BRPI0804091B1 - Compostos de 1,2,4,5-tetrahidro-3h-benzazepina, processo para sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents

Compostos de 1,2,4,5-tetrahidro-3h-benzazepina, processo para sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm Download PDF

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Jean-Paul Vilaine
Catherine Thollon
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Abstract

compostos de 1,2,4,5-tetrahidro-3h-benzazepina, processo para sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm. compostos de fórmula (i): na qual: - r1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado a partir de cicloalquila, benzila e alquila opcionalmente substituída, - r2, r3, r4 e r5 cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi, metila, -oso2r10, -cocr10 ou alcóxi opcionalmente substituído, ou r2 e r3, ou r3 e r4 ou r4 e r5, em conjunto, formam um grupo -o-(ch2)q-o-, -o-ch=ch-o- ou -o-ch=ch-, - r6, r7, r8 e r9 cada um representa um átomo de hidrogênio ou um alcóxi, ou r6 e r7, ou r7 e r8 ou r8 e r9, em conjunto, formam um grupo -o-(ch2)q-o-, - r10 representa um grupo selecionado a partir de c1-c6-alcóxi linear ou ramificado, nr11r'11 e alquila opcionalmente substituída, - r11 e r'11 cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, ou r11 e r'11, em conjunto com o átomo de nitrogênio que os porta, formam um heterociclo contendo nitrogênio, monocíclico ou bicíclico, opcionalmente substituído, - x representa o, nh ou ch2, - m e p cada um representa o ou 1, - n e q cada um representa 1 ou 2, em forma racêmica ou na forma de isômeros ópticos e também sais de adição dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável. medicamentos.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a novos compostos de 1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-benzazepina, a um processo para sua preparação e a composições farmacêuticas que os contêm.
[0002] Os compostos da invenção bloqueiam canais HCN (controlados por nucleotídeo cíclico ativado por hiperpolarização).
[0003] O bloqueio de canais HCN, causado pelos compostos da invenção, permite que os últimos sejam usados em tratamento curativos e preventivos para qualquer patologia, na qual a atividade de canis HCN esteja degradada e anormal.
[0004] Os compostos da invenção podem ser especialmente úteis no tratamento curativo ou preventivo de dor, em particular, dor neuropática e inflamatória (Chaplan SR, Guo HQ, Lee DH, Luo L, Liu C, Kuei C, Velumian AA, Butler MP, Brown SM, Dubin AE. Neuronal hyperpolarization-activated pacemaker channels drive neuropathic pain. J Neurosci 2003; 23(4):1169-78; Luo L, Chang L, Brown SM, Ao H, Lee DH, Higuera ES, Dubin AE, Chaplan SR. Role of peripheral hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-modulated channel pacemaker channels in acute and chronic pain models in the rat. Neuroscience 2007; 144(4) .1477-85; Jiang YQ, Sun Q, Tu HY, Wan Y. Characteristics of HCN Channels and Their Participation in Neuropathic Pain. Neurochem Res. 2008 May 7), bladder overactivity (Stamatiou K, Heretis I, Skoumbourdis E. Does ivabradine exhibit a role in the reduction of bladder overactivity? I nt Urol Nephrol. 2008 Feb 7.), e de sensações de secura dos olhos {Ingram SL, Williams JT. Modulation of the hyperpolarization-activated current (Ih) by cyclic nucleotides in guinea-pig primary afferent neurons. J Physiol. 1996; 492:97-106; Belmonte C. Eye dryness sensations after refractive surgery: impaired tear secretion or "phantom” cornea? J Refract Surg 2007; 23(6):598- 602).
[0005] Os compostos da invenção reduzem a atividade de marcapasso cardíaco de maneira direta e seletiva.
[0006] A redução seletiva de taxa cardíaca causada pelos compostos da invenção torna possível que os últimos sejam usados, de maneira curativa ou preventiva, nas várias patologias, nas quais a taxa cardíaca acelerada atue como um desencadeador ou que tenha um papel agravante. Os compostos podem aperfeiçoar, de maneira especial, o tratamento e a prognose de longo prazo de cardiopatias isquêmicas (Dyer AR, Persky V, Stamler J, and al. Heart rate as a prognostic factor for coronary heart disease and mortality: findings in three Chicago epidemiologic studies. Am J Epidemiol. 1980; 112: 736- 749; Kannel WB, Kannel C, Paffengarger RS Jr, and al. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am Heart J. 1987; 113: 1489-1494; Gillum RF, Makuc DM, Feldman J J. Pulse rate, coronary heart disease, and death: the NHANESI epidemiologic follow-up study. Am Heart J. 1991; 121: 172-177; Greenland P, Daviglus ML, Dyer AR, and al. 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[0007] Compostos que reduzem a taxa cardíaca, de maneira direta e seletiva, são conhecidos especialmente a partir do pedido de patente europeu de número 0 534 859.
[0008] O problema para a presente invenção era obter novos compostos, que reduzam a taxa cardíaca, os quais sejam simultaneamente potentes, seletivos e seguros de usar.
[0009] A esse respeito, é de valor se ter compostos que tenham poucos riscos de interações entre fármacos.
[00010] Mais especificamente, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (I):
Figure img0001
na qual: - Ri representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado a partir de Cs-Cycicloalquila, benzila e Ci-Ce-alquila linear ou ramificada, o grupo alquila sendo saturado ou insaturado e estando opcionalmente substituído com um grupo hidróxi ou Cs-Cy-cicloalquila ou com um ou mais átomos de halogênio, - R2, RS, R4 θ Rs, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi; grupo metila; grupo -OSO2R10, grupo -COCR10, ou grupo Ci-C6_alcóxi linear ou ramificado, saturado ou insaturado, opcionalmente substituído com um grupo metóxi ou grupo -(CO)-NRi2R'i2l ou R2 e R3, ou R3 θ R4 ou Rs, em conjunto, formam um grupo -O-(CH2)q-O-, -O-CH=CH-O- ou O CH=CH-, - RΘ,R7, Rs e R9, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-Ce-alcóxi linear ou ramificado, saturado ou insaturado, ou RΘe R7, ou R7 e Rs, ou Rs e R9, em conjunto, formam um grupo -O-(CH2)q-O-, - R10 representa um grupo selecionado a partir de CI-CΘ- alcóxi linear ou ramificado, NRnR'n e C-i-Cθ-alquila linear ou ramificada, que está opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio, - R11 e R'11, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-Cθ-alquila linear ou ramificado, ou Rn e R'n, em conjunto com 0 átomo de nitrogênio que os porta, formam um heterociclo contendo nitrogênio, monocíclico ou bicíclico, de 5 a 8 membros, opcionalmente contendo outro heteroátomo selecionado a partir de O e N, 0 heterociclo estando opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, - R12 e R'i2, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-Cθ-alquila linear ou ramificado, - X representa O, NH ou CH2, - m e p, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa 0 ou 1, - n e q, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa 1 ou 2, - seus isômeros ópticos, quando eles existirem, e também a seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
[00011] Dentre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser mencionados, sem implicar em qualquer limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido canfórico, ácido pamóico, ácido 1,5- naftaleno-dissulfônico.
[00012] Um aspecto da presente invenção se refere a compostos de fórmula (I), na qual Ri representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-Ce-alquila linear ou ramificado, a seus isômeros ópticos, quando eles existirem, a também a seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
[00013] Outro aspecto da invenção se refere a compostos de fórmula (I), na qual Ri representa um grupo Ce-Cycicloalquila ou um grupo cicloalquilalquila, em que a porção cicloalquila contém desde 3 a 7 átomos de carbono e a porção alquila contém desde 1 a 6 átomos de carbono, e é linear ou ramificada, a seus isômeros ópticos, quando eles existirem, e também a seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
[00014] Outro aspecto da invenção se refere a compostos de fórmula (I), na qual R2, R3, R4 θ Rs, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-Ce-alcóxi, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, ou -OCOR10, em que Rw representa um grupo NRnR'11, conforme definido anteriormente, a seus isômeros ópticos, quando eles existirem, e também a seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
[00015] De preferência, cada um de Rn e R'n representa um grupo Ci-Ce-alquila linear ou ramificado.
[00016] Outro aspecto da invenção se refere a compostos de fórmula (I) na qual Re, R7, Rse R9’ due Podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-Ce-alcóxi linear ou ramificado, saturado ou insaturado, a seus isômeros ópticos, quando eles existirem, e também a seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
[00017] Outro aspecto da invenção se refere a compostos de fórmula (I), na qual m representa 0, a seus isômeros ópticos, quando eles existirem, e também a seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
[00018] Outro aspecto da invenção se refere a compostos de fórmula (I), na qual m representa 1 e X representa CH2, a seus isômeros ópticos, quando eles existirem, e também a seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
[00019] Outro aspecto da invenção se refere a compostos de fórmula (I), na qual p representa 0, a seus isômeros ópticos, quando eles existirem, e também a seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
[00020] Outro aspecto da invenção se refere a compostos de fórmula (I), na qual p representa 1, a seus isômeros ópticos, quando eles existirem e também a seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
[00021] Outro aspecto da invenção se refere aos compostos, nos quais Ri representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C-i-Ce-alquila linear ou ramificado, R2, R3, R4 e Rs, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-Ce-alcóxi linear ou ramificado, saturado ou insaturado, Re, R7, Rs θ R9, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-C6-alcóxi linear ou ramificado, saturado ou insaturado, m representa 0, n representa 1 e p representa 0, a seus isômeros ópticos, quando eles existirem, e também a seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
[00022] Outro aspecto da invenção se refere aos seguintes compostos: - N-{[3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3- (7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3- oxopropan-1-amina, seus isômeros ópticos e também seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável; - N-{[3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3- (7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1- amina, seus isômeros ópticos, e também seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável; - N-[2-(5,6-dimetóxi-2,3-dihidro-1/-/-inden-2-il) metil]--3-(7,8- dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1- amina, e também seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável; - N-{[3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3- (7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-4- oxobutan-1-amina, seus isômeros ópticos e também seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável; - N-{[3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3- (7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-4-oxobutan-1- amina, seus isômeros ópticos, e também seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável; - dimetilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro- 3/-/-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]-(metil) amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila, seus isômeros ópticos, e também seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
[00023] A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação de compostos de fórmula (I), partindo-se de um composto de fórmula (II):
Figure img0002
[00024] na qual Re, R7, R8 e são conforme definidos para fórmula (I)
[00025] o qual é submetido a uma reação de hidrogenação, para se obter o composto de fórmula (III):
Figure img0003
[00026] na qual R6, R7, R8 e R9 são conforme definidos anteriormente,
[00027] o qual é reduzido para se obter o composto de fórmula (IV):
Figure img0004
[00028] na qual R6, R7, R8 e R9 são conforme definidos anteriormente.
[00029] o qual é reagido
[00030] »ou, quando se desejar obter compostos de fórmula (I), na qual m representa zero, com cloreto de acriloíla, para se obter o composto de fórmula (V):
Figure img0005
[00031] na qual R6, R7, R8 e R9 são conforme definidos anteriormente.
[00032] o qual é submetido a uma reação de acoplamento com um composto de fórmula (VI):
Figure img0006
[00033] na qual R6, R7, R8 e R9 são conforme definidos para fórmula (I),
[00034] para se obter os compostos de fórmula (Ia), um caso particular de compostos da fórmula (I), na qual m representa zero
Figure img0007
[00035] na qual n,p,R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são conforme definidos para fórmula (I),
[00036] .ou, quando se desejar obter compostos de formula (I), na qual (X)m representa O ou NH, com difosgênio, para se obter 0 composto de fórmula (VII):
Figure img0008
[00037] na qual R6, R7, R8 e R9 são conforme definidos anteriormente.
[00038] o qual é reagido com um composto de fórmula (VIII):
Figure img0009
[00039] na qual n, p, R1, R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos para fórmula (I) e X' representa O ou NH,
[00040] para se obter os compostos de fórmula (Ib), um caso particular de compostos de fórmula (I), na qual m representa 1 e X representa O ou NH:
Figure img0010
[00041] na qual n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são conforme definidos para fórmula (I) e X' representa O ou NH,
[00042] •ou, quando se desejar obter compostos de fórmula (I), na qual (X)m representa CH2, com gama-butirolactona, para se obter o composto de fórmula (IX):
Figure img0011
[00043] na qual R6, R7, R8 e R9 são conforme definidos anteriormente,
[00044] o qual é oxidado, para formar o composto de fórmula (X):
Figure img0012
[00045] na qual R6, R7, R8 e R9 são conforme definidos anteriormente,
[00046] o qual é reagido com um composto de fórmula (VI), para se obter os compostos de fórmula (lc), um caso particular de compostos de fórmula (I), na qual m representa 1 e X representa CH2.
Figure img0013
[00047] na qual n, p, Ri, R2, Re, R4, Rs, Re, R7, R8 e R9 sao conforme definidos para fórmula (I).
[00048] As formas opticamente ativas dos compostos de fórmula (I) são obtidas ou partindo-se de formas opticamente ativas dos intermediários de síntese de fórmulas (VI) e (VIII), ou por resolução de formas racêmicas dos compostos de fórmula (I), de acordo com processos conhecidos a partir da literatura.
[00049] Os compostos da invenção bloqueiam canais HCN (controlados por nucleotídeo cíclico ativado por hiperpolarização).
[00050] O bloqueio de canais HCN, causado pelos compostos da invenção, permite que os últimos sejam usados em tratamentos curativos ou preventivos, para qualquer patologia, na qual a atividade ou expressão de canais HCN estejam degradadas ou sejam anormais.
[00051] Os compostos da invenção podem ser especialmente úteis no tratamento curativo ou preventivo de dor, em particular, dor neuropática e inflamatória, superatividade da bexiga e sensações de secura dos olhos.
[00052] Os compostos da invenção reduzem a atividade de marcapasso cardíaco de maneira direta e seletiva.
[00053] A redução seletiva de taxa cardíaca, causada pelos compostos da invenção, torna possível para que os últimos sejam usados, de maneira curativa ou preventiva, nas várias patologias, nas quais a taxa cardíaca acelerada atue como um desencadeador ou que tenha um papel agravante. Os ditos compostos podem aperfeiçoar, de maneira especial, o tratamento e a prognose de longo-prazo de cardiopatias isquêmicas em suas várias manifestações clínicas: angina estável, sindromes coronarianas agudas: angina instável, sindromes de ameaça e infarte de miocárdio, pós-infarte; falência cardíaca, seja sistólica ou diastólica e seja nas suas formas crônicas ou nas suas formas agudas; distúrbios de ritmo ventricular ou supraventricular, patologias constituindo um fator de risco vascular: hipertensão arterial, diabetes, hipercolesterolemia, especialmente, por redução de disfunção endotelial, o desenvolvimento de lesões aterosclerose e suas complicações. Os ditos compostos podem tornar possível assegurar a proteção do miocárdio em pacientes de risco, no curso de cirurgia ou durante o choque séptico. A redução de taxa cardíaca pode, além disso, tomar parte do tratamento de doenças, tais como hipertiroidismo acompanhado por taquicardia sinusal.
[00054] A presente invenção refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo, como ingrediente ativo, um composto de fórmula I, ou um seu sal de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, em combinação com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, não tóxicos.
[00055] Dentre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, podem ser mencionadas, de maneira mais específica, aquelas que são adequadas para administração oral, parenteral (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), per- ou transcutânea, nasal, retal, perlingual, ocular ou respiratória, e, de maneira especial, comprimidos ou drágeas, comprimidos sublinguais, cápsulas de gelatina dura, cápsulas, supositórios, cremes, pomadas, géis dérmicos, preparações injetáveis ou bebíveis, aerossóis, gotas oculares e gotas nasais.
[00056] Em adição ao composto de fórmula (I), as composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendem um ou mais excipientes ou veículos, tais como diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, absorventes, corantes, adoçantes.
[00057] Por meio de exemplo de excipientes ou veículos, podem ser mencionados: ♦como diluentes: lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, glicerol, ♦como lubrificantes', sílica, talco, ácido esteárico e seus sais de magnésio de cálcio, polietileno glicol, ♦como aglutinantes: silicato de alumínio, silicato de magnésio, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcellulose de sódio e polivinilpirrolidona, ♦como agentes desintegrantes: ágar, ácido algínico e seu sal de sódio, misturas efervescentes.
