NO164091B

NO164091B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicyko-substituerte fenylacetonitrilderivater.

Info

Publication number: NO164091B
Application number: NO864162A
Authority: NO
Inventors: Chi-Dean Liang
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1985-10-18
Filing date: 1986-10-17
Publication date: 1990-05-21
Also published as: PT83561B; NO864162L; PH23152A; NZ217960A; DK497986D0; IL80338A0; EP0219813B1; CA1276178C; FI86633C; FI864186A; NO864162D0; FI864186A0; FI86633B; GR862558B; PT83561A; AU590338B2; DE3665059D1; NO164091C; AU6398286A; DK497986A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye forbindelser av formel I:

som er farmakologisk nyttige som kardiovaskulære midler og spesielt som antihypertensive midler, anti-anginamidler og kalsium-kanalblokkerende midler med svært små negative bivirkninger på hjertet.

Forbindelsene av formel I innbefatter substituerte fenylacet-onitril (eller benzenacetonitril)-derivater hvori en alkylaminoalkylenkjede er knyttet til karbonatomet som bærer cyanofunksjonen og aminogruppen derav er substituert med en hydrogenert, bicyklisk aromatisk substituent.

Den hydrogenerte, bicykliske aromatiske substituenten som er karakteristisk for forbindelsene av formel I,representerer en betydelig forskjell fra de tidligere foreslåtte fenylacetoni-trilderivatene som krever nærvær .av en fenyl (eller substituert fenyl) alkylaminogruppe som enheten på høyere side av molekylet.

F.eks. beskriver U.S. patent nr. 3261859

a[3-[[2-(3,4-dimetyloksyfenyl)etyl]metylamino]propyl]-3,4-dimetyloksy-a-(1-metyletyl)hydroklorid) (dvs. verapamilhydroklorid) som en korpnarvasodilator.

UiS. patent nr. 4438131 beskriver difenyl-azaalkanderivater av formelen:

hvori Ri, R2, R3, Rf,, R7 og Rg er like eller forskjellige og valgt blant hydrogen, halogen, hydroksyl, trifluormetyl, C^-C4-alkyl, nitro, C1-C4~alkoksy eller Ci-C4-alkylmerkapto og rester i naboposisjoner kan sammen danne metylendioksy, etylendioksy, eller 1,3-dioksatetrametylen-grupper; R4 er rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkyl med 9 til 20 karbonatomer, R5 er hydrogen eller C^-C4-alkyl og salter derav. Anipamil[2-(3-metoksyfenyl)-2[3-[N-[2-(3-metoksyfenyl)etyl]metylamino]propyl]tetradekannitril)] er beskrevet i det ovenfor nevnte patentet og er senere funnet å ha kalsiumion-antagonistaktivitet analogt verapamilhydroklorid.

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av forbindelser av formel I:

hvori Ri og R2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen, C^-^-alkoksy eller trifluormetyl;

R3 er rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra i til 15 karbonatomer;

R4 er C1-C4-alkyl;

R5 er

hvori Rfc og R7 er hydrogen, Ci~C4-alkyl eller Ci-C4-alkoksy; og n er et helt tall fra og med 2 til og med 4, og farma-søytisk akseptable ikke-toksiske salter derav.

Slik betegnelsene benyttes gjennom foreliggende beskrivelse og krav innbefatter uttrykkene "alkyl" og "alkoksy" rettkjedede og forgrenede karbon-karbon-forbindelsesledd, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, osv. som inneholder det angitte antallet karbonatomer. Betegnelsen "alkenyl" innbefatter rettkjedede eller for-grende, umettede karbon-karbon-forbindelsesledd såsom propenyl, 2-pentenyl, butenyl, nonenyl, dodekenyl, osv. Betegnelsen "halogen" innbefatter klor, fluor, brom og lod, klor er foretrukket. Uttrykket "farmasøytisk akseptable ikke-toksiske salter" innbefatter, slik det benyttes i foreliggende beskrivelse, salter som er istand til å dannes med foreliggende forbindelser og substituerte derivater derav uten at den kjemiske strukturen eller de farmakologiske egenskapene av utgangsforbindelsene endres i betydelig grad. Eksempler på foretrukne saltformer innbefatter hydroklorid-, citrat- og maleat-salter.

