=C2C(CN)CC2=C1 XEQGAGGTTCPSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- GFDFZTFQPIBNSQ-UHFFFAOYSA-N (+)-homo-18-epiormosanine Natural products C1C(C23)CCCN3CN3CCCCC3C32CN2CCCCC2C1C3 GFDFZTFQPIBNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBRRMTHBWMKQMY-UHFFFAOYSA-N (3-ethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl)methanamine Chemical compound CCOC1=CC=C2C(CN)CC2=C1 SBRRMTHBWMKQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHVDSQSUDVJXEY-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-4-methylphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(CO)=CC=C1C SHVDSQSUDVJXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSPKZJJZHCOBCB-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3-methyl-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl)methanamine Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC2=C1CC2CN ZSPKZJJZHCOBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQHSTIRVVHKTCW-UHFFFAOYSA-N (5,6-dihydrocyclobuta[4,5]benzo[1,2-b]furan-6-yl-methyl)-amine Chemical compound C1=C2C(CN)CC2=CC2=C1OC=C2 MQHSTIRVVHKTCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYGPZVWJYNBHF-UHFFFAOYSA-N (7-cyano-3-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl) n,n-dimethylsulfamate Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)OC1=CC=C2C(C#N)CC2=C1 DCYGPZVWJYNBHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBDFSRWMJQOZPX-UHFFFAOYSA-N (7-cyano-3-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=C2C(C#N)CC2=C1 YBDFSRWMJQOZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTRLVMUZIJGFS-FMYYAHIMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-[cyclobutylmethyl-[[(7s)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl]amino]-1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)propan-1-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C([C@H]1CC=2C=C(C(=CC=21)OC)OC)N(CCC(=O)N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC1)CC1CCC1 AXTRLVMUZIJGFS-FMYYAHIMSA-N 0.000 description 1
- SAVVFXUMMFHSJC-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)-n-methylmethanamine Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(CNC)CC2=C1 SAVVFXUMMFHSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWBNKFSMYOZZEG-UHFFFAOYSA-N 1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3-(9,11-dioxatricyclo[6.3.0.03,6]undeca-1(8),2,6-trien-4-ylmethylamino)propan-1-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)CCNCC1C2=CC(OCO3)=C3C=C2C1 DWBNKFSMYOZZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONQPTDRZAWLLHB-UHFFFAOYSA-N 1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3-(9-oxatricyclo[6.3.0.03,6]undeca-1,3(6),7,10-tetraen-5-ylmethylamino)propan-1-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)CCNCC1C2=CC(OC=C3)=C3C=C2C1 ONQPTDRZAWLLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWDAEMHOOWDMHF-UHFFFAOYSA-N 1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3-[(2,3,4-trimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)methylamino]propan-1-one Chemical compound C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)CCNCC1C(C=C(OC)C(OC)=C2OC)=C2C1 TWDAEMHOOWDMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOSIIILCDXOAPI-UHFFFAOYSA-N 1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3-[(2-methoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl)methylamino]propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1C(=O)CCNCC1C(C=CC=C2OC)=C2C1 IOSIIILCDXOAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCNBVZXVRXIIMD-UHFFFAOYSA-N 1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3-[(3-propan-2-yloxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl)methylamino]propan-1-one Chemical compound C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)CCNCC1C2=CC=C(OC(C)C)C=C2C1 LCNBVZXVRXIIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBSZSKZCTNTUFV-UHFFFAOYSA-N 1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3-[(4-hydroxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl)methyl-methylamino]propan-1-one Chemical compound C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)CCN(C)CC1C2=CC(O)=CC=C2C1 CBSZSKZCTNTUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZUKNZDIMWAJTA-UHFFFAOYSA-N 1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3-[(5-methoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl)methylamino]propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1C(=O)CCNCC1CC2=C1C(OC)=CC=C2 HZUKNZDIMWAJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHHIFSTWZJVAS-UHFFFAOYSA-N 1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3-[9,11-dioxatricyclo[6.3.0.03,6]undeca-1(8),2,6-trien-4-ylmethyl(methyl)amino]propan-1-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)CCN(C)CC1C2=CC(OCO3)=C3C=C2C1 CVHHIFSTWZJVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPRORBWQIZMXCB-UHFFFAOYSA-N 1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3-[[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]methylamino]propan-1-one Chemical compound C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)CCNCC1C2=CC=C(OC(C)(C)C)C=C2C1 BPRORBWQIZMXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPFSJKBVVSJZJV-UHFFFAOYSA-N 1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-4-hydroxybutan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CCCO)CCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RPFSJKBVVSJZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPUQJGRASLXTSW-UHFFFAOYSA-N 1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C=C)CCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 IPUQJGRASLXTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATJNEWXUHCDFH-UHFFFAOYSA-N 1-(7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C=C)CCC2=CC(OC)=CC=C21 GATJNEWXUHCDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWGAGNHGKHVMY-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethoxy)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCBr VNWGAGNHGKHVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDIJNYXDGZIHRY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC2=C1CC2C#N WDIJNYXDGZIHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLHQASFFYHSBBB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C2C(C#N)CC2=C1OC LLHQASFFYHSBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIRRDAWDNHRRLB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromoaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1Br XIRRDAWDNHRRLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCIKAJCPCNPBTG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C2C3=C(C(=CC=C3)Br)C2)=N1 DCIKAJCPCNPBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWIPRNXFJONBAX-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)acetonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1CC(CC#N)C2 SWIPRNXFJONBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTCGOCKXVDDQAO-UHFFFAOYSA-N 2-bis(ethylperoxy)phosphorylacetonitrile Chemical compound CCOOP(=O)(CC#N)OOCC JTCGOCKXVDDQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDFKTPREVGSSB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxy-4-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=C(Br)C=C1C AHDFKTPREVGSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKSAJCYPRSAPJV-UHFFFAOYSA-N 2-bromobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1CC2C#N AKSAJCYPRSAPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXAMIGPJUNUJRT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(Br)C2=C1C(C(=O)O)C2 WXAMIGPJUNUJRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDIZSCYISNCCKJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(O)C2=C1C(C(=O)O)C2 YDIZSCYISNCCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLNDEGYCRZYUDC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC2=C1CC2C(N)=O SLNDEGYCRZYUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARHVCRRKSYRAAH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-5-methoxy-4-methylphenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound COC1=CC(C=CC#N)=C(Br)C=C1C ARHVCRRKSYRAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDXMHZYGUSQBEL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-5-methoxy-4-methylphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=CC(CCC#N)=C(Br)C=C1C CDXMHZYGUSQBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJWXENIIFNOUCF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-4-methoxy-5-methylphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=C(C)C=C(CCC#N)C=C1Br MJWXENIIFNOUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNUIUVDWHNFIZ-UHFFFAOYSA-N 3-(7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienylmethylamino)-1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)CCNCC1C2=CC=CC=C2C1 GCNUIUVDWHNFIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIVKZFINNJMPKP-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)-1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)propan-1-one Chemical compound C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)CCNCC1=CC=CC=C1 CIVKZFINNJMPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEABNLUHGDFHLM-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,3-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl)methyl-methylamino]-1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)CCN(C)CC1C(C=CC(OC)=C2OC)=C2C1 NEABNLUHGDFHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWQAANLXOPXMRH-UHFFFAOYSA-N 3-[(4,5-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl)methylamino]-1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)CCNCC1C2=C(OC)C(OC)=CC=C2C1 YWQAANLXOPXMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCAELCCSUASBX-JOCHJYFZSA-N 3-[[(7s)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl-ethylamino]-1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)propan-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1C(=O)CCN(CC)C[C@@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1 HCCAELCCSUASBX-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- IPQQGEVKGQKGQE-OAQYLSRUSA-N 3-[[(7s)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl-methylamino]-1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)propan-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1C(=O)CCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 IPQQGEVKGQKGQE-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- GBAHXAHCSPWSLN-VEIFNGETSA-N 3-[[(7s)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methylamino]-1-(7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=CC=C2CCN1C(=O)CCNC[C@@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1 GBAHXAHCSPWSLN-VEIFNGETSA-N 0.000 description 1
- UXNBMQCYGOMLCE-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl-[(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)methyl]amino]-1-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)propan-1-one Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CN(CCC(=O)N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC1)CC1=CC=CC=C1 UXNBMQCYGOMLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONGBYGSGJKAMFK-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carbonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C2C(C#N)CC2=C1 ONGBYGSGJKAMFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVDHPUFLDYYBPO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1C TVDHPUFLDYYBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMYMGLYZLOQEKJ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC2=C1C(C#N)C2 CMYMGLYZLOQEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWZPEXREHUVKB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C2C(C#N)CC2=C1 NWWZPEXREHUVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidine Chemical compound FC1(F)CCNCC1 MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNAQBXVHMDEQHE-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(F)(F)CC1 RNAQBXVHMDEQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJXOJOJFSOLTLS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-ol Chemical compound COC1=CC=C2CC(O)C2=C1OC UJXOJOJFSOLTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHFTXHFESMZGGM-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-one Chemical compound COC1=CC=C2CC(=O)C2=C1OC CHFTXHFESMZGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UURJBJRGTWDTOT-UHFFFAOYSA-N 4-(7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-3-yl)-4-oxobutanal Chemical compound C1CC(C(=O)CCC=O)CNC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 UURJBJRGTWDTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLZHIPXBFNRYDS-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)methyl-methylamino]-2-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)butanal Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1C(C=O)CCN(C)CC1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WLZHIPXBFNRYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKWBAQITAMGYPF-PFYABRPLSA-N 4-[[(7s)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methylamino]-2-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)butanal;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1C(C=O)CCNC[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AKWBAQITAMGYPF-PFYABRPLSA-N 0.000 description 1
- ZXTAGAUXUFTPTQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene Chemical compound CCOC1=CC=C2CCC2=C1 ZXTAGAUXUFTPTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZIOKOULDRDDHY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-methylbicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carbonitrile Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC2=C1CC2C#N RZIOKOULDRDDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQCTUNOBJMHLHP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C2CC(C#N)C2=C1 DQCTUNOBJMHLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRNKLCCILGAUHO-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrocyclobuta[4,5]benzo[1,2-b]furan-6-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(C#N)CC2=CC2=C1OC=C2 CRNKLCCILGAUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOMGGUDIXRYFOX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1CCC2 UOMGGUDIXRYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUKRWVKRYRULA-UHFFFAOYSA-N 5-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(C#N)C2 IWUKRWVKRYRULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBJQHTWESCGIEH-UHFFFAOYSA-N 7,7-diethoxy-4,5-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=C2C(OCC)(OCC)CC2=C1 JBJQHTWESCGIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKTVGMZJMDNLF-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,2,3,5-tetrahydro-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1CNC(=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RXKTVGMZJMDNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOFZCYXWWEBGQ-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine-3-carbonyl chloride Chemical compound C1CN(C(Cl)=O)CCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 SFOFZCYXWWEBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJSLVOHVHJUPNE-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RJSLVOHVHJUPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEFQFOZYXSSTBH-UHFFFAOYSA-N 7-(aminomethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-ol Chemical compound OC1=CC=C2C(CN)CC2=C1 FEFQFOZYXSSTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCIDYMPADJJJHL-UHFFFAOYSA-N 7-(aminomethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-4-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CN)CC2=C1 ZCIDYMPADJJJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQNRKZMXTYCNA-UHFFFAOYSA-N 7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)CC2=C1 UOQNRKZMXTYCNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXPLSHDSYHIFEO-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4,5-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene Chemical compound COC1=CC=C2CC(Br)C2=C1OC OXPLSHDSYHIFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNNFDKEVAURGV-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CNC(=O)CC2=CC(OC)=CC=C21 OQNNFDKEVAURGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000173 Abnormal sensation in eye Diseases 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- RRPQQUUTPNOYLP-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)N(C(OC(C=C)=CC=CCC)=O)CC Chemical compound Cl.C(C)N(C(OC(C=C)=CC=CCC)=O)CC RRPQQUUTPNOYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOYJAKGBDGLBS-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(C(OC(C=C)=CC=CCC)=O)C Chemical compound Cl.CN(C(OC(C=C)=CC=CCC)=O)C RLOYJAKGBDGLBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000238558 Eucarida Species 0.000 description 1
- 244000287680 Garcinia dulcis Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GFDFZTFQPIBNSQ-LDIYZUBKSA-N Homoormosanine Natural products N12[C@H]3[C@H](C[C@H]4[C@@H]5N(C[C@@]3([C@@H]3N(C1)CCCC3)C4)CCCC5)CCC2 GFDFZTFQPIBNSQ-LDIYZUBKSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- QNUYCIZEIPLCLC-UHFFFAOYSA-N [7-(aminomethyl)-3-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=C2C(CN)CC2=C1 QNUYCIZEIPLCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXCMKJBTZSHVQA-UHFFFAOYSA-N [7-[[[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]methyl]-3-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl] 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1C2=CC=C(OC(=O)N3CC4CCCC4C3)C=C2C1 CXCMKJBTZSHVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOCMKEQXDCLJNX-UHFFFAOYSA-N [7-[[[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]-methylamino]methyl]-4-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl] n-methylcarbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1C(=O)CCN(C)CC1CC2=CC=C(OC(=O)NC)C=C21 NOCMKEQXDCLJNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPTAWKWKEKZNPI-UHFFFAOYSA-N [7-[[[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]amino]methyl]-3-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl] 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)CCNCC1C2=CC=C(OC(=O)N3CC4CCCC4C3)C=C2C1 DPTAWKWKEKZNPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSMHLLNTNBECN-UHFFFAOYSA-N [7-[[[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]amino]methyl]-3-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl] morpholine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)CCNCC(C1=CC=2)CC1=CC=2OC(=O)N1CCOCC1 WWSMHLLNTNBECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKHEPBBGUSKMD-UHFFFAOYSA-N [7-[[[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]amino]methyl]-4-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl] n-methylcarbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1C(=O)CCNCC1CC2=CC=C(OC(=O)NC)C=C21 VLKHEPBBGUSKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical class Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N allylamine Natural products NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- WZFYVLITWYLKET-UHFFFAOYSA-N carboxy(methyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CNC(O)=O WZFYVLITWYLKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRYGLSXFXNZSSV-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfamic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)S(O)(=O)=O MRYGLSXFXNZSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- ZVEQHCVQDRAMPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(N)C2=C1C(C(=O)OCC)C2 ZVEQHCVQDRAMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLPATPSEGLVKKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene-7-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(OC)C2=C1C(C(=O)OCC)C2 PLPATPSEGLVKKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGGRMJAADACVJV-UHFFFAOYSA-N ethyl N-(9,11-dioxatricyclo[6.3.0.03,6]undeca-1(8),2,6-trien-4-ylmethyl)carbamate Chemical compound C(C)OC(NCC1CC=2C1=CC1=C(OCO1)C=2)=O KGGRMJAADACVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-M ethyl carbonate Chemical compound CCOC([O-])=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- GFDFZTFQPIBNSQ-WSBLSWJJSA-N jamine Chemical compound C([C@H]([C@H]12)C3)CCN2CN2CCCC[C@@H]2[C@]21CN1CCCC[C@@H]1[C@H]3C2 GFDFZTFQPIBNSQ-WSBLSWJJSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101150006217 lex1 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBLBFRDXSPPROH-UHFFFAOYSA-N methyl(4-oxobutyl)azanium chloride Chemical compound Cl.CNCCCC=O XBLBFRDXSPPROH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHPGLUYHHOODDW-MRVPVSSYSA-N n-[[(7s)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1[C@@H](CNC(=O)C(F)(F)F)C2 QHPGLUYHHOODDW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XUHGXINUJMFXNT-SECBINFHSA-N n-[[(7s)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl]-2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1[C@@H](CNCC(F)(F)F)C2 XUHGXINUJMFXNT-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ZIEGFUJZPRAKTG-LLVKDONJSA-N n-[[(7s)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl]cyclobutanamine Chemical compound C([C@H]1CC=2C=C(C(=CC=21)OC)OC)NC1CCC1 ZIEGFUJZPRAKTG-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- VIBBITDEEMCUHF-GFCCVEGCSA-N n-[[(7s)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl]cyclopentanamine Chemical compound C([C@H]1CC=2C=C(C(=CC=21)OC)OC)NC1CCCC1 VIBBITDEEMCUHF-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- VLYFRFHWUBBLRR-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;carbonate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C([O-])=O VLYFRFHWUBBLRR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N propanenitrile Chemical compound C[CH]C#N VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- MWNYTKRRNYTWMG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]-n-[(3-hydroxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl)methyl]carbamate Chemical compound C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1C2=CC=C(O)C=C2C1 MWNYTKRRNYTWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- BQDDAGUCZIAAQI-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OS(=O)(=O)C(F)(F)F BQDDAGUCZIAAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
الملخـص يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I):حيث: R1 تمثل ذرة hydrogen أو مجموعة منتقاة من cycloalkyl وbenzyl وalkyl به استبدال اختياريًا، كل من R2 و R3و R4 و R5تمثل ذرة hydrogen أو hydroxy أو methyl أو -OSO2R10 أو -OCOR10 أو مجموعة alkoxy بها استبدال اختياري، أو R2 و R3أو R3 و R4أو R4 و R5 معًا تمثلان مجموعة -O-(CH2)q-O- أو -O-CH=CH-O- أو -O-CH=CH-، كل من R6 و R7و R8و R9تمثل ذرة hydrogen أو مجموعة alkoxy، أو R6 و R7أو R7 و R8 أو R8 وR9 تمثل معًا مجموعة -O-(CH2)q-O-، R10 و R11 و R'11 تكون كما تم وصفها في المواصفة. X تمثل O أو NH أو CH2، تمثل كل من m و pصفرًا أو 1. كل من n و q تمثل 1 أو 2. في صورة خليط راسيمي racemic form أو في صورة أيزومرات ضوئية optical isomers، وكذلك أملاح إضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا.
Description
-Y - مركبات of oF ١ 0— تترا هيدرو -117- بنزازبين وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها 1,2,4,5-Tetrahydro-3h-Benzazepine Compounds, a Process for their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing them الوصف الكامل خلفية الاختراع: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات «1,2,4,5-tetrahydro-3H-benzazepine وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها. تتسبب مركبات الاختراع في سد قنوات HON (يتم التحكم فيها بواسطة نيوكليوتيد حلقي cyclic nucleotide © منشط بقطبية فائقة -(hyperpolarisation-activated gated يسمح انسداد قنوات HON بفعل مركبات الاختراع باستخدام هذه المركبات في طرق علاجية ووقائية لأي مرض يكون فيه نشاط أو التعبير عن قنوات HON متدهورًا وشاذًا. قد تكون مركبات الاختراع المذكورة مفيدة على وجه الخصوص في الطرق العلاجية والوقائية cal على وجه التحديد ألم الاعتلال العصبي pain particular neuropathic والألم الناتج عن الالتهابات .inflammatory pain | ٠ (Chaplan SR, Guo HQ, Lee DH, Luo L, Liu C, Kuei C, Velumian AA, Butler MP, Brown SM, Dubin AE. مقال بعنوان: Neuronal hyperpolarization-activated pacemaker channels drive neuropathic pain. دورية باسم : J Neurosci عام ٠٠ العدد YY صفحات IVA =I] ايأ
©
Luo L, Chang L, Brown SM, Ao H, Lee DH, Higuera ES, Dubin AE, Chaplan SR. مقال بعنوان:
Role of peripheral hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-modulated channel pacemaker channels in acute and chronic pain models in the rat.
YEAS =VEVY (4)؛ صفحات VEE العدد ٠ عام Neuroscience دورية باسم: © مقال بعنوان: Jiang YQ, Sun Q, Tu HY, Wan Y دورية «Characteristics of HCN Channels and Their Participation in Neuropathic Pain .٠٠١# صادر في : 7 مايو «(Neurochem Res : باسم : bladder overactivity وفرط نشاط المثانة مقال بعنوان: Stamatiou K, Heretis I, Skoumbourdis 2 ٠ دورية باسم: «Does ivabradine exhibit a role in the reduction of bladder overactivity
YooA فبراير ١ صادر في: Int Urol Nephrol : eye dryness (pall والإحساس بجفاف مقال بعنوان: Ingram SL, Williams JT
Mod#lation of the hyperpolarization-activated current (Ih) by cyclic nucleotides in guinea-pig primary afferent neurons.
AT - 57 عام 1447( عدد 497 صفحات J Physiol : دورية باسم
0 مقال بعنوان: Belmonte ©
Eye dryness sensations after refractive surgery: impaired tear secretion or "phantom" cornea?
Ja 7-0108 صفحات ٠ (1 ) ١١ عدد ١ عام «J Refract Surg : دورية باسم cardiac pacemaker activity تقلل مركبات الاختراع الحالي من النشاط المنظم للإيقاع القلبي ٠ بطريقة مباشرة وانتقائية. بفعل مركبات الاختراع باستخدامها بشكل heart rate الانتقائي لمعدل نبض القلب Jl يسمح accelerated علاجي أو وقائي في علاج الأمراض العديدة التي يعمل فيها معدل النبض المعجل كعامل حث أو يلعب فيها دورًا كبيرًا. قد تُحسن المركبات المذكورة» على وجه heart rate المتعلقة بقلة الدم الموضعية وتوقعات سير cardiopathies الخصوص؛ علاج الأمراض القلبية ٠ ‘long-term prognosis المرض على المدى الطويل مقال بعنوان: Dyer AR, Persky V, Stamler J, and al.
Heart rate as a prognostic factor for coronary heart disease and mortality: findings in three Chicago epidemiologic studies.
VER - 76 عدد ١١١٠ء صفحات ١“ عام Am J Epidemiol دورية باسم: ٠ مقال بعنوان: Kannel WB, Kannel C, Paffengarger RS Jr, and al.
Am Heart J دورية باسم: (Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study
NEE = ١4894 عدد 17 صفحات (VAY عام Yive
: Ce مقال بعنوان: Gillum RF, Makuc DM, Feldman JJ
Pulse rate, coronary heart disease, and death: the NHANES 1 epidemiologic follow-up study. 179-177 عام )199 220 )1 صفحات cAm Heart J دورية باسم: مقال بعنوان: Greenland P, Daviglus ML, Dyer AR, and al. ٠
Resting heart rate is a risk factor for cardiovascular and noncardiovascular mortality: the
Chicago Heart Association Detection Project in Industry.
ATTY ASY عام 1944 عدد £9 )¢ صفحات «Am J Epidemiol : دورية بأسم مقال بعنوان: Kristal-Boneh E, Silber H, Harari 6, and al
Theassociation of resting heart rate with cardiovascular, cancer and all-cause mortality.
Eight year follow-up of 3527 male Israeli employees (the CORDIS Study).
AVE 7١١١6 صفحات FY عدد ٠٠٠١ عام (Bur Heart J : دورية بأسم مقال بعنوان: Palatini P
Ann دورية باسم: (Heart rate as a cardiovascular risk factor: do women differ from men?
NYY = 7١١ صفحات FF عدد Yoo) عام Med Vo مقال بعنوان: Aronow WS, Ahn C, Mercando AD, and al
Association of average heart rate on 24-hour ambulatory electrocardiograms with incidence of new coronary events at 48-month follow-up in 1,311 patients (mean age 81 years) with heart disease and sinus rhythm.
IVT - ١١١7٠ صفحات VA عام 1 عدد «Am J Cardiol دورية باسم: ٠
: stable angina العديدة: الذبحة المستقرة clinical في صورها الإكلينيكية مقال بعنوان: Borer JS, Fox K, Jaillon 1, and al
Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an I inhibitor, in stable angina. A randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. 477-17 صفحات ١٠١١ عدد Yo oF عام (Circulation : دورية باسم ©
Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, Tardif JC: Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. 3752-4571 صفحات «YT عدد (Ye eo عام « Eur Heart دورية بعنوان[ : myocardial infarction واحتشاء عضلة القلب unstable angina والذبحة غير المستقرة مقال Hjalmarson A, Gilpin EA, Kjekshus J, Schieman G, Nicod P, Henning H, Ross J Jr V دورية بأسم: ¢Influence of heart rate on mortality after acute myocardial infarction بعنوان: 5501-50 197 عدد 0 صفحات ٠ عام «Am J Cardiol
Jia Disegni E, Goldbourt U, Reicher-Reiss H, Kaplinsky E, Zion M, Boyko V, Behar S بعنوان: The predictive value of admission heart rate on mortality in patients with acute myocardial infarction. SPRINT Study Group. Secondary Prevention Reinfarction Israeli
Nifedipine Trial.
AYeo — ١١97 صفحات EA عام 1490( عدد J Clin Epidemiol : دورية باسم حا
-V =
Zuanetti G, Mantini L, Hernandez-Bernal F, Barlera S, di Gregorio D, Latini R,
Maggioni AP. مقال بعنوان:
Relevance of heart rate as a prognostic factor in patients with acute myocardial infarction: insights from the GISSI-2 study. و إلى 77 و). ١9 (ملحق و) صفحة V4 عدد ١444 ستل عام Heart J دورية باسم:
Lee KL, Woodlief LH, Topol EJ, Weaver WD, Betriu A, Col J, Simoons M, Aylward P,
Van de Werf F, Califf RM. مقال بعنوان:
Predictors of 30-day mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction.