[00058] A percentagem de ingrediente ativo de fórmula (I) na composição farmacêutica é, de preferência, de 5% a 50% em peso.
[00059] A dosagem útil varia de acordo com a idade e peso do paciente, a rota de administração, a natureza e severidade do distúrbio, e a administração de quaisquer tratamentos associados e varia de cerca de 0,5 mg a 500 mg por dia em uma ou mais administrações.
[00060] Os Exemplos que se seguem ilustram a presente invenção. As estruturas dos compostos descritas nos Exemplos foram determinadas de acordo com técnicas espectrofotométricas habituais (infravermelho, ressonância magnética nuclear, espectrometria de massa).
[00061] As Preparações descrevem a preparação de intermediários de síntese. Abreviações: BINAP2,2'-bis (difenil-fosfino)-l, 1 '-binaftila TLCcromatografia em camada fina DMFN,N-dimetilformamida DMSOsuIfóxido de dimetila eq.equivalente IRinfravermelho PEG 300polietileno glicol tendo um peso molecular médio de 300 g/mol THFtetraidrofurano
PREPARAÇÃO 1: [(4,5-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)- metil]-amina Etapa 1:8.8-Dietóxi-2,3-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno
[00062] 24 g (107 mmoles) de bromoveratrol são vertidos por sobre 8,4 g (215 mmoles)/2 eq.) de amida de sódio em 10 mL de tolueno, seguido por 25 g (215 mmoles/2 eq.) de 1,1-dietóxi-etileno. O aquecimento é realizado a 80°C durante 4 horas e 30 minutos; o resfriamento para -10°C é realizado e 50 ml_ de água e, então, 50 ml_ de tolueno são ali vertido. As fases são separadas e a fase aquosa é novamente extraída com tolueno. As fases de tolueno combinadas são lavadas com água até pH neutro e são, então, concentradas. O resíduo é cromatografado sobre 600 g de sílica (eluente: diclorometano) para se obter o produto desejado.
Etapa 2:4.5-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-ona
[00063] A 7,5 g (29,7 mmoles) do composto precedente dissolvido em 120 ml_ de THF, são adicionados 30 ml_ de solução aquosa de ácido clorídrico a 1 M. A agitação é realizada à temperatura ambiente durante 19 horas e, então, a quantidade máxima de THF é removida por evaporação. A massa branca obtida é absorvida em 150 ml_ de água e agitada durante 1 hora a 5°C. Depois de filtração, 3 lavagens com 15 ml_ de água e secagem no vácuo, o produto desejado é coletado.
Etapa 3:4,5-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-ol
[00064] A 4,73 g (26,5 mmoles) do composto precedente, suspenso em 138 ml_ de metanol a 0°C, adiciona-se, duas vezes, durante 5 minutos, 1,21 g (31,8 mmoles) de borohidreto de sódio. Depois da agitação durante 1 hora, a 0°C, a mistura é vertida em 350 ml_ de água e, então, extraída 3 vezes com 100 ml_ de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com 50 ml_ de água, e, então, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas, para se obter o produto desejado.
Etapa 4:8-Bromo-2,3-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno
[00065] 4,55 g (25,3 mmoles) do composto precedente, 11,9 g (45,5 mmoles/1,8 eq.) de trifenilfosfina e 10,05 g (30,3 mmoles/1,2 eq.) de tetrabromometano em 150 ml_ de éter são aquecidos ao refluxo durante 2 horas e 30 minutos. Depois de resfriamento, o material insolúvel é filtrado através de uma frita e enxaguado 5 vezes com 50 ml_ de éter. Depois de concentração dos filtrados, o resíduo é cromatografado sobre 550 g de sílica (eluente: diclorometano), para se obter o produto desejado.
Etapa 5:4.5-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrila
[00066] 6,0 g (24,8 mmoles) do composto precedente e 8,64 g (32,2 mmoles/1,3 eq.) de cianeto de tetrabutilamônio em 125 mL de THF são agitados à temperatura ambiente durante 21 horas. Depois de concentração da mistura de reação, o resíduo é cromatografado sobre 350 g de sílica (eluente: diclorometano), para se obter o produto desejado.
Etapa 6:[(4.5-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-tríen-7-il) metil] amina
[00067] A 4,01 g (21,2 mmoles) do composto precedente dissolvido em 60 mL de metanol e 60 mL de metanol amoniacal a 7 N, foram adicionados 2 mL de Níquel de Raney. A hidrogenação é realizada à temperatura ambiente e à pressão ordinária durante 6 horas e 30 minutos. A mistura é, então, filtrada sobre Celite, enxaguada com metanol e concentrada para se obter o produto desejado.
PREPARAÇÃO 2: [(2-Metóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] amina Etapa 1:3-(2.6-Dibromofenil)-2-cloro-orooanonitrila
[00068] A 62,4 g (464 mmoles/1,2 eq.) de cloreto cúprico, 76 mL (580 mmoles/1,5 eq.) de nitrito de t-butila e 483 mL (7,34 moles/19 eq.) de acrilonitrila em 475 mL de acetonitrila, à temperatura ambiente, são vertidos, gota a gota, durante 1 hora, 100 g (386 mmoles) de 2,6- dibromo-anilina dissolvidos em 380 mL de acetonitrila. A agitação é realizada durante 1 hora adicional à temperatura ambiente e, então, a mistura de reação é vertida em 1 litro de solução aquosa de ácido clorídrico a 20%. A fase aquosa é extraída com tolueno e as fases de tolueno combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois de concentração, o produto desejado é obtido e usado como tal na Etapa seguinte.
Etapa 2:3-(2.6-Dibromofenil)-propanonitrila
[00069] O composto precedente é dissolvido em 1.400 mL de ácido acético. 68 g (1,04 mol/2,7 eq.) de zinco pulverizado são adicionados de uma vez. Lentamente, se desenvolve uma exotermia para 58°C. Depois de 1 hora em contato, a mistura de reação é vertida em 3 Kg de gelo. A fase aquosa obtida é extraída com 1 litro e, então, 500 mL de tolueno. As fases de tolueno combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois de concentração, o resíduo é cromatografado sobre sílica, para se obter o produto desejado.
Etapa 3:2-Bromobiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrila
[00070] 138 g (477 mmoles) do composto precedente em forma sólida são adicionados à amida de sódio (1,91 mol/4 eq.) em 3 litros de amónia líquida. Depois de agitação durante 2 horas no refluxo da amónia, a reação é interrompida por adição de 102 g (4 eq.) de cloreto de amónio sólido e, então, a amónia é deixada remover por evaporação. O resíduo é absorvido em 1 litro de éter e agitado; o sólido é removido por filtração e enxaguado com éter. Depois de concentração dos filtrados combinados, o resíduo é cromatografado sobre 2 Kg de sílica (eluente: diclorometano) para se obter o produto desejado.
Etapa 4:Ácido 2-bromobiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-tneno-7-carboxílico
[00071] A 75 g (360 mmoles) do composto precedente em 375 mL de etanol, à temperatura ambiente, é adicionada uma solução de 38 g (612 mmoles/1,7 eq.) de hidróxido de potássio dissolvidos em 125 mL de água. O refluxo é realizado durante 16 horas e, então, o etanol é removido por evaporação. 1 litro de água é adicionado, a fase aquosa é lavada duas vezes com 250 mL de éter e, então, é realizada a acidificação para pH 1 usando ácido clorídrico concentrado. O precipitado formado é removido por filtração, enxaguado com água e secado para se obter o produto desejado.
Etapa 5:2-(2-Bromobiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien -7-il)-4,4-dimetil-4,5- dihidro-oxazol
[00072] 79 g (348 mmoles) do composto precedente e 39 g (417 mmoles/1,2 eq.) de 1,1 -dimetil-2-hidróxi-etilamina em 800 mL de xileno são misturados em conjunto. A mistura é aquecida a 140°C durante 6 horas, realizando o arraste azeotrópico de água. A mistura é, então, deixada esfriar e a agitação à temperatura ambiente é mantida durante uma noite. O precipitado, que é formado (essencialmente, o ácido de partida) é removido por filtração e lavado com tolueno. Os filtrados combinados são concentrados para se obter o produto desejado.
Etapa 6:[7-(4.4-Dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il) biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-2-il-(difenilmetileno) amina
[00073] À temperatura ambiente, 48 g (171 mmoles) do composto precedente, 37,3 g (205 mmoles/1,2 eq.) de benzofenona-imina, 1,57 g (1,71 mmol/0,01 eq.) de dipaládio tris (dibenzilideno-acetona), 3,2 g (5,14 mmoles/0,03 eq.) de BINAP e 23 g (240 mmoles/1,4 eq.) de t- butilato de sódio são misturados em 800 mL de tolueno. O aquecimento a 85°C é realizado durante 24 horas, adicionando-se 9,3 g (0,3 eq.) de benzofenona-imina depois de 4 horas. Depois de se interromper o aquecimento, o material insolúvel é removido por filtração em cerca de 50°C, e o filtrado é, então, concentrado para se obter o produto desejado, que é usado como tal na próxima Etapa.
Etapa 7:Éster de etila de ácido 2-aminobiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno- 7-carboxílico
[00074] 117 g (cerca de 171 mmoles) do composto precedente em 2.400 mL de etanol contendo 200 mL de ácido sulfúrico concentrado são refluxados durante 1 hora e 30 minutos. O solvente é concentrado ao máximo e o material é absorvido em 1,5 litro de água. A fase aquosa é lavada com éter, tornada básica usando carbonato de potássio e sódio e, então, extraído com éter. Depois de secagem sobre sulfato de magnésio e concentração das fases etéreas combinadas, o produto desejado é coletado.
Etapa 8:Ácido 2-hidróxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico
[00075] No estado frio, 18,6 ml_ (345 mmoles/6 eq.) de ácido sulfúrico concentrado são vertidos em 11 g (57,5 mmoles) do composto precedente suspensos em 220 ml_ de água, enquanto se mantém a temperatura abaixo de 15°C. O resfriamento para cerca de desde 0 a 5°C é realizado e, durante 15 minutos, uma solução de 4,36 g (63,3 mmoles/1,1 eq.) de nitrito de sódio em 25 mL de água é ali vertida gota a gota; a agitação é realizada durante 5 minutos a 0°C e, então, durante 10 minutos e enquanto se mantém a temperatura abaixo 10°C, uma solução de 144 mg (0,57 mmol/0,01 eq.) de sulfato de cobre pentahidratado em 166 mL de ácido sulfúrico aquoso a 1 M é ali vertida gota a gota. O aquecimento a 80°C é, então, realizado durante 1 hora e, então, a agitação é realizada durante uma noite à temperatura ambiente. A fase aquosa é extraído com éter, as fases etéreas combinadas são lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo é cromatografado sobre 500 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol: 90/10) para se obter o produto desejado.
Etapa 9:Éster de etila de ácido 2-metóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno- 7-carboxílico
[00076] 6 g (33 mmoles) do composto precedente e 2,7 g (8,3 mmoles/0,25 eq.) de carbonato de césio em 330 mL de carbonato de dimetila são aquecidos a 130°C durante 45 horas. Depois de filtração e concentração da mistura de reação, o produto desejado é coletado.
Etapa 10:2-Metóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno- 7-carboxamida
[00077] A 6 g (31 mmoles) do composto precedente em 50 mL de THF a 0°C são adicionados, gota a gota, 120 mL de hidróxido de amónio a 28%. A agitação é realizada à temperatura ambiente durante 2 dias e, então, o THF é removido por evaporação ao máximo. A fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas para se obter o produto desejado.
Etapa 11:1-(2-Metóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metanamina
[00078] 1,39 mL (14,7 mmoles/3 eq.) de borano-dimetilsulfeto é vertido, gota a gota, durante 10 minutos, em 0,87 g (4,9 mmoles) do composto precedente dissolvidos em 20 mL de THF, à temperatura ambiente, e, então, o aquecimento a 70°C é realizado durante 24 horas. A mistura é trazida de volta à temperatura ambiente, submetida à solvólise usando 7,5 mL de metanol anidro e aquecida novamente ao refluxo durante 1 hora. Depois da evaporação, o resíduo (0,99 g) é cromatografado sobre uma coluna de 50 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol/amônia: 95/5/0,5), para se obter uma primeira fração do produto desejado e outra fração do mesmo produto na forma de complexos de boro. Aquela última fração, depois de tratamento com HCI etanólico e, então, extração ácido - base, fornece uma fração adicional do produto desejado.
PREPARAÇÃO 3: 7-(Aminometil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ol Etapa 1:3-Hidróxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno- 7-carbonitrila
[00079] 68,7 g (431,6 mmoles) de 3-metóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trieno-7-carbonitrila dissolvidos em 1.500 mL de diclorometano são levados a 0°C. São, então, adicionados, gota a gota, durante 1 hora e 15 minutes, 863 mL de uma solução de tribrometo de boro em diclorometano a 1 M (863 mmoles/2 eq.). A mistura é, então, deixada voltar à temperatura ambiente durante uma noite. A mistura é levada de volta para cerca de 0°C e é vertida por sobre 1 Kg de gelo. A agitação é realizada durante 30 minutos à temperatura ambiente, as fases são separadas e a fase aquosa é extraída novamente duas vezes com 500 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 600 mL de água e, então, secadas sobre sulfato de magnésio. Depois de filtração e concentração, o produto desejado é obtido.
Etapa 2:7-(Aminometil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ol
[00080] A 8,0 g (55,1 mmoles) da nitrila precedente dissolvidos em 170 mL de metanol e 170 mL de 7 N metanol amoniacal a 7n são adicionados 8 mL de Níquel de Raney. A hidrogenação é realizada à temperatura ambiente e à pressão ordinária até que o volume teórico de hidrogênio tenha sido absorvido. A mistura é, então, filtrada sobre Celite, enxágüe com metanol, e é concentrada para se obter a amina desejada.
PREPARAÇÃO 4: δ-(Aminometil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ol
[00081] O procedimento é o mesmo que para o produto da Preparação 3, mas partindo de 4-metóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno- 7-carbonitrila.
PREPARAÇÃO 5: [(3-Etóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] amina Etapa 1:3-Etóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno- 7-carbonitrila:
[00082] 1,5 g (10,19 mmoles) do produto da Etapa 1 da Preparação 3 é dissolvido em 15 mL de dimetilformamida (DMF). 2,8 g (2 equivalentes) de carbonato de potássio, e, então, 2,3 mL (3 equivalentes) de brometo de etila e 100 mg (0,06 de um equivalente) de iodeto de potássio são adicionados. A mistura de reação é aquecida a 80°C durante 3 horas. O resfriamento é, então, realizado e a DMF é removida por evaporação usando um evaporador rotativo. O resíduo obtido é absorvido em água e extraído com diclorometano (CH2CI2). A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e, então, evaporada, para se obter 1,8 g de óleo.
[00083] O óleo é purificado por cromatografia instantânea sobre 100 g de sílica (eluente: CH2CI2 100 %) para se obter 0 produto esperado, que se cristaliza à temperatura ambiente.
Ponto de fusão = 50 - 52°C Etapa 2:[(3-Etóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] amina
[00084] 1,5 g (8,65 mmoles) do produto da Etapa 1 são dissolvidos em 30 mL de metanol (MeOH). 30 mL de uma solução de metanol amoniacal (7 N) e 0,5 g de Níquel de Raney. A mistura de reação é, então, hidrogenada durante uma noite sob uma pressão de 0,1 MPa (1 bar), à temperatura ambiente. O catalisador é, então, removido por filtração e o filtrado é evaporado à secura. O produto esperado é obtido na forma de um óleo.
PREPARAÇÃO 6: [(3-f-Butóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] amina Etapa 1:3-t-Butóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno- 7-carbonitrila
[00085] 2,0 g (13,59 mmoles) do produto da Etapa 1 da Preparação 3 são dissolvidos em 100 mL de diclorometano (CH2CI2). O resfriamento para 0°C é realizado e isobuteno é borbulhado através da solução até que ela esteja saturada. 0,2 mL de ácido sulfúrico concentrado é, então, adicionado e a agitação à temperatura ambiente é realizada durante 24 horas. A solução é neutralizada por adição de NaOH (1 N). A extração com CH2CI2, lavagem com água e secagem sobre MgSO4 são realizadas, seguidas por filtração e evaporação do filtrado à secura. Um resíduo é obtido, 0 qual é purificado por cromatografia instantânea sobre 150 g de sílica (eluente: CH2CI2 100%), para se obter 0 produto esperado na forma de um óleo.