Det vil også være innlysende for fagmannen. at forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i de optisk aktive enantiomere formene og som racemiske blandinger derav, og slike stereoisomere former er spesifikt innbefattet innenfor forbindelsene av formel I.

<

Eksempler på forbindelser av formel I som fortrinnsvis fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser av den følgende formel II.

hvori Ri og R2 enten begge er hydrogen eller C1-C4-alkoksy (fortinnsvis metoksy);

R3 er C-^-C^-alkyl (fortrinnvis isopropyl);

R4 er Ci-C4-alkyl (fortrinnsvis metyl) og R5 er:

hvori Rf, og R7 er like eller forskjellige og uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen eller C1-C4~alkoksy (fortrinnsvis metoksy).

Spesielt foretrukne forbindelser av formel II er

Forbindelsene med formel I fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formelen hvori R4, Rf, og R7 er som definert ovenfor med en forbindelse av den generelle formelen

hvori Rlt R2, R3 og n er som definert ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel I, under den forutsetningen at når salter av formel I ønskes behandles forbindelsene videre med den egnede syren.

De følgende eksemplene er angitt for å lette forståelsen av foreliggende oppfinnelse og angi spesifikke foretrukne utførelser derav med hensyn på fremstillingen av utgangs-materialene, mellomproduktene og forbindelsene omtalt i den foregående beskrivelsen.

Eksempel 1 -

1. 2. 3. 4- tetrah. vdro- 5- metoksv- N- metvl- 2- naf talenamln

Til 5-metoksy-P-tetralon (1,54 g, 9 mmol) i 30 ml metanol ble det porsjonsvis tilsatt 1,8 g metylaminhydroklorid (25 mmol). NaBH3CN (1,3 g, 20 mmol); ble tilsatt i løpet av 1 time, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt dråpevis med vann, etterfulgt av tilsats av fortynnet Nr^OH-oppløsning inntil blandingen ble alkalisk. Metanol ble fjernet i vakuum og det organiske materialet ble ekstrahert i 40 ml eter. Sur ekstraksjon etterfulgt- av at oppløsningen ble gjort basisk, og ekstraksjon i eter ga, etter fjernelse av oppløsningsmid-delet, produktet i overskriften som en gulbrun olje (0,95 g, 65*).

NMR(CDC13): S(ppm), l,30-2,20(m, 3H), 2,50(s, 3H), 2,6-3,2(m, 4H), 3,78(s, 3H), 6,50-7,20(m, 3H).

Hydrokloridsaltet av produktet i overskriften ble fremstilt ved å oppløse 0,6 g av oljen ovenfor i 20 ml dietyleter og tilsette konsentrert HCl-syre i isopropanol (25 vekt-*) inntil blandingen var svakt sur. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket ved 60° C, slik at man fikk 0,62 g av hydrokloridsaltet (smeltepunkt 203-205°C).

Analyse: Beregnet (*): C, 63,29, H, 7,97, N, 6,15

Funnet (#): C, 63,25, H, 7,77, N, 6,12

De følgende tetrahydronaftalenaminderivatene ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved å anvende egnede utgangsmaterialer.

Eksempel 2 -

1. 2. 3. 4- tetrahvdro- N- metyl- 2- naftalenaminmonohvdroklorid

Analyse: Beregnet (%) : C, 66,83, H, 8,16, N, 7,08

Funnet (#): C, 66,83, H, 8,06, K, 7,06

NMR(CDC13): S(ppm), 1,42-2,20(m, 3H), 2,42(s, 3H), 2,50-3,20(m, 4H), 7,00(5H).

Eksempel 3 -

1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6. 7- dimetoksv- N- metvl- 2- naftalenamin

NMR(CDC13): l,40-2,20(m, 3H), 2,40(s, 3H), 2,45-3,20(m, 4H), 3,72(s, 0H), 6,58(s, 2H).

Eksempel 4 -

1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 7- metoksv- N- metvl- 2- naftalenamin

NMR(CDC13): l,42-2,30(m, 3H), 2,50(s, 3H), 2,55-3,20(m, 4H), 3,85(s, 3H), 6,60-7,20(m, 3H).

Eksempel 5 -

1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6- metoksy- N- metyl- 2- naftalenamin

NMR(CDC13): 1,30-2,20(m, 3H), 2,40(s, 3H), 2,60-3,20(m, 4H), 3,71(s, 3H), 6,50-7,10(m„ 3H).