Results from an international trial of 41,021 patients GUSTO-I Investigators +
AVIA - 1194 عام 1490 عدد )4 صفحات (Circulation : analy دورية Steffenino G, Santoro GM, Maras P, Mauri F, Ardissino D, Violini R, Chiarella F, Lucci
D, Marini M, Baldasseroni S, Maggioni AP. مقال بعنوان: Vo
In-hospital and one-year outcomes of patients with high-risk acute myocardial infarction treated with thrombolysis or primary coronary angioplasty.
N80 عدد 0 صفحات Yoo f لها عام Heart J : دورية باسم
Yive
- م مقال بعنوان: Mauss 0, Klingenheben T, Ptaszynski P, Hohnloser SH
Bedside risk stratification after acute myocardial infarction: prospective evaluation of the use of heart rate and left ventricular function. .١1 7-٠٠١ صفحات FA عدد Yao عام «J Electrocardiol دورية بعنوان وغير heart failure systolic وقصور القلب الانقباضي «post infarction وما بعد الاحتشاء © : diastolic الانقباضي مقال بعنوان: Aaronson KD, Schwartz JS, Chen TM, Wong KL, Goin JE, Mancini DM
Development and prospective validation of a clinical index to predict survival in ambulatory patients referred for cardiac transplant evaluation. .7117-71068 عام 149 عدد 40( صفحات «Circulation دورية باسم: ٠ : مقال بعنوان CIBIS-II Investigators and Committees a randomised trial دورية باسم: : The cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II)
AV-9 صفحات (YoY عام 1444 عدد Lancet مقال بعنوان: Mulder P, Barbier 5, Chagraoui A, and al
Long-term heart rate reduction induced by the selective Ir current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure.
AIVA-IIVE صفحات ٠١١ عام ؛ » » ؟, عدد Circulation : دورية باسم
Yive
أو فوق البطين ventricular rhythm disturbances واضطرابات النظم الوعائي القلبي : supraventricular مقال بعنوان: James R, Arnold J, Allen J, and al
The effects of heart rate, myocardial ischemia and vagal stimulation on the threshold of venticular fibrillation. ؟. ١7-١١١ عدد 00 صفحات ٠1 عام Circulation دورية باسم: مقال بعنوان: Bernier M, Curtis JM, Hearse DJ دورية «Ischemia-induced and reperfusion-induced rrthythmias: importance of heart rate ال ١ إلى z YY صفحات (YOu عدد ١ 4 ل دن عام Physiol باسم: وارتفاع ضغط الدم الشرياني vascular risk factor وعائي ha والأمراض التي تشكل عامل ٠ hypercholesterolaemia all وفرط كوليسترول diabetes ومرض السكر arterial hypertension على وجه الخصوص ومضاعفاتها atherosclerosis lesions بتقليل تطور آفات التصلب العصيدي مقال بعنوان: Beere PA, Glagov 5, Zarins CK ale Science : دورية باسم (Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis
AYIA صفحات (YYT ؛ عدد 4 Vo مقال بعنوان: Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB
J Cardiovasc دورية باسم: «The influence of heart rate on coronary atherosclerosis. ق. ٠١7 ق إلى ٠٠١ صفحات ٠١ عدد (VAY عام Pharmacol
Yive
- ١١و مقال بعنوان: Beere PA, Glagov 5, Zarins CK
Experimental atherosclerosis at the carotid bifurcation of the cynomolgus monkey.
Localization, compensatory enlargement, and the sparing effect of lowered heart rate. .1 7507-١740 صفحات VY عدد ٠7 عام Atheroscler Thromb : دورية باسم مقال بعنوان: Perski A.Hamsten A, Linvall K and لو ©
Heart rate correlates with severity of coronary artery atherosclerosis in young postinfarction patients. .١777-177195 عدد 1176 صفحات ١8 عام Am Heart J دورية باسم: مقال بعنوان: Perski A Ollson G, Landou © and al
Minimum heart rate and coronary atherosclerosis: Independent relations to global severity and rate of progression of angiographic lesions in men with myocardial infarction at a young age. 111-5١ 4 صفحات YY عدد (Y44Y عام «Am Heart J : دورية باسم مقال بعنوان: Heidland UE, Strauer BE
Left'¥entricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption. .١ 7-١577 عدد ؛٠٠؛ صفحات ٠٠١١ عام Circulation : دورية باسم
١١ - - تعرف المركبات التي تقلل من معدل نبض القلب heart rate بطريقة مباشرة وانتقائية على day التحديد من طلب براءة الاختراع الأوربية 054 .٠ OTE تتمتل مشكلة الاختراع Mall في الحصول على مركبات جديدة تقلل من معدل نبض القلب؛ تتسم بالقوة والانتقائية والأمان عند استخدامها. © في هذا الشأن؛ من المفيد استخدام مركبات تتميز بقلة مخاطر التفاعلات العقاقيرية few risks drug .interactions الوصف العام للاختراع: على وجه أكثر تحديدًا؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (1): Rs R, Rs (CHa), 0 N R “> R, w=" R, 3 N — R, R; 0 وه ٠ حيث Ry تمثل ذرة hydrogen أو مجموعة منتقاة من benzyl y C3-Cyeycloalkyl و Ci-Csalkyl مستقيمة أو متفرعة؛ حيث تكون مجموعة alkyl مشبعة أو غير مشبعة unsaturated وبها استبدال اختياري بمجموعة hydroxy أى ملقم ر00-و أو ذرة halogen واحدة أو أكثرء تمثل كل من Ri, Rp ,با وي8؛ التي قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ ذرة hydrogen أو مجموعة hydroxy أو مجموعة methyl أو مجموعة :,050:8- أو مجموعة -OCORyp أو مجموعة Vo ««صلاه0-© مشبعة saturated أو غير مشبعة؛ مستقيمة أو متفرعة؛ بها استبدال اختياري
١١ - - بمجموعة methoxy أو دا د18 (60) أو يريع أو Re, Rs أو بعلويةا تمتل Lia مجموعة - -مولتت)-مار -CH=CH-O- 0 - أ لتتمحتته-م. تمثل كل من Ry, Ry, Re وو8؛ التي قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ ذرة hydrogen أو مجموعة ل”ل«معاادم0-, مشبعة أو غير مشبعة 0 مستقيمة أو متفرعة؛ أو R7,Rs أو Rs, Ry 0 © متلوو تمثل aa مجموعة -O-(CHy)g-0- Ryg تمثل مجموعة منتقاة من مجموعة Cp-Calkoxy مستقيمة أو متفرعة وبري Ci-3 Cealkyl مستقيمة أو de iia بها استبدال اختياري بذرة halogen واحدة أو أكثر كل من R'is Rip ¢ التي قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ تمتل ذرة hydrogen أو Ci- 4c gana Calkyl مستقيمة أو متفرعة؛ أو تمثل Rips Ry مع ذرة nitrogen التي تحملهما حلقة غير ٠ متجانسة أحادية monocyclic أو ثنائية bicyclic تحتوي على nitrogen بها ما يتراوح من © إلى A cl تحتوي اختياريًا على ذرة أخرى غير متجانسة heterocycle منتقاة من Ny O ؛ ويوجد استبدال اختياري في الحلقة غير المتجانسة المذكورة بذرة halogen واحدة أو أكثرء كل من 812 R125 التي قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ تمثل ذرة hydrogen مجموعة -,0 Coalkyl مستقيمة أو متفرعة؛ Jl 0 fii X eo 111 أر «CH, JS من pam التي قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ تمتل ١ أو 7. وبأيزومراتها الضوئية optical isomers إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيد Ly .
- ١#
تتضمن الأحماض المقبولة (Waa على سبيل المثال لا الحصرء؛ hydrochloric acid acetic acids phosphoric acids sulphuric وحمض كبريتيك hydrobromic acids glutaric و succinic acid 9 malonic acid y pyruvic acid 3 lactic acid y trifluoroacetic acid s oxalic acid y ascorbic acid y citric acid y maleic acid y tartaric acid y fumaric acid s acid pamoic acids camphoric acid y benzenesulphonic acids methanesulphonic acids ©
-1,5-naphthalenedisulphonic acid
يتعلق أحد جوانب الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I) حيث Ry تمثل 3 hydrogen أو
مجموعة 0:1لاهم0-:© مستقيمة أو متفرعة وبأيزومراتها الضوئية optical isomers إن وجدت؛
وبأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا.
٠ يتعلق أحد جوانب الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I) حيث ,18 تمثل مجموعة C;-Creycloalkyl أو cycloalkyl dc gana حيث يحتوي جزء cycloalkyl على ما يتراوح من ؟ إلى ١ ذرات كربون» ويحتوي جزء ال alkyl على ما يتراوح من ١ إلى + 30 كربون ويكون مستقيمًا أو متفرعًا وبأيزومراتها الضوئية optical isomers إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا.
١ يتعلق أحد جوانب الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I) حيث تمثل Rss Ry وبع وي ؛ التي قد تكون متمائلة أو مختلفة؛ ذرة hydrogen أو مجموعة (:0»لةم©-,© مستقيمة أو متفرعة أو م000 -؛ حيث Rip تمثل مجموعة ,:08,:8؛ كما سبق تحديدهاء وبأيزومراتها الضوئية إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا. يفضل أن didi كل من :.5 و::1 مجموعة C-Cyalkyl مستقيمة أو متفرعة.
٠ يتعلق أحد جوانب الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I) حيث تمثل Re و17 وي ووة؛ التي قد تكون متماثلة أو مختلفة؛ ذرة hydrogen أو مجموعة Ci-Csalkoxy مستقيمة أو متفرعة وبأيزومراتها الضوئية إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا.
١ - - يتعلق أحد جوانب الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة Cus oI) « تمتل صفر وبأيزومراتها الضوئية إن «dag وبأملاح J لإضافة منها مع حمض مقبول Ly La . يتعلق أحد جوانب الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I) حيث m تمثل )¢ وح تمثل CH, وبأيزومراتها الضوئية optical isomers إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول
5 صيد لانيا . يتعلق أحد جوانب الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (1)؛ حيث p تمثل صفر وبأيزومراتها الضوئية optical isomers إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا. يتعلق أحد جوانب الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (1)؛ حيث م تمثل ١ وبأيزومراتها الضوئية إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا.
٠ يتعلق أحد جوانب الاختراع الحالي Cum clipe ,18 تمثل ذرة hydrogen أو مجموعة C-Coalkyl مستقيمة أو متفرعة؛ وتمثل كل من Ri, Ry ,با Rss التي قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ ذرة hydrogen أو مجموعة (:0»!ل2م0-,0 مشبعة saturated أو غير مشبعة cunsaturated مستقيمة أو Jidig Ac ile كل من Ros Rss R7s Rg « التي قد تكون متماثلة أو مختلفة ذرة hydrogen أو مجموعة ««طضلاهةم0-, مستقيمة أو متفرعة؛ مشبعة أو غير مشبعة؛ my تمثل
٠5 صفرء ng تمثل )¢ وج Jus صفرء وبأيزومراتها الضوئية ol وجدت؛ وبأملاح | لإضافة منها مع يتناول جانب آخر من الاختراع الحالي المركبات التالية:
N-{[3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl }-3-(7 8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine.
٠ وبأيزومراته الضوئية إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة die مع حمض مقبول صيدلانيًا؛
- ١ جم N-{[3.4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl} -3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan- 1-amine. وبأيزومراتها الضوئية إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا؛ N-[2-(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)methyl]-3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5- tetrghydro-3 H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1-amine. وأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا؛ N-{[3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl}-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-4-oxobutan- 1 -amine. وبأيزومراتها الضوئية optical isomers إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول ye صيدلانيًا ¢
N-{[3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl }-3-(7,8 -dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-4-oxobutan- 1 -amine. وبأيزومراتها الضوئية إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا؛ 7-{[[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3 H-3-benzazepin-3 -yl)-3-oxopropyl]-(methyl) amind]methyl}bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl dimethylcarbamate. وبأيزومراتها الضوئية إن وجدت؛ ويأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا؛
يتعلق ا لا ماعو لتحضير لصيغة لصيغة )0 : "0 7 ب كذ
» - 1 ير مركبات لها بغة 1 lex 1 ) | (ID, ض NH ا 0 حيث Rg Riz | } ض ابر R, يخضع $4 } لتفا ) } | ض هو محدد R; Rg ٠ aa action ] 6 ض enation r 8 للحصو لصيغة hy (IID), ; NH ا 3 Rg Cus ض و7 ض (II : Rg R, ٍ ّ وز 7 تكون كما ض R; Ry mn ّ ل ,3 ض ١ سبق »+ J لصيغة للحصو (Iv) : V), ١ ٠ ض NH ا R; R; 1 ا
١١ - - حيث مآ وبا ويا ويم تكون كما هو محدد فيما (Bu حيث يتفاعل: إما مع Laie cacryloyl chloride يكون من المرغوب الحصول على مركبات لها الصيغة Cus ٠ 0) 170 تمثل صفر؛ للحصول على مركب له الصيغة (Vv) : Rg R; 0 wv), _— R; — Rg © حيث Rg وب ويا ووم تكون كما هو محدد Lad سبق؛ يخضع لتفاعل إقران coupling reaction مع مركب له الصيغة (171): م يو R, (CH,), (VD), 1 و 1 ~~ H 3 R, Rs Ry Ri Ry Ris psn Cua تكون كما هو محدد في الصيغة «(D للحصول على مركبات لها الصيغة (la) التي تمثل حالة خاصة من المركبات التي لها الصيغة Cus (I) | ٠ « تمثل صفر: Rs R, (CH); 8 N 8 R, > 3 R, (Ta), \ Ry 0 وها “اي
YA - - cus « و و18 و1582 و13 و24 Res Rss وب ويا1_ومةا تكون كما هو محدد في الصيغة (I) ٠ أو مع «diphosgene عندما يكون من المرغوب الحصول على مركبات لها الصيغة (1)؛ حيث ,00 ih 0 أو (NH للحصول على مركب له الصيغة H(VID) Re R; 0 (VID, {— R Cl 8 Ry © حيث م16 و87 وي SIRI كما هو محدد فيما سبق؛ حيث يتفاعل مع مركب له الصيغة (17111): مه يأ Ri (CH); (VIID), N 8 3 دهن R, Cus « و0 و18 و1582 RysR3 ومع تكون كما هو محدد في الصيغة (1)؛ 5 X' تمثل 0 أو NH للحصول على مركبات لها الصيغة (1b) التي تمثل Ala خاصة من المركبات التي لها الصيغة Cus (I) ٠ « تمثل٠ء و تمثل 0 أو NH م 8 R (CH,), (Ib), 6 N R 3 و R, wr N — R, Rg 0 و
حيث « و و Ry وي وي18 وب وم ما وبآ ومة وو تكون كما هو محدد في الصيغة (1)؛ و X' تمثل 0 أو «NH ه أو مع cgamma-butyrolactone عندما يكون من المرغوب الحصول على مركبات لها الصيغة ٠» (I) حيث (Xm تمثل «CH, للحصول على مركب له الصيغة (IX) Re R, 0 N (IX), Rj OH م Ry Cun مثآ وب وي18 ومح تكون كما هو محدد فيما سبق؛ حيث يتأكسد 0 لتكوين مركب له الصيغة (25): Rs R, 0 N (X), Rj Rg 0 H حيث Rg 9 R73 Rs وو تكون كما هو محدد فيما سبق؛ ٠ حيث يتفاعل مع مركب له الصيغة (VI) للحصول على مركبات لها الصيغة (Ic) التي تمثل Aa خاصة من المركبات التي لها الصيغة oI) حيث « تمثل٠؛ وج تمثل :CH, م R, Ry (CHa); 00: R, R, 1 N R, R; 0 و +
Cus « و و18 وي و55 وب Rs Res وبا وية ومع تكون كما هو محدد في الصيغة (1). يتم الحصول على الصور النشطة ضوئياً optically active forms من المركبات التي لها الصيغة (I) إما call من الصور النشطة لمركبات التخليق الوسيطة synthesis intermediates التي لها الصيغة (VII) 5 (VI) أو بتحليل الصور الراسيمية resolving racemic forms من المركبات التي
© الصيغة (1)؛ Gay لطرق معروفة في هذا المجال. تتسبب مركبات الاختراع في سد قنوات HON (يتم التحكم فيها بواسطة نيوكليوتيد حلقي cyclic nucleotide منشط بقطبية فائقة .(hyperpolarisation-activated gated يسمح انسداد قنوات HON بفعل مركبات الاختراع باستخدام هذه المركبات في طرق علاجية ووقائية لأي مرض يكون فيه نشاط أو التعبير عن قنوات HON متدهورًا وشاذًا.
٠ قد تكون مركبات الاختراع المذكورة مفيدة على وجه الخصوص في الطرق العلاجية والوقائية للألم؛ على وجه التحديد ألم الاعتلال العصبي pain particular neuropathic والألم الناتج عن الالتهابات inflammatory pain وفرط نشاط المثانة bladder overactivity والإحساس بجفاف العين eye .dryness تقلل مركبات الاختراع الحالي من النشاط المنظم للإيقاع القلبي cardiac pacemaker activity
٠ بطريقة مباشرة وانتقائية. يسمح التقليل الانتقائي لمعدل نبض القلب heart rate بفعل مركبات الاختراع باستخدامها بشكل علاجي أو وقائي في علاج الأمراض العديدة التي يعمل فيها معدل النبض المعجل accelerated heart rate كعامل حث trigger أو يلعب فيها دورًا كبيرًا. قد تُحسن المركبات Sad) على وجه الخصوص» من علاج الأمراض القلبية cardiopathies المتعلقة بقلة الدم الموضعية وتوقعات سيرها
«stable angina العديدة: الذبحة المستقرة clinical على المدى الطويل في صورها الإكلينيكية ٠
YY - - المتلازمات التاجية الحادة acute coronary syndromes والذبحة غير المستقرة «unstable angina ومتلازمات syndromes التعرض للمخاطر واحتشاء عضلة القلب myocardial infarction وما بعد الاحتشاء post infarction وقصور القلب الانقباضي heart failure systolic وغير الانقباضي s* diastolic شكله الحاد acute forms أو المزمن chronic واضطرابات النظم الوعائي القلبي ventricular rhythm disturbances © أو فوق البطين supraventricular والأمراض التي تشكل عامل ha وعائي vascular risk factor وارتفاع ضغط الدم الشرياني arterial hypertension ومرض السكر diabetes وفرط كوليسترول الدم ly hypercholesterolaemia تطور آفات التصلب العصيدي atherosclerosis lesions على وجه الخصوص ومضاعفاتها. تضمن المركبات المذكورة الحماية المتعلقة بعضلة القلب myocardial في المرضى المعرضين لمخاطر الإصابة خلال ٠ الجراحة surgery أو خلال الصدمة الإنتانية Lseptic shock قد يُشكل تقليل معدل نبض القلب heart rate جزءًا من علاج أمررض Jie فرط الدرقية hyperthyroidism المصاحب بتسرع القلب الجيبي -sinus tachycardia يتعلق الاختراع الحالي كذلك بتركيبات صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة )1( كمكون فعال «active ingredient أو ملح إضافة منه؛ مع حمض مقبول Wana مع سواغ combination أو Vo حامل واحد carriers أو أكثر غير سام خامل inert non-toxic مقبول صيدلانيًا. تتضمن التركيبات الصيدلانية؛ Gy للاختراع؛ على وجه التحديد tale المناسبة للإعطاء عن طريق الفم oral أو عن طريق غير معوي parenteral (عبر الوريد intravenous أو في العضل intramuscular أو تحث الجلد (subcutaneous أو الإعطاء عن طريق الجلد trans-cutaneous أو الأنف nasal أو المستقيم rectal أو عن طريق اللسان perlingual أو عن طريق ocular (pall أو ٠ بالتنتفس respiratory وعلى وجه التحديد الإعطاء في شكل أقراص tablets أو ملبسات dragées أو أقراص تحت اللسان sublingual tablets أو كبسولات capsules جيلاتين صلبة hard gelatin
- لال
capsules أو كبسولات capsules أو تحاميل suppositories أو كريمات creams أو مراهم
ointments أو جلات جلدية dermal gels أو مستحضرات قابلة للحقن injectable preparations أو
الشرب drinkable أو أيروسولات aerosols أو قطرات عين eye drops وأنف .nose
بالإضافة إلى المركبات التي لها الصيغة of) تشتمل التركيبات الصيدلانية Gy للاختراع على glow © أو مادة حاملة carriers واحدة أو أكثرء كمواد مخففة diluents أو مواد مزلقة lubricants أو
مواد رابطة binders أو عوامل تفتت disintegrating agents أو مواد مذيبة absorbents أو مواد
ملونة colourants أو مواد تحلية .sweeteners
تتضمن السواغات excipients والمواد الحاملة؛ على سبيل المثال لا الحصر:
glycerol g cellulose sorbitol s mannitol و sucrose s dextrose y lactose : كمواد مخففة polyethylene 5 من calcium 3 magnesium salts g stearic acid talc y silica : كمواد مزلقة ٠
«glycol
كمواد رابطة: magnesium silicate 5 aluminium silicate والنشا gelatin g starch وصمغ الكثيراء
-polyvinylpyrrolidone و sodium carboxymethylcellulose 3 methylcellulose 5 tragacanth
كعوامل مفتتة : sodium salt 5 alginic acid 5 agar منه وخلائط فوارة .effervescent mixtures Ne يفضل أن تتراوح نسبة المكون الفعال active ingredient الذي له الصيغة (D في التركيبة
الصيدلانية من To إلى ٠ 709 بالوزن.
تختلف الجرعة المفيدة باختلاف عمر ووزن المريض وطريقة الإعطاء administration route
وطبيعة وحدة الاضطراب nature severity disorder واعطاء أي علاج مصاحب:؛ وتتراوح من ٠.#
مجم إلى نا مجم يوميًا في عملية | Uac ءِ واحدة أو أكثر .
اي
YY — ~ توضح الأمثلة التالية الاختراع الحالي. تم تحديد بنية المركبات المذكورة في الأمثلة Gay لتقنيات قياس الطيف الضوئي الاعتيادية customary spectrophotometric techniques (كالأشعة تحت الحمراء infra-red والرنين النووي المغناطيسي nuclear magnetic resonance وقياس الطيف (mass spectrometry (SH تصف المستحضرات عمليات تحضير مركبات التخليق الوسيطة synthesis intermediates © : الاختصارات : wes] polyethylene glycol PEG 300 بمتوسط وزن جزيئي average molecular weight يبلغ ٠٠١ جم/مول الوصف التفصبلي المستحضر ١ : [(4,5-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)-methyl]-amine. Ye الخطوة ١ : 8,8-Diethoxy-2,3-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene. Yive
Ys - - تم صب YE جم ٠١7( ملي مول) من bromoveratrol على 8.4 جم VO) ملي مول)/؟ مكافئ) من sodium amide في ٠١ مل من ctoluene ثم Yo جم YO) ملي مول/؟ مكافئ) من : 1-diethoxyethylene ,5.1 التسخين عند ‘Ae م لمدة ؛ ساعات و١ ؟ دقيقة؛ تم التبريد إلى ٠- ام وصب 00 مل من الماء وبعد ذلك 5٠0 مل من .toluene تم فصل الأطوار separated phase © واستخلاص الطور المائي aqueous phase مرة أخرى باستخدام toluene تم غسل أطوار التولوين المجمعة combined toluene phases بالماء إلى رقم هيدروجيني pH متعادل ثم تركيزها. تم إخضاع المادة المتبقية للفصل ٠0 Aaulschromatography جم من ال silica (مادة الفصل التتابعي (dichloromethane :eluant لإنتاج المنتج المرغوب. الخطوة ١ : 4,5-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-one. إلى 7.6 جم TAY) ملي مول) من المركب السابق المذاب في ١7١ مل من THF تمت إضافة ٠ مل من ١ مولار من محلول hydrochloric acid مائي. تم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة V4 ساعة ثم فصل أقصى كمية من THF بالتبخير. تمت إذابة الكتلة البيضاء white mass الناتجة في Vou مل من الماء وتقليبها لمدة ساعة واحدة عند © م. بعد الترشيح؛ تم إجراء ثلاث عمليات ١ غسل باستخدام V0 مل من الماء والتجفيف في وسط مفرغ؛ تم تجميع المنتج المرغوب. الخطوة ؟ : 4,5-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ol. إلى 77.؛ جم YT.0) ملي مول) من المركب السابق معلق في ١8 مل من methanol عند صف م» تمت إضافة ٠١7١ جم TVA) ملي مول) من sodium borohydride مرتين خلال خمس Y- دقائق. بعد يتم التقليب لمدة ساعة واحدة عند صفرام؛ تم صب الخليط في Tou مل من الماء ثم اي
Yo - - استخلاصه ثلاث مرات باستخدام١٠٠ مل من .dichloromethane تم غسل الأطوار العضوية المجمعة combined organic phases مرتين باستخدام 5٠ مل من الماء؛ ثم تجفيفها بواسطة magnesium sulphate وتركيزها لإنتاج المنتج المرغوب. الخطوة : 8-Bromo-2,3-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene. تم تسخين 00.£ جم (75.7 ملي مول) من المركب السابق؛ و5١١١ جم )£0.0 ملي مول/8.٠ مكافئ) من عمنطمومطمالإدعط0ة و#١.٠٠ جم YoY) ملي مول/7.٠ مكافئ) من VO + tetrabromomethane مل من ether عند درجة حرارة الإرجاع لمدة ساعتين و١ ؟ دقيقة. بعد cal تم ترشيح المادة غير القابلة للذوبان من خلال فريتة frit وشطفها © مرات باستخدام 5٠ مل ٠ من ال ether
بعد تركيز نواتج الترشيح» خضعت المادة المتبقية إلى الفصل الكروموتوجرافي chromatographed باستخدام .95 جم من ال silica (مادة الفصل التتابعي (eluant: dichloromethane لإنتاج المنتج المرغوب. الخطوة 0 :
4,5-DAmethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile. ١ [dee جم (. نض ملي A ¢ ملي مول) من المركب السابق + A) جم Toe ثم تقليب مل من1117 عند درجة الحرارة المحيطة VYO في tetrabutylammonium cyanide مكافئ) من ساعة. بعد تركيز خليط التفاعل؛ خضعت المادة المتبقية إلى الفصل الكروموتوجرافي فوق YY لمدة . (لمادة الفصل التتابعي) لإنتاج المنتج المرغوب stlica جم من ال Yo.