Etapa 2:[(3-t-Butóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] amina
[00086] 1,1 g (5,46 mmoles) do produto da Etapa 1 são dissolvidos em 30 mL de metanol (MeOH). 30 mL de solução de metanol amoniacal (7 N) e 0,5 g de Níquel de Raney são adicionados. A mistura de reação é hidrogenada durante uma noite sob uma pressão de 0,1 MPa (1 bar), à temperatura ambiente. O catalisador é, então, removido por filtração e 0 filtrado é evaporado à secura. O produto esperado é obtido na forma de um óleo.
PREPARAÇÃO 7: 5,6-Dihidrociclobuta [f] [1,3] benzodioxol-5- ilmetilamina Etapa 1:(5.6-Dihidrociclobuta [4,5] benzo [1,2-d] [1,3] dioxol-5-il-metil) carbamato de etila:
[00087] 7,9 g (44,6 mmoles) de (5,6-dihidrociclobuta [4,5] benzo [1,2- d] [1,3] dioxol-5-ilmetil) amina são dissolvidos em 80 mL de diclorometano. 80 mL de água e 6 mL (1,6 equivalente) de solução aquosa de hidróxido de sódio (12 N) são adicionados. Durante 15 minutos, são adicionados 3,95 mL (1,1 equivalente) de cloroformato de etila e a agitação é realizada a 25°C durante 2 horas. A mistura é separada e as fases orgânicas são lavadas com solução aquosa saturada de NaHCOs. A secagem sobre MgSCU, filtração e evaporação à secura são realizadas. O produto esperado é obtido na forma de um sólido marrom.
Etapa 2:5.6-Dihidrociclobuta [f] [1,3] benzodioxol-5-ilmetilamina
[00088] 7,5 g (30 mmoles) do produto da Etapa 1 são dissolvidos em 15 mL de tetraidrofurano anidro. A solução é vertida, gota a gota, em uma suspensão compreendendo 1,48 g (1,3 equivalente) de AILÍH4 suspensos em 38 mL de tetraidrofurano anidro. A agitação é realizada a 25°C durante 2 horas. A mistura é hidrolisada no estado sólido usando 2,7 mL de água, 2,7 mL de NaOH (20%) e, então, 2,7 mL de água. A filtração e a evaporação do filtrado à secura são realizadas. São obtidos 2,4 g de um resíduo, que é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica (eluente: CH2Cl2/etanol/NH4OH: 95/5/0.5. O produto esperado é obtido na forma de um óleo marrom.
PREPARAÇÃO 8: [2-(5.6-Dimetóxi-2.3-dihidro-1H-inden-2-il) etil] amina
[00089] 5 g (2,3 mmoles) de (5,6-dimetóxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il) acetonitrila são dissolvidos em 50 ml de metanol. 50 mL de uma solução de MeOH-NHs (7 N) e 0,5 g de Níquel de Raney são, então, adicionados. A hidrogenação é realizada durante 4 dias sob uma pressão de 0,5 MPa (5 bar), à 25°C. A filtração sobre Celite e a evaporação do filtrado à secura são realizadas. O resíduo é absorvido em 50 mL de HCI (1 N) e lavado com acetato de etila; a fase aquosa é, então, levada a pH = 10 por adição de NaOH (20%). A extração com Et2θ, a lavagem com água, a secagem sobre MgSCX a filtração e a evaporação à secura são realizadas. O produto esperado é obtido na forma de um óleo.
PREPARAÇÃO 9: 2-(5-Metóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metilamina
[00090] 3 g (19 mmoles) de 5-metóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno- 7-carbonitrila em 45 mL de metanol e 45 mL de uma solução de metanol amoniacal a 7 M são hidrogenados na presença de 1,5 g de Níquel de Raney à 50% em água, à pressão atmosférica. Depois de reação durante duas horas, a mistura de reação é removida por filtração e evaporada, para se obter o produto esperado.
PREPARAÇÃO 10: 2-(2.3-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metilamina
[00091] Obtido da mesma maneira que o produto da Preparação 9, porém usando 2,3-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno-7- carbonitrila.
PREPARAÇÃO 11: 2-(2,3,4-Trimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7- il) metilamina
[00092] Obtido da mesma maneira que o produto da Preparação 9, porém usando 2,3,4-trimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno-7- carbonitrila.
PREPARAÇÃO 12: (Ciclopropilmetil) {[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} amina Etapa 1 :{[(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil] ciclopropano-carboxamida
[00093] A 4,6 g (20 mmoles) de cloridrato de {[(7S)-3,4-dimetóxi- biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} amina em 60 mL de diclorometano, à temperatura ambiente, são adicionados, de uma vez, 6,1 mL (44 mmoles/2,2 eq.) de trietilamina e a agitação é realizada durante cerca de 30 minutos. São, então, adicionados, gota a gota, durante 40 minutos, 2 mL (22 mmoles/1,1 eq.) de cloreto de ácido ciclopropano-carboxílico. A mistura é, então, agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos e é, então, transferida para um funil de separação; 60 mL de diclorometano são adicionados e lavagens sucessivas com 40 mL de água, duas quantidades de 40 mL de ácido clorídrico a 1 N, duas quantidades de 40 mL de solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e 40 mL de água são realizadas. Depois de secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e concentração, o produto desejado é coletado.
Etapa 2:(Ciclopropilmetil) {[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il]-metil}-amina
[00094] A 1,2 g (30 mmoles) de hidreto de alumínio e lítio suspensos em 40 mL de THF, à temperatura ambiente, é adicionada, gota a gota, uma solução de 5,2 g (20 mmoles) do composto precedente em 80 mL de THF, seguido por aquecimento ao refluxo durante 4 horas e 30 minutos. O resfriamento para cerca de 0°C é realizado e são, então, adicionados, cuidadosamente, em sucessão, 0,79 mL de água, 0,63 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% e 2,9 mL de água. A agitação à temperatura ambiente é realizada, e, então, os sais são removidos por filtração sobre uma frita, enxaguando com THF. Os filtrados combinados são concentrados para se obter o produto desejado.
PREPARAÇÃO 13: {[(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7- il] metil} etanamina
[00095] O procedimento é como na Preparação 12, Etapas A e B, mas usando cloreto de acetila na Etapa A, ao invés de cloreto de ácido ciclopropano-carboxílico.
PREPARAÇÃO 14: N-Benzil-1-[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metanamina
[00096] O procedimento é como na Preparação 12, Etapas A e B, mas usando cloreto de benzoíla na Etapa A, ao invés de cloreto de ácido ciclopropano-carboxílico.
PREPARAÇÃO 15: (Ciclopentilmetil) {[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} amina
[00097] O procedimento é como na Preparação 12, Etapas A e B, mas usando cloreto de ácido ciclopentano-carboxílico na Etapa A, ao invés de cloreto de ácido ciclopropano-carboxílico.
PREPARAÇÃO 16: (Ciclobutilmetil) {[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} amina
[00098] O procedimento é como na Preparação 12, Etapas A e B, mas usando cloreto de ácido ciclobutano-carboxílico na Etapa A, a invés de cloreto de ácido ciclopropano-carboxílico.
PREPARAÇÃO 17: N-{[(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il]-metil}-2,2,2-trifluoroetanamina Etapa 1:N-M7S)-3.4-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien- 7-il]-metil}- 2,2,2-trífluoroacetamida
[00099] A 2,9 g (15 mmoles) de {[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} amina em 7,5 mL de metanol, à temperatura ambiente, são adicionados, de uma vez, 2,1 mL (15 mmoles/1 eq.) de trietilamina e, então, gota a gota, durante 20 minutos, 2,3 mL (19 mmoles/1,25 eq.) de trifluoroacetato de etila. A agitação é realizada à temperatura ambiente durante 2 horas, seguida por evaporação à secura. O resíduo é absorvido em 100 mL de diclorometano, e lavagem com 50 mL de ácido clorídrico a 1 N e, então, 50 mL de água, e a secagem sobre sulfato de magnésio são realizadas. Depois de filtração e concentração, o produto desejado é coletado.
Etapa 2:N-/í(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien- 7-il]-metil}-2,2,2-trífluoroetanamina
[000100] A 4,07 g (14,0 mmoles) do composto da Etapa 1 em 28 mL de THF, à cerca de 0°C, são adicionados, gota a gota, durante 10 minutos, 21 mL (21 mmoles/1,5 eq.) de uma solução de borano a 1 M em THF, e, então, o aquecimento ao refluxo é realizado durante 18 horas. A mistura é deixada esfriar e 14 mL de uma solução de HCI etanólica a 2,6 N são adicionados, gota a gota, então, a mistura é novamente aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura é deixada esfriar, o sólido é removido por filtração sobre uma frita, enxaguada com éter e secada no vácuo, para se obter o cloridrato e, depois do tratamento em um meio básico, o produto esperado.
PREPARAÇÃO 18: N-(f(7S)-3.4-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il]-metil} prop-2-en-1-amina
[000101] A 3,9 g (20 mmoles) de {[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} amina em 40 mL de acetona, à temperatura ambiente, são adicionados, de uma vez, 4,1 g (30 mmoles/1,5 eq.) de carbonato de potássio, e, então, são rapidamente adicionados, gota a gota, 1,9 mL (22 mmoles/1,1 eq.) de brometo de alila. A agitação é realizada à temperatura ambiente durante 60 horas; os sais são, então, removidos por filtração e o filtrado é concentrado. O resíduo (4,8 g) é cromatog rafado sobre 300 g de sílica (eluente:diclorometano/etanol/amônia: 98/2/0,2) para se obter o produto desejado.
PREPARAÇÃO 19: N-{[(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il]-metil} ciclopentanamina
[000102] À temperatura ambiente, 2,9 g (15 mmoles) de {[(7S)-3,4- dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} amina e 1,3 mL (15 mmoles/1 eq.) de ciclopentanona são misturados em 60 mL de diclorometano. São, então, adicionados 4,8 g (22,5 mmoles/1,5 eq.) de triacetóxi-borohidreto de sódio e, então, 0,86 mL (15 mmoles/1 eq.) de ácido acético, e a agitação é realizada à temperatura ambiente durante 4 horas. 90 mL de solução de hidróxido de sódio 1 N são, então, ali vertidos; a extração com duas quantidades de 120 mL de éter é, então, realizada. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 90 mL de água e, então, com 90 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e são, então, secadas sobre sulfato de magnésio, depois de filtração e concentração, o produto desejado é coletado.
PREPARAÇÃO 20: N-{[(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il]-metil} ciclobutanamina
[000103] O procedimento é como na Preparação 19, porém usando ciclobutanona ao invés de ciclopentanona.
PREPARAÇÃO 21: Trifluorometilsulfonato de (7-aminometil)-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila Etapa 1: Trifluorometanossulfonato de 7-ciano-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-3-ila
[000104] 2,4 mL de anidrido tríflico (1,2 equivalente) são vertidos, a 0°C, durante 1 hora, em uma solução de 2 g (13,8 mmoles) de 3-hidróxi- biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrila em 40 mL de diclorometano e 3,9 mL (2 equivalentes) de trietilamina. A agitação é realizada durante 3 dias a 25°C. A mistura de reação é vertida em água, extraída com diclorometano, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para se obter 3,8 g de um óleo. Esse resíduo é purificado por cromatografia instantânea sobre 150 g de sílica; eluente = 100% tolueno. O produto esperado é obtido na forma de um óleo.
Etapa 2: Triflurometilsulfonato de (7-aminometil)-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-3-ila
[000105] 2,7 g (9,74 mmoles) do produto da Etapa 1 são dissolvidos em 40 mL de metanol. 40 mL de uma solução MeOH-NHs (7 N) e 1 g de Níquel de Raney são adicionados. A hidrogenação é realizada sob uma pressão de 0,5 MPa (5 bar), a 25°C, durante 4 dias. A filtração sobre Celite e a evaporação do filtrado à secura são realizadas. O produto esperado é obtido na forma de um óleo.
PREPARAÇÃO 22: Dimetilsulfamato de (7-aminometil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila Etapa 1:Dimetilsulfamato de 7-cianobiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila
[000106] 2 g (13,8 mmoles) de 3-hidróxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trieno-7-carbonitrila são misturados em 40 mL de diclorometano, 3,9 g (2 equivalentes) de trietilamina e 1,63 mL (1,1 equivalente) de cloreto de dimetilsulfamoíla. A agitação é realizada a 25°C durante 4 dias. A mistura de reação é vertida em água, extraída com diclorometano, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para se obter um óleo. Esse resíduo é purificado por cromatografia instantânea sobre 70 g de sílica (eluente: diclorometano/tolueno: 50/50). O produto esperado é obtido na forma de um sólido branco.
Ponto de fusão (M.K.) = 78 - 79°C. Etapa 2:Dimetilsulfamato de (7-aminometil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-3-ila
[000107] 1,8 g (7,1 mmoles) do produto da Etapa 1 são dissolvidos em 40 mL de metanol. 40 mL de uma solução de MeOH-NHs (7 N) e 1 g de Níquel de Raney são adicionados. A hidrogenação é realizada sob uma pressão de 0,5 MPa (5 bar) a 25°C, durante 4 dias. A filtração sobre Celite e a evaporação do filtrado à secura são realizadas. É obtido um óleo, que é purificado por cromatografia instantânea sobre 50 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol: 90/10). O produto esperado é obtido na forma de um óleo.
PREPARAÇÃO 23: (5,6-Dihidrociclobuta [4,5] benzo[1,2-b]furan-6-il- metil)-amina
[000108] 7 g (41,3 mmoles) de 5,6-dihidrociclobuta [4,5] benzo [1,2-b] furan-6-carbonitrila são dissolvidos em 490 mL de etanol. 70 mL de solução de NH4OH a 28% e 1 g de Níquel de Raney são adicionados. A hidrogenação é realizada sob uma pressão de 0,5 MPa (5 bar), a 25°C, durante 3 dias. A filtração sobre Celite e a evaporação do filtrado à secura são realizadas. O produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo.
PREPARAÇÃO 24: 2-(Bromometil)-5,6-dimetóxi-indano
[000109] 1 g (4,8 mmoles) de (5,6-dimetóxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il) metanol é dissolvido em 20 mL de diclorometano e 1 mL de trietilamina. O resfriamento para 0°C é realizado e 0,41 mL (1,1 equivalente) de cloreto de mesila são ali vertidos. A agitação é realizada a 25°C durante 1 hora. A hidrólise é realizada usando 30 g de gelo. A separação é realizada, e lavagem com HCI (1 N) e, então, com H2O. A secagem sobre MgSO4, a filtração e a evaporação são realizadas. 1,2 g de um sólido bege são obtidos, os quais são dissolvidos em 30 mL de acetona. 0,83 g de LiBr (2 equivalentes) são adicionados e a agitação é realizada a 25°C durante 12 horas. A acetona é removida por evaporação, 0 resíduo é absorvido em água e extraído com dietil éter. A fase orgânica é removida por separação, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O produto esperado é obtido na forma de um óleo.
PREPARAÇÃO 25: 2-[{[(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il] metil} (metil) amino] etanol
[000110] À temperatura ambiente, 1,04 g (5 mmoles) de {[(7S)-3,4- dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} metilamina, 0,44 mL (6 mmoles/1,2 eq.) de 2-bromoetanol e 2,07 g (15 mmoles/3 eq.) de carbonato de potássio são misturados em 10 mL de acetonitrila. A refluxação é realizada durante uma noite, seguida por secagem. O resíduo é absorvido em diclorometano, lavado com água e secado sobre sulfato de magnésio, para se obter, depois de concentração, 0 produto desejado.
PREPARAÇÃO 26: 2-[{[(7R)-3,4-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il] metil} (metil) amino] etanol
[000111] Obtido como na Preparação 25, mas substituindo a {[(7S)- 3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} metilamina por {[(7/?)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} metilamina. PREPARAÇÃO 27: N-{[(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il] metil}-N-metil-etano-1,2-diamina
Etapa 1 :[{[(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil] (metil) amino] acetonitrila.