Eksempel 6 -

Isopropylveratrvlcvanid

27,83 g 50* NaOH-oppløsnlng, 5,84 g (145,95 mmol) NaOH-perler og veratrylcyanld (8,9 g, 50,24 mmol) ble plassert i en rundbunnet kolbe med volum 100 ml. 2,05 g (9,02 mmol) av TEBAC ble tilsatt og blandingen ble omrørt inntil den var homogen under oppvarming til 50°C ved hjelp av en varme-mantel.

Isopropylbromid (5,5 ml, 58,58 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 0,5 timer ved 50°C ± 5°C til blandingen ovenfor som ble omrørt ved 50°C ±5° i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og-toluen og overført til en skilletrakt. Det vandige laget ble avtappet og ekstrahert med eter. Toluen- og eterfraksjonene ble samlet og vasket to ganger med vann og tørket over Na£S04. Blandingen ble filtrert og oppløsningsmiddelet fjernet ved rotasjonsfordampning. De samlede fraksjonene ga, etter Inndampning og rekrystal-lisasjon fra 70* metanol/vann, 6,32 g av forbindelsen i overskriften (57* utbytte).

NMR(CDC13): S(ppm): 0,71-l,3(m, 6H), l,9-2,3(m, 1H), 3,59(d, J=6Hz, 1H), 3,87(s, 6H), 6,75-7,0(m, 3H).

Eksempel 7 -

g-( 3- klorpropyl )-3. 4- dimetoksv- a-( 1- metvletvl) fenyl acetonltril

Dilsopropylamln (3 ml) 1 50 ml tetrahydrofuran (THF) ble avkjølt til -78°C og 12,5 ml n-butyllitium ble tilsatt dråpevis under omrøring. Etter 15 minutter ble 4,4 g (20 mmol) dimetoksyfenylisopropylacetonitril i 20 ml vannfri THF tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved -78"C i 0,5 timer før 3-bromfenylklorid (2,2 ml, 3,14 g) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved-78°C i 15 minutter, fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 1 time. Blandingen ble avkjølt til 0°C og 10 ml vann ble dråpevis tilsatt. THF ble fjernet i vakuum og det organiske materialet ble ekstrahert i CHCI3. Etter fjernelse av oppløsningsmiddelet ble resten underkastet kolonnekromatografi. Eluering med EtOAc/"Skellysolve B"

(5:95) ga 770 mg uomsatt utgangsmaterlale og 3,0 g av det ønskede produktet (68* utbytte) i form av en olje.

NMR(CDC13): S(ppm): 0,84(d, J=6Hz, 3H), l,22(d, J=6Hz, 3H) , l,3-2,5(m, 5H), 3,30-3,70(m, 2H), 3,8(s, 6H), 6,8-7,0(m, 3H). Eksempel 8 - 3 . 4- dimetoksv- a-( l- metvletvl)- p- r3rN- metyl- N-( 1. 2. 3. 4- tetra-hvdro- 2- naftalenvllaminolpropyllfenvlacetonltrll. cltrat

( 1:1)

Til produktet fra eksempel 2 (0,6 g) og alkylkloridet fra eksempel 7 (0,9 g, 3 mmol) 1 15 ml dimetylformamid ble det tilsatt Na2C03 (0,6 g) og blandingen ble oppvarmet over natten til 80°C.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, 50 ml dietyleter ble tilsatt, det ble vasket med vann (20 ml x 3) og tørket over MgSO^. Etter filtrering og fjernelse av oppløsningsmiddelet I vakuum ble det oppnådd en brun olje som ble underkastet kolonnekromatografi og ga 0,4 g (30*) av det ønskede produktet.

NMR(CDC13): S(ppm): 0,8(d, J-3,2Hz, 3H), l,18(d, J=3,2Hz, 3H), 2,28(s, 3H), l,8-3,0(m, 13H), 3,84(s, 3H), 3,85(s, 3H) , 6,8-7,4(m, 7H).

Citratsaltet av forbindelsen I overskriften ble fremstilt ved å oppløse den brune oljen oppnådd ovenfor i 20 ml dietyleter og tilsette en mettet oppløsning av sitronsyre i dietyleter inntil den resulterende oppløsningen var svakt sur. Bunnfallet som ble dannet ble samlet og vasket med eter (10 ml x 3) slik at man fikk citratsaltet.