Yave
الا خطوة 1 [(4,5-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]amine. إلى 4.01 جم 7٠١7( ملي مول) من المركب السابق المذاب في 6١0 مل من methanol و١ مل من methanol نشادري V) ammoniacal ع)؛ تمت إضافة ١ مل من nickel لإعصقة. تم إجراء oo الهدرجة hydrogenation عند درجة الحرارة المحيطة وضغط gale لمدة 71 ساعات و٠ ؟ دقيقة. تم ترشيح الخليط بعد ذلك بواسطة (Celite شطفه باستخدام methanol وتركيزه لإنتاج المنتج المرغوب. المستحضر : [(2-Methoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]amine. الخطوة ١ : 3-(2)6-Dibromophenyl)-2-chloro-propanenitrile. إلى 17.4 جم )£78 ملي مول/١١٠ مكافئ) من V1 5 cupric chloride مل )+ ©A ملي 1.0/Jse مكافئ) tert-butyl nitrite و 5/7 مل (74.لا مول/١مكافئ) من 80010010716 في 4789 مل من acetonitrile عند درجة الحرارة المحيطة؛ تم صب ٠٠١ جم VAT) ملي مول) من : 2,6-dibromoaniline المذاب في 7860 مل من acetonitrile بالتنقيط dropwise خلال ساعة ١ واحدة. تم التقليب لساعة أخرى عند درجة الحرارة المحيطة؛ وبعد ذلك تم صب خليط التفاعل في ١ لتر من ٠١ / من محلول hydrochloric acid مائي. تم استخلاص الطور المائي aqueous phase باستخدام toluene وغسل أطوار التولوين المجمعة combined toluene phases باستخدام محلول sodium chloride مائي مشبع aqueous saturated بعد التركيز؛ تم الحصول على المنتج المرغوب واستخدامه في الخطوة التالية. ٠ الخطوة ١ : ا
الال _6-Dibromophenyl)-propanenitrile. 3-2 تمت إذابة المركب السابق في 50٠0 مل من acetic acid تمت إضافة VA جم )£ Vo مول/7.؟ مكافئ) من مسحوق zine مرة واحدة. lay عملية طرد حرارة ببطء حتى / 00 بعد ساعة واحدة من التلامس؛ تم صب خليط التفاعل على ؟ كجم من الثلج. تم استخلاص الطور المائي aqueous phase © الناتج باستخدام ١ لتر ثم 5060 مل من ال ع0ع0[0. تم غسل أطوار التولوين المجمعة combined toluene phases باستخدام محلول sodium chloride مائي مشبع. بعد التركيز» تم فصل المادة المتبقية كروموتوجرافياً 41 بواسطة ال silica لإنتاج المنتج المرغوب. الخطوة ١ : 2-Bromobicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile. ٠ تمت إضافة 18 جم EVV) ملي مول) من المركب السابق في صورة صلبة إلى sodium amide ٠١5١ ) مول/؛ مكافئ) في ” لتر من أمونيا سائلة liquid ammonia بعد التقليب لمدة ساعتين عند درجة حرارة الإرجاع؛ تم إيقاف التفاعل بإضافة ٠١7 جم )£ مكافئ) من كلوريد الأمونيوم الصلب ¢solid ammonium chloride وثركت ال ammonia لتتفصل بالتبخير . تمت إذابة المادة المتبقية في ١ لتر من ether وتقليبها؛ تم فصل المادة الصلبة solid بالترشيح وشطفها ٠. etheraladiuly بعد ٠ تركيز نواتج الترشيح المجمعة ccombined filtrates خضعت المادة المتبقية للفصل الكروموتوجرافي 410 هباستخدام ١ كجم من ال silica (مادة الفصل التتابعي eluant: (dichloromethane لإنتاج المنتج المرغوب. الخطوة 4 : 2-Bromobicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carboxylic acid. لاحي
YA - - إلى Yo جم (١٠؟ ملي (Use من المركب السابق في YVO مل من ethanol عند درجة الحرارة المحيطة؛ تمت إضافة محلول من YA جم IY) ملي مول: ٠١١ مكافئ) من potassium hydroxide المذاب في ٠ مل من الماء. ثم إجراء إرجاع لمدة ١١ ساعة؛ ثم فصل ال ethanol بالتبخير. تمت إضافة ١ لتر من الماء؛ وغسل © الطور المائي aqueous phase مرتين باستخدام 756 مل من cether وبعد ذلك تحويله إلى حمضي إلى رقم هيدروجيني pH يساوي ١ باستخدام80:0 hydrochloric مركز. تم فصل الراسب المتكون بالترشيح وشطفه باستخدام الماء وتجفيفه لإنتاج المنتج المرغوب. الخطوة 0 : 2-(2-Bromobicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien -7-yl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole. ٠ تم خلط 79 جم TEA) مول) من المركب السابق و79 جم VY) ملي مول/١.٠ مكافئ) من 1,1-dimethyl-2-hydroxyethylamine مل من عده1ار«. تم تسخين الخليط عند ١66 2 لمدة 7 ساعات؛ ehaly احتجاز azeotropic للماء. ترك الخليط ليبرد بعد ذلك وتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة طول الليل. تم فصل الراسب المتكون (الحمض البادئ starting acid بشكل أساسي) بالترشيح وغسله باستخدام 0010606. تم Ve تركيز نواتج الترشيح المجمعة combined filtrates لإنتاج المنتج المرغوب. الخطوة ١ : [7-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3 ,5-trien-2-yl- Yive
(diphenylmethylene)amine. عند درجة الحرارة المحيطة؛ ثم خلط ¢A جم ) ١7١ ملي مول) من المركب vy Ys ¢ ala) جم ٠١5( ملي مول/١١٠ مكافئ) من V.0V 5 cbenzophenone-imine جم VY) ملي مول/٠١.٠ مكافئ) من cdi-palladium tris(dibenzylidene-acetone) و .7 جم E) )0 ملي مول/ ٠.١ © مكافئ) من 81780 YY جم ( YE ملي مول/6.٠ مكافئ) من sodium tert-butylate في 800 مل من toluene استمر التسخين عند AO م لمدة Y£ ساعة؛ وتمت إضافة 9.7 جم )7+ مكافئ) من benzophenone-imine بعد ساعات. بعد إيقاف التسخين؛ تم فصل المادة غير القابلة للذوبان بالترشيح عند حوالي 9٠ م؛ وتركيز ناتج الترشيح بعد ذلك للحصول على المنتج المرغوب الذي يُستخدم بحالته هذه في الخطوة التالية. ٠ الخطوة 7: 2-Aminobicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carboxylic acid ethyl ester. تم إرجاع ١١١7 جم (حوالي ١١7١ ملي مول) من المركب السابق في 74050 مل من ethanol يحتوي على ٠٠١ مل من حمض كبريتيك sulphuric مركز لمدة ساعة واحدة و١٠ ؟ دقيقة. تم تركيز المذيب إلى أقصى درجة وإذابة المادة في ٠.9 لتر من الماء. تم du الطور aqueous phase ill ٠ باستخدام cether وتحويله إلى طور قاعدي باستخدام sodium potassium carbonate وبعد ذلك تم الاستخلاص باستخدام ether بعد التجفيف بواسطة magnesium sulphate وتركيز الأطوار الأثيرية المجمعة ethereal phases 07701060؛ تم تجميع المنتج المرغوب. الخطوة tA 2-Hydroxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carboxylic acid. اي
.© في الحالة الصلبة state 6010؛ تم صب VAT مل (©؛ ؟ ملي مول/ مكافئ) من حمض الكبريتيك sulphuric المركز في ١١ جم (5*7.5 ملي مول) من المركب السابق المعلق في 7٠١ مل من الماء؛ مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من ٠5 م. تم إجراء التبريد إلى ما يتراوح من صفر إلى * م؛ وتم خلال Vo دقيقة إضافة محلول 4.77 جم (17.7 ملي مول/١١٠ مكافئ) من sodium nitrite © في YO مل من الماء بالتنقيط ¢dropwise وتم التقليب لمدة © دقائق عند Jia م» ثم صب محلول 4 مجم +.0V) ملي مول/٠..٠ مكافئ) من ١١١6 copper sulphate pentahydrate مل من ١ مولار من حمض كبريتيك مائي aqueous sulphuric بالتنقيط dropwise خلال ٠١ دقائق مع الاحتفاظ بالحرارة أقل من ٠١ م. ثم التسخين عند Ae م بعد ذلك لمدة ساعة واحدة ثم التقليب طول Jl عند درجة الحرارة المحيطة. تم استخلاص الطور المائي aqueous phase باستخدام cether تم ٠ غسل الأطوار الإثيرية المجمعة combined ethereal phases باستخدام محلول sodium chloride مائي مشبع caqueous saturated وتجفيفها بواسطة magnesium sulphate وتركيزها. خضعت المادة المتبقية الفصل الكروموتوجرافي بواسطة نات جم من ال silica (مادة الفصل التتابعي : dichloromethane/ethanol اصعداء: + 4[ + 1( لإنتاج المنتج المرغوب. الخطوة 9 : 2-Methoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carboxylic acid ethyl ester. ثم تسخين 1 جم vv) ملي مول) من المركب السابق Y VY جم )¥ A. ملي مول/ه LY مكافئ) من caesium carbonate في ٠١ مل من dimethyl carbonate عند 176 م £034 ساعة. بعد ترشيح وتركيز خليط التفاعل؛ تم تجميع المنتج المرغوب. الخطوة١٠ : 2-Methoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carboxamide. إلى ١ جم TY) ملي مول) من المركب السابق في +0 مل من THF عند صفرام؛ تمت إضافة اي
YY - - ٠ مل من LYN من ammonium hydroxide بالتنقيط dropwise تم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة يومين؛ ثم فصل THE بالتبخير إلى أقصى حد. تم استخلاص الطور المائي aqueous phase باستخدام .ethyl acetate تم تجفيف ١ لأطوار العضوية المجمعة combined organic phases بواسطة magnesium sulphate وتركيزها لإنتاج المنتج المرغوب. ٠ه $Y Vaghadll 1-(2-Methoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methanamine. تم صب ٠.74 مل VEY) ملي مول/؟ مكافئ) من «borane-dimethylsulphide بالتنقيط dropwise خلال ٠١ دقائق؛ إلى AY جم ( 4 ملي مول) من المركب السابق المذاب في ٠١ مل من THF عند درجة الحرارة المحيطة؛ وتم بعد ذلك التسخين عند 0م لمدة Ye ساعة. تم ٠ الوصول بالخليط ثانية إلى درجة الحرارة المحيطة؛ واخضاعه للانحلال بالمذيب solvolysis باستخدام ١7.6 مل من methanol لا مائي anhydrous وتسخينه ثانية عند درجة حرارة الإرجاع لمدة ساعة واحدة. بعد التبخير » تم فصل المادة المتبقية كروموتوجرافيًا chromatographed )99.+ جم) على silica ٠ جم (مادة الفصل التتابعي (+.e/o/3c :ammonia/eluant: dichloromethane/ethanol لإنتاج ١١ جزء أول من المنتج المرغوب وجزء ob من نفس المنتج في صورة معقدات boron نتج عن الجزء الثاني» بعد المعالجة باستخدام HCI 5018001:6؛ ثم الاستخلاص بحمض - قاعدة جزء إضافي من المنتج المرغوب . المستحضر : 7-(Aminomethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol. ١ الخطوة :١ يأ
7س _ 3-Hydroxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5 -triene-7-carbonitrile. ثم ضبط درجة حرارة TAY جم 7٠١ ملي مول) من : 3-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-triene-7-carbonitrile مذاب في 1900 مل من: dichloromethane على joa م. بعد ذلك؛ تمت إضافة 4877 مل من محلول ١ مولار من boron tribromide © في Y/Jse Je A1Y)dichloromethane مكافئ) بالتنقيط dropwise خلال ساعة واحدة و5١ دقيقة. ثرك الخليط بعد ذلك ليتخذ درجة حرارة الغرفة طول الليل. تمت إعادة الخليط إلى حوالي صف م وتم صبه في ١ كجم من الثلج. تم التقليب لمدة "٠ دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة؛ وفصل الأطوار separated phase واستخلاص الطور المائي aqueous phase مرتين باستخدام 508٠6 مل من a5 .dichloromethane غسل الأطوار العضوية المجمعة combined organic phases ٠ باستخدام 100 مل من الماء ثم تجفيفها بواسطة magnesium sulphate تم الحصول على المنتج المرغوب بعد الترشيح والتركيز. الخطوة 7-(Aminomethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol : Y إلى Ae جم Goo) مول) من nitrile السابق المذاب في ١76 مل من methanol و١٠7١ مل من methanol نشادري VY) ammoniacal ¢(« تمت إضافة A مل من Raney nickel تم إجراء ٠ الهدرجة hydrogenation عند درجة الحرارة المحيطة والضغط العادي حتى امتصاص الحجم theoretical volume gad! من ال hydrogen تم ترشيح الخليط بعد ذلك باستخدام «Celite وتم الشطف باستخدام cmethanol وتم تركيزه للحصول amine Je المطلوب. مستحضر ؛: 8-(Aminomethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol. Jl 9 هذا ١ لإجراء ذلك الخاص بمنتج المستحضر oY بدءًا من :
انم _ 4-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile. المستحضر 0 : [(3-Ethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]amine. الخطوة ١ : 3-Ethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile. تمت إذابة ٠.68 جم ٠٠١٠9( ملي مول) من المنتج من الخطوة ١ من المستحضر ؟ في Yo مل من .dimethylformamide (DMF) تمت إضافة Y.A جم Y) مكافئات) من potassium carbonate ثم ٠.7 مل )¥ مكافئات) من ethyl bromide و١0٠٠ مجم (6.001 من مكافئ) potassium fodide تم تسخين خليط التفاعل عند A م لمدة ¥ ساعة. تم التبريد بعد ذلك وفصل DMF | ٠ بالتبخير باستخدام مبخر دوار evaporator ©0. تمت إذابة المادة المتبقية في الماء واستخلاصها باستخدام (ول011:0) .dichloromethane تم تجفيف الطور العضوي organic phase بواسطة «MgSO, والترشيح ثم التبخير للحصول على .ا جم من الزيت . تمت تنقية الزيت بكروماتوجراف flash chromatography sae sll باستخدام ٠٠١ جم من ال silica (مادة الفصل التتابعي eluant : CHCl بنسبة ٠٠١ %( للحصول على المنتج المرغوب؛ الذي Vo يتبلور عند درجة الحرارة المحيطة. نقطة الاتنصهار oy-o. =(M.K.) melting point م الخطوة ؟: [(3-Ethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]amine. تمت إذابة Vio جم (8.75 ملي مول) من المنتج من الخطوة في "٠ مل من methanol (MeOH)
دامس _ و١٠ مل من محلول methanol نشادري V) ammoniacal ع) 05+ جم من .Raney nickel تمت هدرجة hydrogenated خليط التفاعل بعد ذلك طول الليل تحت ضغط يساوي ١ بار عند درجة الحرارة المحيطة. تم فصل المحفز any catalyst ذلك بالترشيح وتبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف. تم الحصول على المنتج المتوقع في صورة زيت. © المستحضر 1 [(3-tert-Butoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5 -trien-7-yl)methyl]amine. الخطوة :١ 3-tert-Butoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile. تمت إذابة Vor جم ( 4 ملي (Use من adie خطوة ١ من المستحضر ؟ في ٠٠١ مل من apdll J dichloromethane (CHCl) ٠ إلى صفرام وادخال 150001606 في صورة فقاعات AA bubbled المحلول حتى تشبعه. تمت إضافة "6 مل من حمض sulphuric مركز مع التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة YE ساعة. تمت معادلة المحلول بإضافة NaOH ١ ) ع). ثم الاستخلاص باستخدام «CHCl, وغسله بالماء وتجفيفه بواسطة ب0قع]/٠1 ثم ترشيح وتبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف . ثم الحصول على مادة متبقية تمت تنقيتها - flash chromatography ٠ بواسطة ٠ جم من ال silica (مادة الفصل التتابعي أصعداء: 011.012 بنسبة ٠ %( للحصول على المنتج المرغوب في صورة زيت. الخطوة ؟ : [(3-tert-Butoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl] amine. تمت إذابة VY جم )0.81 ملي مول) من المنتج من الخطوة ١ في To مل من methanol اي
Yo —- -— (MeOH) تمت إضافة ٠١ مل من محلول methanol نشادري VY) ammoniacal ¢( 95.+ جم من .Raney nickel تمت هدرجة hydrogenated خليط التفاعل طول الليل تحت ضغط يساوي ١ بار عند درجة الحرارة المحيطة. تم فصل المحفز بعد ذلك بالترشيح وتبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف. تم الحصول على المنتج المرغوب في صورة زيت. ° المستحضر 7 5,6-Dihydrocyclobuta[f][1,3]benzodioxol-5-ylmethylamine. الخطوة :١ Ethyl (5,6-Dihydrocyclobuta[4,5]benzo[1,2-d][1 ,3]dioxol-5-yl-methyl)carbamate. تمت إذابة 7.9 جم )£5.71 ملي مول) من : (5,6-dihydrocyclobuta[4,5]benzo[1 ,2-d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)amine | ٠ في Ae مل من dichloromethane تمت إضافة Av مل من الماء Vg مل )8801.7( من محلول sodium SW hydroxide (١١ع). خلال Yo دقيقة؛ تمت إضافة 95.؟ مل ٠.١( مكافئ) من ethyl chloroformate وتم التقليب عند Yo م لمدة ساعتين. Vo تم فصل الخليط وغسل الأطوار العضوية organic phases باستخدام محلول NaHCO; مائي مشبع aqueous saturated تم التجفيف بواسطة MgSO, والترشيح والتبخير حتى الجفاف. تم الحصول على المنتج المرغوب في شكل sale صلبة solid بنية اللون .brown solid اح
+41 - :7 الخطوة 5,6-Dihydrocyclobuta[f][1,3]benzodioxol-5-ylmethylamine.
تمت إذابة Veo جم Tr) ملي مول) من المنتج من الخطوة ١ في ١9 مل من tetrahydrofuran لا
مائي .0907005تم صب المحلول بالتنقيط dropwise في معلق suspension يشتمل على ٠١8 © جم ٠.3( مكافئ) من بكانآل Glas في YA مل من tetrahydrofuran لا Jl .7018ل هعتم
التقليب عند 75م لمدة ساعتين. حدث انحلال مائي للخليط في الحالة الباردة باستخدام 7.7 مل
من celal و/7ا.؟ مل من NaOH (770) ثم 7.7 مل من الماء. تم ترشيح وتبخير ناتج الترشيح
حتى الجفاف. تم الحصول على 7.4 جم من مادة متبقية تمت تنقيتها بعمود كروماتوجراف من
ال silica (مادة الفصل التتابعي :eluant 011.012 /امصمطاء/ .(+.0/0/30:NH,OH يتم الحصول ٠ على المنتج المرغوب في شكل زيت بني اللون.
المستحضر :
[2-(5,6-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)ethylJamine.
تمت إذابة © جم YLT) ملي مول) من :
(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)acetonitrile في 9٠ مل من methanol تمت ٠ إضافة 5٠ مل من محلول V) MeOH-NH; ع) و#.» جم من Raney nickel بعد ذلك. تم إجراء
هدرجة لمدة ء أيام تحت ضغط يبلغ Oho + عند Yo م. تم الترشيح بواسطة»6111© وتبخير ناتج
الترشيح حتى الجفاف. تمت إذابة المادة المتبقية في 5٠ مل من HCI (١ع) وتم الغسل باستخدام
NaOH بإضافة ٠١ المائي إلى shall pH تم الوصول بالرقم الهيدروجيني ethyl acetate
٠١( 7( تم الاستخلاص باستخدام 20 والغسل بالماء؛ والتجفيف بواسطة «MgSO, تم الترشيح ٠ والتبخير حتى الجفاف. تم الحصول على المنتج المرغوب في صورة زيت.
المستحضر 4:
و
- © 2-(5-Methoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl) methylamine. تمت هدرجة ؟ جم eV) مول) من : 5-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile في £0 مل من محلول methanol نشادري V) ammoniacal مولار) في وجود 1.0 جم من Raney nickel بنسبة 0 / في ماء عند الضغط الجوي. بعد التفاعل لمدة ساعتين؛ تم فصل خليط التفاعل بالترشيح وتبخيره لإنتاج المنتج المرغوب. :٠١ المستحضر 2-(2,3-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methylamine. : تم الحصول عليه بنفس الطريقة الخاصة بمنتج المستحضر 4 ولكن باستخدام 2,3-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile. : ١١ المستحضر 2-(2,3,4-Trimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methylamine. تم الحصول عليه بنفس الطريقة الخاصة بمنتج المستحضر 4 ولكن باستخدام : 2,3,4-trimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile.