[000112] À temperatura ambiente, 1,04 g (5 mmoles) de {[(7S)-3,4- dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} metilamina, 0,35 mL (5 mmoles/1 eq.) de bromoacetonitrila e 2,16 g (20 mmoles/4 eq.) de carbonato de sódio são misturados em 16 mL de metil isobutil cetona. A refluxação é realizada durante uma noite, seguida por secagem. O resíduo é absorvido em água e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, para se obter, depois de concentração, o produto esperado.
Etapa 2:N-([(7S)-3,4-Dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-tríen-7-il] metil}- N-metil-etano-1,2-diamina
[000113] Uma solução de 1,1 g (4,5 mmoles) do composto da Etapa 1 em 10 mL de THF é vertida, gota a gota, em 0,21 g (5,4 mmoles) de hidreto de alumínio e lítio suspensos em 5 mL de THF, à temperatura ambiente e é, então, agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. O resfriamento para cerca de 0°C é realizado e são, então, adicionados, cuidadosamente, em sucessão, 0,14 mL de água, 0,11 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% e 0,51 mL de água. A agitação é realizada durante uma noite à temperatura ambiente e, então, os sais são removidos por filtração sobre uma frita e enxaguados com THF. Os filtrados combinados são concentrados para se obter o produto desejado.
PREPARAÇÃO 28: N-{[(7R)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-N-metil-etano-1,2-diamina
[000114] Obtida como na Preparação 27, mas substituindo a {[(7S)- 3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} metilamina por {[(7R)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} metilamina.
PREPARAÇÃO 29: [(4-Metóxi-3-metil-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] amina Etapa 1:3-(3-Bromo-4-metóxi-5-metilfenil)propanonitrila
[000115] 62,8 g (358,4 mmoles) de 3-(4-metóxi-5-metilfenil) propanonitrila são dissolvidos em 390 mL de ácido acético. São, então, adicionados, de uma vez, 58,8 g (716,8 mmoles/2 eq.) de acetato de sódio e, então, gota a gota, 20,2 mL (394,2 mmoles/1,1 eq.) de bromo, e a agitação é realizada à temperatura ambiente durante uma noite. A mistura de reação é, então, vertida em 2 litros de água, e a fase aquosa é extraída 3 vezes com 500 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas sucessivamente com 500 mL de água, 500 mL de solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e 500 mL de água, e são secadas sobre sulfato de magnésio. Depois de concentração, o produto esperado é coletado.
Etapa 2:4-Metóxi-3-metilbiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-tríeno-7-carbonitrila
[000116] 94 g (370 mmoles) do composto precedente dissolvidos em 230 mL de éter são vertidos em amida de sódio (925 mmoles/2,5 eq.) em 1.850 mL de amónia líquida. Depois de agitação durante 3 horas ao refluxo da amónia, a reação é interrompida por adição de 99 g (5 eq.) de cloreto de amónio sólido, e a amónia é, então, deixada evaporar. O resíduo é absorvido em 500 mL de água e 500 mL de diclorometano, a agitação é realizada, as fases são separadas, e a fase aquosa é extraída novamente duas vezes com 500 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo (68 g) é cromatografado sobre 800 g de sílica (eluente: diclorometano/ciclohexano: 50/50), para se obter, depois de recristalização a partir de 150 mL de isopropil éter, o produto desejado. Etapa 3:[(4-Metóxi-3-metil-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] amina
[000117] A 4,0 g (23,1 mmoles) do composto precedente dissolvidos em 75 mL de metanol e 75 mL de metanol amoniacal 7 N, são adicionados 3,3 mL de Níquel de Raney. A hidrogenação é realizada à temperatura ambiente e à pressão ordinária durante 2 horas. A filtração sobre Celite, o enxágüe com metanol e a concentração são realizados, para se obter o produto desejado.
PREPARAÇÃO 30: [(3-Metóxi-4-metil-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7- il)-metil] amina Etapa 1:5-Metóxi-4-metil-benzaldeído
[000118] À temperatura ambiente, 36,35 g (238,8 mmoles) de (3- metóxi-4-metilfenil)-metanol e 207,6 g (2,4 mol/10 eq.) de óxido de manganês são misturados em 730 mL de diclorometano. A agitação é realizada à temperatura ambiente durante uma noite, seguida por filtração sobre Celite e enxágüe com diclorometano. Depois de concentração dos filtrados combinados, o produto desejado é obtido. Etapa 2:2-Bromo-5-metóxi-4-metil-benzaldeído
[000119] À temperatura ambiente, 35,5 g (238,7 mmoles) do composto precedente são dissolvidos em 290 mL de diclorometano, 29,4 g (358 mmoles/1,5 eq.) de acetato de sódio são adicionados de uma vez e, então, uma solução de 15 mL (286,4 mmoles/1,2 eq.) de bromo em 130 mL de diclorometano é ali vertida, gota a gota. A agitação é realizada à temperatura ambiente durante 4 horas e o material insolúvel é removido por filtração; o filtrado é lavado com solução de tiossulfato de sódio 1 N e secado sobre sulfato de magnésio. Depois de concentração, o resíduo é recristalizado a partir de 130 mL de heptano, para se obter o produto desejado.
Etapa 3:3-(2-Bromo-5-metóxi-4-metilfenil )acrilonitrila
[000120] 4,22 g (183,6 mmoles/1 eq.) de sódio são dissolvidos em 180 mL de etanol anidro e a solução é levada a cerca de 0°C. São, então, adicionados gota a gota 29,7 mL (183,6 mmoles/1 eq.) de dietóxi- fosfonoacetonitrila. A agitação é realizada a 0°C durante 30 minutos; 42,05 g (183,6 mmoles) do composto precedente são adicionados em porções e, então, a agitação é realizada novamente a 0°C durante 30 minutos e, então, à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação é vertida em 1.800 mL de água e a agitação é realizada durante 30 minutos; o material sólido é, então, removido por filtração, lavado com água e secado no vácuo, para se obter o produto desejado.
Etapa 4:3-(2-Bromo-5-metóxi-4-metilfenil)orooanonitrila
[000121] À temperatura ambiente, 46 g (182,5 mmoles) do composto precedente e 27,7 g (730 mmoles/4 eq.) de borohidreto de sódio são misturados em 380 mL de isopropanol, e, então, o aquecimento ao refluxo é realizado durante 2 dias (1 eq. de borohidreto de sódio é adicionado depois de 1 dia). A mistura é deixada esfriar e, então, concentrada. O resíduo é absorvido em 630 mL da mistura de água e gelo e é, então, acidificado para pH 1 por adição cuidadosa de 90 mL de ácido clorídrico. Essa fase aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e, então, secadas sobre sulfato de magnésio. Depois de concentração, o resíduo é recristalizado a partir de 100 mL de heptano, para se obter o produto desejado.
Etapa 5:3-Metóxi-4-metilbiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-tríeno-7-carbonitrila
[000122] O procedimento como na Etapa 2 da Preparação 29 é realizado para se obter o produto esperado.
Etapa 6:[(3-Metóxi-4-metil-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] amina
[000123] O procedimento como na Etapa 3 da Preparação 29 é realizado para se obter o produto esperado.
EXEMPLO 1: Cloridrato de N-[(3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)- N-metil-3-oxopropan-1 -amina Etapa 1:7,8-Dimetóxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona
[000124] À temperatura ambiente, 35 g (159,6 mmoles) de 7,8- dimetóxi-1,3-dihidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona são dissolvidos em uma mistura de 525 mL de etanol e 175 mL de acetato de etila. São, então, adicionados 7 g (20% em peso) de paládio sobre carbono a 10% e a hidrogenação é realizada a 65°C e 0,35 MPa (3,5 bar) durante 22 horas. O catalisador é removido por filtração sobre Celite; enxágüe com uma mistura de etanol/acetato de etila e evaporação à secura são realizados para se obter o produto desejado.
Etapa 2:Cloridrato de 7,8-dimetóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina
[000125] 22,13 g (100 mmoles) do produto obtido na Etapa 1, suspenso em 250 mL de THF, são resfriados para 0°C. São, então, adicionados gota a gota, durante 15 minutos, 250 mL de borano/THF (1 M em THF) e o aquecimento é realizado a 80°C, durante 24 horas. O resfriamento é realizado e são, então, adicionados, gota a gota, 250 mL de etanol, e, então, HCI etanólico a 2,6 N. O aquecimento ao refluxo é realizado durante 40 minutos; algum material insolúvel leve é removido por filtração e evaporação à secura é realizada. O resíduo obtido por meio disso é recristalizado a partir de uma mistura de 150 mL de isopropanol e 20 mL de água para se obter o produto desejado.
Etapa 3:3-Acriloil-7.8-dimetóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina
[000126] À temperatura ambiente, 70 g (287,2 mmoles) do produto obtido na Etapa 2 são dissolvidos em 1.200 mL de diclorometano, e, então, 100 mL (718 mmoles/2.5 eq.) de trietilamina são adicionados de uma vez. A mistura é levada para 0°C e uma solução de 25,8 mL (315,9 mmoles/1.1 eq.) de cloreto de acriloíla em 270 mL de diclorometano é ali vertida gota a gota, mantendo-se a temperatura em cerca de 0°C. Depois de 2 horas a 0°C, a mistura é agitada à temperatura ambiente durante uma noite. A lavagem com 750 mL de água, 750 mL de ácido clorídrico a 1 N e 750 mL de água e, então, a secagem sobre sulfato de magnésio são, então, realizadas. Depois de filtração e evaporação, o resíduo é cromatog rafado sobre 3,2 Kg de sílica (eluente: diclorometano/etanol: 95/5), seguido por recristalização a partir de isopropanol. Depois de filtração sobre uma frita e secagem no vácuo a 50°C, o produto desejado é obtido.
Etapa 4:Cloridrato de N-[(3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7- il)metil]-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N- metil-3-oxopropan-1 -amina
[000127] 1,05 g (4,0 mmoles) do produto obtido na Etapa 3 e 0,82 g (4,0 mmoles) de {[(7R;S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7- il] metil} metilamina são dissolvidos em 5 mL de THF. O aquecimento ao refluxo (banho de óleo a 90°C) é realizado durante uma noite sob uma corrente de nitrogênio, de modo que o solvente seja gradualmente removido por evaporação. O resíduo obtido é imediatamente cromatografado sobre sílica (eluente: diclorometano/etanol/amônia: 95/5/0,5). Depois de dissolução em isopropanol, o tratamento com 1,1 eq. de HCI etéreo é realizado e agitação é continuada até que ocorra a precipitação. Depois de secagem, o sólido obtido é tornado mais sólido em uma mistura de acetato de etila (10 mL) e acetonitrila (20 mL) para se obter, depois de filtração e secagem, o produto esperado.
Ponto de fusão (M. K.): 176 - 179°C. EXEMPLO 2: Cloridrato de N-{[(7/?)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)- N-metil-3-oxopropan-1 -am ina
[000128] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 1, mas com a substituição da [(3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] metilamina racêmica na Etapa 4 por {[(7/?)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} metilamina.
Ponto de fusão(M .K .): 155 - 158°C. Rotação óptica: solvente: DMSO, C = 0,01 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, OD = -1,46. EXEMPLO 3a: Cloridrato de N-{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin- 3-il)-N-metil-3-oxopropan-1-amina
[000129] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 1, mas com a substituição da [(3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] metilamina racêmica na Etapa 4 por {[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} metilamina.
Ponto de fusão(M .K .): 157 - 160°C. Rotação óptica: solvente: DMSO, C = 0,01 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, OD= +1.6. IV (cm-1): 2438 (NH+), 1625 (C=O), 1234-1203-1179 (C-O-C), 865-846 (CH-Ar). EXEMPLO 3b: Fumarato de N-{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin- 3-il)-N-metil-3-oxopropan-1-amina
[000130] O produto esperado é obtido por conversão de N-{[(7S)-3,4- dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1-amina, obtida por retorno do cloridrato obtido no Exemplo 3a à base, para formar um sal usando ácido fumárico. Microanálise Elementar: % C% H% N Calculada63,686,904,79 Encontrada63,406,884,90
EXEMPLO 3c: Hemipamoato de N-{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1-amina
[000131] O produto esperado é obtido por conversão de N-{[(7S)-3,4- dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1-amina, obtida por retorno do cloridrato obtido no Exemplo 3a à base, para formar um sal usando ácido pamóico. Microanálise Elementar: % C% H% N Calculada69,776,694,23 Encontrada69,386,563,91
EXEMPLO 3d: Heminapadissilato de N-{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H- 3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1-amina
[000132] O produto esperado é obtido por conversão de N-{[(7S)-3,4- dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1-amina, obtida por retorno do cloridrato obtido no Exemplo 3a à base, para formar um sal usando ácido 1.5-naftaleno-dissulfônico.
Figure img0014
Figure img0015
EXEMPLO 4: Cloridrato de N-{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3- oxopropan-1-amina
[000133] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 1, mas com a substituição da [(3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] metilamina racêmica na Etapa 4 por {[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} amina e do THF por dioxano.
Ponto de Fusão (M .K.): 177- 180°C. Rotação Óptica', solvente: MeOH, C = 0,011 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, OD = -4,15. IV(cm-1): 2723 (NH+), 1645 (C=O). EXEMPLO 5: Cloridrato de N-[(4,5-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)- 3-oxopropan-1 -amina
[000134] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 1, mas com a substituição da [(3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] metilamina na Etapa 4 pelo produto da Preparação 1 e do THF por dioxano.
Ponto de Fusão (M .K.): 199-201 °C. IV(cm'1): 1645 (C=O), 3000 a 2400 (NH2+). EXEMPLO 6: Cloridrato de N-[2-(5,6-dimetóxi-2,3-dihidro-1H-inden-2- il)etil]-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-N-metil- 3-oxopropan-1 -amina
[000135] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 1, mas com a substituição da [(3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] metilamina na Etapa 4 por [2-(5,6-dimetóxi-2,3-dihidro-1H-inden- 2-il)etil] metilamina.
Ponto de Fusão (M.K.) = 193 - 199°C EXEMPLO 7: Cloridrato de N-[(5,6-dimetóxi-2,3-dihidro-1H-inden-2- il)metil]-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-N- metil-3-oxopropan-1 -amina
[000136] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 1, mas com a substituição da [(3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] metilamina na Etapa 4 por [(5,6-dimetóxi-2,3-dihidro-1/-/-inden-2- il) metil] metilamina.
Ponto de Fusão(M.K.) = 194 - 197°C EXEMPLO 8: Cloridrato de N-[(2,3-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)- 3-oxopropan-1 -amina
[000137] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 1, mas com a substituição da [(3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7- il)metil] metilamina na Etapa 4 pelo produto da Preparação 10.
Ponto de Fusão (M.K.) = 220 - 222°C EXEMPLO 9: Hemifumarato de N-[(2,3,4-trimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il) metil]-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin- 3-il)-3-oxopropan-1 -am ina
[000138] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 1, mas, com a substituição da [(3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] metilamina na Etapa 4 pelo produto da Preparação 11. A conversão a um sal é realizada na presença de ácido fumárico.
Ponto de Fusão (M.K.) = 155 - 157°C EXEMPLO 10: Cloridrato de 3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-N-[(5-metóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil]- 3-oxopropan-1 -amina
[000139] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 1, mas com a substituição da [(3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] metilamina na Etapa 4 pelo produto de Preparação 9 e do THF por dioxano.
Ponto de Fusão (M.K.)= 185 - 187°C EXEMPLO 11: Cloridrato de N-{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7-metóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3- il)-3-oxopropan-1 -amina
[000140] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 1, mas com a substituição, na Etapa 1, da 7,8-dimetóxi-1,3-dihidro-2H-3- benzazepin-2-ona por 8-metóxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona e, na Etapa 4, da (3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] metilamina racêmica por {[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il] metil} amina e do THF por dioxano.