Analyse: Beregnet (*): C, 64,69, H, 7,24, N, 4,57

Funnet (#): C, 65,01, H, 7,33, N, 4,74

Ved å anvende fremgangsmåter tilsvarende fremgangsmåtene I eksemplene 7 og 8 ble forbindelsene ifølge eksemplene 9-12 fremstilt.

Eksempel 9 - 3. 4- dimetoksy- a-( l- metyletyl ) - a- r3rN- metyl- N-( 1. 2. 3. 4-tetrahydro- 6. 7- dimetoksv- 2- naftalenyllaminoipropyllf envl-acetonitril. citrat ( 1:1)

Analyse: Beregnet (%) : C, 62,49, H, 7,19, N, 4,16

Funnet (%) : C, 62,29, H, 7,35, N, 4,17

Eksempel 10 -

3 . 4- dimetoksy- a-( 1-^ metvletvl )- a- r3rN- metvl- N-( 1. 2 . 3 . 4- tetrahydro- 6- metoksy- 2- naf tal enyl ) amino~ l propyll f enylacetonitrll . citrat ( 1:1) Analyse: Beregnet C, 63,54, H, 7,21, N, 4,36 Funnet (*): C, 64,00, H, 7,04, N, 4,39 Eksempel 11 - 3 . 4- dimetoksy- ot-( l- metyIietyl J- a- f3rN- metvl- N-( 1. 2. 3 . 4- tetra-hvdro- 5- metoksy- 2- naf tal enyl) amlnol propyll f enyl acetonl tr 11.

citrat ( 1:1)

Analyse: Beregnet (*): C, 61,80, H, 7,32, N, 4,24 Funnet (*): C, 61,25, H, 7,04, N, 4,09 Eksempel 12 - 3. 4- dlmetoksy- a-( 1- metyletvl)- a- r3rN- metyl- N-( 1. 2. 3. 4- tetra-hvdro- 7- metoksy- 2- naf talenyl ) aminolpropyl1fenylacetonitrll . citrat ( 1:1) Analyse: Beregnet (*): C, 63,54, H, 7,21, N, 4,36 Funnet (*): C, 63,03, H, 7,22, N, 4,61 Eksempel 13 - q-( 3- klorpropvl)- 3- metoksy- a- dodekanylfenylacetonitril 1,47 g (10 mmol) 2-dodekanyl-3-metoksy-fenylacetonltrll i 10 ml vannfritt THF ble tilsatt dråpevis i løpet av et tidsrom på 15 minutter til litiumdiisopropylamin (12 mmol) i 20 ml THF ved -78°C. Blandingen ble omrørt ved -78"C i 0,5 timer før 3-brompropylklorid (1,57 g, 10 mmol i 5 ml THF) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved -70°C i 15 minutter, fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 0,5 timer. Blandingen ble avkjølt til 0"C og 10 ml vann ble dråpevis tilsatt. THF ble fjernet 1 vakuum og det organiske materialet ble ekstrahert i eter. Eteroppløsningen ble vasket med vann og, etter fjernelse av oppløsningsmid-delet, ble resten underkastet kolonnekromatografi. Eluering med EtOAc/"Skeilysolve B" (5:95) ga 770 mg uomsatt utgangs-materiale og 2,9 g av det ønskede produktet (90* utbytte) som en olje.

NMR(CDC13): S (ppm): 0,75-l,0(m, 3), l,24-2,0(m, 22), 3,75(5, J=8H2), 3,81(s, 3), 7,3(m, 4).

Eksempel 14 -

3- metoksy- a-( dodekanyl)- a- r3rN- metyl- N-( 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 7-metoksy- 2- naftalenyl) amlno1propyllfenylacetonitril

Til produktet fra eksempel 4 (1,91 g - 10,5 mmol) og alkylkloridet fra eksempel 13 (3,8 g, 10 mmol) i 15 ml dimetylformamid ble det tilsatt K2CO3 (3,2 g) og blandingen ble oppvarmet over natten til 85°C.

Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Til resten ble det tilsatt 50 ml dietyleter og den resulterende oppløsningen ble vasket med vann (20 ml x 3) og tørket over MgSC>4. Etter filtrering og fjernelse av oppløsningsmiddelet i vakuum ble det oppnådd en brun olje som ble underkastet kolonnekromatografi og ga 0,931 g (30*) av det ønskede produktet.

NMR(CDC13): S(ppm): 0,87(m, 3), l,21(m, 22), l,7-2,15(m, 5), 2,2(s, 3), 2,25-3,0(m, 7), 3,72(s, 3),"3,8(s, 3), 6,5-7,4(m, 7).

Analyse: Beregnet (*): C, 77,79, H, 9,97, N, 5,04

Funnet (*): C, 77,43, H, 9,76, N, 5,08

Ved å anvende fremgangsmåter tilsvarende fremgangsmåtene i eksemplene 13 og 14 ble forbindelsene i eksemplene 15-18 fremstilt.

Eksempel 15 - 3 . 4- dimetoksv- g-( l- metyletvl)- a- r3rN- metyl- N-( 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 6- metyl- 2- naftalenyl) amlnolpropyl1 fenylaceton1trll.

citrat ( 1:1)

NMR(CDC13): S(ppm): 0,76(d, J=7,5H2,3), l,16(d, J=7,5Hz, 3), l,25-2,25(m, 6), 2,25(s, 3), 2,6(s, 3), 2,62-3,5(m, 11), 3,81(s, 3), 3,86(s, 3), 6,75-7,25(m, 7).

Analyse: Beregnet (*): C, 65,16, H, 7,40, N, 4,47

Funnet (*): C, 64,90, H, 7,71, N, 4,30.

Eksempel 16 -

3- tri f luorometyl- o(-( 1 - metyl etyl )- a- f 3 TN- metyl - N-( 1. 2 . 3. 4-tetrahydro- 6- metyl- 2- naftalenyl) aminolpropyllfenylacetonitril

NMR(CDC13): S(ppm): 0,78(d, J=7,5Hz, 3), l,22(d, J=7,5Hz, 3), l,23-2,5(m,14), 3,25-3,55(m, 2), 6,75-7,5(m, 8).

Eksempel 17 -

4- fluoro- a-( 1- metyletvl)- a- r3rN- metyl- N-( 1. 2. 3. 4- tetrahvdro-6- metyl- 2- naftalenyl) aminolpropyllfenylacetonltril. citrat

( 1:1)

NMR(CDC13): S(ppm): 0,76(d, J=7,5Hz 3), l,16(d, J=7,5Hz, 3), l,25-2,30(m, 6), 2,44(s, 3), 2,45-4,0(11), 7,0-7,5(m, 8).

Analyse: Beregnet (*): C, 63,25, H, 7,02, N, 4,76

Funnet (%) : C, 63,30, H, 6,73, N 4,34.

Eksempel 18 -

q- dodekanyl- a-( 1- me ty le tyl ) - a - f 3 fN- metyl- N- f 1 . 2. 3 . 4- tetrahydro- 6- metyl- 2- naftalenyl) amino1propyllfenylacetonitril

NMR(CDC13): S(ppm): 0,88(m, 3), l,21-l,25(m, 22), 1,35-2,l(m, 9), 2,2(s, 3), 2,22-3,0(m, 4), 7,05(s, 4), 7,25-7,45(m, S).

Analyse: Beregnet (%) : C, 82,37, H, 10,37, N, 5,65

Funnet (*): C, 82,19, H, 10,43, N 5,40.

Farmakologiske vurderinger

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse viser antihypertensiv aktivitet bestemt ved hjelp av analysen med ubedøvet spontant hypertensiv rotte (SHR) og/eller viser kalsiumionantagonisme demonstrert i isolerte toraks-aorta-segmenteter fra spontant hypertensive hannrotter. Forsøks-fremgangsmåtene som ble anvendt for å måle disse aktivitetene er beskrevet nedenfor.

Antihypertensiv aktivitet

Ubedøvede, spontant hypertensive hannrotter (SHR), 11 til 16 uker gamle, ble benyttet ved denne forsøksfremgangsmåten. Forbindelsene som skulle undersøkes ble administrert intragastrisk i en dose på 50 ml/kg eller intravenøst i doser på 1 til 10 mg/kg.