DIY المستحضر Ve (Cyclopropylmethyl){[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl] methyl}amine. : ١ الخطوة {[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl} cyclopropane- carboxamide. اي
مم إلى 1 جم Yr) ملي مول) من : amine hydrochloride. ( الإطاعسسز {[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl في ٠١ مل من cdichloromethane عند درجة الحرارة المحيطة؛ تمت إضافة 10٠ مل )£1 ملي مول/7.7 مكافئ) من triethylamine مرة واحدة والتقليب لحوالي ٠ ؟ دقيقة. بعد ذلك؛ تمت إضافة © ¥ مل YY) ملي مول/١.٠ مكافئ) من Lill cyclopropanecarboxylic acid chloride 88 خلال ٠ 5 دقيقة. تم تقليب الخليط بعد ذلك عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة و٠ دقيقة ونقله بعد ذلك إلى قمع فصل؛ تمت إضافة Te مل من «dichloromethane ثم إجراء غسل متتابع باستخدام 4 مل من الماء؛ ومقدارين يبلغان ٠ ؛ مل من hydrochloric acid (١ع)؛ ومقدارين يبلغان ٠ ؛ مل من ٠ محلول sodium bicarbonate مائي مشبع aqueous saturated و 4٠ مل من الماء. بعد التجفيف بواسطة magnesium sulphate والترشيح والتركيزء تم تجميع المنتج المرغوب. الخطوة Y : (Cyclopropylmethyl){[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]-methyl }- amine. ١ إلى ٠.١ جم Vr) ملي مول) من lithium aluminium hydride معلق في 5٠0 مل من «THF عند درجة الحرارة المحيطة؛ تمت إضافة محلول من .5 جم )4 ملي مول) بالتنقيط من المركب السابق في Av مل من THF ثم التسخين عند درجة حرارة الإرجاع sad ؛ ساعات و١ ؟ دقيقة. تم التبريد إلى حوالي صفرام ثم إضافة 079 مل من الماءء, 077 مل من 70 7 من محلول sodium hydroxide المائي و7.9_ مل من الماء تتابعيًا بحرص. يتم التقليب عند درجة الحرارة أي
vq — - المحيطة وفصل الأملاح بالترشيح بواسطة فريتة frit وشطفها باستخدام THF تم تركيز نواتج الترشيح المجمعة or GiYcombined filtrates المنتج المرغوب. المستحضر HY {[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl } ethanamine. يمال هذا J shay ١ لإجراء المتبع في خطوتي ١ و ب في مستحضر يك ولكن باستخدام acetyl chloride في الخطوة أ .cyclopropanecarboxylic acid chloride (ye Yau المستحضر ¢ $Y N-Benzyl-1-[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl Jmethanamine. يماتل هذا الإجراء الإجراء المتبع في خطوتي أ و ب في مستحضر VY ولكن باستخدام benzoyl V+ ا ل الخطوة f بد ل من .cyclopropanecarboxylic acid chloride المستحضر :٠١ (Cyclopentylmethyl){[(75)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl} amine. يماتل هذا الإجراء الإجراء المتبع في خطوتي f وا ب في مستحضر VY ولكن باستخدام cyclopentanecarboxylic acid chloride ٠ في الخطوة Yu f من cyclopropanecarboxylic acid .chloride المستحضر 1 (Cyclobutylmethy1){[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl} amine. اي
و Slay هذا الإجراء الإجراء المتبع في خطوتي أ و ب في مستحضر OY ولكن cyclobutanecarboxylic acid chloridealaaiuly في الخطوة أ بدلاً من cyclopropanecarboxylic acid chloride . المستحضر VY N-{}(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]-methyl}-2,2,2- trifluoroethanamine. الخطوة :١ N-{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]-methyl}-2,2,2- trifluoroacetamide. ٠ إلى 7.9 جم VO) ملي مول) من : {[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl} amine في Vo مل من methanol عند درجة الحرارة المحيطة؛ تمت إضافة 7.١ مل Vo) ملي مول/١ مكافئ) من triethylamine دفعة واحدة؛ ثم إضافة ٠.١ مل YO ga (Ja) مكافئ) من : ethyl trifluoroacetate بعد ذلك؛ بالتنقيط dropwise خلال ٠ ٠ دقيقة. تم التقليب عند درجة الحرارة ١ المحيطة لمدة ساعتين؛ ثم التبخير حتى الجفاف. تمت إذابة المادة المتبقية في ٠٠١ مل من «dichloromethane وغسلها باستخدام 56 مل من hydrochloric acid ثم 50 مل من الماء والتجفيف بواسطة magnesium sulphate. بعد الترشيح والتركيز؛ يتم تجميع المنتج المرغوب. Yive
$y - - الخطوة :Y N-{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3 ,5-trien-7-yl]-methyl}-2,2,2- trifluoroethanamine. إلى لتم جم ) ٠. ملي مول) من مركب خطوة ١ في YA مل من «THF عند حوالي صفر م ٠ تمت إضافة YY) مل ) 71 ملي مول/5 ١١ مكافئ) من محلول ١ مولار من borane في THF بالتنقيط dropwise خلال ٠ دقائق؛ وبعد ذلك تم التسخين عند درجة حرارة الإرجاع لمدة VA ساعة. ثرك الخليط ليبرد وتمت إضافة VE مل من محلول Ethanolic HCL )1.¥ ع) بالتنقيط؛ ثم تسخين الخليط عند درجة حرارة الإرجاع لمدة ساعتين. ثرك الخليط ليبرد ثم تم فصل المادة الصلبة 40 بالترشيح بواسطة فريتة efit وشطفها باستخدام © وتجفيفها في وسط مفرغ للحصول على hydrochloride | ٠ والحصول على المنتج المرغوب بعد المعالجة في وسط قاعدي .basic medium المستحضر : N-{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]-methyl} prop-2-en-1 -amine. إلى 9.؟ جم ( Ye ملي مول) من : {[(79)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-yl methyl} amine في 60 مل من Cudicacetone ٠ إضافة ).£ جم V4) ملي V.0/Jsa مكافئ) من potassium carbonate مرةٍ واحدة عند درجة الحرارة المحيطة؛ ثم إضافة ٠ مل من allyl bromide بالتتقيط ) YY ملي مول/ ٠١١ مكافئ) سريعًا. تم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 1٠١ ساعة؛ وتم فصل الأملاح بعد ذلك بالترشيح وتركيز ناتج الترشيح. تم فصل المادة المتبقية (8.؛ (pa كروموتوجرفيًا chromatographed بواسطة ٠١ جم من ال silica (مادة الفصل التتابعي
$Y — ٠.7/١ /14 :ammonia/eluant: dichloromethane/ethanol ) لإنتاج المنتج المرغوب. المستحضر ؟١: N-{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]-methyl } cyclopentanamine. عند درجة الحرارة المحيطة؛ تم خلط 7.9 جم V0) ملي مول) من : {[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl Jmethyl}amine ~~ © و ٠١١ مل (5 ١ ملي مول/١ مكافئ) من cyclopentanone في ٠١ مل من dichloromethane بعد ذلك؛ تمت إضافة £.A جم YY.0) ملي V.0/Jse مكافئ) من sodium triacetoxyborohydride ثم AT .+ مل )10 ملي مول/١ مكافئ) من acetic acid وتم التقليب عند درجة hall المحيطة sad ؛ ساعات. تم صب 9560 مل من محلول sodium hydroxide (١ع) بعد ذلك واستخلاصه باستخدام مقدارين من ether ٠ يبلغ كل منهما ٠7١ مل. تم غسل الأطوار العضوية المجمعة combined organic phases باستخدام 9١0 مل من الماء ثم 560 مل من محلول (All sodium chloride المشبع saturated aqueous وتجفيفه بواسطة magnesium sulphate بعد الترشيح والتركيز؛ تم تجميع المنتج المرغوب. المستحضر A N-{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]-methyl} cyclobutanamine. ١ يمائتل هذا الإجراء الإجراء الخاص بمستحضر (Sly V9 باستخدام Yay cyclobutanone من .cyclopentanone المستحضر :١ (7-Aminomethyl)-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl trifluoromethylsulphonate. Yive
- آي - الخطوة :١ 7-Cyanobicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl trifluoromethanesulphonate تم صب ٠.4 مل من ٠١7( triflic anhydride مكافئ) عند صفر ca خلال ساعة واحدة؛ إلى محلول من 7 جم ١7.8( ملي مول) من : 3-hydroxy-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile ٠ في 5٠ مل من dichloromethane و9.؟ مل Y) مكافئ) من triethylamine يتم تقليب لمدة © أيام عند 75 م. يتم صب خليط التفاعل في co all واستخلاصه باستخدام cdichloromethane وتجفيفه بواسطة MgSO, وترشيحه وتبخيره للحصول على VA جم من زيت. تمت تنقية المادة المتبقية بكروموتوجراف ومضي flash chromatography باستخدام YOu جم من ٠ ال sole tsilica الفصل التتابعي eluant عبارة عن toluene. 7 ٠٠١ يتم الحصول على المنتج المرغوب في صورة زيت. الخطوة ؟ : (7-Aminomethyl)-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-y! trifluromethylsulphonate تمت إذابة 7.١ جم (9.74 ملي مول) من المنتج من الخطوة ١ في 560 مل من 00608001. تمت إضافة 560 ٠ مل من محلول MeOH-NH; (لاع) و١ جم من .Raney nickel ثم إجراء الهدرجة hydrogenation تحت ضغط يبلغ © بارء عند © 7 a لمدة ¢ all ثم الترشيح بواسطة Celite وتبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف. تم الحصول على المنتج المرغوب في صورة زيت. اي
0م - المستحضر YY : (7-Aminomethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl dimethylsulphamate الخطوة١: 7-Cyanobicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl dimethylsulphamate e تم خلط Y جم ١.( ملي مول) من : 3-hydroxy-bicyclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-triene-7-carbonitrile في ٠ مل من «dichloromethane V.9 جم Y) مكافئ) من ٠.17 5 triethylamine مل V.Y) مكافئ) من dimethylsulphamoyl chloride تم التقليب عند Yo م لمدة € أيام. يتم صب خليط التفاعل في الماء واستخلاصه باستخدام ع10010:00:680لوتجفيفه بواسطة ٠ 048804 والترشيح والتبخير للحصول على زيت. تمت تنقية المادة المتبقية ب flash chromatography بواسطة V+ جم من ال Yo silica (مادة الفصل التتابعي ١: toluene/dichloromethane eluant 0/5 9). تم الحصول على المنتج المرغوب في صورة مادة صلبة solid بيضاء اللون. ٠ نقطة الاتنصهار (M.K.) melting point حي لحولا م الخطوة ؟ : (7-Aminomethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl dimethylsulphamate تمت إذابة V.A جم VY) ملي مول) من المنتج من الخطوة ١ في £0 مل من omethanol تمت إضافة 0 مل من محلول MeOH-NH; (لاع) و١ جم من Raney nickel عند ضغط aly © بارء عند YO م لمدة ؛ Ye. أيام ٠ ثم الترشيح بواسطة Celite وتبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف ٠ ثم الحصول على Cu تمت أ
د تم تنقيته ب flash chromatography بواسطة +© جم من ال silica (مادة الفصل التتابعي eluant: امصقطاء/عصعطا«007ل9:010/١٠). تم الحصول على المنتج المرغوب في شكل زيت. المستحضر ؟؟ : (5,6-Dihydrocyclobuta[4,5]benzo[1,2-b]furan-6-yl-methyl)-amine. 0 تمت إذابة ١ جم (١١٠؛ ملي مول) من : 5,6-dihydrocyclobuta[4,5]benzo[ 1,2-b]furan-6-carbonitrile في ٠ مل من امصقطاء. تمت إضافة Ve مل من محلول 1111,011 بنسبة YA 7 و١ جم من onickelRaney تمت الهدرجة hydrogenation تحت ضغط يبلغ © بار + عند <a Yo لمدة ١ أيام . ٠ تتم الترشيح بواسطة celite وتبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف. تم الحصول على المنتج المرغوب في شكل زيت أصفر اللون. المستحضر 7 2-(Bromomethyl)-5,6-dimethoxyindan. aad إذابة ١ جم £.A) ملي مول) من : (5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)methanol ٠ في ٠٠١ مل من dichloromethane و١ مل من triethylamine تم التبريد إلى صفر م وصب ١.4١ مل VY) مكافئ) من mesyl chloride تم التقليب عند Yo م لمدة ساعة واحدة. تم إجراء انحلال مائي باستخدام To جم من الثلج. تم إجراء فصل ثم due باستخدام ١( HCL ع) ثم باستخدام HHO تم التجفيف بواسطة (MgSO4 ثم إجراء ترشيح وتبخير. تم الحصول على ٠١7 جم من مادة صلبة solid بلون بيج
68 تذاب في ٠ مل من 06ه81. تمت إضافة AY .+ جم من LiBr )¥ مكافئ) والتقليب عند ٠م لمدة VY ساعة. تم فصل ال acetone بالتبخير وإذابة المادة المتبقية في الماء واستخلاصها باستخدام .diethyl ether تم فصل الطور العضوي organic phase وتجفيفه بواسطة 1/8504 وترشيحه وتبخيره. تم الحصول على المنتج المرغوب في صورة زيت. المستحضر Yo : 2-[{[(78)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl} (methyl)amino] ethanol. عند درجة الحرارة المحيطة؛ ثم خلط 4 ٠.١ جم ) 25 ملي مول) من : {[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-yljmethyl}methylamine ٠ و4 ٠. مل (7 ملي مول/7.٠ مكافئ) من 2-bromoethanol و7١.7 جم )10 ملي مول/ ؟ مكافئ) من potassium carbonate في ٠ مل من .acetonitrile تم إجراء إرجاع طول الليل؛ ثم إجراء تجفيف. تمت إذابة المادة المتبقية في «dichloromethane وغسلها بالماء وتجفيفها بواسطة magnesium sulphate لإنتاج المنتج المرغوب بعد التركيز. Yo المستحضر ¥1: 2-[{[(7TR)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl} (methyl )amino] ethanol. ثم الحصول عليه كما هو مذكور بالنسبة للمستحضر Yo باستبدال : {[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3 ,9-trien-7-ylJmethyl} methylamine بمركب : Yive
$Y - — {[(7R)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-y1] methyl} methylamine. المستحضر :YV N-{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl} -N-methyl-ethane- 1,2-diamine. 0 الخطوة ١ : [{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl} (methyl)amino]- acetonitrile. عند درجة الحرارة المحيطة ¢ ثم خلط 6 ٠.١ جم ) © ملي مول ( من : methylamine ( 1 جطاع ص[ ان2- 7د تنا-1,3,5-ق4.2.0[061] ماه رعأطانن<مطاعصصنة-3,4-(79)]) و Yo .+ مل Oo) ٠ مول/١ مكافئ) من bromoacetonitrile و١7.1 جم ٠١( ملي مول/ ؛ مكافئ) من sodium carbonate في ١١ مل من methyl isobutyl ketone تم إجراء إرجاع طول الليل؛ ثم تجفيف. تمت إذابة المادة المتبقية في الماء وتم استخلاص الطور المائي aqueous phase باستخدام .dichloromethane تم تجفيف أ لأطوار العضوية المجمعة combined organic phases بواسطة magnesium sulphate لإنتاج المنتج المرغوب بعد التركيز. ٠ الخطوة 7: N-{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl } -N-methyl-ethane- 1,2-diamine. ايا
م - تم صب محلول من ٠١١ جم (0.؛ ملي مول) من مركب الخطوة ١ في ٠١ مل من ual THF بالتنقيط dropwise في 0.7١ جم (4 .5 ملي مول) من lithium aluminium hydride معلق في 0 مل من THF عند درجة الحرارة المحيطة add © ساعات. تم التبريد إلى حوالي صفر م وبعد ذلك تمت إضافة ١0٠4 مل من الماء؛ و011١ مل من محلول sodium hydroxide المائي بنسبة ٠١ 7 و١5.. مل من الماء بحرصض على التتابع. ثم التقليب طول الليل die درجة الحرارة المحيطة؛ ثم ترشيح ١ لأملاح باستخدام فريتة frit وشطفها باستخدام THF تم تركيز نواتج الترشيح المجمعة combined filtrates لإنتاج المنتج المرغوب. المستحضر YA : N-{[(7R)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl ( -N-methyl-ethane- 1,2-dramine. ثم الحصول عليه بنفس الطريقة الخاصة بمستحضر YY ولكن باستبدال: {[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl} methylamine بمركب: {[(7R)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl|methyl } methylamine. المستحضر AR [(4-Methoxy-3-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]amine.
الخطوة ١ : 3-(3-Bromo-4-methoxy-5-methylphenyl)propanenitrile. تمت إذابة TY.
A جم )€ TOA. ملي مول) من 3-(4-methoxy-S-methylphenyl)propanenitrile في ٠ مل من acid 16ا6ع8. بعد ذلك؛ تمت إضافة 0AA جم VITA) ملي مول/؟ مكافئ) من
sodium acetate و ٠٠١7 مل ( 5 ؟ ملي مول/١١٠ مكافئ) من bromine بالتنقيط «dropwise وتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة طول الليل. تم صب خليط التفاعل بعد في ؟ لتر من الماء؛ واستخلاص الطور المائي aqueous phase ثلاث مرات باستخدام ٠٠ © مل من .dichloromethane تم غسل الأطوار العضوية المجمعة combined organic phases تتابعيًا باستخدام 5560 مل من 0 الماءء و9566 مل من محلول sodium bicarbonate مائي مشبع aqueous saturated و0٠50 مل من celal وتجفيفها بواسطة magnesium sulphate بعد التركيز؛ تم تجميع المنتج المرغوب. الخطوة ١ : 4-Methoxy-3-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile. تم صب 54 جم ( VV ملي مول) من المركب السابق المذاب في 7١ مل من ether في sodium ٠ عقتصة AYO) ملي مول/ه ٠ مكافئ) في مل من أمونيا سائلة .liquid ammonia بعد التقليب لمدة ؟ ساعات عند إرجاع ال cammonia تم إيقاف التفاعل بإضافة 19 جم )0 مكافئ) من كلوريد الأمونيوم الصلب «solid ammonium chloride وثركت ammonia J) لتتبخر. تمت إذابة المادة المتبقية في 90٠0 مل من الماء و9060 مل من dichloromethane ثم تقليب الخليط وفصل الأطوار separated phase واستخلاص الطور phase (Ala! منمعن:وعمرتين باستخدام 500 مل © من dichloromethane تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة combined organic phases بواسطة magnesium sulphate وتركيزها ٠. تم فصل المادة المتبقية (an 1A) كروموتوجرافيًا باستخدام ax Ace من silica J (مادة الفصل التتابعي eluant: :cyclohexane/dichloromethane 0/٠ 2) لإنتاج المنتج المرغوب بعد إعادة بلورته من + V0 مل من isopropyl ether 7
وج - الخطوة ؟ : [(4-Methoxy-3-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]amine. إلى م جم ) ١ ملي مول) من المركب السابق المذاب في دلا مل من methanol و59 ل Je من methanol نشادري (pV) ammoniacal تمت إضافة 7.7 مل من Raney nickel تم إجراء © هدرجة hydrogenation عند درجة الحرارة المحيطة والضغط العادي لمدة ساعتين. تم الترشيح بواسطة ©061:1؛ ويتم الشطف باستخدام methanol والتركيز للحصول على المنتج المرغوب. المستحضر Yo [(3-Methoxy-4-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)-methyl]Jamine. الخطوة ١ : 5-Methoxy-4-methylbenzaldehyde. عند درجة الحرارة المحيطة؛ تم خلط 71.725 جم YYALA) ملي مول) من : (3-methoxy-4-methylphenyl)-methanol و ٠١١.6 جم Y.£) مول/١٠ مكافئ) من manganese ٠ علل«ه في ٠ مل من dichloromethane يتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة طول الليل؛ ثم تم الترشيح بواسطة Celite الشطف باستخدام dichloromethane بعد تركيز نواتج الترشيح المجمعة «combined filtrates تم الحصول على المنتج المرغوب. الخطوة ؟ : 2-Bromo-5-methoxy-4-methylbenzaldehyde. Ye Yive
١٠ - - عند درجة الحرارة المحيطة؛ تمت إذابة 75.05 جم YTALY) ملي (Use من المركب السابق في 7930 مل من cdichloromethane تمت إضافة 79.4 جم YOM) ملي V.0/dse مكافئ) من sodium 686 دفعة واحدة؛ ثم صب محلول من Jato ( 4 ملي ٠١١ [dss مكافئ) من bromine في ١١١ مل من dichloromethane بالتنقيط .dropwise
0 تتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؛ ساعات وفصل sald) غير القابلة للذويان بالترشيح؛ تم غسل ناتج الترشيح باستخدام محلول sodium thiosulphate (٠ع) وتجفيفه بواسطة magnesium sulphate بعد التركيزء تمت إعادة بلورة المادة المتبقية من ١١١ مل من heptane لإنتاج المنتج المرغوب. الخطوة ؟ :
3-(2'Bromo-5-methoxy-4-methylphenyl)acrylonitrile. Y ethanol مل من ٠880 في sodium ملي مول/١ مكافئ) من YAT.T) تمت إذابة 4.77 جم وضبط درجة حرارة المحلول على حوالي صفر م. anhydrous مائي : ملي مول/١ مكافئ) من YATLT) مل YAY بعد ذلك؛ تمت إضافة دقيقة؛ وإضافة Yo sad بالتنقيط. تم التقليب عند صفرً م diethoxyphosphonoacetonitrile ملي مول) من المركب السابق على أكثر من مقدار ثم التقليب مرة أخرى عند VAT.) 7..5؛ جم No دقيقة؛ ثم عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة. 7٠ صفرام لمدة دقيقة؛ تم فصل المادة الصلبة Vo مل من الماء والتقليب لمدة ١80860 تم صب خليط التفاعل في بعد ذلك بالترشيح وغسلها بالماء وتجفيفها في وسط مفرغ للحصول على المنتج المرغوب. solid لاحي
Y —- م الخطوة 4 : 3-(2-Bromo-5-methoxy-4-methylphenyl)propanenitrile. عند درجة الحرارة المحيطة؛ تم خلط 47 جم YAY.0) ملي مول) من المركب السابق و7/.7١؟ جم 77١( ملي مول/ ؛ مكافئ) من sodium borohydride في YA+ مل من cisopropanol وبعد ذلك تم © التسخين عند درجة حرارة الإرجاع لمدة يومين (تم إضافة ١ مكافئ من sodium borohydride بعد يوم). رك الخليط ليبرد ثم تم تركيزه. تمت إذابة المادة المتبقية في 770 مل من خليط من ماء وثلج؛ ثم تحويله إلى حمض إلى رقم هيدروجيني pH يساوي ١ بإضافة 960 مل من حمض ال hydrochloric المركز بحرص. تم استخلاص الطور المائي aqueous phase مرتين باستخدام ethyl acetate تم غسل الأطوار العضوية المجمعة combined organic phases باستخدام محلول sodium chloride ٠ المائي المشبع saturated aqueous ثم تجفيفه بواسطة magnesium sulphate بعد التركيزء تمت إعادة بلورة المادة المتبقية من ٠٠١ مل من heptane لإنتاج المنتج المرغوب. الخطوة 0 : 3-Methoxy-4-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile. تم تتفيذ الإجرء في الخطوة ١ من المستحضر YA لإنتاج المنتج المرغوب. ١٠ الخطوة أ: [(3-Methoxy-4-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl] amine. ثم تنفيذ ١ لإجرء في الخطوة ؟ من المستحضر Y4 لإنتا 2 المنتج المرغوب . المثال ١ : N-[(3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]-3-(7,8-dimethoxy- 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine 1,2,4 hydrochloride. Yive
د ov _ خطوة :١ 7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one. عند درجة الحرارة المحيطة؛ تمت إذابة Yo جم )109.71 ملي مول) من : ,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one 47 خليط من 0Y0 مل من: Jo VVYO 4 ethanol © من acetate الرطا». بعد ذلك؛ تمت إضافة ١ جم Ye) 7 بالوزن) من palladium على كربون بنسبة ٠١ 7 وتم إجراء الهدرجة hydrogenation عند Yo, No بار لمدة dela VY تم فصل المحفز بالترشيح بواسطة ©::1ا06؛ وتم الشطف باستخدام خليط من ethanol/ethyl acetate والتبخير حتى الجفاف لإنتاج المنتج المرغوب. الخطوة ؟ : 7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride. تم تبريد 77.17 جم ٠٠١( ملي مول) من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة ١٠ معلق في YOu مل من «THF إلى صفر م. بعد ذلك؛ تمت إضافة YOu مل من ١( borane/THF مولار في (THF وتم التسخين عند Av م لمدة 4 ؟ ساعة. تم sha) التبريد ثم إضافة Yor مل من ethanol بالتنقيط dropwise ثم التسخين عند درجة حرارة الإرجاع لمدة 4٠0 دقيقة؛ تم فصل جزء من المادة ١ الخفيفة غير القابلة للذوبان بالترشيح وتبخيرها حتى الجفاف. تمت إعادة بلورة المادة المتبقية من ٠ مل من isopropanol و١٠ مل من الماء لإنتاج المنتج المرغوب. الخطوة ؟ : 3-Acryloyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine. عند درجة الحرارة المحيطة؛ تمت إذابة Ve جم YAV.LY) ملي مول) من المنتج الذي تم الحصول ٠ عليه في الخطوة " في VY oe مل من cdichloromethane وبعد ذلك تمت إضافة ٠٠١ مل VIA) ملي مول/2.؟ مكافئ) من Bye triethylamine واحدة. تم ضبط درجة حرارة الخليط على صفرام
— © - وصب محلول من 79.8 مل ¥V0.9) ملي مول/١١٠ مكافئ) من acryloyl chloride في 770 Je من dichloromethane بالتتقيط dropwise والاحتفاظ بدرجة الحرارة عند حوالي صفرً م. بعد ساعتين عند ca ia تم تقليب الخليط عند درجة Shall المحيطة طول الليل. تم غسل الخليط ب ٠ مل من الماء؛ و7960 مل من hydrochloric acid (١ع) و1590 مل من الماء؛ ثم تجفيفه © بواسطة magnesium sulphate. بعد الترشيح والتبخير؛ خضعت المادة المتبقية إلى الفصل الكروموتوجرافي chromatographed باستخدام 7.7 كجم_ من ال silica (مادة الفصل التتابعي eluant : dichloromethane/ethanol : 2/15)؛ ثم تمت sale) بلورتها من isopropanol بعد الترشيح بواسطة frit والتجفيف في وسط مفرخ عند ٠ © م؛ تم الحصول على المنتج المرغوب. الخطوة : N-[(8;4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. تمت إذابة ٠.06 جم fur) ملي مول) من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة ؟ و AY جم (؛ ملي مول) من :
: في {[(7R.S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl} methylamine ٠ التسخين عند درجة حرارة الإرجاع (حمام زيت عند 90 م) طول الليل في تيار THF مل من © بحيث ينفصل المذيب بالتبخير تدريجيًا. تم فصل المادة المتبقية الناتجة nitrogen من
كروموتوجرافيًا chromatographed باستخدام silica مباشرة (مادة الفصل التتابعي ammonia [eluant: dichloromethane/ethanol :0/0/90.+(. بعد الإذابة في disopropanol Yo تمت المعالجة باستخدام ٠١١٠ مكافئ من 1161 ethereal والاستمرار في التقليب حتى يحدث ترسب.