Ponto de Fusão (M.K.)= 171 - 173°C IV(cm-1): 1636 (C=O), 3000 a 2400 (NH2+). EXEMPLO 12: Cloridrato de N-[2-(5,6-dimetóxi-2,3-dihidro-1H-inden-2- il)metil]-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-3- oxopropan-1-amina Etapa 1:N-Benzil-3-(7.8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3- il)-3-oxopropan-1 -amina
[000141] O procedimento é como na Etapa 4 do Exemplo 1, mas com a substituição da [(3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)metil] metilamina por benzilamina.
Ponto de Fusão (M.K.) = 100 - 102°C. Etapa 2:N-Benzil-N-[(5.6-dimetóxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il) metil]-3- (7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1- amina
[000142] 1,7 g (4,6 mmoles) do produto de Etapa 1 e 1,25 g (1 equivalente) do produto de Preparação 24 são dissolvidos em 20 mL de acetonitrila. 5,1 g (8 equivalentes) de K2CO3 são adicionados e 0 aquecimento ao refluxo é realizado durante 24 horas. A mistura é resfriada e filtrada e 0 filtrado é evaporado. Um resíduo é obtido, 0 qual é purificado por cromatografia sobre sílica (eluente: C^Ch/etanol: 95/5) para se obter 0 produto esperado na forma de um óleo.
Etapa 3:Cloridrato de N-[2-(5,6-dimetóxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il) metil]-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3- oxopropan-1-amina
[000143] 2,3 g (4,1 mmoles) do produto obtido na Etapa 2 são dissolvidos em 46 mL de etanol. 230 mg de Pd/C a 5% são adicionados, e a hidrogenação é realizada sob uma pressão de 0,1 MPa (1 bar) e à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura é filtrada sobre Celite, enxaguando com etanol e o filtrado é evaporado à secura. 1,95 g de um resíduo são obtidos, o qual é dissolvido em 15 mL de etanol. 2,5 mL de solução (2 M) de EÍ2O-HCI são adicionados. Um produto se separa por cristalização, o qual é removido por filtração e secado. O produto esperado é obtido na forma de um sólido branco.
Ponto de Fusão (M.K.) = 198 - 204°C EXEMPLO 13: Cloridrato de 3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-N-[(2-metóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-3- oxopropan-1-amina
[000144] À temperatura ambiente, 0,93 g (3,6 mmoles/1 eq.) do produto da Etapa 3 do Exemplo 1, 0,58 g (3,6 mmoles) do produto da Preparação 2 e 0,11 g (0,18 mmol/0,05 eq.) de triflato de itérbio são misturados em 10 mL de tolueno. O aquecimento é realizado à 100°C até o final da reação (avaliada por TLC) e, então, a evaporação à secura é realizada. O resíduo obtido é imediatamente cromatografado sobre sílica (eluente: diclorometano/etanol/amônia: 95/5/0,5) para se obter o produto esperado na forma da base. Depois de dissolução em 10 mL de acetonitrila, o tratamento com 0,56 mL (1,1 eq.) de HCI etanólico a 3,5 N é realizado, para se obter, depois de filtração e secagem, o produto esperado.
Ponto de fusão (M .K .): 202 - 204°C. IV(cm-1): 1641 (C=O), 3000 a 2500 (NH2+). EXEMPLO 14: Cloridrato de 3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-N-[(3-etóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil]-3- oxopropan-1-amina
[000145] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto de Preparação 2 por aquele da Preparação 5.
Ponto de fusão (M .K .): 221 - 225°C EXEMPLO 15: Hemifumarato de N-[(3-í-butóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)- 3-oxopropan-1 -amina
[000146] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto de Preparação 2 por aquele da Preparação 6 e usando ácido fumárico ao invés de ácido clorídrico como agente de formação de sal.
Ponto de fusão (M .K .) = 189 -191 °C EXEMPLO 16: Cloridrato de N-(5,6-dihidrociclobuta [f] [1,3] benzodioxol-5-ilmetil)-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxopropan-1-amina
[000147] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto de Preparação 2 por aquele da Preparação 7.
Ponto de fusão = 180- 184°C EXEMPLO 17: Cloridrato de N-(5,6-dihidrociclobuta [f] [1,3] benzodioxol-5-ilmetil)-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1-amina
[000148] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto de Preparação 2 por (5,6- dihidrociclobuta [4,5] benzo [1,2-d] [1,3] dioxol-5-ilmetil) amina.
Ponto de fusão (M.K.) = 201 - 207°C. EXEMPLO 18: Cloridrato de N-[2-(5,6-dimetóxi-2,3-dihidro-1H-inden-2- il)etil]-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-3- oxopropan-1-amina
[000149] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto de Preparação 2 por aquele da Preparação 8.
Ponto de Fusão (M.K.) = 186 - 189°C EXEMPLO 19: Cloridrato de 7-({[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H- 3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino} metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-3-il trifluorometanossulfonato
[000150] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto da Preparação 2 por aquele da Preparação 21.
Ponto de fusão (M .K .): 162 - 168°C EXEMPLO 20: Cloridrato de 7-({[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H- 3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino} metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-3-il dimetilsulfamato
[000151] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto de Preparação 2 por aquele da Preparação 22.
Ponto de fusão (M .K .): 228 - 235°C EXEMPLO 21: Cloridrato de N-(5,6-dihidrociclobuta [f] [1] benzofuran-6- ilmetil)-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-3- oxopropan-1-amina
[000152] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto da Preparação 2 por aquele da Preparação 23.
Ponto de fusão (M .K .): 245 - 255°C EXEMPLO 22: Cloridrato de N-(ciclopropilmetil)-N-{[(7S)-3,4-dimetóxi- biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5- tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1-amina
[000153] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto de Preparação 2 pelo produto da Preparação 12 e do tolueno por dioxano.
Ponto de fusão (M.K.) = 88 - 92°C Rotação óptica:solvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, aD =-13,25 IV(cm-1): 1632 (C=O), 3420 (H2O), 3000 a 2200 (NH+). EXEMPLO 23: Cloridrato de N-alil-N-{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3- il)-3-oxopropan-1 -amina
[000154] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto da Preparação 2 pelo produto da Preparação 18 e do tolueno por dioxano.
Ponto de fusão (M.K.) = 74 - 80°C. Rotação óptica:solvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, OD = -4,6 IV(cm-1): 1631 (C=O), 3400 (H2O), 3000 a 2000 (NH+). EXEMPLO 24: Hemifumarato de N-{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin- 3-il)-N-etil-3-oxopropan-1-amina
[000155] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto da Preparação 2 pelo produto da Preparação 13 e do tolueno por dioxano. O sal é formado usando ácido fumárico.
Ponto de fusão (M.K.) = 71 - 73°C. Rotação óptica:solvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, OD = -6,67 IV(cm-1): 2200 a 2700 (NH+/OH), 1701-1631 (C=O), 1276-1203 (C-O- C). EXEMPLO 25: Cloridrato de N-{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin- 3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3-oxopropan-1-amina
[000156] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto da Preparação 2 pelo produto da Preparação 17 e do tolueno por dioxano.
Ponto de fusão (M.K.) = 68 - 70°C. Rotação óptica:solvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, OD = -8,04 IV(cm-1): 1633 (C=O), 2800 a 1900 (-NH+), 1107 a 1206 (-CF3). EXEMPLO 26: Fumarato de N-benzil-N-{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H- 3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1-amina
[000157] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto da Preparação 2 pelo produto da Preparação 14 e do tolueno por dioxano. O sal é formado usando ácido fumárico.
Ponto de fusão (M .K .): 146 - 148°C Rotação óptica:solvente: MeOH, C = 0,011 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, OD = +2,07 IV(cm-1): 1708 e 1646 (C=O), 3000 a 2500 (-OH). EXEMPLO 27: Fumarato de N-ciclopentil-N-{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/- 3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1-amina
[000158] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto de Preparação 2 pelo produto da Preparação 19 e do tolueno por dioxano.
Ponto de fusão (M .K .): 79 - 82°C. Rotação óptica:solvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, OD = -10,54 IV(cm-1): 1701 e 1635 (C=O), 3000 a 2500 (-OH). EXEMPLO 28: Cloridrato de N-(ciclopentilmetil)-N-{[(7S)-3,4-dimetóxi- biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5- tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1-amina
[000159] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto da Preparação 2 pelo produto da Preparação 15 e do tolueno por dioxano.
Ponto de fusão (M .K .): 87 - 90°C. Rotação óptica',solvente: MeOH, C = 0,008 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, OD = -19,07 IV(cm-1): 2454 (-NH+), 1633 (C=O), 1279 - 1205 (C-O-C). EXEMPLO 29: Fumarato de N-(ciclobutilmetil)-N-{[(7S)-3,4-dimetóxi- biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5- tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1-amina
[000160] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto da Preparação 2 pelo produto da Preparação 16 e do tolueno por dioxano. A formação de sal é realizada na presença de ácido fumárico.
Ponto de fusão (M .K .): 68 - 71 °C. Rotação óptica',solvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, aD =-12,04 IV(cm-1): 1703 e 1634 (C=O), 1279 - 1072 (C-O-C). EXEMPLO 30: Cloridrato de N-ciclobutil)-N-{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/- 3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1-amina
[000161] À temperatura ambiente, 1 g (2,2 mmoles) de N-{[(7S)-3,4- dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1-amina (obtida por retorno do composto do Exemplo 4 à base livre) e 0,17 mL (2,2 mmoles/1 eq.) de ciclobutanona são misturados em 7 ml de diclorometano. Então, 0,7 g (3,3 mmoles/1,5 eq.) de triacetóxi- borohidreto de sódio e, então, 0,13 mL (2,2 mmoles/1 eq.) de ácido acético são, então, adicionados, e a agitação é realizada à temperatura ambiente durante 5 horas. Se a reação não estiver completa, são ulteriormente adicionados 0,08 mL (0,5 eq.) de ciclobutanona e 350 mg (0,75 eq.) de triacetóxi-borohidreto de sódio e a agitação é realizada à temperatura ambiente durante mais 1 hora e 45 minutos. São, então, adicionados de solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N e a extração é, então, realizada duas vezes com 15 mL de éter. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 10 mL de água e, então, com 10 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e são, então, secadas sobre sulfato de magnésio. Depois de filtração e concentração, o resíduo (1 g) é cromatografado sobre uma coluna de 50 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol/amônia: 98/2/0,2) para se obter o produto desejado na forma da base. A última é dissolvida em 9 mL de acetato de etila e 12 mL de éter e convertida em um sal usando 0,63 mL de HCI etéreo a 2 N para se obter o produto esperado.
Ponto de fusão (M .K .): 93 - 95°C. Rotação óptica:solvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, OD = -5,63 IV(cm-1): 2424 (-NH+), 1633 (C=O), 1205-1107 (C-O-C). EXEMPLO 31: Cloridrato de N-{[(7/?)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metil}-N-metil-3-(6,7,8-trimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1-amina
[000162] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto da Etapa 3 do Exemplo 1 por 3- acriloil-6,7,8-trimetóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina, e do produto da Preparação 2 por {[(7/?)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metil} metilamina e do tolueno por THF.
Ponto de fusão (M .K .): 83 - 86°C. EXEMPLO 32: Cloridrato de N-{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metil}-N-metil-3-(6,7,8-trimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1-amina
[000163] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto da Etapa 3 do Exemplo 1 por 3- acriloil-6,7,8-trimetóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina, e do produto da Preparação 2 por {[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metil} metilamina e do tolueno por THF.
Ponto de fusão (M .K .): 83 - 87°C. Rotação óptica',solvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, QD = -3,00 IV(cm-1): 1633 (C=O), 3100 a 2000 (-NH+), 3600 a 3100 (-OH). EXEMPLO 33: Cloridrato de N-{[(7/?)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7-metóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3- il)-N-metil-3-oxopropan-1 -amina
[000164] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto da Etapa 3 do Exemplo 1 por 3- acriloil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina, do produto da Preparação 2 por {[(7/?)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} metilamina e do tolueno por THF.
Ponto de fusão (M .K .): 126-129°C. Rotação óptica:solvente: MeOH, C = 0,0126 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, OD = +2,67 EXEMPLO 34: Cloridrato de N-{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7-metóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3- il)-N-metil-3-oxopropan-1 -amina
[000165] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 13, mas com a substituição do produto da Etapa 3 do Exemplo 1 por 3- acriloil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina, do produto da Preparação 2 por {[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metiljmetilamina e do tolueno por THF.
Ponto de fusão (M .K .): 127 - 129°C. Rotação óptica:solvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, αD =-2,7 IV(cm-1): 1629 (C=0), 3000 a 1800 (-NH+), 3500 (-OH) (fraco). EXEMPLO 35: Cloridrato de 7-({[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/- 3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino} metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-3-ol
[000166] 10 g (38,3 mmoles/0,95 eq.) do produto da Etapa 3 do Exemplo 1,6g (40,2 mmoles) do produto da Preparação 3 e 42 mg (0,2 mmol/0,05 eq.) de tricloreto de rutênio são dissolvidos em 19 g de PEG 300. A solução é aquecida à 40°C durante 4 horas. A mistura de reação é absorvida em 600 mL de diclorometano e é lavada duas vezes com 500 mL e, então, duas vezes com 800 mL de água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio. Depois de concentração, o resíduo é cromatog rafado sobre 500 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol/amônia 95/5/0,5) para se obter o produto esperado na forma da base. 1 g da base pura é tornado mais sólido em 9 mL de etanol e é, então, convertido em um sal usando 1,1 eq. de HCI etéreo a 2 N em 9 mL de acetonitrila e é, então, finalmente recristalizado a partir de uma mistura de etanol (27 mL) e de água (4 mL) para se obter, depois de filtração e secagem, o produto esperado na forma do cloridrato.
Ponto de fusão (M .K .): 212 - 215°C. IV(cm-1): 1633 (C=O), 3400 a 2400 (-NH2+/OH). EXEMPLO 36: 8-({[3-(7,8-Dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin- 3-il)-3-oxopropil] amino} metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ol
[000167] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 35, mas com a substituição do produto da Preparação 3 por aquele da Preparação 4.
Ponto de fusão (M .K .): 193 - 195°C IV(cm-1): 1627 (C=O), 3700 a 2200 (-NH2+/OH). EXEMPLO 37: Cloridrato de N-[(biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)metil] 3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan- 1-amina
[000168] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 35, mas com a substituição do produto da Preparação 3 por (biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il-metil) amina.
Ponto de fusão (M .K ,):189 - 193°C EXEMPLO 38: Cloridrato de 3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-N-{[4-metóxi-3-metil-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-iI] metil}-3-oxopropan-1 -amina
[000169] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 35, mas com a substituição do produto da Preparação 3 por aquele da Preparação 29.
Ponto de fusão (M .K .): 166 - 168°C EXEMPLO 39: Cloridrato de 3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-N-{[3-metóxi-4-metil-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-iI] metil}-3-oxopropan-1 -amina
[000170] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 35, mas com a substituição do produto da Preparação 3 por aquele da Preparação 30.
Ponto de fusão (M .K .): 211 - 214°C EXEMPLO 40: Cloridrato de N-{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin- 3-il) N-metil-4-oxobutan-1-amina Etapa 1:4-(7,8-Dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-4- oxobutan-1-ol
[000171] A 6,0 g (29 mmoles) de 7,8-dimetóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3- benzazepina em 30 mL de THF, à 0°C, são adicionados, gota a gota, durante 15 minutos, 11,6 mL (29 mmoles/1 eq.) de solução de n-butil lítio em hexano a 2,6 M. A mistura é, então, resfriada para cerca de - 78°C e vertida, gota a gota, durante 10 minutos, em uma solução de 2,7 mL (34,8 mmoles/1,2 eq.) de gama-butirolactona em 15 mL de THF. A agitação é realizada a -78°C durante 30 minutos e a temperatura é, então, levada a -30°C e mantida aí durante 1 hora; a temperatura é, então, deixada retornar à temperatura ambiente, na qual a agitação é realizada durante 48 horas. A mistura é vertida em 75 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e é, então, extraída duas vezes com 120 mL de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 150 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo é absorvido em 300 mL de acetato de etila e lavado duas vezes com 75 mL de solução aquosa de ácido clorídrico a 1 M. As fases ácidas aquosas combinadas são reextraídas duas vezes com 100 mL de diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas para se obter o produto desejado.