Det innledende, gjennomsnittlige arterielle blodtrykket ble målt direkte ved hjelp av et på forhånd implantert arterielt kateter like før administrering av forsøksforbindelsene. Blodtrykksavlesninger ble foretatt med 1 times intervaller, 24 timer pr. dag, i 3 dager etter oral administrering av forsøksforbindelsen og med intervaller på 5, 10 og 15 minutter etter intravenøs administrering. En forbindelse ble bedømt som aktiv dersom det midlere blodtrykket etter behandling for behandlede rotter var betydelig forskjellig fra (p mindre enn eller lik 0,05) blodtrykket for kontroll-gruppen som samtidig ble administrert placebo. Statistiske sammenligninger ble utført ved å anvende variansanalyse med tosidige sannsynlighetsberegninger.

Den spontant hypertensive rotten viser en genetisk-forbundet hypertensjon som i de fleste henseender ligner på essensiell hypertensjon hos mennesker. "Guanethidine", "Apresoline", "Aldomet", "Clonidine" og "Captopril" er aktive ved den ovennevnte analysen på hypertensiv rotte og er klinisk nyttige antihypertensive midler.

Kalslum- antagonisme 1 vaskulær glatt muskel

Isolerte toraks-aortaringer fra hannlige SHR (spontant hypertensive rotter) ble anvendt ved foreliggende forsøks-fremgangsmåte.

Den utskårne ringen frå aorta ble montert i et vevsbad inneholdende modifisert Kreb's oppløsning. Etter depolari-sasjon av vevet med kaliumklorid (100 mM), ble kalsium i kumulative konsentrasjoner på 1 x 10~<3>M, 3,2 x 10~<3>M og 1 x 10_<2>M injisert i badet for å gi kontraksjon av vaskulær glatt muskel. Den utviklede spenningen (i gram) ble målt og man fikk kontrollverdier for dose-respons. Etter 1 times inkubering med en forsøksforbindelse ved konsentrasjon 1 x 10~<6>M ble de samme dosene gjentatt med kalsiumioner. Logaritmen til dose-responskurvene for kontrollen og etter behandling ble analysert ved hjelp av lineær regresjon. pA2-verdien ble beregnet som et mål for kalsium-antagonismen av forsøksforbindelsen. Se Van Rossum, J.M., Aren. Int. Pharmacodyn, 143, 299-330, 1963. En forbindelse ble betraktet som aktiv som en vaskulær kalsium-antagonist dersom pA2 var 6,0 eller større.

Kalsiumioner spiller en viktig rolle ved induksjon og opprettholdelse av kontraktilitet for vaskulære glatte muskler. I kalium-depolarisert vaskulær glatt muskel kan kalsium-antagonister blokkere inntredenen av kalsiumioner i cellen eller virke ved andre mekanismer, slik at de inhiberer kontraksjonene som induseres av kalsiumioner. Inhiberingen av kalsiumlon - indusert kontraksjon av vaskulær glatt muskel benyttes for å undersøke forbindelser vedrørende vaskulær kalsium-antagonisme. Kardiovaskulære sykdommer såsom arrytmier, angina pectoris, hypertensjon og perifere vaskulære sykdommer kan kausalt være relatert med abnormali-teter i den cellulære håndteringen av kalsiumioner. Kalsium-antagonister/inntredelsesblokkeringsmidler har vist seg å være av verdi ved behandling av de tidligere nevnte kardiovaskulære sykdommene eller tilstandene. "Verapamil", "Nifedipine", "Diltiazem" og andre legemidler er aktive i det ovenfor nevnte forsøket og har på tilsvarende måte vist seg å være klinisk nyttige kardiovaskulære midler.

Resultatene oppnådd i de foregående forsøkene med hensyn til visse foretrukne forbindelser sammenlignet med "Verapamil" er. angitt i tabell I nedenfor.

I andre biologiske forsøk ga forbindelsen ifølge eksempel 8 hos bevisst SHR ved oral administrering i en dose på 50 mg/kg/dag i 3 dager en antihypertensiv virkning som vedvarte lenger enn 24 timer, sammenlignet med 14 timer for "Verapamil". Ved 10 mg/kg/dag oralt administrert i 3 dager til SHR ga forbindelsen ifølge eksempel 8 en antihypertensiv virkning som varte ca. 12 timer, mens den samme dosen av "Verapamil" var effektiv i 6 timer. Ved SHR-modellen er det også funnet at administrering av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ikke gir noen økning i hjertehastigheten. Basert på disse undersøkelsene har forbindelsene med formel I vist seg å være oralt aktive ved SHR-modellen med en lengere virkningsvarighet enn "Verapamil" og at den ønskede antihypertensive virkningen ikke er ledsaget av takykardi.