دوه - بعد التجفيف»؛ تمت زيادة صلابة المادة الصلبة solid في خليط من من (Ja ٠١( ethyl acetate (Ja ٠١( acetonitrile لإنتاج؛ بعد الترشيح والتجفيف؛ المنتج المرغوب. نقطة الاتصهار :(M.K.) melting point 1741-1 م المثال ؟: N-{}(7R)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylmethyl}-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. تم الحصول عليه بنفس طريقة الحصول على منتج المثال oy) باستبدال المركب الراسيمي racemic : [(3.4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methylJmethylamine ٠ في الخطوة ؛ بالمركب : {[(7R)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl methylamine. نقطة الانصهار oA=Yoo :(MK.) melting point ام. الدوران الضوئي :optical rotation المذيب ٠.١١ =C DMSO :solvent جم/سم Te" = "م ١٠ = 0845 نانو مترء ون ح-6.٠. المثال ؟أ: N-{[(75)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl }-3-(7, 8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan- 1 -amine hydrochloride. 9 ديف
ه١ - ‘racemic 4 في الخطوة [(3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl methylamine : بالمركب {[(78)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl ( methylamine. a 11-1 (M.K.) melting point نقطة الاتصهار = Te" an [a> ++.) =C DMSO :solvent المذيب :optical rotation الدوران الضوئي
Vl = ap «ie في [ح4حه نانو ٠
IR (cm-"): 2438 (NH), 1625 (C=0), 1234-1203-1179 (C-O-C), 865-846 (CH-Ar). : المثال "ب ٠
N-{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl }-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine fumarate. : تم الحصول على المنتج المرغوب بتحويل
N-{[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl|methyl }-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,43-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine. fumaric إلى القاعدة؛ إلى ملح باستخدام I الناتج في المثال hydrochloride الناتج بإرجاع ال .acid اي
oy - - التحليل العنصري الدقيق ‘elemental microanalysis mre | المثال ؟ج: N-{[(75)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl Jmethyl}-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,8,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine hemipamoate. تم الحصول على المنتج المرغوب بتحويل : N-{[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl }-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine. ٠ الناتج بإرجاع ال hydrochloride الناتج في المثال © إلى القاعدة؛ إلى ملح باستخدام | pamoic -acid التحليل العنصري الدقيق :elemental microanalysis on me | المثال ؟د: N-{}@S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl}-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine heminapadisylate. Yve
— OA - : يتم الحصول على المنتج المتوقع بواسطة تحويل
N-{[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl }-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine. إلى القاعدة؛ IF الذي تم الحصول عليه في المثال hydrochloride تم الحصول عليه بواسطة إرجاع -1,5-naphthalenedisulphonic acid إلى ملح باستخدام © (aa) 510.77 ppm (1H; bs) (LI 6= 3.29 and 2.77 ppm (2H; dd) (a 6= 6.74 ppm (1H; s) حورل : 112 4.7 حول : 112 13.4 حل 27 (b) d= 6.70 ppm (1H; s) (m) o= 2.87 ppm (2H; m) (¢) &6= 6.68 ppm (1H; s) (n) 6= 2.86 ppm (2H; m) (d) 8= 6.65 ppm (1H; s) (0) &= 2.85ppm (2H; m) © d= 3.874 ppm (3H; s) (p) حة 2.81 ppm (1H; dd) 0 6= 3.871 ppm (3H; s) Jpp=12.5Hz; حمل 27 (g) حة 3.858 ppm 311: رو (p) &= 2.63 ppm (1H; m) (th) &= 3.851 ppm (3H; رو (@ d= 2.65ppm (2H; m) (1) 8= 3.73 ppm (2H; m) (ry ©6= 2.40 ppm (3H; 5s) 0 &= 3.60 ppm (2H; m) (x) 6=240ppm (1H; d)}J,,=8.7Hz (k) 6= 3.59 ppm (1H; m) (y) 6=2.40ppm (1H;d)],,=72Hz ©ه اا & 240pm(Hdd) : 4 المثال N-{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl Jmethyl }-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. : المنتج الخاص بالمثال 3 ولكن باستبدال Jia يثم الحصول عليه بنفس الطريقة ٠١ racemic الراسيمي [(3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl methylamine : في الخطوة ؛ ب بواسطة THE ؛ ومن [(78)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa~1,3,5-trien-7-ylJmethyl }amine .dioxane اي
- 04 - الاح م. :(.MK) : melting point نقطة الانصهار - 1 سم [o> ١١ =C MeOH :solvent المذيب optical rotation (Agall الدوران £.)0—= ون jie آج4م2 نانو م٠ .(C=0) ٠146 (NH) YVYY (au) IR co المثال oe
N-[(4,5-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. : المنتج الخاص بالمثال ١؛ ولكن باستبدال Jie يتم الحصول عليه بنفس الطريقة ْ § في الخطوة [(3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-y)methyl]methylamine .dioxane بواسطة THF ومن ١ بمنتج المستحضر ٠ متحح أ م (M. K.) melting point نقطة الانصهار
ANH) 700 إلى ٠٠٠١ ((C=0) ١346 :)' (م IR
Jal
N-[2-(5,6-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)ethyl]-3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5- tetratfydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. في الخطوة ؛ [(3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methylJmethylamine .[2-(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)ethylJmethylamine ب م 7111-12 (M.K.) melting point نقطة الاتنصهار
Yave
A
:7 المثال N-[(5,6-Dimethoxy-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)methyl}-3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5- tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. : تم الحصول عليه بنفس الطريقة متل المنتج الخاص بالمثال ١؛ ولكن باستبدال في الخطوة ؛ ب [(3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyljmethylamine ~~ © .[(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)methylJmethylamine م. 57-114 =(MK)melting point نقطة الانصهار المثال م:
N-[(2,3-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. : تم الحصول عليه بنفس الطريقة متل المنتج الخاص بالمثال ١؛ ولكن باستبدال § في الخطوة [(3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyljmethylamine .٠١ بالمنتج من المستحضر a ل لجال = (M.K.) melting point نقطة الانصهار (4 المثال ١٠
N-[(2,3,4-Trimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1-amine hemifumarate.
Yive
1١ - - ثم الحصول عليه بنفس الطريقة Jia المنتج الخاص بالمثال 3 ولكن باستبدال : عمتصها بطاعدد[ البطا6 7 (3,5-0160-7-71, [(3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1 8 الخطوة ؛ بالمنتج من المستحضر .١١ يتم التحويل إلى ملح في وجود fumaric acid نقطة الاتنصهار ١١7-١١١ = (MK)melting point م oe المثال :٠١ 3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-[(5-methoxybicyclo [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. ثم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال ل ولكن باستبدال : ,3,5-trien-7-yl)methyl]methylamine 18-1ه3,4-01006100:70171010]4.2.0[0)] .في الخطوة ٠ بالمنتج من المستحضر 4 ومن THF بواسطة .dioxane نقطة الانصهار YAV=Y AO =(M.K.)melting point م المثال :١١ N-{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl }-3-(7-methoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. ٠١ تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال eo} ولكن باستبدال؛ في الخطوة Geo) 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one by 8-methoxy-1,3-dihydro-2H-3- benzazepin-2-one. Yave
: الخطوة 4؛ ل Ay الراسيمي ب: (3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl methylamine ب THF ومن {[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl|methyl }amine .dioxane م. WY =1Y) =(M.K.) melting point نقطة الانصهار ٠ (NH) 1400 إلى 30٠١ (C0) 1115 :)7 عم IR
VY المثال N-[2-(5,6-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)methyl]-3-(7.8-dimethoxy-1,2,4,5- tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. :١ الخطوة ٠
N-Benzyl-3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1- amine. يكون الإجراء كما تم في الخطوة § من المثال ١؛ ولكن باستبدال: [(3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl methylamine. .benzylamine ب ٠ م ١7-٠ ١يح (M.K.)melting point نقطة الانصهار
الخطوة ؟: N-Benzyl-N-[(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)methyl]-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1 -amine. تتم إذابة ٠١ جم ) 1 ملي مول) من المنتج من الخطوة ١ و5.٠ جم ) ١ مكافئ) من المنتج من © المستحضر Yo AYE مل من acetonitrile تتم إضافة 5.١ جم A) مكافئات) من و12700 ويتم التسخين عند الإرجاع لمدة YE ساعة. يتم تبريد الخليط وترشيحه ويتبخر ناتج الترشيح. يتم الحصول على مادة dite تتم تنقيتها بواسطة chromatography على ال silica (مادة الفصل التتابعي ethanol JCH,CL, :eluant 40 ©( لإنتاج المنتج المتوقع في صورة زيت. الخطوة ؟: N-[2-(5,6-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)methyl]-3 -(7,8-dimethoxy-1,2,4,5- tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. تتم إذابة 7.١ جم ) 4-١ ملي مول) من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة AY £1 مل من ethanol تتم إضافة 7٠١ مجم من 00/6 5 / ؛ وتثتم الهدرجة hydrogenation تحت ضغط يبلغ ١ بار وعند درجة الحرارة المحيطة لمدة YE ساعة. يتم ترشيح الخليط بواسطة ccelite ويتم ve الشطف باستخدام cethanol ويتبخر ناتج الترشيح حتى الجفاف. يتم الحصول على ٠.56 جم من مادة متبقية والتي تذوب في VO مل من ethanol تتم إضافة Y.0 مل من محلول )¥ مولار) 1:0-110. يتبلر منتج يتم ترشيحه ويتم تجفيفه. يتم الحصول على المنتج المتوقع في صورة مادة صلبة solid بيضاء اللون. نقطة الانصهار (M.K.) melting point حخة احم انا
المثال VY 3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3 -yl)-N-[(2-methoxybicyclo [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]-3-oxopropan-1 -amine hydrochloride. عند درجة الحرارة المحيطة؛ يتم خلط 0.97 جم TT) ملي مول/ ١ مكافئ) من المنتج من الخطوة
1 من المثال 3 وم 5 ٠. جم ) ١ ملي مول) من المنتج من المستحضر Y و ٠ ١١ جم A) + ملي «v0 [Use مكافئات) من 1111816 116:10 في ٠١ مل من toluene يتم التسخين عند ٠م حتى نهاية التفاعل (تم تقييمه بواسطة (TLC ثم يتم التبخير حتى الجفاف. تخضع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى chromatography مباشرة بواسطة ال silica (مادة الفصل التتابعي fo [40:ammonia / ethanol eluant: dichloromethane #..) لإنتاج المنتج المتوقع
٠ في صورة القاعدة. بعد الإذابة في ٠١ مل من cacetonitrile تتم المعالجة باستخدام 0.97 مل VY) مكافئ) من 5.؟ ع ethanolic HCI للحصول؛ بعد الترشيح والتجفيف؛ المنتج المتوقع. نقطة الانصهار (Mk.) : melting point ب بلطيل م IR م 7): 3٠٠١ ((C=0) ١141 إلى ANH) 7٠٠١ المثال $V 3-(7)8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N- [(3-ethoxybicyclo [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. يتم الحصول عليه بنفس الطريقة مثل المنتج الخاص بالمثال OY ولكن باستبدال منتج المستحضر ¥ بمنتج المستحضر ©#. نقطة الانصهار YYo=YY):(M.
K.)melting point » Yive
- 0" - المثال Yo N-[(3-tert-Butoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3 ,5-trien-7-yl)methyl]-3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5- tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1-amine hemifumarate. يتم الحصول عليه بنفس الطريقة مثل المنتج الخاص بالمثال ١٠؛ ولكن باستبدال منتج المستحضر Y 0 بذلك من المستحضر ١ وباستخدام Ya fumaric acid من hydrochloric acid كعامل مكوّن للملح .salt-forming agent نقطة الانصهار A4= (M.
K.)melting point 141-1 » المثال 1 N-(5,6-Dihydrocyclobuta[f][1,3]benzodioxol-5-ylmethyl)-3 -(7,8-dimethoxy-1,2,4,5- tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. تم الحصول عليه بنفس الطريقة مثل المنتج الخاص بالمثال OF ولكن باستبدال منتج المستحضر ١ نقطة الاتصهار melting point حلياصئيا مم المثال VY N-(3,6-Dihydrocyclobuta[f][1,3]benzodioxol-5-ylmethyl)-3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5- tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. Yivie
تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال OY ولكن باستبدال منتج المستحضر Y = (5,6-dihydrocyclobuta[4,5]benzo[ 1,2-d][1,3]dioxol-5 -ylmethyl)amine. نقطة الاتنصهار a Yoy-Ye = (M.K.)melting point oe المثال A N-[2-(3,6-Dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)ethyl]-3-(7,8-dimethoxy-1 ,2,4,5- tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. بذلك من المستحضر A ٠ نقطة الانصهار (MK.) melting point حتف احتف م المثال $14 7-({[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3- oxopropyl]amino} methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl trifluoromethanesulphonate hydrochloride. Ve تتم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال OY ولكن باستبدال منتج المستحضر نقطة YTA=VTY :)11. K.)melting point lesa) م. اي
- +1١7 - المثال :٠١ 7-({[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5 -tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3 -oxopropyl}amino} methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3 -yl dimethylsulphamate hydrochloride. تم الحصول عليه بنفس الطريقة مثل المنتج الخاص بالمثال OY ولكن باستبدال منتج المستحضر
NY بذلك من المستحضر 7 0 2 YYo-YYA: (M. K.)melting point نقطة الانصهار
YY المثال N-(5,6-Dihydrocyclobuta[f][ 1 ]benzofuran-6-ylmethyl)-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5- tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan- 1-amine hydrochloride. ٠ تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص VY Jl ولكن باستبدال منتج المستحضر ؟ بذلك من المستحضر NY نقطة ١ لانصهار (M. K.) melting point و 7-7 مم المثال YY N-(Cyclopropylmethyl)-N-{[(7S)-3 .4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl] methyl}-3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3 -benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1- amine hydrochloride. تم الحصول عليه بنفس طريقة منتج المثال OY ولكن باستبدال منتج المستحضر ¥ بمنتج المستحضر .dioxane toluene 3 ١١
A = مم 7 —AA =(M.K.) melting point نقطة الانصهار oY «=T جم/ سم ++) =C «MeOH :solvent المذيب optical rotation الدوران الضوئي
VV.Yo—= ape jie باحتخه نائر (NH) 77٠٠١ إلى ٠٠٠١ (HO) 370 (C=0) ٠337 :)" م IR
YY المثال oe
N-Allyl-N-{[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl }-3-(7,8- dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. ولكن باستبدال منتج المستحضر OF المنتج الخاص بالمثال Jie تم الحصول عليه بنفس الطريقة .dioxane ب toluene واستبدال ال YA ؟ بواسطة المنتج من المستحضر ٠ a Nev = (M.K.) melting point نقطة الانصهار ‘a Y.=T سم Jax ٠.١٠ =C «MeOH : solvent المذيب : optical rotation الدوران الضوثئي نانو مقن ون ح-ا.؟ 0895 =L (NH) ٠٠٠١ إلى ٠٠٠١ ((H0) 300 ((C=0) 1171:)7 au) IR
Ye المثال ١٠
N-{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl}-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-ethyl-3-oxopropan-1-amine hemifumarate. ايأ fumaric acid يتكون الملح باستخدام dioxane ب toluene وال ١١ بالمنتج من المستحضر ¥ م. YY=Y1 = (MK. )melting point نقطة الانصهار (Jie 3 OAL a Yo=T جم/ سما ١.01 =C MeOH الدوران الضوئي:المذيب:
LY - 00 5 -0( ٠١-١776 (CO) ١17-١700 ((NH/OH) 7700 إلى ٠٠٠١ (سم 7( من IR .(C-0 (Yo المثال N-{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl}-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. ولكن باستبدال منتج المستحضر ؟ OF JEL المنتج الخاص Jie تم الحصول عليه بنفس الطريقة .dioxane ب toluene وال VV بالمنتج من المستحضر م Ve-1A= (M.K.)melting point نقطة الاتصهار ‘a 77 سم / a> +.+) = C MeOH :solvent المذيب :optical rotation الدوران الضوثي ٠
Acvi—=ap متنء glioAd=L -(CF3) Ya إلى ١١١١7 من «(-NH") ١56٠8 NYA (سم َ: اا (0-)؛ من IR
Yive
Ye - — المثال 1 N-Benzyl-N-{[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3 ,5-trien-7-yl|methyl}-3-(7,8- dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1-amine fumarate. تم الحصول عليه بنفس الطريقة متل المنتج الخاص بالمثال VY ولكن باستبدال منتج المستحضر ١ © بالمنتج من المستحضر toluene 5 ٠4 ب dioxane يتكون الملح باستخدام .fumaric acid نقطة £1:(.M.
K)melting point lead! لحك ١م الدوران الضوئي optical rotation : المذيب : ١٠١ = C MeOH جم/ سم «=T "م =L o A q نانو Y ot Y+= ap ¢ Pe (C=0) ١147و ١708 :) aR من ٠٠0030 إلى (OH) Youu ٠ المثال YY N-Cyclopentyl-N-{[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl}-3- (7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan- 1 -amine fumarate. تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال OF ولكن باستبدال منتج المستحضر V0 ؟ بواسطة المنتج من المستحضر ١4 وامستبدال .dioxane toluene نقطة الاتصهار AY=Y4:(M.
K.) melting point م. الدوران الضوئي rotation لوعتاده:المذيب [ex +++) =C MeOH :solvent سم Yo=T م [حق/0 نانو jie ¢ ون حة ٠١.٠
vy - — 170٠ :) a) IR و178١ (0-)ء من ٠٠٠١ إلى (OH) Yous المثال (YA N-(Cyclopentylmethyl)-N-{[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7- yl]methyl}-3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1- amife hydrochloride. تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال OY ولكن باستبدال منتج المستحضر ¥ بالمنتج من المستحضر ١١ وال toluene ب .dioxane نقطة الانصهار (M.
K.)melting point وي م الدوران الضوثي :optical rotation المذيب [o> ++ +A=C MeOH :solvent سم oY =T 0٠ رآححخاه نائو متن ون -لاء ١٠. IR وم 54:)7 1 سحا 177 (دحه) ٠١١٠-١774 (0-0-). المثال 9؟: N-(Cyclobutylmethyl)-N-{[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl] methyl}-3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1- amin fumarate. ثم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال OF ولكن باستبدال منتج المستحضر ؟ بالمنتج من المستحضر ١١ وال toluene ب عصة*10ل. يتم تحويل الملح في وجود -fumaric acid نقطة الاتصهار (M.
K.) melting point يالا م اح
YY - - الدوران الضوئي soptical rotation المذيب C<MeOH :solvent = )+.+ جم مم" oY +=T بآحقم0 نائو jie ¢ ون حح VY. mn) IR ): 1707 و174١ (ودع)ء ٠١٠7-١774 ©-0-). المثال Ye N-Cyclobutyl)-N-{[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2. 0]octa-1,3,5-trien-7-yljmethyl}-3- (7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3 -yl)-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. عند درجة الحرارة المحيطة ¢ يتم خلط ١ جم ) ٠.١ ملي مول ( من : N-{[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3 ,5-trien-7-yl]methyl}-3-(7,8-dimethoxy- 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1 -amine. 1,2,4 (تم الحصول عليه بواسطة إرجاع المركب الخاص بالمثال ¢ إلى القاعدة VY 5 (free base Hall مل ( YY ملي مول/١ مكافئ) cyclobutanone(ys إلى ١ مل من dichloromethane بعد ذلكء تتم إضافة ١97 جم (7.؟ ملي مول/*.٠ مكافئ) من sodium triacetoxyborohydride وبعد ذلك تتم إضافة 0017 مل (7.7 ملي مول/١ مكافئ) من cacetic acid ويتم التقليب عند درجة shall ١ المحيطة لمدة © ساعات. إذا لم يتم eld يضاف ١08 Lad مل )0+ مكافئ) من YO. 4 cyclobutanone مجم +.V0) مكافئ) من sodium triacetoxyborohydride ويتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ١ ساعة 5 £0 دقيقة إضافية. بعد ذلك تثم إضافة ١ع من محلول sodium hydroxide الماثي ويتم بعد ذلك الاستخلاص مرتين باستخدام 10 مل من ether يتم غسل الأطوار العضوية المجمعة combined organic phases باستخدام ٠١ مل من الماء وبعد اي
١/7 - ذلك باستخدام ٠١ مل من محلول sodium chloride المائي المشبع saturated aqueous ويتم بعد ذلك التجفيف بواسطة -magnesium sulphate بعد الترشيح والتركيز» تخضع المادة المتبقية ١( جم) لل chromatographed بواسطة عمود 960 جم من ال silica (مادة الفصل التتابعي teluant (+.Y/Y/4A : ammonia [ethanol [dichloromethane لإنتاج المنتج المرجو في صورة القاعدة. © يذوب الأخير في 4 مل من ethyl acetate و١١ مل من ether ويتحول إلى ملح باستخدام ٠.17 مل من "ع من ETHEREAL HCL لإنتاج المنتج المتوقع. نقطة الانصهار (M.
K.) melting point 16-5 م الدوران الضوئي :solvent —wiali:optical rotation 0:316011 = )++ جم/ سم oY «=T sia glioAd=L ¢ ون ح-17.ه ٠ عر YY +¥Y=1Y 10 (C=O) 1177 ((NH') 1474:) a) 0-0-). المثال :7١ N-{[(7R)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl ( -N-methy!-3-(6,7,8- trimethoxy-1,2.4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)- 3-oxopropan-1-amine hydrochloride. Ve تتم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال OF ولكن باستبدال منتج الخطوة ؟ بالمثال ta ١ ¢3-acryloyl-6,7,8-trimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine ومسن المنتج من المستحضر | HA اي
~V§ — {[(7R)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl } methylamine وال toluene ب .THF نقطة الاتصهار (M.
K.)melting point حت م المثال YY N-{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl} -N-methyl-3-(6,7,8- trimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال VY ولكن باستبدال منتج الخطوة ؟ بالمتال ١ ب : «3-acryloyl-6,7,8-trimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine | ٠ ومن المنتج من المستحضر أ a {[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl} methylamine وال toluene ب .THF نقطة الاتنصهار (M.
K.) melting point لاا ٠ الدوران الضوئي optical rotation : المذيب MeOH : solvent © = )+.+ جم/ =T a آي jie 5i0AS=L موحت ..؟ IR (سم '): 112 (C=0) من ١٠٠؟ إلى ٠٠٠١ (201)؛ من ١٠٠؟ إلى ٠٠١ (011-). اي
Yo — - المثال YY N-{[(7R)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yljmethyl}-3-(7-methoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. ٠ تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص OY JUL ولكن باستبدال منتج الخطوة ؟ ١ Jil ب 3-acryloyl-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine من المنتج من المستحضر ؟ ب methylamine : } لطا[ {[(7R)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl وال toluene ب .THF ٠ نقطة الاتصهار :(M.
K.) melting point 1711-1 الدوران الضوثي :optical rotation المذيب ٠.٠176 =C «MeOH : solvent جم/ سم =T ca Yo احقاه نانو مقن Y.1V4= 0D المثال ؛ ؟ : N-{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl}-3-(7-methoxy- 1,2,45-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال OF ولكن باستبدال منتج الخطوة ؟ بالمثال ١ ب : Yave
V1 - - ¢3-acryloyl-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine من المنتج من المستحضر ؟ ب ¢{[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl} methylamine واستبدال toluene ب THF © نقطة الانصهار Y4-1YV:(M.
K.) melting point ام. الدوران الضوئي :optical rotation المذيب ٠.١١ =C MeOH :solvent جم/ سم oY «=T ili OAS=L متنء Y.Y==aD aa) IR 7( 4 (0-)ء من ٠٠٠١ إلى 1800( 2011)؛ (-OH) You (ضعيف). المثال (Yo 7-({13-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]amino} methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-o0l hydrochloride. تتم إذابة ٠١ جم VAY) ملي 050 100+ مكافئ) من المنتج من الخطوة ؟ من المثال ٠؛ و6 جم ) 7 ملي مول) من المنتج من المستحضر ؟ و؛ مجم ( ٠" ملي مول / 5... مكافئ) من ruthenium trichloride في 1% جم من Feo PEG يتم تسخين المحلول عند a fe لمدة Ve 4 ساعات. يتم امتصاص خليط التفاعل في 26069 مل من dichloromethane ويُغسل مرتين باستخدام Oe مل وبعد ذلك مرتين باستخدام Ja A ve من الما os يتم تجفيف الطور العضوي organic phase بواسطة .magnesium sulphate Yive
- لاا بعد التركيز؛ تخضع المادة المتبقية إلى chromatography بواسطة 500 جم من ال silica (مادة الفصل التتابعي (v.0 [fo /3° ammonia /eluant: dichloromethane/ethanol لإنتاج المنتج المتوقع في صورة القاعدة. يتم تحويل ١ جم من القاعدة النقية pure base إلى حالة صلابة أكبر في 4 مل من ethanol وتتحول بعد ذلك إلى ملح باستخدام ٠١٠ مكافئ من "ع من ethereal © .1101 في 4 مل من acetonitrile ويعاد تبلره في النهاية من خليط من YV) ethanol مل) والماء (؟ cz WY (Jo بعد الترشيح والتجفيف؛ المنتج المتوقع في صورة ‘hydrochloride dda; الانصهار (M.