Etapa 2:4-(7,8-Dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-il)-4- oxobutanal
[000172] 3,3 mL (46 mmoles/6 eq.) de DMSO são adicionados gota a gota a 2,0 mL (23 mmoles/3 eq.) de cloreto de oxalila em 45 mL de diclorometano a -60°C. A mistura é levada para cerca de -25°C e a solução de 2,25 g (7,7 mmoles) do composto da Etapa 1 em 22 mL de diclorometano é adicionada gota a gota. A agitação é realizada a -25°C durante 15 minutos; 6,5 mL (46 mmoles/6 eq.) de trietilamina são, então, adicionados gota a gota e a mistura é deixada retornar gentilmente à temperatura ambiente. 75 mL de diclorometano e 75 mL de água são, então, adicionados; a agitação, separação das fases e lavagem da fase orgânica sucessivamente com 75 mL de solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N, 75 mL de água, 75 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N e 75 mL de água são realizadas. Depois de secagem sobre sulfato de magnésio e concentração, o produto desejado é coletado.
Etapa 3:Cloridrato de N-{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3- il)-N-metil-4-oxobutan-1-amina
[000173] À temperatura ambiente, 2,53 g (12,2 mmoles) de {[(7S)-3,4- dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} metilamina e 3,95 g (12,2 mmoles/1 eq.) do composto da Etapa 2 são misturados em 90 mL de diclorometano. São, então, adicionados 3,88 g (18,3 mmoles/1,5 eq.) de triacetóxi-borohidreto de sódio e a agitação é realizada à temperatura ambiente durante 4 horas. São, então, adicionados 60 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N, seguido por extração duas vezes com 150 mL de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 100 mL de água e, então, com 100 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e são, então, secadas sobre sulfato de magnésio. Depois de filtração e concentração, o resíduo é cromatografado sobre 300 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol/amônia: 97/3/0,3) para se obter o produto desejado na forma da base. A última é dissolvida em 13 mL de isopropanol, convertida em um sal usando 0,67 mL de HCL etanólico a 4,8 N e, então, recristalizado a partir de 25 mL de acetato de etila para se obter o produto esperado.
Ponto de fusão (M .K .): 132 - 136°C. Rotação óptica',solvente: MeOH, C = 0,012 g/cm3, T = 20°C, L = 578 nm, OD = +4,28. IV(cm-1):3500 (OH), 2441 (NH+), 1610 (C=O), 1278-1234-1204 (C-O- C), 865-845 (CH-Ar). EXEMPLO 41: Cloridrato de N-{[(7/?)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin- 3-il)-N-metil-4-oxobutan-1 -amina
[000174] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 40, mas com a substituição, na Etapa 3, da {[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} metilamina por {[(7/?)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} metilamina (2 equivalentes).
Ponto de fusão(M .K .): 106 - 137°C. EXEMPLO 42: Cloridrato de N-{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metil}-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin- 3-il)-4-oxobutan-1 -amina
[000175] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 40, mas com a substituição, na Etapa 3, da {[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} metilamina por {[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} amina.
Ponto de fusão (M .K.): 169- 171 °C. Rotação óptica', solvente: MeOH, C = 0,009 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, OD= -0,9. IV (cm-1): 2719 (NH2+), 1630 (C=O), 1276-1202-1177 (C-O-C), 862-832- 781 (CH-Ar). EXEMPLO 43: 7-({[3-(7,8-Dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin- 3-il)-3-oxopropil] (metil) amino} metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ol
[000176] À temperatura ambiente, 3,2 g (7,8 mmoles) do produto do Exemplo 35, 6,4 mL (78 mmoles/10 eq.) de solução aquosa de formaldeído a 37% e 0,98 g (15,6 mmoles) de cianoborohidreto de sódio são misturados em 145 mL de acetonitrila. A agitação é realizada durante 1 hora e 40 minutos à temperatura ambiente, seguida por evaporação à secura. O resíduo é absorvido em 250 mL de água e a fase aquosa é extraída duas vezes com 150 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e secadas sobre sulfato de magnésio. Depois de filtração, concentração e cromatografia sobre 200 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol/amônia: 95/5/0,5), o produto esperado é obtido na forma da base.
[000177] Como um resultado da conversão da base, dissolvida em acetonitrila, em um sal usando HCI etéreo, o cloridrato do produto esperado é obtido.
Ponto de fusão (M .K .): 167 - 170°C IV(cm-1): 3600 a 2000 (OH/NH+), 1616 (C=O). EXEMPLO 44: Cloridrato de 7-{[[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H- 3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] (metil) amino] metil} biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-3-il metilcarbamato
[000178] A 0,7 g (1,65 mmol) do composto do Exemplo 43 em 30 mL de tolueno, à temperatura ambiente, em uma autoclave, é adicionado 0,2 mL (3,3 mmoles/2 eq.) de isocianato de metila e o aquecimento é realizado a 90°C durante 48 horas. Depois de concentração, o resíduo é cromatog rafado sobre 130 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol/amônia 95/5/0,5) para se obter o produto esperado na forma da base. A última é dissolvida em 6 mL de etanol e tratada com 0,5 mL de HCI etanólico a 3 N para se obter o produto esperado.
Ponto de fusão (M .K .): 185 - 188°C. EXEMPLO 45: 8-({[3-(7,8-Dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin- 3-il)-3-oxopropil] (metil) amino} metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ol
[000179] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 43, mas com a substituição do produto do Exemplo 35 por aquele do Exemplo 36.
Ponto de fusão (M .K .): 201 - 205°C IV (cm-1): 3071 (OH), 2672 (NH+), 1634 (C=O), 1250-1228-1196 (C-O- C), 885-749-741 (CH-Ar). EXEMPLO 46: Cloridrato de 8-{[[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H- 3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] (metil) amino] metil} biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-3-il metilcarbamato
[000180] Obtido da mesma maneira que o composto do Exemplo 44, mas usando o composto do Exemplo 45 ao invés do composto do Exemplo 43.
Ponto de fusão (M .K.): 107- 110°C. EXEMPLO 47: Cloridrato de 7-{[[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H- 3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] (metil) amino] metil} biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-3-il dimetilcarbamato
[000181] À temperatura ambiente, a 0,7 g (1,65 mmol) do composto do Exemplo 43 em 5 ml de piridina, é adicionado, de uma vez, 0,3 mL (2,06 mmoles/1,25 eq.) de trietilamina e então, gota a gota, 0,2 mL (2,06 mmoles/1,25 eq.) de cloreto de dimetilcarbamoíla. A agitação é realizada à temperatura ambiente durante uma noite e a mistura é, então, concentrada. O resíduo é cromatografado sobre 130 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol/amônia: 95/5/0,5) para se obter o produto esperado na forma da base. Ele é dissolvido em 7 mL de etanol e tratado com 0,5 mL de HCL etanólico a 3 N para se obter o cloridrato.
Ponto de fusão (M .K .): 176 - 180°C. EXEMPLO 48: Enanciômero (-) de cloridrato de 7-{[[3-(7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] (metil) amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-il a dimetilcarbamato
[000182] 1,9 g do composto do Exemplo 47 é separado por cromatografia sobre uma fase quiral; fase móvel: MeOH/DEA: 1000/1. O primeiro produto eluído corresponde ao produto esperado, o qual é convertido em um sal usando HCI etanólico a 3 N.
Ponto de fusão (M .K .): 132 - 137°C. Rotação óptica:solvente: MeOH, C = 0,012 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, OD = -6,72 EXEMPLO 49: Enanciômero (+) de cloridrato de dimetilcarbamato de 7- {[[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] (metil) amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila
[000183] O segundo produto eluído no Exemplo 48 corresponde ao produto esperado, o qual é convertido em um sal sob as mesmas condições que o produto do Exemplo 48.
Ponto de fusão (M .K .): 164 - 167°C. Rotação óptica:solvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, QD = +7,15. EXEMPLO 50: Cloridrato de dimetilcarbamato de 8-{[[3-(7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] (metil) amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila
[000184] Obtido da mesma maneira que o composto do Exemplo 47, mas usando o composto do Exemplo 45 ao invés do composto do Exemplo 43.
Ponto de fusão (M .K .): 108 - 112°C. EXEMPLO 51: Cloridrato de etilcarbonato de 7-{[[3-(7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] (metil) amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila
[000185] A 0,95 g (2,24 mmoles) do composto do Exemplo 43 em 20 mL de diclorometano, à temperatura ambiente, é adicionado, de uma vez, 0,33 mL (2,35 mmoles/1,05 eq.) de trietilamina. A mistura é levada para cerca de 0°C e 0,23 mL (2,46 mmoles/1,1 eq.) de cloroformato de etila são ali vertidos gota a gota. A agitação é realizada a 0°C durante 1 hora e 30 minutos e a temperatura é, então, deixada voltar à temperatura ambiente. A fase orgânica é lavada duas vezes com 20 mL de água e é secada sobre sulfato de magnésio. Depois de concentração, o resíduo (0,96 g) é cromatografado sobre 130 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol/amônia 95/5/0,5) para se obter o produto esperado na forma de uma base, a qual, quando dissolvida em 9 mL de etanol e tratada com 0,65 mL de HCI etanólico a 3 N fornece o cloridrato.
Ponto de fusão (M .K .): 149 - 152°C. EXEMPLO 52: Cloridrato de metilcarbamato de 8-{[[3-(7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila Etapa 1:[3-(7.8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il-3- oxopropil] -[(4-hidróxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil]carbamato de t-butila
[000186] À temperatura ambiente, 1,93 g (4,7 mmoles) do produto do Exemplo 36 e 1,03 g (4,7 mmoles/1 eq.) de dicarbonato de di-t-butila são misturados em 20 mL de diclorometano. Depois da agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, 50 mL de diclorometano são adicionados; lavagem duas vezes com 40 mL de água e secagem sobre sulfato de magnésio são realizadas. Depois de concentração, o produto esperado é coletado.
Ponto de fusão (M .K .): 150 - 154°C. Etapa 2:8-({(t-Butoxicarbonil-[3-(7.8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino] metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-3-il) metilcarbamato
[000187] O procedimento é como no Exemplo 44, mas, com a substituição do produto do Exemplo 43 pelo produto da Etapa 1 acima. Etapa 3:Cloridrato de metilcarbamato de 8-{[[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5- tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]-amino] metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-tríen-3-ila
[000188] 2,8 mL (8,4 mmoles/10 eq.) de HCI a 3 N em acetato de etila são adicionados a 0,48 g (0,84 mmol) do composto da Etapa 2 acima, dissolvidos em 8 mL de acetato de etila. A agitação é realizada à temperatura ambiente durante uma noite; o sólido formado é, então, removido por filtração, enxaguado com acetato de etila e secado no vácuo, para se obter o produto esperado.
Ponto de fusão (M .K .): 150 - 154°C. EXEMPLO 53: Cloridrato de dimetilcarbamato de 8-{[[3-(7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila Etapa 1:Dimetilcarbamato de 8-({(t-Butoxicarbonil-[3-(7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino] metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila)
[000189] O mesmo procedimento é usado como para o composto do Exemplo 47, mas com a substituição do produto do Exemplo 43 pelo produto da Etapa 1 do Exemplo 52.
Etapa 2:Cloridrato de dimetilcarbamato de 8-{[[3-(7,8-Dimetóxi-1,2,4,5- tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]-amino] metil] biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila
[000190] A 0,93 g (1,6 mmol) do composto da Etapa 1, dissolvidos em 9 mL de etanol, são adicionados 2,4 mL (7,2 mmoles/4,5 eq.) de HCI etanólico a 3 N. A agitação é realizada à temperatura ambiente durante uma noite; o sólido formado é, então, removido por filtração e secado no vácuo, para se obter o produto esperado.
Ponto de fusão (M .K .): 220 - 222°C. EXEMPLO 54: Cloridrato de dimetilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila Etapa 1:Dimetilcarbamato de 7-({(t-butoxicarbonil-[3-(7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino] metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-tríen-3-ila)
[000191] 3,6 g (8,8 mmoles) de [3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H- 3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] [(3-hidróxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien- 7-il)metil] carbamato de f-butila são dissolvidos em 50 mL de diclorometano. A 0°C, 2,1 g (1,1 equivalente) de cloreto de N,N- dimetilcarbamoíla são a ele adicionados. A agitação é realizada a 25°C durante 3 dias. A mistura é vertida em água, extraída com diclorometano, removida por separação, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada à secura. Um resíduo é obtido é purificado por cromatografia instantânea sobre 70 g de sílica (eluente: C^Ch/etanol: 98/2 a 90/10) para se obter o produto esperado.
Etapa 2:Cloridrato de dimetilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5- tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino] metil] biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila
[000192] 0,8 g (1,37 mmoles) do produto obtido na Etapa 1 são dissolvidos em 4 mL de etanol e 2 mL de HCI etanólico 3,2 N são adicionados. O aquecimento é realizado à 60°C durante 2 horas. A mistura é deixada esfriar para a temperatura ambiente e a agitação é realizada durante 2 horas. Um sólido é removido por filtração, o qual é recristalizado a partir de 6 mL de etanol ao refluxo. A mistura é deixada recristalizar à 25°C, filtrada e secada. O produto esperado é obtido na forma de um sólido branco.
Ponto de fusão (M.K.) = 217 - 230°C EXEMPLO 55: Cloridrato de 4-morfolinocarboxilato de 7-{[[3-(7,8- dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila
[000193] O mesmo procedimento é usado como para o composto do Exemplo 54, mas com a substituição, na Etapa 1, do cloreto de N,N- dimetilcarbamoíla por cloreto de morfolinil-4-carbonila.
Ponto de fusão (M.K.) = 217 - 220°C EXEMPLO 56: Cloridrato de dietilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila
[000194] O mesmo procedimento é usado como para o composto do Exemplo 54, mas com a substituição, na Etapa 1, do cloreto de N,N- dimetilcarbamoíla por cloreto de N,N-dietilcarbamoíla.
Ponto de fusão (M.K.) = 197 - 200°C EXEMPLO 57: Cloridrato de 1-pirrolidinocarboxilato de 7-{[[3-(7,8- dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila
[000195] O mesmo procedimento é usado como para o composto do Exemplo 54, mas com a substituição, na Etapa 1, do cloreto de N,N- dimetilcarbamoíla por cloreto de pirrolidinil-1-carbonila.
Ponto de fusão (M.K.) = 220 - 222°C EXEMPLO 58: Cloridrato de etilcarbonato de 8-{[[3-(7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila Etapa 1:Etilcarbonato de 8-({(t-butoxicarbonil-[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5- tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino} metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila)
[000196] Obtido como para a síntese do Exemplo 51, mas com a substituição do produto do Exemplo 43 pelo [3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5- tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] [(4-hidróxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] carbamato de f-butila obtido na Etapa 1 do Exemplo 52.
Etapa 2:Clorídrato de etilcarbonato de 8-{[[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5- tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila
[000197] A 2,55 g(4,4 mmoles) do composto da Etapa 1 dissolvidos em 50 mL de acetato de etila são adicionados 14,5 mL (44 mmoles/10 eq.) de HCI a 3 N em acetato de etila. A agitação é realizada à temperatura ambiente durante 4 dias; o sólido formado é, então, removido por filtração, enxaguado com acetato de etila e secado no vácuo para se obter 2,15 g de um resíduo, o qual é purificado sobre sílica (eluente: diclorometano/etanol/amônia: 95/5/0,5). Depois de conversão a um sal usando HCI etanólico em etanol, o produto esperado é obtido.
Ponto de fusão (M .K .): 164 - 167°C. EXEMPLO 59: Cloridrato de etilcarbonato de 7-{[[3-(7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila
[000198] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 58, mas, com a substituição, na Etapa 1, do produto da Etapa 1 do Exemplo 52 por [3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3- oxopropil] [3-hidróxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] carbamato de f-butila.