Ved undersøkelse av de antihypertensive virkningene av forbindelsene med formel I ved anvendelse av bedøvede beagle hunder, resulterte i.v. administrering av forbindelsene med formel I "Verapamil" og "Diltiazem" i tilnærmet den samme maksimale hypertensive virkningen. Imidlertid var stigningen av dose-blodtrykksresponskurven ikke så bratt med forbindelsen med formel I (eksempel 8) sammenlignet med "Verapamil" og "Diltiazem", hvilket tyder på at den blodtrykks-reduser-ende virkningen a<y> foreliggende forbindelser er mer uttalt og at de, følgelig, er tryggere enn sammenlignbare tidligere kjente forbindelser.

Med hensyn til hjerte-sikkérhet hadde forbindelsene med formel I en mindre undertrykkende virkning på arteriell-ventrikulærledningen enn "Verapamil" eller "Diltiazem". F.eks. ble forbindelsen ifølge eksempel 8 funnet å ha et mer fordelaktig terapeutisk forhold for arteriell-ventrikulær blokkering og bradykardi enn "Verapamil" eller "Diltiazem". Forholdet mellom dosen påkrevet for å forsinke eller blokkere arteriell-ventrikulærledningen og dosen påkrevet for å nedsette arterietrykket med 20 mm Hg var 4 for forbindelsen ifølge eksempel 8 og henholdsvis 1 og 0,53 for "Verapamil" og "Diltiazem". Forholdet mellom dosen som kreves for å redusere hjertehastigheten og dosen som kreves for å nedsette arterietrykket var 3,1 for forbindelsen ifølge eksempel 8 og henholdsvis 1 og 0,53 for "Verapamil" og "Diltiazem". Hjertesikkerheten demonstrert ved hjelp av disse resultatene med hensyn på forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse representerer en klar fordel med hensyn til den endelige nyttigheten av forbindelser med formel I som kardiovaskulære midler.

Reduksjon i arterieblodtrykket bevirkes ved å redusere den samlede perifere' motstanden som et resultat av arteriolær vasodilatering produsert ved antagonisme av kalsiumioner ved arteriolene. Forbindelsene med formel I er, som vist i tabell I, kalsium-kanalblokkerende midler. I tillegg blokkerer forbindelsene med formel I også opptaket av kalsiumioner i dyrkede, vaskulære glattmuskelceller og antagoniserer bindingen på nitrendipin til kalsiumreseptoren i hjertemembraner.

Basert på disse og andre egenskaper er forbindelsene av formel I effektive kardiovaskulærmidler med endelig terapeutisk anvendelighet ved angina, kongestiv hjertefeil, hypertensjon og andre tilsvarende perifere vaskulære sykdomstilstander.

Forbindelsene med formel I kan administreres i slike orale doseringsformer som tabletter, kapsler, piller, pulvere, granulater, eleksirer eller siruper. Tilsvarende kan de også administreres intravaskulært, lntraperitonealt, subkutant eller intramuskulært ved å anvende former som er kjente for fagmannen. Generelt er den foretrukne administreringsformen oral. En effektiv, men ikke-toksisk mengde av forbindelsen anvendes ved behandling av hypertensjqn eller for å fremme kalsiumantagonisme, anti-anginavirkninger osv. med resulterende kardiovaskulær forbedring. Doseområdet ved anvendelse av forbindelsene med formel I. velges i overensstemmelse med en rekke faktorer innbefattende typen, alderen, vekten, kjønnet og den medisinske tilstanden for pasienten; alvorlig-heten av tilstanden som skal behandles; adminlstreringsfrem-gangsmåten; og den spesielle forbindelsen som anvendes eller blandinger derav. En lege med gjennomsnittlige kunnskaper kan lett bestemme og foreskrive den effektive mengden av legemiddelet som er påkrevet for å forhindre, behandle eller stoppe utviklingen av tilstanden. Doser av forbindelsene med formel I vil, når de benyttes for de angitte kardiovaskulære virkningene (f.eks. hypotensiv, anti-angina eller kalsiumantagonist-virkning) variere mellom 0,1 mg/kg til 10,0 mg/kg. De ovennevnte doseområdene på vektbasis svarer til en samlet daglig dose for en gjennomsnittlig voksen pasient på mellom 10 mg/dag og 300 mg/dag. Forbindelsene med formel I kan med fordel administreres i en enkelt daglig dose. Dersom det skulle være nødvendig eller ønskelig kan naturligvis den samlede daglige dosen administreres i like store oppdelte doser tre eller fire ganger daglig.