K.) melting point 7م ال م e (C=0) 1177 :)" a) 18 320 إلى 7408 (OH/-NH;*) المتال 71: 8-({]3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropylJamino} methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol. تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال Fo ولكن باستبدال منتج المستحضر ؟ بذلك من المستحضر . نقطة الانصهار (M.
K.)melting point 7م1١ مم o(C=0) 1177 (7p) IR 12 من 1٠٠٠ إلى (OH/NH) 17٠٠ المثال ١؟: N-[(Bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl] 3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro- 3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. Yave
VA = - تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال © ؟؛ ولكن باستبدال منتج المستحضر آ ب .(bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl-methyl)amine نقطة الانصهار (M.
K.) melting point :37-144 م المثال YA 3-(728-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-{[4-methoxy-3-methyl- bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl}-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. ثم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال Yo ولكن باستبدال منتج المستحضر ¥ بذلك من المستحضر XA نقطة الانصهار a ERVESEE! :(M.
K.) melting point ٠ المثال 1: 3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-{[3-methoxy-4-methyl- bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl}-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال Fo ولكن باستبدال منتج المستحضر ١ بذلك من المستحضر Ye ٠٠ نقطة الاتنصهار K)melting point .14): ١71١م المثال ٠ 4 : N-{[(75)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl}-3-(7,8-dimethoxy- 1,2.,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl) N-methyl-4-oxobutan-1-amine hydrochloride. اي
الخطوة ١ : 4-(7,8-Dimethoxy 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-4-oxobutan- 1-ol. إلى 100 جم YA) ملي مول) من 7.8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine في ٠ مل من (THF عند صفر م؛ تتم cilia) بالتنقيط dropwise خلال ١١ دقيقة؛ ١٠.7 مل Y4) © ملي مول/ ١ مكافئ) من 7.6 مولار من محلول n-butyl lithium في ‘hexane يتم بعد ذلك تبريد الخليط إلى حوالي -/لأم ويُصب بالتنقيط dropwise خلال ٠١ دقائق. إلى محلول من 7.7 مل VE.
A) ملي ٠١١ [Use مكافئ) من gamma-butyrolactone في YO مل من THF يتم التقليب عند VA= م لمدة Yo دقيقة وتصل درجة الحرارة بعد ذلك إلى Tom م وتظل عند درجة الحرارة المذكورة لساعة واحدة؛ بعد ذلك تترك درجة الحرارة لتعود إلى درجة الحرارة المحيطة؛ Ye حيث يتم التقليب لمدة 4؛ ساعة. يصب الخليط في Vo مل من محلول ammonium chloride المائي المشبع Jug saturated aqueous استخلاصه بعد ذلك باستخدام ٠١7١ مل من ethyl .acetate يتم غسل الأطوار العضوية المجمعة combined organic phases باستخدام ٠59١ مل من محلول Wl sodium chloride المشبع» ويتم تجفيفه بواسطة magnesium sulphate ويتم التركيز . يتم امتصاص المادة المتبقية في 7٠١ مل من ethyl acetate ويتم الغسل مرتين باستخدام YO ٠ مل من ١ مولار من محلول hydrochloric acid المائي. تتم sale) استخلاص أطوار الحمض المائية المجمعة combined aqueous acid phases مرتين باستخدام ٠٠١ مل من -dichloromethane يتم تجميع الأطوار العضوية organic phases وتجفيفها بواسطة Aus magnesium sulphate التركيز لإنتاج المنتج المرجو. Ya Yave
Ae - - الخطوة ؟ : 4-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3 -benzazepin-yl)-4-oxobutanal. تتم إضافة 7.7 مل ( £7 ملي 1/dse مكافئات) من DMSO بالتنقيط dropwise إلى 7.١ مل YY) ملي مول/ 7 مكافئات) من oxalyl chloride في tO مل من «dichloromethane عند ١ م يتم © ضبط حرارة الخليط لتصل إلى حوالي Yor م وتتم إضافة محلول من ٠.79 جم ( لا./ا ملي مول) من المركب الخاص بالخطوة ١ في YY مل من dichloromethane بالتنقيط. يتم التقليب عند - "م لمدة VO دقيقة؛ بعد ذلك تتم إضافة 1.0 مل ( £7 ملي مول/ 1 مكافئات) من triethylamine بالتنقيط ويعود الخليط برفق إلى درجة الحرارة المحيطة. بعد ذلك؛ تتم إضافة VO مل من dichloromethane و YO مل من الماء؛ ويتم التقليب» وفصل الأطوار separated phase وغسل shall ٠ العضوي organic phase بعد ذلك باستخدام Yo مل من ١ع من محلول hydrochloric acid المائي؛ Vou مل من Vo geeldl مل من ١ع من محلول sodium hydroxide المائي و75 مل من الماء. بعد التجفيف بواسطة magnesium sulphate والتركيز» يتم تجميع المنتج المرجو. الخطوة ؟: N-{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl}-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,45-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-4-oxobutan-1-amine hydrochloride. عند درجة الحرارة المحيطة؛ يتم خلط 7.07 جم VY.Y) ملي مول) من : {[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-ylJmethyl }methylamine و Y.40 جم ١١١( ملي مول/ ١ مكافئ) من المركب الخاص بالخطوة ؟ إلى 90 مل من .dichloromethane يأ
AY - - بعد ذلك؛ تتم إضافة VLAN جم YAY) ملي مول/*.٠ مكافئ) من : sodium triacetoxyborohydride ويتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؛ ساعات. بعد ذلك؛ تتم إضافة Te مل من ١ع من محلول sodium hydroxide المائي؛ ثم الاستخلاص مرتين باستخدام YO مل من ethyl acetate يتم غسل الأطوار العضوية المجمعة combined organic phases © باستخدام ٠٠١ مل من الماء وبعد ذلك باستخدام ٠٠١ مل من محلول sodium chloride المائي المشبع saturated aqueous وبعد ذلك يتم التجفيف بواسطة .magnesium sulphate بعد الترشيح والتركيز» تخضع المادة المتبقية إلى chromatography بواسطة 700 جم من ال silica (مادة الفصل التتابعي ammonia [ethanol [dichloromethane eluant :7 ¥/ ¥.+( لإنتاج المنتج المرجو في صورة القاعدة. يذوب الأخير في ١١ مل من cisopropanol ويتحول إلى ملح ٠ باستخدام oY مل من 5.78 ع من ethanolic HCL ثم يعاد التبلر من YO مل من ethyl acetate لإنتاج المنتج المتوقع. نقطة الانصهار K.) melting point )نا لاحت ام. الدوران الضوئي 0.0٠١ =C «MeOH: all :optical rotation جم/ سم Lea ¥ «=T حزلاهت نانو مترء =aD +4.7/8. (OH), 2441 NH"), 1610 (C=0), 1278-1234-1204 (C-O-C), 865-845 3500 : اطع IR (CH-Ar). المثال ١ : N-{[(7R)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl Jmethyl ( -3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-4-oxobutan-1-amine hydrochloride. انأ
AY - - تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال ٠؛ ولكن باستبدال ؛ في الخطوة ؟؛ {[(79)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl ( methylamine. ب -{[(7R)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl} methylamine (AY) ٠ نقطة الاتصهار (M.
K.) melting point :77-11 م. المثال ١ : N-{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl}-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-4-oxobutan-1-amine hydrochloride. تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال 6٠ ولكن باستبدال ؛ في الخطوة Y methylamine by )])75(- ( الإطاعد[ {[(78)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl } amine. نقطة الاتصهار :(M.
K.) melting point لحرا a الدوران الضوئي optical rotation المذيب: +d =C MeOH 0+ جم/ سما «pd ٠١-1 آ- 4 نتأنو مترء cA =aD IR Yo (سم '): 8 (ثيلتن) ((C=0) ٠117١ حا احت 1-17١ (مدحو) تلتخحتاه- -(CH-Ar) YA) ايا
- AY - (ey المثال 7-({[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3 -benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl](methyl) amino ymethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol. عند درجة الحرارة المحيطة؛ يتم خلط 7.؟ جم A) ل ملي مول) من المنتج من المثال Yo 1.84 ٠ .مل VA) ملي مول/١٠ مكافئات) من ١7 7 محلول formaldehyde المائي LAA جم )10.1 ملي مول) من sodium cyanoborohydride في ٠9 مل من .acetonitrile يتم التقليب sad ساعة واحدة و0٠45 دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة؛ ثم يتم التبخير حتى الجفاف. يتم امتصاص المادة المتبقية في Yoo مل من الماء ويتم استخلاص الطور المائي aqueous phase مرتين باستخدام ٠ مل من dichloromethane يتم غسل الأطوار العضوية combined organic phasesizaaall ٠ باستخدام الما ء ويتم تجفيفها بواسطة sulphate ستلوع«0ع .018 بعد الترشيح؛ والتركيز و chromatography بواسطة px ٠ من ال silica (مادة الفصل التتابعي أصقداء: [ethanol [dichloromethane متممصصة: 4°[ ما د..) يتم الحصول على المنتج المتوقع في صورة القاعدة. نتيجة لتحويل القاعدة؛ المذابة في acetonitrile إلى ملح باستخدام (ETHEREAL HCL يتم الحصول على hydrochloride من المنتج المتوقع. نقطة الانصهار K.) melting point .14): لاتاح ١ م. (OH/NH"), 1616 (C=0). 2000 ذ 3600 IR (cm™): : 4 4 المثال 7-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl] (methyl)amino]methyl} bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl methylcarbamate hydrochloride.
Yves
- م -
إلى 9 جم ٠.19( ملي مول) من المركب الخاص بالمثال ؟؛ في Yo مل من toluene عند
درجة الحرارة المحيطة؛ في cautoclave تتم إضافة 07 مل TY) ملي مول/ ١ مكافئ) من
methyl isocyanate ويتم التسخين عند 46 م لمدة EA ساعة. بعد التركيز ٠ تخضع المادة المتبقية
إلى chromatography بواسطة ٠١١ جم من ال silica (مادة الفصل التتابعي eluant : ammonia [ethanol [dichloromethane © 0/0/10.+( لإنتاج المنتج المتوقع في صورةٍ القاعدة.
يذوب الأخير في 7 مل من ethanol وتتم المعالجة باستخدام ٠.58 مل من ؟ع من Ethanolic HCI
لإنتاج المنتج المتوقع.
نقطة الانصهار melting point (24.16): 4-18 م.
: * المثال 8-({[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl] (methyl) amino} methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol.
ثم الحصول عليه بنفس الطريقة مثل المنتج الخاص بالمتال 331 ولكن باستبدال منتج المثال Yo
بذلك من المثال NT
نقطة الانصهار (M.
K.) melting point بي م7 مم
IR ) اهعم : 3071 (OH), 2672 (NH+), 1634 (C=0), 1250-1228-1196 (C-O-C), 885-749-741 (CH-Ar).
: 476 Jud 8-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl] (methyl) amino]methyl} bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl methylcarbamate hydrochloride.
Yave
AO - - بالمثال 45 Yay من المركب الخاص بالمثال AT نقطة الاتصهار (M.
K.) melting point ب لاحل a 4١7 Jud : 7-{[$3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl] (methyl) aminomethyl}bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl dimethylcarbamate hydrochloride. عند درجة الحرارة المحيطة؛ إلى ٠.١7 جم )0 1 ملي مول) من المركب الخاص بالمثال ؟؛ في 0 مل من عمنل«رم؛ تتم إضافة؛ مرة واحدة؛ 6.7 مل Yor) ملي مول / ٠.75 مكافئ) من triethylamine وبعد ذلك؛ بالتنقيط ٠.١ «dropwise مل ) .1 ملي مول/ ٠١١٠# مكافئ) من .dimethylcarbamoyl chloride ٠ يتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل وبعد ذلك يتم تركيز الخليط. تخضع المادة المتبقية إلى chromatography بواسطة 1١ جم من ال silica (مادة الفصل التتابعي أصقناء: ammonia [ethanol [dichloromethane : 0/0/40.+( لإنتاج المنتج المتوقع في صورة القاعدة .form base VO ويذوب في ١ مل ethanol وتتم المعالجة باستخدام 0.+ مل من ؟ع من z WY Ethanolic HCI hydrochloride نقطة الانصهار (MK). 18-1771 م. المثال 4 : enantiomer of 7-{[[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3- (-) oxopropyl](methyl)amino]methyl} bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl dimethylcarbamate hydrochloride. اي
AT - - تنفصل ٠.5 جم من المركب الخاص بالمثال 497 بواسطة chromatography على طور كيرالي ¢chiral phase الطور المنتقل: .١ /٠٠٠١ DEA [MeOH يناظر المنتج الأول الذي تم فصله تتابعياً المنتج المتوقع؛ الذي يتحول إلى ملح باستخدام ع من ethanolic HCI نقطة الانصهار melting point (11.16): 7-177 م. ٠ الدوران الضوئي optical rotation المذيب: 0.0٠7 = CMeOH جم/ سم oAd=L oY =T 0D «jie gl < ؟لا.. المثال 9 : enantiomer of 7-{[[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3- )+( oxopropyl (methyl)amino]methyl}bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl dimethylcarbamate hydrochloride. يناظر المنتج الثاني الذي تم فصله تتابعياً في المثال $A المنتج المتوقع؛ يتحول إلى ملح تحت نفس Jie cag yall المنتج الخاص بالمثال AA نقطة الانصهار VV TEM KL) م. الدوران الضوئي :optical rotation المذيب: ٠.١٠ =C «MeOH جم/ سم oAd=L a Y v=T Yo نانو مثرء.(01 حبة ١لا المثال 0( 8-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl] (methyl) amino]methyl} bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl dimethylcarbamate hydrochloride. اي
AY - - تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المركب الخاص بالمثال 7١؛ ولكن باستخدام المركب الخاص بالمثال £0 بدلاً من المركب الخاص بالمثال AY نقطة الانصهار (8:04.16 ١7-٠١ م. المثال )0( 7-{[§3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl] (methyl) amino]methyl}bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl ethylcarbonate hydrochloride. إلى 0.96 جم YoY E) ملي مول) من المركب الخاص بالمثال EY في Yo مل من: «dichloromethane عند درجة الحرارة المحيطة؛ تتم إضافة؛ مرة واحدة؛ 6.77 مل (7.759 ملي ٠.١١ [Use مكافئ) من triethylamine يصل الخليط إلى حوالي صفرام ويتم صب 00.77 مل Y.£7) ٠ ملي مول/ ٠.١١ مكافئ) من ethyl chloroformate بالتنقيط dropwise يتم التقليب عند صفر م لمدة ساعة واحدة Te دقيقة وتترك درجة الحرارة بعد ذلك لتصل مرة أخرى إلى درجة الحرارة المحيطة. يُغسل الطور العضوي organic phase مرتين باستخدام ٠٠ مل من الماء ويتم تجفيفه بواسطة magnesium sulphate بعد GSH تخضع المادة المتبقية )97+ جم) لذ chromatographed بواسطة ٠7١ جم من ال silica (مادة الفصل التتابعي : ٠ | غصقناء: ammonia [ethanol [dichloromethane 90[ ©[ *..) لإنتاج المنتج المتوقع في صورة قاعدة form base والتي تنتج عند إذابتها في 9 مل من ethanol وتتم المعالجة باستخدام 6.15 مل من ؟ع من -hydrochloride ¢ethanolic HCI نقطة الاتصهار (M.
K.) melting point : )حلام م Yave
- AA = oY المثال 8-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]amino] methyl} bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl methylcarbamate hydrochloride.
: ١ الخطوة tert-Butyl [3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl-3-oxopropyl]-[(4- hydroxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]carbamate.
عند درجة الحرارة المحيطة؛ a خلط ١٠.7 جم (لا ملي مول) من المنتج من المثال YoY, جم (7.؟ ملي مول/ ١ مكافئ) من di-tert-butyl dicarbonate في ٠١ مل من .dichloromethane بعد التقليب لمدة ساعتين عند درجة الحرارة المحيطة؛ تتم إضافة. © مل من ¢dichloromethane يتم ٠ الغسل مرتين باستخدام 4٠0 مل من الماء والتجفيف بواسطة: magnesium sulphate بعد التركيز؛ يتم تجميع المنتج المتوقع. نقطة الانصهار (M.K.) :108-100 م. الخطوة ؟: 8-({(tert-Butoxycarbonyl-[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)- 3-0Xdpropyl]amino} methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl) methylcarbamate. يكون الإجراء كما تم في المثال £4 ولكن باستبدال منتج المثال ؟؛ بمنتج الخطوة ١ أعلاه. الخطوة ؟: 8-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]-amino] methyl }bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl methylcarbamate hydrochloride. ١ اي
- 4م - تتم إضافة 7.8 مل Af) ملي مول/١٠ مكافئات) من ؟ع من HCI في ethyl acetate إلى ٠.8 جم AE) + ملي مول) من المركب الخاص بالخطوة أعلاه المذابة في A مل من ethyl acetate يتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل؛ بعد ذلك يتم ترشيح المادة الصلبة solid المتكونة؛ شطفها باستخدام ethyl acetate ويتم التجفيف في وسط مفرغ vacuo للحصول على المنتج ° المتوقع. نقطة الاتصهار (M.
K.) melting point 11-6 م of المثال 8-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]Jamino] methyl}bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl dimethylcarbamate hydrochloride.
: ١ الخطوة ٠ 8-({(tert-Butoxycarbonyl-[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)- 3-oxopropyl]amino } methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl) dimethylcarbamate.
يتم استخدام نفس الإجراء كما حدث في المركب الخاص بالمثال 497 ولكن باستبدال منتج المثال 57 بمنتج الخطوة ١ من المثال OF ٠ الخطوة ؟: 8-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]-amino] methyl}bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl dimethylcarbamate hydrochloride. اي
9.0 ~ إلى AY جم V1) ملي مول) من المركب الخاص بالخطوة ١ مذابة في 9 مل من cethanol تتم ٠.4 dil) مل V.Y) ملي مول/5.؛ مكافئ) من ع من ethanolic HCL يتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل؛ بعد ذلك يتم ترشيح المادة الصلبة solid المتكونة ويتم التجفيف في وسط مفرغ vacuo للحصول على المنتج المتوقع . ٠ نقطة الاتنصهار (M. K.) melting point الالال م :# 4 المثال 7-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropylJamino] methyl} bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl dimethylcarbamate hydrochloride. :١ الخطوة 7-({{tert-Butoxycarbonyl-[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)- 3-oxopropyl]amino} methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl) dimethylcarbamate. : ملي مول) من ٠ A) جم YUAN تتم tert-butyl [3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl][(3- hydroxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl}carbamate. : مكافئ) من VY) جم 7.١ عند صفر م؛ تتم إضافة dichloromethane مل من 5٠ في ٠ يصب الخليط في ٠ م لمدة ؟ أيام Yo إليها. يتم التقليب عند N,N-dimethylcarbamoyl chloride (MgSO, وينفصلء ويتم التجفيف بواسطة cdichloromethane الماء؛ يتم الاستخلاص باستخدام والترشيح والتبخير حتى الجفاف. يتم الحصول على مادة متبقية تتم تنقيتها بواسطة كروماتوجراف
Yive
الوميض flash chromatography بواسطة V+ جم من ال silica (مادة الفصل التتابعي teluant JAA ethanol /CH,CL, ؟ إلى 40[ Vo ( لإنتاج المنتج المتوقع. الخطوة ؟: 7-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropylJamino] metByl}bicyclo[4.2.0]Jocta-1,3,5-trien-3-yl dimethylcarbamate hydrochloride. تتم إذابة ٠.48 جم ٠١١7( ملي مول) من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة ١ في ؛ مل من ally ethanol إضافة ١ مل من EV. من ethanolic HCL يتم التسخين عند 6١ م لمدة ساعتين. يترك الخليط ليبرد إلى درجة الحرارة المحيطة ويتم التقليب لمدة ساعتين. يتم ترشيح مادة صلبة esolid يعاد تبلرها من 76 مل من ethanol عند الإرجاع. يترك الخليط ليتبلر عند Yo alls yo الترشيح والتجفيف . يتم الحصول على المنتج المتوقع في صورة مادة صلبة Lay ع اللون . نقطة الاتصهار (M.K.) melting point هلالا 7 مم المثال 00: 7-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl] amino] methyl}bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl 4-morpholinecarboxylate hydrochloride. يتم استخدام نفس الإجراء كما حدث في المركب الخاص بالمثال cof ولكن باستبدال» في الخطوة :١ N,N-dimethylcarbamoyl chloride by morpholinyl-4-carbonyl chloride. نقطة الانصهار 77١-١١77 - (MK) م المثال 01 :
7-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl jamino] methyl }bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl diethylcarbamate hydrochloride. تم استخدام نفس الإجراء كما حدث في المركب الخاص بالمثال cof ولكن dll في
:١ الخطوة N,Nedimethylcarbamoyl chloride by N,N-diethylcarbamoyl chloride. i" لأواحن أ = (M.K.) melting point نقطة الاتصهار ov المثال 7-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl Jamino] methyl} bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl 1-pyrrolidinecarboxylate hydrochloride. ثم استخدام نفس الإجراء كما حدث في المركب الخاص بالمثال 04؛ ولكن باستبدال» في ٠ :١ الخطوة N,N-dimethylcarbamoyl chloride by pyrrolidinyl-1-carbonyl chloride. م 177-77١ = (MK) نقطة الانصهار oA المثال 8-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]amino} methyl} bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl ethylcarbonate hydrochloride. :١ الخطوة اي
8-({(tert-Butoxycarbonyl-[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)- 3-oxopropyl]amino }methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3 -yl) ethylcarbonate.
تم الحصول عليه كما حدث في تخليق المثال ١؛ ولكن باستبدال منتج المثال 67 ب : tert-butyl [3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3 -benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl][(4- hydfoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]carbamate.
الذي تم الحصول عليه في الخطوة ١ من المثال OF الخطوة 7: 8-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3 -oxopropyl]amino]} methyl}bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl ethylcarbonate hydrochloride. ٠ إلى 5 جم ) 4 ملي مول) من المركب الخاص بالخطوة ١ مذابة في 56 مل من ethyl acetate تتم إضافة ١٠.٠8 مل ) 4 ملي مول/ Ye مكافئات) من ع من HCI في .ethyl acetate يتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؛ أيام؛ يتم بعد ذلك ترشيح المادة الصلبة solid المتكونة» وشطفها باستخدام ethyl acetate ويتم التجفيف في وسط مفرغ للحصول على 7.159 جم من مادة متبقية تتم تنقيتها بواسطة ال silica (مادة الفصل التتابعي /dichloromethane ‘eluant :ammoniafethanol ٠ 4°[ ما 0.+( . بعد التحويل إلى ملح باستخدام Ethanolic HCI في cethanol يتم الحصول على المنتج المتوقع. نقطة الانصهار -١14:)4.16( 117 م. المثال 59 : ايا
7-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3 -yl)-3-oxopropyl]amino] methyl} bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl ethylcarbonate hydrochloride.
تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال oA ولكن باستبدال ؛ في الخطوة ١ء المنتج من الخطوة ١ من المثال 07 ب : tert-butyl [3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3 -oxopropyl][3- hydroxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyljcarbamate. نقطة الانصهار YAY=Y A: (M.
K.) melting point م المثال Se 8-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3 -oxopropyl]amino] methyl} bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl acetate hydrochloride.
:١ الخطوة 8-({(tert-Butoxycarbonyl-[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3 -benzazepin-3-yl)- 3-oxopropylJamino} methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl) acetate.
إلى Y.Yo جم 3 .1 ملي مول) من : [3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl}[4- الوق -ان) 82000016[ الإط61 0-7-7710 3,5-11, 18-1 4.2.0[0] 0707701672610 07ر1 الذي تم الحصول عليه في الخطوة ١ من المثال of في Ye مل من «dichloromethane عند درجة الحرارة المحيطة؛ تتم إضافة؛ مرة واحدة؛ 6.77 مل (7. 1 ملي مول/ ٠.١ مكافئ) من Yive
- © - triethylamine ويصل الخليط إلى حوالي صفرام ويتم صب ١.45 مل (1.4 ملي مول/ ١ مكافئ) من acetyl chloride بالتنقيط 2h dropwise التقليب عند صفرام لمدة ساعة واحدة؛ ويترك الخليط ليصل مرة أخرى إلى days الحرارة المحيطة. يُغسل الطور العضري organic phase مرتين باستخدام Yo مل من الماء ويتم تجفيفه بواسطة magnesium sulphate بعد التركيز ؛ تخضع © المادة المتبقية إلى chromatography بواسطة ٠٠١0 جم من أل silica (مادة الفصل التتابعي [3V: ethyl acetate [dichloromethane :eluant ؟) لإنتاج المنتج المرجو. الخطوة ؟: 8-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3 -benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]amino] methyl} bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl acetate hydrochloride. ٠ إلى TY جم (4.0 (Ja من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة We) في £0 مل من cethyl acetate تتم إضافة ١.58 مل )£4 ملي مول/ ٠ مكافئات) من ؟ع من HCI في ethyl J) Lacetate التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ¢ أيام ويتم صب خليط التفاعل في ٠١8 مل من tether بعد ذلك»؛ يتم ترشيح المادة الصلبة solid المتكونة؛ وشطفها باستخدام ether ويتم التجفيف في وسط مفرغ للحصول على مادة متبقية تخضع لل chromatographed بواسطة ال silica V0 (مادة الفصل التتابعي ammonia [ethanol [dichloromethane :eluant : 46[ م 0« i بعد التحويل إلى ملح باستخدام Ethanolic HCI في امصقطاء؛ يتم الحصول على المنتج المتوقع في صورة من hydrochloride نقطة الانصهار (M.