Ponto de fusão(M .K .): 208 - 212°C. EXEMPLO 60: Cloridrato de acetato de 8-{[[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5- tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila Etapa 1:Acetato de 8-({(t-butoxicarbonil-[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5- tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino} metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila)
[000199] A 3,25 g (6,4 mmoles) de [3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro- 3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] [4-hidróxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il) metil] carbamato de f-butila obtido na Etapa 1 do Exemplo 52 em 20 mL de diclorometano, à temperatura ambiente, são adicionados, de uma vez, 0,33 mL (6,7 mmoles/1,05 eq.) de trietilamina. A mistura é levada para cerca de 0°C e 0,45 mL (6,4 mmoles/1 eq.) de cloreto de acetila é ali vertido gota a gota. A agitação é realizada 0°C durante 1 hora, e a mistura é deixada voltar para temperatura ambiente. A fase orgânica é lavada duas vezes com 20 mL de água e secada sobre sulfato de magnésio. Depois de concentração, o resíduo é cromatografado sobre 200 g de sílica (eluente: diclorometano/acetato de etila: 97/3) para se obter o produto desejado.
Etapa 2:Cloridrato de acetato de 8-{[[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro- 3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino] metil] biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-tríen-3-ila
[000200] A 2,2 g (4,0 mmoles) do composto obtido na Etapa 1, dissolvidos em 45 mL de acetato de etila, são adicionados 13,5 mL (40 mmoles/10 eq.) de HCI a 3 N em acetato de etila. A agitação é realizada à temperatura ambiente durante 4 dias e a mistura de reação é vertido em 300 mL de éter; o sólido formado é, então, removido por filtração, enxaguado com éter e secado no vácuo para se obter um resíduo, o qual é cromatografado sobre sílica (eluente: diclorometano/etanol/amônia: 95/5/0,5). Depois de conversão a um sal usando HCI etanólico em etanol, o produto esperado é obtido na forma do cloridrato.
Ponto de fusão (M .K .): 176 - 179°C. EXEMPLO 61: Hexahidrociclopenta [c] pirrol-2(1H)-carboxilato de 7- ({[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino} metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila (composto cis) Etapa 1 :Hexahidrociclopenta [c] pirrol-2(1H)-carboxilato de 7-({(t- butoxicarbonil)-[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3- il) 3-oxopropil] amino} metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila
[000201] 1,5 g (2,94 mmoles) de [3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro- 3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] [3-hidróxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il)metil] carbamato de f-butila, 4,1 mL de trietilamina e 2,37 g (11,74 mmoles) de cloridocarbonato de 4-nitrofenila são dissolvidos em 210 mL de THF. A agitação é realizada à temperatura ambiente durante 1 hora e, então, 0,65 g (5,87 mmoles) de octahidropenta [c] pirrol e 2,9 mL de trietilamina são adicionados. Depois de 2 horas à temperatura ambiente, são novamente adicionados 0,65 g de octahidropenta [c] pirrol e a mistura é deixada repousar à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação é diluída com 700 mL de acetato de etila e é, então, lavado com água, separada, secada sobre MgSO4 e evaporada. O resíduo é cromatografado sobre sílica (eluente: CH2Cl2/etanol/NH4OH: 99/1/0,1) para se obter o produto esperado.
Etapa 2:Hexahidrociclooenta [c] pirrol-2(1H)-carboxilato de 7-({[3-(7,8- dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]-amino} metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila (composto cis)
[000202] O produto obtido na Etapa 1 é dissolvido em 10 volumes de etanol e 10 volumes de solução de HCI etanólico a 3 N. A agitação é realizada à temperatura ambiente durante 24 horas e o precipitado obtido, o qual corresponde ao produto esperado, é removido por filtração.
Ponto de fusão (M .K .): 214- 217°C. EXEMPLO 62: 4,4-Diflúor-1-piperidinocarboxilato de 7-({[3-(7,8- dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino} metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila
[000203] Obtido como no Exemplo 61, mas usando, na Etapa 1, 4,4- difluoropiperidina ao invés de octahidropenta [c] pirrol.
Ponto de fusão (M .K .): 212 - 216°C. EXEMPLO 63: Hemifumarato de 3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H- 3-benzazepin-3-il)-N-[(3-isopropóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7- il)metil]-3-oxopropan-1 -amina Etapa 1:[3-(7.8-Dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3- oxopropil]-[(3-hidróxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-tríen- 7-il) metil] carbamato de t-butila
[000204] 3,6 g (8,8 mmoles) do produto do Exemplo 35 são dissolvidos em 60 mL de diclorometano. São, então, adicionados 2,1 g (1,1 equivalente) de dicarbonato de di-f-butila e a agitação é realizada à temperatura ambiente durante 3 horas (até que gás não mais seja evolvido). O diclorometano é removido por evaporação, secagem em um vácuo de bomba de palhetas é realizada e o produto esperado é obtido.
Etapa 2:I3-Í7.8-Dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3- oxopropil]-[(3-isopropóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil] carbamato de t-butila
[000205] 1,4 g (2,7 mmoles) do produto da Etapa 1 são dissolvidos em 15 mL de DMF. São, então, adicionados 740 mg (2 equivalentes) de carbonato de potássio, 160 mg (0,18 equivalente) de carbonato de césio e 0,54 mL (2 equivalentes) de iodeto de isopropila. O aquecimento é, então, realizado a 40°C durante 24 horas. O DMF é removido por evaporação usando um evaporador rotativo. O resíduo obtido é, então, diluído com água e extraído com CH2CI2. A fase orgânica é, então, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada à secura. Um óleo é obtido, 0 qual é purificado por cromatografia instantânea sobre 100 g de sílica (eluente: CFLCh/acetato de etila: 80/20) para se obter 0 produto esperado na forma de um merengue pegajoso.
Etapa 3:Hemifumarato de 3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-N-[(3-isopropóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil]-3-oxopropan-1 -amina
[000206] 1,1 g (1,99 mmol) do produto da Etapa 2 são dissolvidos em 10 mL de etanol. 14 mL (18 equivalentes) de solução de HCI etanólica (2,6 N) são, então, adicionados. A agitação é realizada à temperatura ambiente durante uma noite. Um produto se separa por cristalização, 0 qual é removido por filtração e secado para se obter 800 mg de produto. Esse material sólido é dissolvido em água; NaOH (1 N) é adicionado para levar 0 pH a 9; a extração com CH2CI2, secagem sobre MgSCU, filtração e evaporação à secura são realizadas, para se obter 650 mg de um óleo. O último é, então, purificado por cromatografia instantânea sobre 100 g de sílica (eluente: CFLCh/etanol/NHziOH: 95/5/0,5). O produto esperado é obtido na forma da base, a qual é dissolvida em 10 mL de etanol. 8,1 mL (1 equivalente) da solução de ácido fumárico a 2% em etanol (M = 0,172) são adicionados. A agitação é realizada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, então, a evaporação à secura é realizada. O resíduo obtido é cristalizado a partir de acetonitrila a 25°C. Os cristais são removidos por filtração; 314 mg de material sólido são obtidos, os quais são recristalizados ao refluxo a partir de acetonitrila. Filtração no estado quente é realizada e, então, a cristalização é deixada ocorrer durante uma hora à temperatura ambiente. O material sólido é removido por filtração e secado, para se obter o produto esperado na forma de cristais brancos.
Ponto de fusão (M.K.) = 208 - 211 °C EXEMPLO 64: Cloridrato de 7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3- benzazepina-3-carboxilato de 2-{[((7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il)-metil]-(metil)-amino}etila Etapa 1:Cloreto de 7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3- carbonila
[000207] A 1,2 mL (10 mmoles/1 eq.) de difosgênio em 20 mL de diclorometano, em cerca de 0°C, são adicionados, gota a gota, uma solução de 3,55 g (20 mmoles) de 7,8-dimetóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3- benzazepina em 22 mL de diclorometano, e, então, 4,2 mL (30 mmoles/1,5 eq.) de trietilamina. A agitação durante uma noite à temperatura ambiente e, então, concentração são realizadas. O resíduo é absorvido em diclorometano, lavado com água e secado sobre sulfato de magnésio para se obter, depois de concentração, o produto desejado.
Etapa 2: 7,8-Dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepino-3-carboxilato de 2-{[(3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-tríen- 7-il)-metil]-(metil)- amino} etila
[000208] À temperatura ambiente, 0,23 g (5,7 mmoles/1,25 eq.) de hidreto de sódio (60%) é limpo com pentano e, então, 7 ml de THF são adicionados. É, então, adicionada, gota a gota, uma solução de 1,14 g (4,5 mmoles/1 eq.) do composto da Preparação 25 em 7 mL de THF; a agitação é realizada durante 1 hora; 1,02 g (3,8 mmoles/0,85 eq.) do composto da Etapa 1 acima são adicionados em porções, e a agitação é realizada durante uma noite, à temperatura ambiente. A mistura de reação é vertida em 50 mL de solução aquosa a 1 N de ácido clorídrico. A extração com diclorometano é realizada e então, as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução de hidróxido de sódio a 1 N e secadas sobre sulfato de magnésio. Depois de filtração e concentração, o resíduo é cromatografado sobre 150 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol/amônia: 98/2/0,2). A base por meio disso obtida é dissolvida em isopropanol e convertida em um sal usando HCI etanólico para se obter o produto esperado.
Ponto de fusão (M.K.): 147 - 150°C Rotação óptica',solvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, OD= +7,1. EXEMPLO 65: Cloridrato de 7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepina-3-carboxilato de 2-{[((7/?)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il)-metil]-(metil)-amino} etila
[000209] Obtido da mesma maneira que no Exemplo 64, mas, usando, na Etapa 2, o produto da Preparação 26 ao invés do produto da Preparação 25.
Ponto de fusão (M.K.): 144 - 147°C Rotação óptica:solvente: MeOH, C = 0,01 g/cm3, T = 20°C, L = 589 nm, OD = -6,94. EXEMPLO 66: Metanossulfonato de N-{2-[{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} (metil) amino] etil}-7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepina-3-carboxamida
[000210] À temperatura ambiente, a 1,06 g (4,5 mmoles) do composto da Preparação 27, dissolvidos em 40 mL de diclorometano, são adicionados, de uma vez, 2,34 ml (13,4 mmoles/3 eq.) de diisopropiletilamina e então, em porções, 1,02 g (3,8 mmoles/0,85 eq.) do composto da Etapa 1 do Exemplo 64, e a agitação é realizada durante uma noite à temperatura ambiente. A mistura de reação é lavada com água e concentrada. O resíduo é cromatografado sobre 140 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol/amônia: 95/5/0,5). O produto purificado é convertido em um sal usando ácido metanossulfônico em acetato de etila e, depois de evaporação, é tornado mais sódio a partir de éter, para se obter o produto esperado.
Ponto de fusão (M.K.): 65 - 85°C EXEMPLO 67: Metanossulfonato de N-{2-[{[(7R)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} (metil) amino] etil}-7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxamida
[000211] Obtido da mesma maneira que no Exemplo 66, mas usando o produto da Preparação 28, ao invés do produto da Preparação 27.
Ponto de fusão (M.K.): 65 - 85°C EXEMPLO 68: Cloridrato de N-[(2,3-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)- N-metil-3-oxopropan-1 -amina
[000212] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 43, mas com a substituição do produto do Exemplo 35 por aquele do Exemplo 8.
Ponto de fusão (M .K .): 185 - 186°C. EXEMPLO 69: Fumarato de N-[(2,3,4-trimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)- N-metil-3-oxopropan-1 -amina
[000213] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 43, mas com a substituição do produto do Exemplo 35 por aquele do Exemplo 9. A conversão a um sal é realizada usando ácido fumárico.
Ponto de fusão (M .K .): 158 - 160°C EXEMPLO 70: Cloridrato de 3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-N-[(5-metóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) metil- N-metil-3-oxopropan-1 -amina
[000214] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 43, mas com a substituição do produto do Exemplo 35 por aquele do Exemplo 10.
Ponto de fusão (M .K .): 130 - 132°C EXEMPLO 71: Cloridrato de dietilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] (metil) amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila
[000215] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 43, mas com a substituição do produto do Exemplo 35 por aquele do Exemplo 56.
Ponto de fusão (M .K .): 175 - 178°C EXEMPLO 72: Cloridrato de 4-morfolinocarboxilato de 7-{[[3-(7,8- dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] (metil) amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila
[000216] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 43, mas com a substituição do produto do Exemplo 35 por aquele do Exemplo 55.
Ponto de fusão (M .K .): 196 - 198°C EXEMPLO 73: Cloridrato de 1-pirrolidinocarboxilato de 7-{[[3-(7,8- dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] (metil) amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila
[000217] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 43, mas, substituindo o produto do Exemplo 35 por aquele do Exemplo 57.
Ponto de fusão (M .K .): 174 - 177°C EXEMPLO 74: Cloridrato de 3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-N-{[3-metóxi-4-metil-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-iI] metil}-N-metil-3-oxopropan-1-amina
[000218] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 43, mas com a substituição do produto do Exemplo 35 por aquele do Exemplo 39.
Ponto de fusão (M .K .): 172 - 175°C EXEMPLO 75: Cloridrato de etilcarbonato de 8-{[[3-(7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] (metil) amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila
[000219] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 43, mas com a substituição do produto do Exemplo 35 por aquele do Exemplo 58.
Ponto de fusão (M .K .): 156 - 159°C EXEMPLO 76: Cloridrato de 3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-N-{[4-metóxi-3-metil-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-iI] metil}-N-metil-3-oxopropan-1-amina
[000220] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 43, mas com a substituição do produto do Exemplo 35 por aquele do Exemplo 38.
Ponto de fusão (M .K .): 191 - 193°C EXEMPLO 77: Cloridrato de N-[(biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il)metil]- 3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3- oxopropan-1-amina
[000221] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 43, mas com a substituição do produto do Exemplo 35 por aquele do Exemplo 37.
Ponto de fusão (M .K .): 110- 113°C EXEMPLO 78: Hexahidrociclopenta [c] pirrol-2(1H)-carboxilato de 7- ({[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] (metil) amino} metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila (composto cis)
[000222] Obtido da mesma maneira que o produto do Exemplo 43, mas com a substituição do produto do Exemplo 35 por aquele do Exemplo 61.
Ponto de fusão (M .K .): 110- 113°C EXEMPLO 79: Cloridrato de 2-({[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il] metil} [3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin- 3-il)-3-oxopropil]-amino)-etanol
[000223] 1 g (2,2 mmoles) de (7S)-N-[(3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa- 1,3,5-trien-7-il)metil]-3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3- benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1-amina (obtida por retorno do composto do Exemplo 4 à base), 0,4 g (3,3 mmoles) de 1,4-dioxano-2,5-diol, 0,7 g (3,3 mmoles) de triacetóxi-borohidreto de sódio e 8 mL de cloreto de metileno são misturados em conjunto. Depois de 45 minutos à temperatura ambiente, a mistura de reação é tornada básica com 10 mL de solução de hidróxido de sódio a 1 N e a agitação é realizada durante meia hora. As fases são separadas, a fase aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila, as fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e, então, com solução saturada de NaCI e secadas sobre MgSO4. Depois de remoção por evaporação do solvente, um resíduo é isolado, o qual é cromatografado sobre sílica (eluente: CH2Cl2/EtOH/NH4OH 95/5/0,5) para se obter o composto esperado, o qual é convertido em seu cloridrato usando solução de HCI etérea a 2 N.
Ponto de fusão (M .K ,):75 - 79°C. EXEMPLO 80: Cloridrato de 3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-N-{[3-(3-metoxipropóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien- 7-il] metil}-3-oxopropan-1-amina Etapa A. :[3-(7,8-Dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3- oxopropil] [3-hidróxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien 7-il) metil] carbamato de t-butila
[000224] A 10 g (24,4 mmoles) de 7-({[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro- 3/-/-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino} metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-3-ol, obtido por retorno do composto do Exemplo 35 à base, suspensa em 120 mL de diclorometano, à temperatura ambiente, são adicionados 20 mL de etanol para dissolver parcialmente a substância e, então, 6,4 g (29,3 mmoles) de dicarbonato de di-t-butila. A agitação é realizada à temperatura ambiente durante 2 horas, 250 mL de diclorometano são, então, adicionados e a lavagem é realizada duas vezes usando 200 mL de água. Depois de secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e, então, concentração, é obtido um resíduo, o qual é purificado por filtração sobre sílica (eluente: diclorometano/metanol 97/3).