I de farmasøytiske preparatene vil de ovennevnte aktive bestanddelene typisk administreres i blanding med egnede farmasøytiske fortynningsmidler, eksipienser, eller bærere (her kollektivt betegnet som "bærer" materialer) valgt på egnet måte med hensyn på den planlagte administreringsformen, dvs. orale tabletter, kapsler, eleksirer, siruper o.l., og i samsvar med konvensjonell farmasøytisk praksis. For f.eks. oral administrering i form av tabletter eller kapsler, kan de aktive medisinkomporientene være blandet med en hvilken som helst oral ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel inert bærer såsom laktose, stivelse, sukkrose, cellulose, magnesium-stearat, dikalsiumfosfat, kalsiumsulfat, mannitol o.l.; for oral administrering i flytende form kan de aktive medisinkom-ponentene være kombinert med en hvilken som helst oral, ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel inert bærer såsom etanol e.l. Når det er ønsket eller nødvendig kan videre egnede bindemidler, smøremidler, sprengmidler og fargemidler også være inkorporert i blandingen. Egnede bindemidler innbefatter stilvelse, gelatin, naturlige sukkertyper, mais-stivelse, søtningsstoffer, naturlige og syntetiske gummier såsom akasia, natriumalginat, karboksymetylcellulosé, polyetylenglykol og vokstyper. Smøremidler for anvendelse i disse doseringsfomene innbefatter borsyre, natriumbenzoat,

natr.iumacetat, natriumklorid o.l. Sprengmidler innbefatter stivelse, metylcellulose, agar, bentonitt, guargummi o.l.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori Ri og R2 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, halogen, Cj-C^alkoksy eller trif luormetyl; R3 er rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 15 karbonatomer, R4 er C1-C4-alkyl; R5 er hvori Rf, og R7 er hydrogen, <C>i-C4-alkyl eller Ci-C4-alkoksy og n er et helt tall fra og med 2 til og med 4, karakterisert ved at den innbefatter omsetning av en forbindelse med den generelle formelen hvori R4, Rf, og R7 er som definert ovenfor med en forbindelse av den generelle formelen hvori Rj_, R2. R3 og n er som definert ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel I, under den forutsetningen at når salter av formel I ønskes behandles forbindelsene videre med den egnede syren.

2. Analogifremgangsmåte' ifølge krav 1 for fremstilling av 3,4-dimetoksy-a-(l-metyletyl)-a-[3-[N-metyl-N-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)amino[propyl[fenylacetbnitril, citrat (1:1), karakterisert ved at tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer anvendes.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3,4-dimetoksy-a-(l-metyletyl)-a-[3-[N-metyl-N-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-naf talenyl)amino[propyl[fenylaceto-nitril, citrat (1:1), karakterisert ved at tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer anvendes.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3,4-dimetoksy-a-(l-metyletyl)-a-[3-[N-metyl-N-(l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-2-naf talenyl )amino [propyl [f enyl aceton! tr il, citrat (1:1), karakterisert ved at tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer anvendes.

5- Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3,4-dimetoksy-c<-(l-metyletyl )-ot-[3-[N-metyl-N-( 1,2 ,3 ,4-tetrahydro-5-metoksy-2-naf talenyl )amino[propyl[fenylacetonitril, citrat (1:1), karakterisert ved at tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer anvendes.

6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3,4-dimetoksy-a-(l-metyletyl )-cx-[3-[N-metyl-N-( 1,2 ,3 ,4-tetra-hy dro -7-me tok sy- 2-naf talenyl )amino [propyl [fenylacetonitril, citrat (1:1), karakterisert ved at tilsvarende, eventuelt substituerte, utgangsmaterialer anvendes.