K.)melting point بل لحكلا م المثال ١١ : 7-({13-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3 -benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]amino} ات methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)- carboxylate (cis compound).
:١ الخطوة 7-({(tert-Butoxycarbonyl)-[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5 -tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl) 3-oxopropyl]amino} methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl hexahydrocyclopenta[c] pyrrole-2(1H)-carboxylate.
تتم إذابة 9 جم Y.4¢) ملي مول) من :
tert-butyl [3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3 -yl)-3-oxopropyl][3-
hydroxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyljcarbamate.
: ملي مول) من V).VE) جم ١7١7و triethylamine من لم؛.١و ٠ shall يتم التقليب عند درجة THF من Je 7٠١ في 4-nitrophenyl chloridocarbonate
المحيطة لمدة dels واحدة وبعد ذلك تتم إضافة 59 جم 0.AY) ملي مول) من
Je Y.9 5 octahydropenta[c]pyrrole من triethylamine بعد ساعتين عند درجة الحرارة
المحيطة يُضاف مرة أخرى 6 . .؛ جم من octahydropentafc]pyrrole ويترك الخليط عند درجة ١٠ الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة. يتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام Yoo مل من ethyl acetate
وبعد ذلك يتم الغسل باستخدام الماء؛ ويتم الفصل؛ ويتم التجفيف بواسطة ,1/1850 والتبخير. تخضع
المادة المتبقية إلى chromatography بواسطة ال silica (مادة الفصل التتابعي [CHCl eluant
٠ . ١/1/9: NH,OH/ ethanol ) لإنتاج المنتج المتوقع.
Yive
- qv —
الخطوة ؟: 7-({[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]-amino} methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)- carboxylate (cis compound). تتم إذابة المنتج الذي ثم الحصول عليه في الخطوة ١ في Yo أحجام من ethanol و Ve أحجام من "ع من محلول ethanolic HCI يتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 4 ؟ ساعة ويتم ترشيح
المترسب الذي ثم الحصول عليه؛ الذي يناظر المنتج المتوقع. نقطة الانصهار (M.
K.) melting point لاحأ م المثال 7: 7-({13-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]amino} methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl 4,4-difluoro-1-piperidinecarboxylate. ثم الحصول عليه كما حدث في المثال 11 ولكن باستخدام؛ في الخطوة ١ : 4,4-difluoropiperidine بد ل من .octahydropenta[c]pyrrole نقطة الانصهار (7:)24.16١711-7م. ve المثال SY 3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-[ (3-isopropoxybicyclo [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]-3-oxopropan-1-amine hemifumarate. انأ
- م8 - الخطوة :١ tert-Butyl [3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]- [(3-hydroxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]carbamate. تتم إذابة 7.7 جم AA) ملي مول) من المنتج من المثال YO في 2٠١ مل من .dichloromethane © بعد ذلك؛ تتم إضافة 7.١ جم ٠١١( مكافئ) من di-tert-butyl dicarbonate ويتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ¥ ساعات (حتى لا ينبعث مزيد من الغاز). يتبخر aus «dichloromethane التجفيف في مضخة ذات أرياش vane pump vacuum ويتم تنفيذ التفريغ ويتم الحصول على المنتج المتوقع. الخطوة ؟: tert-Butyl [3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]- [(3-isopropoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]carbamate. تتم إذابة ٠.4 جم (7.7 ملي مول) من المنتج من الخطوة ١ في V0 مل من DMF بعد ذلك؛ تتم إضافة VE. مجم Y) مكافئ) من (potassium carbonate و١٠١٠ مجم YA) + مكافئ)_ من caesium carbonate و4 *.» مل Y) مكافئ) من iodide 15000071. بعد ذلك يتم التسخين عند مد te م YE sad ساعة. DMF jadi باستخدام مبخر دوار rotary evaporator بعد ذلك يتم تخفيف المادة المتبقية التي ثم الحصول عليها باستخدام الماء ps الاستخلاص باستخدام CHCl, بعد ذلك؛ يتم تجفيف الطور العضوي organic phase بواسطة (MgSO, ويتم الترشيح والتبخير حتى الجفاف. يتم الحصول على زيت تتم تنقيته ب flash chromatography بواسطة ٠٠١ جم من ال silica (مادة الفصل التتابعي acetate / CHyCly eluant الإطاء: )٠١ // ٠ لإنتاج المنتج المتوقع Ye في صورة عجينة Aa) خخ
الخطوة ؟: 3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-[(3-isopropoxybicyclo [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]-3-oxopropan-1-amine hemifumarate.
تتم إذابة ٠١١ جم )1.39 ملي مول) من المنتج من الخطوة ١ في ٠١ مل من ethanol بعد ذلك؛
٠ تتم إضافة ٠4 مل VA) مكافئ) من محلول ethanolic HCI (1١7ع). يتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. يتبلر منتج يتم ترشيحه ويتم تجفيفه لإنتاج 80٠0 مجم من منتج. تتم إذابة المادة الصلبة 10 في الماء؛ تتم إضافة NaOH (١ع) للتوصل بالرقم الهيدروجيني pH إلى 1؛ ويتم الاستخلاص باستخدام يا011:0؛ والتجفيف بواسطة,1/850 والترشيح والتبخير حتى الجفاف للحصول على 1560 مجم من زيت. بعد ذلك تتم تنقية الأخير بواسطة :
flash chromatography ٠ بواسطة pa ٠٠١ من ال silica (مادة الفصل التتابعي أصقداء: :NH,OH [ethanol /CH,Cl, © 4[ م I) ( . يتم الحصول على المنتج المتوقع في صورة القاعدة form base ويذاب في ٠١ مل من ethanol تتم إضافة 48.١ مل ١( مكافئ) من ١ 7 من محلول fumaric acid في .)٠ ١١77 -14 ( ethanol يتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة Ye دقيقة؛ ثم التبخير حتى الجفاف. تتبلر المادة المتبقية من acetonitrile عند © oY يتم ترشيح
١ البلورات corystals ويتم الحصول على TYE مجم من المادة الصلبة solid والتي يعاد تبلرها عند الإرجاع من acetonitrile يتم الترشيح في الحالة الصلبة cold state وبعد ذلك يتم التبلر لمدة ساعة واحدة عند درجة الحرارة المحيطة. يتم ترشيح المادة الصلبة solid وترشيحها ويتم التجفيف للحصول على المنتج المتوقع في صورة بلورات بيضاء .white crystals نقطة الانصهار A = (M.K.) melting point لحلل م
\K
| “أ
“Yeu - المثال 4 : 2-{[((7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)-methyl}-(methyl)-amino } ethyl 7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxylate hydrochloride. الخطوة :١ 7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carbonyl chloride إلى ١١١ مل ٠١( ملي مول/ ١ مكافئ) من diphosgene في ٠١ مل من «dichloromethane عند حوالي صفر ca يتم بالتنقيط dropwise إضافة محلول من 7.08 جم T+) ملي مول) من : 7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine في YY مل من «dichloromethane وبعد ذلك 4.7 مل To) ملي مول/ Y.0 مكافئ) من triethylamine يتم التقليب طوال الليل عند درجة ٠ الحرارة المحيطة وبعد ذلك يتم التركيز. يتم امتصاص المادة المتبقية في «dichloromethane ويتم . الغسل باستخدام الماء ويتم التجفيف بواسطة magnesium sulphate لإنتاج؛ بعد التركيز؛ المنتج المرجو. الخطوة 7: 2-{[(3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)-methyl]-(methyl)-amino ( ethyl 7,8-ddmethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxylate. عند درجة الحرارة المحيطة؛ يتم تنظيف ١.77 جم 0.V) ملي مول/ ٠.75 مكافئ) من sodium hydride )+1 7) باستخدام pentane وبعد ذلك تتم إضافة ١ مل من THF بعد ذلك تتم إضافة؛ بالتنقيط dropwise محلول من ٠.٠4 جم )0.£ ملي مول/ ١ مكافئ) من المركب الخاص بالمستحضر V YO مل من ¢THF يتم التقليب لمدة ساعة واحدة؛ ٠.١7 جم TA) ملي مول/ اي
Ye) - - 5. .؛ مكافئ) من المركب الخاص بالخطوة ١ أعلاه على نسبء ويتم التقليب طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة. يتم صب خليط التفاعل في 5٠ مل من في محلول hydrochloric acid مائي. يتم الاستخلاص باستخدام dichloromethane وبعد ذلك يتم Jue الأطوار العضوية المجمعة combined organic phases باستخدام ١ع من محلول sodium hydroxide ويتم التجفيف بواسطة magnesium sulphate © بعد الترشيح والتركيز» تخضع المادة المتبقية إلى chromatography بواسطة ٠ جم من ال silica (مادة الفصل التتابعي :ammonia [ethanol dichloromethane ‘eluant (LY /١ [9A تذوب القاعدة التي تم الحصول عليها بهذه الطريقة في isopropanol وتتحول إلى ملح باستخدام Ethanolic HCI لإنتاج المنتج المتوقع. نقطة الانصهار £Vi(MK. melting point ص م ٠ الدوران الضوئي optical rotation المذيب: ٠.١٠ = CMeOH جم/ سم Y= Te" مآ = 5841 نانو مثرء ap حلا المثال lo : 2-{[((7R)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)-methyl]-(methyl)-amino} ethyl 7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxylate hydrochloride. ١ تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المثال 4 ولكن باستخدام؛ في الخطوة oF منتج المستحضر 1؟ بدلاً من المنتج من المستحضر Yo نقطة الانصهار a VEV=V EE (MEK) الدوران الضوئي: المذيب: ...١ = CcMeOH جم/ oD ¢ je gli 0AQ=L ‘a y +=T Can == 646 7 ايأ
١.7 - - المثال 6 : N-{2-[{[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl} (methyl) amino]ethyl}-7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3 -carboxamide methanesulphonate. © عند درجة الحرارة المحيطة؛ إلى .ا جم ) 0 ملي مول) من المركب الخاص بالمستحضر بص مذابة في 56 مل من dichloromethane تتم (Ala) مرة واحدة؛ 4 مل (4. ١ ملي مول / ٠ مكافئات) من diisopropylethylamine وبعد ذلك؛ على نسب»؛ ٠.١١ جم (8.؟ ملي مول/ AO مكافئ) من المركب الخاص بالخطوة ١ من JE 4 ويتم التقليب طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة.. يتم غسل خليط التفاعل باستخدام ell ويتم التركيز. تخضع المادة المتبقية إلى chromatography ٠ بواسطة ٠ جم _ من أذ silica (مادة الفصل التتابعي أصقناه: .)٠.© fo [40 :ammonia [ethanol [dichloromethane يتحول المنتج النقي إلى ملح باستخدام methanesulphonic acid في ethyl acetate وبعد التبخير cevaporation يصبح أكثر صلابة من oY ether المنتج المتوقع. نقطة الانصهار (M.K.) melting point :مم a ٠ المثال 17 : (methyl) ( الإطا6 0[ 1ل7- 7ص 3,4-011210:7017010]4.2.0[02613-1,3,5-1-(1])71]-11-12 amino]ethyl}-7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxamide methanesulphonate. تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المثال 17 ولكن باستخدام منتج المستحضر YA بدلاً من ٠ المنتج من المستحضر YY
١. - - نقطة الانصهار (MK.) :85-18 م المثال STA N-[(2,3-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine hydfochloride. تم الحصول عليه بنفس الطريقة مثل المنتج الخاص بالمثال 47؛ ولكن باستبدال منتج المثال Yo بذلك من المثال 8. نقطة الانصهار YAT-Y Ao: (M.
K.) melting point م المثال 218 N-[(2;3,4-Trimethoxybicyclo[4.2.0}octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine fumarate. تم الحصول عليه بنفس الطريقة مثل المنتج الخاص بالمثال 47؛ ولكن باستبدال منتج المثال Yo بذلك من المثال 4. يتم التحويل إلى ملح باستخدام fumaric acid نقطة الانصهار a Te=Y0A:(M.
K.) Yo المثال Va. 3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-[(5-methoxybicyclo [4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl-N-methyl-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. اي
0و١ - تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال ؟؛ ولكن باستبدال منتج المثال Yo Sy من المثال Aa نقطة الانصهار 177-1٠: (M.
K.) melting point م المثال VY 7-{[$3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl] (methyl) amino]methyl} bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl diethylcarbamate hydrochloride. تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال 57؛ ولكن باستبدال منتج المثال Yo بذلك من المثال 576. نقطة الانصهار (.11/8-118:)14.16 م ٠ المثال VY 7-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl] (methyl) amino methyl} bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl 4-morpholinecarboxylate hydrochloride. تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال £7 ولكن باستبدال منتج المثال Yo ١ بذلك من المثال 00 نقطة الانصهار (16 :118-111 م. Yive
—-Y.0 -
YY المثال 7-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl] (methyl) amino Jmethyl}bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl 1-pyrrolidinecarboxylate hydrochloride. © تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال ¥ ef ولكن باستبدال منتج المثال Yo بذلك من المثال OV نقطة الانصهار (M. K.) melting point ب )ل لحل م
VE JEL
3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-{[ 3-methoxy-4-methyl- bicytlo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl}-N-methyl-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال eV ولكن باستبدال منتج المثال Yo ll من المثال 9 ؟. نقطة الانصهار -1١77:)04.16( لام
Vo المثال ٠ 8-{[[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl] (methyl) amino |methyl}bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl ethylcarbonate hydrochloride.
Yive
١١1 - - تم الحصول عليه بنفس الطريقة مثل المنتج الخاص بالمثال £Y ولكن باستبدال منتج المثال Yo بذلك من المثال OA نقطة الانصهار a 104-10 (MK) المثال V1 3-(728-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-{[4-methoxy-3-methy]- bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl }-N-methyl-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. تم الحصول عليه بنفس الطريقة متل المنتج الخاص بالمثال ؟؛؛ ولكن باستبدال منتج المثال Yo بذلك من المثال JA ٠ نقطة الانصهار Nar-14y: (M.
K.) melting point مم المثال (vy N-[(Bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]-3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro- 3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال fF ولكن باستبدال منتج المثال Yo ٠ بذلك من المثال JY نقطة الانصهار SINT) (MLK) المثال YA 7-({[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl](methyl) amino }methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)- carboxylate (cis compound). اي
YY - - تم الحصول عليه بنفس الطريقة Jie المنتج الخاص بالمثال 57؛ ولكن باستبدال منتج المثال Yo بذلك من المثال SU نقطة الانصهار NIT VY (M.
K.)melting point مم المثال (va 2-({#(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl} [3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]-amino)-ethanol hydrochloride. (7S)-N-[(3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl]-3-(7,8-dimethoxy- 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1-amine. Ye. (تم الحصول عليه بواسطة إرجاع المركب الخاص بالمثال ¢ إلى القاعدة)؛ و ¢ ٠ جم v.v) ملي (Use من +.V 5 <I 4-dioxane-2,5-diol جم (7.؟ ملي مول) من sodium triacetoxyborohydride As مل من methylene chloride معاً. بعد £0 دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة؛ يتحول خليط التفاعل إلى القاعدية باستخدام ٠ مل من ١ع من محلول sodium hydroxide ويتم التقليب لمدة نصف ساعة. تتفصل الأطوار «separated phase يتم استخلاص الطور المائي aqueous phase Vo مرتين باستخدام ethyl acetate يتم تجميع الأطوار العضوية corganic phases ويتم الغسل باستخدام الماء وبعد ذلك باستخدام محلول NaCl المشبع ويتم التجفيف بواسطة MgSO, يعد تبخير المذيب؛ تنفصل المادة المتبقية وتخضع لل chromatographed بواسطة ال sala) silica الفصل التتابعي :eluant و(1113011/2011/011:0. 0[ ٠.٠ fo ) لإنتاج المركب المتوقع؛ والذي يتحول إلى hydrochloride منه باستخدام ١ع من محلول ETHEREAL HCL ٠ نقطة الانصهار (M.
K.) melting point وه لحولا م اي
- ١.
Ae المثال 3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-{[3-(3- methoxypropoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl} -3-oxopropan-1-amine hydrochloride. ٠ الخطوة أ: tert-Butyl [3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]- [3-hydroxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien 7-yl)methyl]carbamate. إلى Yo جم ) Y¢.¢ ملي مول) من : 7-({[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyljamino} methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol. ثم الحصول عليه بواسطة إرجاع المركب الخاص بالمثال © ؟ إلى القاعدة؛ ويعلق في ٠ مل من dichloromethane عند درجة الحرارة المحيطة؛ تتم إضافة ٠١ مل من ethanol لإذابة المادة جزئياً وبعد ذلك 2.4 جم Y3.T) ملي مول) من .di-tert-butyl dicarbonate يتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين؛ بعد ذلك؛ تتم إضافة © YO مل من dichloromethane ويتم الغسل Ne مرتين باستخدام Yeo مل من الماء. بعد تجفيف الطور العضوي organic phase بواسطة cmagnesium sulphate وبعد ذلك التركيزء يتم الحصول على مادة متبقية تتم تنقيتها بواسطة الترشيح بواسطة ال silica (مادة الفصل التتابعي «(Y/Y methanol [dichloromethane :eluant “ين
- 1.84 - الخطوة ب: 3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-{[3-(3- methoxypropoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl }-3-oxopropan-1-amine hydrochloride. © عند درجة الحرارة المحيطة؛ يتم خلط ٠.١ جم Y A) ملي مول) من المركب الذي ثم الحصول عليه في الخطوة EY J مجم (77.؛ ملي مول) من V.YV 5 cpotassium iodide جم (9.؟ ملي مول) caesium carbonate we و0٠ مل YY) ملي مول) من 7١١ methoxyethyl chloride مل من DMF وبعد ذلك يتم التسخين عند ٠١ م لمدة V4 ساعة. بعد ذلك يُصب الخليط في 01 مل من الماء المبرد بالثلج ويتم الاستخلاص مرتين باستخدام ٠ مل من ethyl acetate يتم غسل ٠ الأطوار العضوية المجمعة combined organic phases باستخدام 7٠ مل من الماء؛ ويتم التجفيف بواسطة magnesium sulphate ويتم التركيز. تخضع المادة المتبقية إلى chromatography بواسطة ٠٠١ جم من 3al)alumina الفصل التتابعي (YO /VOethyl acetate [cyclohexane :eluant لإنتاج مركب مذاب في A مل من ethanol لا als anhydrous (Jl المعالجة عند درجة الحرارة المحيطة باستخدام ٠.95 مل (9.0 ملي مول) Vo من .7ع من -Ethanolic HCI يتم التقليب بعد ذلك عند درجة الحرارة المحيطة لمدة £0 ساعة. يتم ترشيح المادة الصلبة solid المتكونة لإنتاج المركب المرجو في صورةٍ -hydrochloride نقطة الانصهار (M.
K.) :melting point :وم a المثال TAY 3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-y1)-N-{[3-(3- : metRoxypropoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5 -trien-7-yl]methyl}-N-methyl-3-oxopropan-1- amine hydrochloride. Yive
و١١ - عند درجة الحرارة المحيطة؛ يتم خلط ٠.١6 جم (*.7 ملي مول) من : 7-({[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)3-oxopropyl} (methyl) amino} methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ol. )2 الحصول عليه بواسطة إرجاع المركب الخاص بالمثال ؟؛ إلى القاعدة)؛ و7؛ مجم YO) ملي (Use ° من +.9A 4 «potassium iodide جم ) 9 ملي مول) من caesium carbonate و +.Y0 مل Y.Y0) ملي مول) من methoxyethyl chloride في Y.0 مل من (DMF وبعد ذلك يتم التسخين عند ٠٠ م لمدة 7 أيام. بعد ذلك؛ يتم صب الخليط في 5+٠ مل من الماء المبرد بالثلج ويتم الاستخلاص مرتين باستخدام 5٠0 مل من ethyl acetate يتم غسل الأطوار العضوية المجمعة combined organic phases باستخدام 7١ مل من الماء؛ ويتم تجفيفها بواسطةة magnesium sulphate ٠ ويتم التركيز. تخضع المادة المتبقية (aa ٠١7١( لل chromatographed بواسطة ال silica (مادة الفصل التتابعي methanol [dichloromethane : eluant 40[ *) لإنتاج ٠.١١ جم من المركب المرجو في صورة القاعدة .form base وتذاب في © مل من acetonitrile وتتم المعالجة عند درجة الحرارة المحيطة باستخدام ٠١١ مل من ETHEREAL HCL gY ٠ يتم التقليب بعد ذلك عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين. يتم ترشيح المادة الصلبة solid المتكونة لإنتاج 0.91 جم من المركب المرجو في صورة .hydrochloride نقطة الانصهار (M.
K.) melting point ب يلحي م (AY Jad 3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-{[3-(3- metRoxyethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl } -3-oxopropan-1-amine hydrochloride. يكون الإجراء كما تم في المثال 80 ولكن باستخدام؛ في الخطوة ب Yamethoxyethyl chloride
١١١ - - من .methoxyethyl chloride نقطة الانصهار (MLK) 17-154 م. المثال (AY 3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-{[3-(3- metRoxyethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl methyl } -N-methyl-3-oxopropan-1- amine hydrochloride. يكون الإجراء كما تم في المثال AY ولكن باستخدام Ya methoxyethyl chloride من -methoxyethyl chloride نقطة الانصهار POTTY (MK) ٠ المثال AE 2-{[7-({[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl] amino }methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl]oxy}-N-methylacetamide hydrochloride. الخطوة أ: {[7-U§(tert-Butoxycarbonyl)[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl) -3-oxopropyl]amino } methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl)oxy] carboxylic acid ethyl ester. يتم خلط TA جم ١7.7( ملي مول) من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ من المثال ا و7.٠ جم VT) ملي مول) من potassium carbonate و١7١٠ مل ٠٠0١( ملي مول) من Jo ٠١" ethyl bromoacetate ٠ من DMF يتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة Yo ساعة؛ بعد ذلك يتم صب الخليط في You مل من الماء المبرد بالثلج ويتم Yive
1١٠١ - - الاستخلاص مرتين باستخدام 159١8 مل من .ethyl acetate يتم غسل الأطوار العضوية المجمعة combined organic phases باستخدام ٠٠١ مل من الماء؛ ويتم التجفيف بواسطة magnesium sulphate ويتم التركيز لإنتاج المركب المرجو. الخطوةب: tert-Butyl [3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl}- ({3-[2-(methylamino)2-oxoethoxy]bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl } methyl)- carbamate. عند درجة الحرارة المحيطة؛ تتم إذابة 7.7 جم )£8 ملي مول) من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ أعلاه؛ المذاب في Yo مل من cethanol مع ٠١ مل من 40 7 محلول ٠ عسصنصدايطا»«<مده المائي. يتم التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؟ أيام وبعد ذلك يتم التركيز ٠ يتم امتصاص المادة المتبقية بعد ذلك aul سنتخدام «toluene وباستخدام cethanol وبعد ذلك باستخدام toluene ويتم التركيز لإنتاج المنتج المرجو. الخطوة ج: 2-{[7-({[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]- amind}methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl]Joxy} -N-methylacetamide hydrochloride. عند درجة الحرارة المحيطة؛ al خلط YAY جم )° ف ملي مول) من المركب الذي ثم الحصول عليه في الخطوة ب أعلاه في ٠١١ مل من ethanol مع YO مل من g¥.V من .ethanolic HCI بعد التقليب لمدة يوم واحد عند درجة الحرارة المحيطة؛ يتم ترشيح المادة الصلبة solid المتكونة؛
WY - - وشطفها باستخدام ethanol وباستخدام ether ويتم التجفيف في وسط مفرغ للحصول على المركب المرجو في صورة ال 10:0010:106رن1.نقطة الانصهار (M.