Etapa B:Cloridrato de 3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin- 3-il)-N-{[3-(3-metoxipropóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3- oxopropan-1 -amina
[000225] À temperatura ambiente, 1,33 g (2,6 mmoles) do composto obtido na Etapa A, 43 mg (0,26 mmol) de iodeto de potássio, 1,27 g (3,9 mmoles) de carbonato de césio e 0,40 mL (3,7 mmoles) de cloreto de metóxi-propila são misturados em 2,6 mL de DMF e, então, o aquecimento é realizado a 60°C durante 24 horas. A mistura é, então, vertida em 50 mL de água gelada e extraída duas vezes com 50 mL de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 30 mL de água, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo é cromatografado sobre 100 g de alumina (eluente: ciclohexano/acetato de etila 75/25) para se obter um composto, o qual é dissolvido em 8 mL de etanol anidro e tratado à temperatura ambiente com 1,55 mL (5,0 mmoles) de HCI etanólico a 3,7 N. A agitação é, então, realizado à temperatura ambiente durante 45 horas. O sólido que se forma é removido por filtração, para se obter o composto desejado na forma do cloridrato.
Ponto de fusão (M .K .): 155 - 159°C. EXEMPLO 81: Cloridrato de 3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-N-{[3-(3-metoxipropóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien- 7-il] metil}-N-metil-3-oxopropan-1 -amina
[000226] À temperatura ambiente, 1,06 g (2,5 mmoles) de 7-({[3-(7,8- dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)3-oxopropil] (metil) amino} metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ol (obtido por retorno do composto do Exemplo 43 à base), 42 mg (0,25 mmol) de iodeto de potássio, 0,98 g (3,0 mmoles) de carbonato de césio e 0,35 mL (3,25 mmoles) de cloreto de metóxi-propila são misturados em 2,5 mL de DMF e, então, o aquecimento é realizado à 50°C durante 3 dias. A mistura é, então, vertida em 50 mL de água gelada e extraída duas vezes usando 50 mL de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 30 mL de água, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo (1,21 g) é cromatografado sobre sílica (eluente: diclorometano/metanol 95/5) para se obter 1,07 g do composto desejado na forma da base. Ela é dissolvida em 5 mL de acetonitrila e tratada à temperatura ambiente com 1,2 mL de HCI etéreo a 2 N. A agitação é, então, realizada à temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido que é formado é removido por filtração para se obter 0,91 g do composto desejado na forma do cloridrato.
Ponto de fusão (M .K .): 142 - 147°C. EXEMPLO 82: Cloridrato de 3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-N-{[3-(3-metoxietóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-iI] metil}-3-oxopropan-1 -amina
[000227] O procedimento é como no Exemplo 80, mas usando, na Etapa B, cloreto de metóxi-etila ao invés de cloreto de metóxi-propila.
Ponto de fusão (M .K .): 159 - 170°C. EXEMPLO 83: Cloreto de 3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-N-{[3-(3-metoxietóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-iI] metil}-N-metil-3-oxopropan-1 -amina
[000228] O procedimento é como no Exemplo 81, mas usando cloreto de metóxi-etila ao invés de cloreto de metóxi-propila.
Ponto de fusão (M .K .): 129 - 131°C. EXEMPLO 84: Cloreto de 2-{[7-({[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H- 3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino} metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-3-il] óxi}-N-metilacetamida Etapa A:Éster de etila de ácido {[7-({(t-butóxi-carbonil) [3-(7,8-dimetóxi- 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] amino} metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-il) óxi] carboxílico
[000229] 6,8 g (13,3 mmoles) do composto obtido na Etapa A do Exemplo 80, 2,3 g (16,6 mmoles) de carbonato de potássio e 2,21 mL (20,0 mmoles) de bromoacetato de etila são misturados em 13,3 mL de DMF. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 25 horas é, então, vertida em 250 mL de água gelada e é extraída duas vezes com 150 mL de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 100 mL de água, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas para se obter o composto desejado.
Etapa B:[3-(7.8-Dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-U)-3- oxopropil]-({3-[2-(metilamino)-2-oxoetóxi] biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien- 7-il] metil)-carbamato de t-butila
[000230] À temperatura ambiente, 2,6 g (4,4 mmoles) do composto obtido na Etapa A acima dissolvidos em 20 mL de etanol, são misturados com 20 mL de solução de monometilamina a 40%. A agitação é realizada à temperatura ambiente durante 3 dias e, então, concentração é realizada. O resíduo é absorvido sucessivamente com tolueno, com etanol e, então, com tolueno e concentrado para se obter o produto desejado.
Etapa C:Cloridrato de 2-{[7-({[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3- benzazepin-3-il)-3-oxopropil] -amino] metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5- trien-3-il] óxi]-N-metilacetamida
[000231] À temperatura ambiente, 2,63 g (4,5 mmoles) do composto obtido na Etapa B acima são misturados em 120 mL de etanol em conjunto com 25 mL de HCI etanólico a 3,7 N. Depois de uma agitação durante 1 dia, à temperatura ambiente, o sólido formado é removido por filtração, enxaguado com etanol e com éter e secado no vácuo, para se obter o composto desejado na forma do cloridrato.
Ponto de fusão (M .K .): 145 - 146°C. EXEMPLO 85: Cloridrato de 2-{[7-({[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro- 3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil] (metil) amino} metil) biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-il] óxi}-N-metilacetamida
[000232] À temperatura ambiente, a 0,83 g (1,72 mmol) do composto obtido na Etapa C do Exemplo 84, dissolvido em 32 Ml de acetonitrila são adicionados, de uma vez, 1,4 Ml (17,2 mmoles) de solução aquosa de formaldeído a 37% e, então, 0,22 g (3,44 mmoles) de cianoborohidreto de sódio. Depois de agitação durante 45 minutos, à temperatura ambiente, concentração é realizada e o resíduo é absorvido em 30 Ml de água; a fase aquosa é extraída duas vezes com 30 Ml de diclorometano; as fases orgânicas são combinadas, lavadas com 30 Ml de água e secadas sobre sulfato de magnésio. Depois de concentração, o resíduo é cromatografado sobre sílica (eluente: diclorometano/etanol/amônia 95/5/0,5), para se obter o composto desejado na forma da base.
[000233] A base é dissolvida em 4 Ml de etanol e tratada com 0,3 Ml de HCI etanólico 3,7 N. Depois de agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, o sólido formado é removido por filtração, enxaguado com etanol e secado no vácuo, para se obter o composto desejado na forma do cloridrato.
Ponto de fusão (M .K .): 147 – 153°C ESTUDO FARMACOLÓGICO EXEMPLO 86: Efeito de compostos sobre a taxa de batimento espontâneo do átrio direito no rato
[000234] Ratos WISTAR machos pesando desde 325 a 375 g são anestesiados por injeção i.p. de pentobarbital sódico (30 mg/Kg). O coração é rapidamente excisado e colocado em uma solução fisiológica a 4°C, a qual contém (em mM): NaC1120,3; KCI 4,8; CaCh 2,5; KH2PO4 1,0; MgSO4 1,3; NaHCOs 24,2; glicose 11,1; Ca-EDTA 0,016, e que é oxigenada (carbogene 95% de O2 + 5% de CO2), pH 7,4. O átrio direito (AD), que bate espontaneamente, é isolado, colocado em uma bacia, termostaticamente controlada a 35°C, contendo 20 mL de solução fisiológica e conectada a um sensor de tensão isométrica (modelo IT- 25, EMKA Technologies, Paris, França). A tensão inicial é ajustada em 0,4 g. A taxa de batimentos espontâneos é medida por programa de computador IOX (EMKA Technologies, Paris, França). As preparações cuja taxa de batimentos espontâneos não estiver entre 200 e 300 batimento por minuto são excluídas.
[000235] Os compostos são dissolvidos diariamente a 10’2 M. As seguintes diluições são armazenadas em gelo, durante a duração do experimento.
[000236] Depois de estabilização durante 30 minutos, o composto sob teste é adicionado ao meio de maneira cumulativa a cada 15 minutos (4 concentrações). As reduções em taxa de batimentos são expressas como uma percentagem relativa com relação à taxa inicial. A concentração que reduz a taxa de batimentos inicial em 30% (Cho) é calculada e expressa em termos de molaridade (pM). Resultados
Figure img0016
Figure img0017
[000237] A Tabela acima mostra que os compostos da invenção reduzem a atividade de marcapasso cardíaco de maneira direta.
EXEMPLO 87: Composição farmacêutica
[000238] Formulação para a preparação de 1.000 comprimidos, cada um contendo 10 mg de ingrediente ativo: Composto de um dos Exemplos 1 a 8510 g Hidróxi-propil-celulose2 g Amido de trigo10 g Lactose100 g Estearato de magnésio3 g Talco3 g

Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
Figure img0018
na qual: -R-i representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado a partir de Cs-Cz-cicloalquila, benzila e Ci-Ce-alquila linear ou ramificada, o grupo alquila sendo saturado ou insaturado e estando opcionalmente substituído com um grupo hidróxi ou Cs-Cz-cicloalquila ou com um ou mais átomos de halogênio, -R2, R3, R4 e Rs, Que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi; grupo metila; grupo -OSO2R10, grupo -COCR10; ou grupo C-i-Ce-alcóxi linear ou ramificado, saturado ou insaturado, opcionalmente substituído com um grupo metóxi ou grupo -(CO)-NRi2R'i2j ou R2 e R3, ou R3 e R4, ou R4 e Rs, em conjunto, formam um grupo -O-(CH2)q-O-, -O-CH=CH-O- ou -O- CH=CH-, -RΘ,Rz, Rs e R9, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-Ce-alcóxi linear ou ramificado, saturado ou insaturado, ou Re e Rz, ou Rz e Rs ou Rs e R9, em conjunto, formam um grupo -O-(CH2)q-O-, _R10 representa um grupo selecionado a partir de Ci-Ce- alcóxi linear ou ramificado, NRuR'n e Ci-C6-alquila linear ou ramificada, que está opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio, -Rn e R'ii, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-Ce-alquila linear ou ramificado, ou Rn e R'n, em conjunto com o átomo de nitrogênio que os porta, formam um heterociclo contendo nitrogênio, monocíclico ou bicíclico, de 5 a 8 membros, opcionalmente contendo outro heteroátomo selecionado a partir de O e N, o heterociclo estando opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, - Ri2 e R'i2, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci-Ce-alquila linear ou ramificado, - X representa O, NH ou CH2, - m e p, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa 0 ou 1, - n e q, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa 1 ou 2, seus isômeros ópticos, quando eles existirem, e também seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-Ce-alquila linear ou ramificado, seus isômeros ópticos, quando eles existirem, e também seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri representa um grupo C3-C7- cicloalquila ou um grupo cicloalquilalquila, em que a porção cicloalquila contém de 3 a 7 átomos de carbono e a porção alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono, e é linear ou ramificada, seus isômeros ópticos, quando eles existirem, e também seus sais de adição do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2, R3, R4 θ Rs, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-Ce-alcóxi, linear ou ramificado, saturado ou insaturado ou -OCOR10, em que R10 representa um grupo NRnR'11, como definido na reivindicação 1, seus isômeros ópticos, quando eles existirem, e também sais de adição do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que RΘ,R7, Rs θ RΘ,que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-Ce-alcóxi linear ou ramificado, saturado ou insaturado, seus isômeros ópticos, quando eles existirem, e também sais de adição do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável.
6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que m representa 0, seus isômeros ópticos, quando eles existirem, e também sais de adição do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável.
7. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que m representa 1 e X representa CH2, seus isômeros ópticos, quando eles existirem, e também sais de adição do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável.
8. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que p representa 0, seus isômeros ópticos, quando eles existirem, e também sais de adição do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável.
9. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que p representa 1, seus isômeros ópticos, quando eles existirem, e também sais de adição com um ácido do mesmo farmaceuticamente aceitável.
10. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-Cθ-alquila linear ou ramificado, R2, R3, R4 e Rs, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-Ce-alcóxi linear ou ramificado, saturado ou insaturado, R6, R7, Rs e R9, que podem ser iguais ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-Ce-alcóxi linear ou ramificado, saturado ou insaturado, m representa 0, n representa 1 e p representa 0, seus isômeros ópticos, quando eles existirem, também a sais de adição do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável.
11. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de: -N-{[3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3- (7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3- oxopropan-1-amina, seus isômeros ópticos, e também sais de adição do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável; -N-{[3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3- (7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1- amina, seus isômeros ópticos e também sais de adição do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável; -N-[2-(5,6-dimetóxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il) metil]-3-(7,8- dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropan-1-amina e também seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável; -N-{[3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3- (7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-4- oxobutan-1-amina, seus isômeros ópticos e também sais de adição do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável; -N-{[3,4-dimetóxi-biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil}-3- (7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-4-oxobutan-1- amina, seus isômeros ópticos e também de adição do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável; e - Dimetilcarbamato de 7-{[[3-(7,8-dimetóxi-1,2,4,5-tetrahidro- 3/7-3-benzazepin-3-il)-3-oxopropil]-(metil) amino] metil} biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-3-ila, seus isômeros ópticos, e também seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
12. Processo para a síntese de compostos de fórmula (I), como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de se partir de um composto de fórmula (II):
Figure img0019
na qual R6, R7, R8 eR9 sao como definidos na reivindicação 1, o qual é submetido a uma reação de hidrogenação, para se obter o composto de fórmula (III):
Figure img0020
na qual R6,R7,R8 e R9 são como definidos na reivindicaçã 1, o qual é reduzido para se obter o composto de fórmula (IV):
Figure img0021
na qual R6,R7,R8 e R9 sao como definidos na reivindicação1, o qual é reagido •ou quando se desejar obter compostos de fórmula (I), na qual m representa zero, com cloreto de acriloíla, para se obter o composto de fórmula (V):
Figure img0022
na qual R6,R7, R8 e R9 são como definidos na reivindicação 1, o qual é submetido a uma reação de acoplamento com um composto de fórmula (VI):
Figure img0023
na qual n, p, R1, R2. R3, R4 e R5 sâo como definidos na reivindicação 1, para se obter os compostos de fórmula (la), um caso particular dos compostos da fórmula (I), na qual m representa zero:
Figure img0024
na qual n, p, R1, R2. R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 sâo como definidos na reivindicação 1, ou, quando se desejar obter compostos de fórmula (I), na qual (X)m representa O ou NH, com difosgênio, para se obter o composto de fórmula (VII):
Figure img0025
na qual R6, R7, R8 e R9 são como definidos na reivindicação 1, o qual é reagido com um composto de fórmula (VIII):
Figure img0026
na qual n, p, R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos na reivindicação 1 e X' representa O ou NH, para se obter os compostos de fórmula (lb), um caso particular dos compostos de fórmula (I), na qual m representa 1 e X representa O ou NH:
Figure img0027
na qual n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, e R9 são como definidos na reivindicação 1 e X'representa O ou NH, . ou, quando se desejar otter compostos de fórmula (I), na qual (X)mrepresenta CH2, com gama-butirolactona, para se otter o composto de fórmula (IX):
Figure img0028
na qual R6, R7, R8 e R9 sâo como definidos nareivindicação 1, o qual é oxidado para formar o composto de fórmula (X):
Figure img0029
na qual R6, R7,R8 eR9 sao como definidos na reivindicação 1, o qual é reagido com um composto de fórmula (VI), para se obter os compostos de fórmula (lc), um caso particular dos compostos de fórmula (I), na qual m representa 1 e X representa CH2.
Figure img0030
na qual n, p, Ri, R2, Rs, R4, Rs, Re, R7, Rs θ Re são como definidos na reivindicação 1.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como ingrediente ativo, um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em combinação com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, não tóxicos.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento ou na prevenção de patologias, nas quais a taxa cardíaca acelerada atua como um desencadeador ou tem um papel agravante.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento ou na prevenção de cardiopatias isquêmicas, falência cardíaca seja sistólica ou diastólica, seja nas suas formas crônica ou aguda, distúrbios de ritmo ventricular ou supraventricular ou patologias constituindo um fator de risco vascular.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento ou na prevenção de angina estável, angina instável, síndromes de ameaça, infarte do miocárdio ou pós-infarte.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento ou na prevenção de hipertensão arterial, diabetes ou hipercolesterolemia.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento curativo ou preventivo de dor, superatividade da bexiga ou sensações de secura dos olhos.
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