K.) melting point بماححتع١ م المثال دم : 2-{[7-({[3-(7,8-Dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl] (methyl)amino}methyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ylJoxy}-N-methylacetamide hydrochloride. عند درجة الحرارة المحيطة؛ إلى ٠١87 جم ٠.77( ملي مول) من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ج من المثال AE المذاب في TY مل من cacetonitrile تتم إضافة؛ bye واحدة» ٠١4 مل ١7.7( ملي مول) من YY 7 من محلول formaldehyde المائي وبعد ذلك ١77 جم (44.؟ ٠ ملي مول) من sodium cyanoborohydride بعد التقليب sad £0 دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة؛ يتم التركيز وامتصاص المادة المتبقية في 70 مل من الماء؛ يتم استخلاص الطور المائي aqueous phase مرتين باستخدام Yo مل من ¢dichloromethane يتم تجميع الأطوار العضوية Shy corganic phases الغسل باستخدام To مل من الماء ويتم التجفيف بواسطة sulphate 0651000ع0:8._بعد التركيز؛ تخضع المادة المتبقية إلى chromatography بواسطة ال silica ٠ (مادة الفصل [ethanol [dichloromethane :eluant (ll متصمصصة ٠١ ١ ©.+( لإنتاج المركب المرجو في صورةٍ القاعدة.تذوب القاعدة في ؛ مل من ethanol وتتم المعالجة باستخدام 67 مل من 7.7ع من ethanolic HCL بعد التقليب لمدة ساعة واحدة عند درجة الحرارة المحيطة؛ يتم ترشيح المادة الصلبة solid المتكونة؛ وشطفها باستخدام ethanol ويتم التجفيف في وسط مفرغ للحصول على المركب المرجو في صورة -hydrochloride ٠ نقطة الاتصهار (M.
K.) melting point :697 ١ه )2 الدراسة الدوائية:
المثتال AT : تأثير المركبات على معدل النبض beating rate التلقائي spontaneous beating rate
بالأذين الأيمن right atrium في الجرذ rat
يتم تخدير جرذان WISTAR ذكور تزن من 75؟ إلى 75 جم بواسطة pentobarbital (is
١( sodium 7 مجم/ كجم) عبر البريتون. يتم استئصال القلب heart excised بسرعة ووضعه في © محلول فسيولوجي physiological solution عند 4 م يحتوي على (بالمللي مولار): ٠7٠١١ NaCl
glucose s «Y£.Y NaHCO; و ١ MgSO, ٠.١ KH;POs5 .ات CaCl, دف و KCI
(CO, © + 0, 140 carbogene) oxygenated والذي يتأكسد 0.017 Ca-EDTAy VV.)
والرقم الهيدروجيني pH 4 .7. يتم فصلء الأذين الأيمن right atrium (RA) الذي يدق على حدة؛
ويوضع في حوض» ويتم التحكم فيه من Cun الحرارة عند Yo م» ويحتوي على ٠١ مل من محلول ٠ فسيولوجي ويتصل بوسيلة استشعار التوتر متساوية الأبعاد IT- bh) isometric tension sensor
٠.4 على initial tension (all يتم ضبط التوتر ٠ (EMKA Technologies, Paris, France «25
جم. يتم قياس معدل النبض beating rate التلقائي spontaneous beating rate بواسطة برامج
. (EMKA Technologies, Paris, France) 101+ كمبيوتر
تم استبعاد المستحضرات التي لا يتراوح معدل النبض beating rate التلقائي لها بين ٠٠١ و١٠٠٠ Ve نبضة في الدقيقة. تذوب المركبات يومياً عند ٠١ " مولار. يتم تخزين المركبات المخففة dilutions
التالية في الثلج على مدار التجربة. بعد التثبيت لمدة Te دقيقة؛ تتم إضافة المركب الخاضع
للاختبار إلى الوسط بطريقة تراكمية كل ١١ دقيقة )£ تركيزات). تم التعبير عن الخفض في معدل
النبض beating rate في صورة نسبة مثوية بالنسبة إلى المعدل المبدئي. يتم حساب التركيز الذي
يقلل من معدل النبض المبدئي initial beating rate بنسبة (IC30) 77٠0 وتم التعبير عنه بالمولار ٠ (ميكرو مولار).
النتائج
- ١١0 - ass ews
CT ee يوضح الجدول المذكور أعلاه أن المركبات الخاصة بالاختراع تقلل من نشاط الناظمة القلبية يي
cardiac pacemaker activity مباشرة. المثال AY : التركيبة الصيدلانية صيغة مستحضر من ٠٠٠١ قرص يحتوي كل منها على ٠١ مجم من المكون الفعال active ‘ingredient 0 مركب من أي من الأمثلة من ١ إلى ٠١ een AO جم hydroxy propyleellulose ممم ممم م ممم ممم م ممم آ pa La القمح Wheat starch تيمم ٠١ جم ٠١١ eee lactose جم ¥en magnesium stearate جم 00٠ أل Yes tale جم Yave
Claims (1)
- - ١١9 - عناصر الحماية :)1( مركبات لها الصيغة -١ ١ مه R, Rg N Pak (0D, Y R, ا سين Ry > ب Rg 7 حيث: R; ¢ تمثل ذرة hydrogen أو مجموعة منتقاة من alkyl 5 benzyl 5 cycloalkyl به استبدال © اختياريًاء 1 كل من Ry ويع و ب ومع تمثل ذرة hydrogen أو methyl sf hydroxy أو 08078- أو - Vv | .0608 أو مجموعة alkoxy بها استبدال اختياري؛ أو Ry ويك أو ب[ وبع أو ب وم be (Misi A مجمرعة -O-(CHy)¢-O- أر -O-CH=CH-O- | -تتمحتن-و. JS 9 من Rg وب ومع و وج تمثل ذرة hydrogen أو مجموعة alkoxy أو Re و67 أو Rs sR; ¢-O-(CHy)q-O- مجموعة las أوي8 وم تمثل ٠ ١١ .8 تمتل مجموعة منتقاة من «Ci-Calkoxy ور 8ر115 « alkyl s به استبدال اختياري؛ nitrogen وررلق1 تمثلان مع ذرة Rij أو calkyl أو مجموعة hydrogen ررك وررئع تمثلان ذرة YY ١ ¥ التي تحملهما حلقة غير متجانسة تحتوي على nitrogen أحادية monocyclic أو ثنائية bicyclic 4 الحلقة بها استبدال اختياري؛ «CH, NH تمثل و أر «٠.١ تمثل كل من « وج؛ المتشابهتين أو المختلفتين» صفرًا أو ١١.7 أو ١ تمثل كل من « وو ؛ المتشابهتين أو المختلفتين» ١١ يأ- ١١٠ -VA وأيزومراتها الضوئية optical isomers إن وجدت؛ وكذلك أملاح ddl) منها مع حمض —Y ١ مركب له الصيغة Ga, (I) لعنصر الحماية (١)؛ R; Cua تمثل ذرة hydrogen أو ¥ مجموعة C-Csalkyl مستقيمة أو متفرعة وبأيزومراتها الضوئية optical isomers إن وجدت؛ YF وأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا.Ci تمثل مجموعة Ry Cus ؛)١( لعنصر الحماية Gy (1) مركب له الصيغة -* ١ على ما يتراوح من ؟ cycloalkyl حيث يحتوي جزء cycloalkyl أو مجموعة Creycloalkyl ¥ ذرة كربون ويكون ١ إلى ١ على ما يتراوح من alkyl ذرات كربون» ويحتوي جزء ال VY إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة منها optical isomers ؛ مستقيمًا أو متفرعًا وبأيزومراتها الضوئية . Gy Aba مقبول (aan مع 0١ ؛- مركب له الصيغة )0 FE لعناصر الحماية ) ١ ( إلى ()؛ Cus تمثل Ry و12 و14 Y ومثل التي قد تكون متماثلة أو مختلفة؛ ذرة hydrogen أو مجموعة Cj-Cealkoxy مستقيمة " أو متفرعة أو -OCORjp حيث Rpg تمثل مجموعة WS NRyR; سبق تحديدهاء ؛ وبأيزومراتها الضوئية optical isomers إن «Cag وبأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول Gay lua 2 .١ #- مركب له الصيغة (1)؛ وفقًا لعناصر الحماية )١( إلى o£) حيث تمثل يط وبع Rey و Y م8 التي قد تكون متماثلة أو مختلفة؛ ذرة hydrogen أو مجموعة نن:ه؟الد:0-,© مستقيمة أو ¥ متفرعة وبأيزومراتها الضوئية optical isomers إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة منها مع حمض ¢ مقبول صيدلانيًا .اي- ١١8 -١ 1 مركب له الصيغة FR «(I) لعناصر الحماية ) ١ ( إلى (5)؛ Gus (« تمتل صفر" وأيزومراتها الضوئية optical isomers إن وجدت؛ وأملاح الإضافة منها مع حمض مقبولJi Xo) Jim إلى )0( حيث )١( لعناصر الحماية Gig مركب له الصيغة (1)؛ -7# ١CH, ¥ وبأيزومراتها الضوئية optical isomers إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة منها مع حمضمقبول صيدلانيًا .Sha Jip إلى (7)؛ حيث )١( لعناصر الحماية Gy oI) مركب له الصيغة -#+ ١" وبأيزومراتها الضوئية optical isomers إن «ag وبأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول ١ 4- مركب له الصيغة (1)؛ وفقًا لعناصر الحماية )١( إلى oY) حيث ( تمثل ١ وأيزومراتهاY الضوئية optical isomers إن وجدت؛ وأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا.v-٠١ ١ مركب له الصيغة Gy oI) لعنصر الحماية (١)؛ حيث Ry تمثل ذرة hydrogen أو" مجموعة ارالةم0-,0 مستقيمة أو متفرعة؛ وتمتل كل من Rss Re, Rs, Ry قد تكون| متشابهة أو مختلفة ذرة hydrogen أو مجموعة ب«صلادي0-0 مشبعة saturated أو غير¢ مشبعة unsaturated مستقيمة أو متفرعة؛ وتمثل كل من م1 وب Reg وو ؛ التي قد تكون© مثماثلة أو مختلفة؛ ذرة hydrogen أو مجموعة Cp-Cealkoxy مستقيمة أو متفرعة؛ مشبعة أو1 غير مشبعة؛ و« تمثل صفرء؛ ١١ Jing وم تمثل صفرء وأيزومراتها الضوئية opticalisomers ١ إن وجدتء وأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا.VY. — - -١١ ١ مركب له الصيغة Gy oI) لعنصر الحماية (١)؛ حيث يختار من: N-{[3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl}-3-(7,8-dimethoxy- Y 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-3-oxopropan-1-amine. 1 ؛ وبأيزومراته الضوئية optical isomers إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة منه مع حمض مقبول © صيدلانيًا؛ N-{[3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl}-3-(7,8-dimethoxy- 1 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1-amine. 7 A وبأيزومراته الضوئية إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة منه مع حمض مقبول صيدلانيًا؛ N-[2-(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)methyl]-3-(7,8-dimethoxy- 1 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropan-1-amine ٠ ١ وأملاح الإضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا؛ N-{[3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ylJmethyl}-3-(7,8-dimethoxy- VY 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-N-methyl-4-oxobutan-1-amine. 0 ٠4 وبأيزومراتها الضوئية optical isomers إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة منه مع حمض مقبول Vo صيدلانيًا؛ N-{[3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yljmethyl}-3-(7,8-dimethoxy- ١ 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-4-oxobutan-1-amine. ١ IA وبأيزومراته الضوئية إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة منه مع حمض مقبول صيدلانيًا؛ 7-{[[3-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-oxopropyl]- ¥4 (methyl)amino]methyl}bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl dimethylcarbamate. ve ١ وبأيزومراته الضوئية إن وجدت؛ وبأملاح الإضافة منه مع حمض مقبول صيدلانيًا؛ -١ ١ عملية لتخليق مركبات synthesis compounds لها الصيغة (I) وفقًا لعنصر الحماية "| (١)؛ بدءًا من مركب له الصيغة (ID)١7١٠ - - R, 0 R; NH (In), v R; = Ry ؛ حيث Ry yRe RRs تكون كما هو محدد في عنصر الحماية (١)؛ 0 حيث يخضع لتفاعل هدرجة hydrogenation reaction للحصول على مركب له الصيغة (II) 1 R, o بها NH (I), v Rs Ry Cun A م16 وبع وي وبا تكون كما هو محدد في عنصر الحماية (١)؛ مه R, NH avy, ٠ Rs Rg )1 حيث م وب ويع وي كما هو محدد في عنصر الحماية (١)؛ ٠١ حيث يتفاعل: cacryloyl chloride tole oy عندما يكون من المرغوب الحصول على مركبات لها الصيغة (I) \§ » حيث m تمثل صفرء للحصول على مركب له الصيغة (V) : ايYY - - Rs R, 0 07 _— Rg Ry 11 حيث م16 وبظ Roy Rs تكون كما هو محدد في عنصر الحماية )1( يخضع لتفاعل إقران coupling reaction VV مع مركب له الصيغة ([17): يه R, CH VI), fi 2 (VD). VA R H 3 R, 4 ا حيث 8و وي ويك وي وب ومغا تكون WS هو محدد في عنصر الحماية (١)؛ للحصول ١ على مركبات لها الصيغة (ه0؛ التي تمثل حالة خاصة من المركبات التي لها الصيغة (؛ لص m Cua تمثل صفر : مه R, R, ACH); N R, “= Rs Y ¥ la) ! R, (la), ل Rg 0 Rg cus yy 10و ور16 وي ويك وبا Rgs Rrs Rey Rss وو تكون كما هو محدد في الصيغة «(Dove vo * أو مع Laie «diphosgene يكون من المرغوب الحصول على مركبات لها الصيغة )1( 4" حيث ,00 تمثل 0 أو NH للحصول على مركب له الصيغة (1711): لاحي١77 - - م R, 0 ال (VID), بم R; Cl R, Re Cun YA وب Res وي تكون كما هو محدد في عنصر الحماية (١)؛ حيث يتفاعل مع مركب 4 له الصيغة (VII) م R, Riy (CH (VIII), re NN " R, ددرن R, Com 1) ©« و0 و16 وي وي وب ومع تكون كما هو محدد في عنصر الحماية (١)؛ و78 تمثتل TY و أر (NH FT للحصول على مركبات لها الصيغة (Ib) التي تمثل حالة خاصة من المركبات التي لها ؛ الصيغة (1)؛ حيث « تمثل٠؛ وك تمثل 0 أو ‘NH Rs R, Rs (CHa); (Ib), N h Yo 8 مم يا — N Rg 0 و dus © « وح وب وي وي وب .ويا Rs وبع ويا ووةا تكون كما هو محدد في عنصر © _ الحماية (١)؛ ول تمثل 0 أو NH YA * أو مع cgamma-butyrolactone عندما يكون من المرغوب الحصول على مركبات لها 1 الصيغة (1)؛ (Xm Cus تمثل «CHy للحصول على مركب له الصيغة (IX) Yive١76 - - Re R, 0 N (IX), 5 Rs OH Re ١ حيث Rg وبا وي Ros تكون كما هو محدد في عنصر الحماية ) ١ ( حيث يتأكسد oxygenated £Y لتكوين مركب له الصيغة (8ل): Re R, 0 N X X), ‘v Rs 0 و H ££ حيث م وبثا وما وو تكون كما هو محدد في عنصر الحماية (١)؛ حيث يتفاعل مع مركب £0 4 الصيغة (VI) للحصول على مركبات لها الصيغة (Io) التي تمتل Ala خاصة من £1 المركبات التي لها الصيغة oI) حيث oY Jia m ور :CH; Ji Rs Rs Rs (CHa), (Ic), N R ¢v \ N 2 Rg 0 و م Cus « وح وي ويا وي وي .وم Rs وبا Ros Res تكون كما هو محدد في عنصر.)١( Wall 49 Yave- ١70 -(I) على مركب له الصيغة active ingredient كمكون فعال (Jails تركيبة صيدلانية -١١ ١ واحدة carriers أو مادة حاملة combination إلى (١١)؛ مع سواغ )١( لعناصر الحماية Gay ¥ مقبولة صيدلانيًا. non-toxic غير سامة inert أكثر خاملة ff ¥ للاستخدام في علاج أو الوقاية من (OF) تركيبة صيدلانية وفقًا لعنصر الحماية -١4 ١ كعامل حث accelerated heart rate معدل النبض المعجل led الأمراض العديدة التي يعمل Bas hp يلعب فيها fT للاستخدام في علاج أو الوقاية من الأمراض (VE) تركيبة صيدلانية وفقًا لعنصر الحماية -١١ ١ heart failure الدم الموضعية وقصور القلب الاتقباضي AB الناتجة عن cardiopathies القلبية " أو المزمن واضطرابات acute forms في شكله الحاد diastolic وغير الانقباضي systolic ¥ supraventricular أو فوق البطين ventricular rhythm disturbances النظم الوعائي القلبي ¢ .vascular risk factor والأمراض التي تشكل عامل خطر وعائي © لعنصر الحماية )10( للاستخدام في علاج أو الوقاية من الذبحة By تركيبة صيدلانية -١١ ١ ومتلازمات التعرض unstable angina والذبحة غير المستقرة stable angina المستقرة " بعد ly myocardial infarction واحتشاء عضلة القلب threat syndromes للمخاطر * .post infarction الاحتشاء 3 للاستخدام في علاج أو الوقاية من ارتفاع (V0) تركيبة صيدلانية وفقًا لعنصر الحماية -١7 ١ وفرط كوليسترول الدم diabetes ومرض السكر arterial hypertension ضغط الدم الشرياني " 0 ال ا لا للاستخدام في علاج أو الوقاية من الألم (VF) لعنصر الحماية Gy تركيبة صيدلانية VA) .eye dryness (pall والإحساس بجفاف bladder overactivity وفرط نشاط المثانة YYave
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0706346A FR2920773B1 (fr) | 2007-09-11 | 2007-09-11 | Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA08290567B1 true SA08290567B1 (ar) | 2011-06-22 |
Family
ID=39323822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA08290567A SA08290567B1 (ar) | 2007-09-11 | 2008-09-10 | مركبات 1، 2، 4، 5- تترا هيدرو-3h- بنزازبين وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها |
Country Status (45)
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2961105B1 (fr) * | 2010-06-15 | 2013-02-08 | Servier Lab | Utilisation de l'association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour le traitement de l'insuffisance cardiaque |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| FR2984320B1 (fr) * | 2011-12-20 | 2013-11-29 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2984319B1 (fr) * | 2011-12-20 | 2013-12-27 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2988720B1 (fr) * | 2012-03-27 | 2014-03-14 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| TWI654180B (zh) | 2012-06-29 | 2019-03-21 | 美商艾佛艾姆希公司 | 殺真菌之雜環羧醯胺 |
| FR3003859B1 (fr) * | 2013-03-26 | 2015-03-13 | Servier Lab | "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine" |
| US9333208B2 (en) | 2013-07-16 | 2016-05-10 | Movses H. Karakossian | HCN inhibitors affecting ganglion cell function and visual function |
| FR3020810B1 (fr) * | 2014-05-06 | 2016-05-06 | Servier Lab | Nouveau sel de l'ivabradine et son procede de preparation. |
| FR3046793B1 (fr) * | 2016-01-14 | 2018-01-05 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives de phosphinanes et azaphosphinanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US20230140818A1 (en) * | 2017-04-27 | 2023-05-04 | The University Of Hong Kong | Use of hcn inhibitors for treatment of cancer |
| CN112724001B (zh) * | 2019-10-28 | 2022-12-13 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种伊伐布雷定手性中间体化合物 |
| CN113372274B (zh) * | 2020-03-10 | 2023-03-24 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种伊伐布雷定的制备方法 |
| CN113372273B (zh) * | 2020-03-10 | 2023-05-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种伊伐布雷定中间体化合物iv |
| EP4361143A1 (en) | 2021-08-31 | 2024-05-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for producing monocyclic pyridine derivative |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| DE3418270A1 (de) * | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8707120D0 (en) * | 1987-03-25 | 1987-04-29 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
| JPH02193971A (ja) * | 1989-01-20 | 1990-07-31 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | トリ置換―２，３，４，５―テトラヒドロベンズアゼピン誘導体とその中間体 |
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0700389A1 (en) * | 1993-05-27 | 1996-03-13 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines |
| TW527355B (en) * | 1997-07-02 | 2003-04-11 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| US6514964B1 (en) * | 1999-09-27 | 2003-02-04 | Amgen Inc. | Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use |
| FR2882554B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2894826B1 (fr) | 2005-12-21 | 2010-10-22 | Servier Lab | Nouvelle association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur calcique et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
-
2007
- 2007-09-11 FR FR0706346A patent/FR2920773B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-08-19 PE PE2008001405A patent/PE20090620A1/es active IP Right Grant
- 2008-08-20 CR CR10229A patent/CR10229A/es unknown
- 2008-08-20 SG SG200806160-8A patent/SG151172A1/en unknown
- 2008-08-21 UY UY31305A patent/UY31305A1/es active IP Right Grant
- 2008-08-26 AP AP2008004589A patent/AP2384A/xx active
- 2008-08-27 MY MYPI20083304A patent/MY143079A/en unknown
- 2008-08-28 AU AU2008207585A patent/AU2008207585B2/en not_active Ceased
- 2008-09-01 MX MX2008011164A patent/MX2008011164A/es active IP Right Grant
- 2008-09-02 CA CA2639349A patent/CA2639349C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-02 TW TW097133661A patent/TWI374029B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-09-03 ZA ZA2008/07586A patent/ZA200807586B/en unknown
- 2008-09-04 UA UAA200810902A patent/UA100003C2/ru unknown
- 2008-09-05 JP JP2008227956A patent/JP4932805B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-08 CL CL2008002654A patent/CL2008002654A1/es unknown
- 2008-09-08 HN HN2008001393A patent/HN2008001393A/es unknown
- 2008-09-08 MA MA31219A patent/MA30315B1/fr unknown
- 2008-09-09 AR ARP080103906A patent/AR068386A1/es active IP Right Grant
- 2008-09-09 US US12/283,110 patent/US8076325B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-09 PA PA20088795301A patent/PA8795301A1/es unknown
- 2008-09-10 KR KR1020080089213A patent/KR101078076B1/ko active IP Right Grant
- 2008-09-10 JO JO2008404A patent/JO2652B1/ar active
- 2008-09-10 EC EC2008008731A patent/ECSP088731A/es unknown
- 2008-09-10 NZ NZ571143A patent/NZ571143A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-10 NI NI200800247A patent/NI200800247A/es unknown
- 2008-09-10 EA EA200801828A patent/EA014756B1/ru unknown
- 2008-09-10 SA SA08290567A patent/SA08290567B1/ar unknown
- 2008-09-11 DK DK08290851.8T patent/DK2036892T3/da active
- 2008-09-11 CN CN2008102135506A patent/CN101386594B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-11 EP EP08290851A patent/EP2036892B1/fr active Active
- 2008-09-11 PL PL08290851T patent/PL2036892T3/pl unknown
- 2008-09-11 ME MEP-2010-45A patent/ME00981B/me unknown
- 2008-09-11 SI SI200830030T patent/SI2036892T1/sl unknown
- 2008-09-11 WO PCT/FR2008/001268 patent/WO2009066041A2/fr active Application Filing
- 2008-09-11 AT AT08290851T patent/ATE460401T1/de active
- 2008-09-11 CU CU20080165A patent/CU23706B7/es active IP Right Grant
- 2008-09-11 PT PT08290851T patent/PT2036892E/pt unknown
- 2008-09-11 CO CO08095781A patent/CO6020016A1/es active IP Right Grant
- 2008-09-11 DE DE602008000786T patent/DE602008000786D1/de active Active
- 2008-09-11 BR BRPI0804091A patent/BRPI0804091B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-09-11 ES ES08290851T patent/ES2342511T3/es active Active
- 2008-09-11 RS RSP-2010/0245A patent/RS51305B/sr unknown
-
2009
- 2009-08-24 HK HK09107750.6A patent/HK1129667A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-11 HR HR20100259T patent/HRP20100259T1/hr unknown
- 2010-05-17 CY CY20101100438T patent/CY1110034T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA08290567B1 (ar) | مركبات 1، 2، 4، 5- تترا هيدرو-3h- بنزازبين وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها | |
| EP1385840B1 (en) | Sulfonamides | |
| BRPI0905147A2 (pt) | processo para sìntese de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável | |
| TWI281860B (en) | Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines, process for their preparation, their use as medicament, and medicament containing them | |
| TW200940056A (en) | Muscarinic receptor agonists, compositions, methods of treatment thereof, and processes for preparation thereof | |
| CA2968595C (en) | Tripeptide compound having angiotensin converting enzyme inhibiting activity, preparation method thereof, and application thereof | |
| JP5717645B2 (ja) | ベンズアゼピン化合物 | |
| KR102193247B1 (ko) | 헤테로 고리 아세트산아미드 화합물 | |
| KR101087966B1 (ko) | 치환된 티오펜, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| SK39097A3 (en) | Bicyclic amidine derivatives useful in therapy | |
| Sonda et al. | Design and synthesis of orally active benzamide derivatives as potent serotonin 4 receptor agonist | |
| CA3128377A1 (en) | Bicyclic pyridine compositions and methods of using the same for cancer therapy | |
| CN116710425A (zh) | 用于治疗涉及兰诺定受体的病症的药剂 | |
| WO2001089510A2 (en) | Use of an ampa receptor potentiator for the treatment of obesity | |
| NO164091B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicyko-substituerte fenylacetonitrilderivater. | |
| OA16264A (en) | Anti-inflammatory agents. |