JP2012167091A - イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の新規合成方法 - Google Patents

イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の新規合成方法 Download PDF

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Abstract

【課題】狭心症、心筋虚血、律動障害、心不全等に有用な医薬イバブラジンを高収率で得る合成方法の提供。
【解決手段】式（Ｘ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、アルコキシ基等を示す。］で表される化合物を、酸性媒体中で環化させることによって、含窒素７員環を形成した後、水素化反応に付すことによる、イバブラジン（３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン）の合成方法。
Figure 2012167091

【選択図】なし

Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2012167091
で示されるイバブラジン、又は３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物の合成方法に関する。
イバブラジン、及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、そしてより特別にはその塩酸塩は、非常に価値ある薬理学的及び治療上の特性、特に徐脈特性があり、そのために、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞及び付随する律動障害のような心筋虚血の様々な臨床的状況の治療又は予防に、並びにまた律動障害、特に上室性律動障害が関与する様々な病態に、そして心不全にも役立つことになる。
イバブラジン、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、並びにより特別にはその塩酸塩の製造及び治療用途は、欧州特許第０ ５３４ ８５９号の明細書に記載されている。
その特許明細書は、式（ＩＩ）：
Figure 2012167091
で示される化合物から出発して、これを分割して、式（ＩＩＩ）：
Figure 2012167091
で示される化合物を得て、これを、式（ＩＶ）：
Figure 2012167091
で示される化合物と反応させて、式（Ｖ）：
Figure 2012167091
で示される化合物を得て、これの接触水素化によってイバブラジンを得て、次いで、これをその塩酸塩へと変換する、イバブラジン塩酸塩の合成を記載している。
この合成経路の短所は、僅か１％の収率でイバブラジンをもたらすことである。
当該化合物の薬学的価値の観点から、イバブラジンを良好な収率でもたらす効果的な合成法によってイバブラジンを得ることができることが重要になっている。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2012167091
で示されるイバブラジンの合成方法であって、式（ＶＩ）：
Figure 2012167091
［式中、Ｒ１及びＲ２（これらは、同じであるか又は異なっている）は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表わすか、又はそれらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキセパン環を形成する］で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
Figure 2012167091
で示される化合物と、還元剤の存在下、有機溶媒、有機溶媒の混合物、又は有機溶媒と水の混合物中で、還元的アミノ化反応に付して、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2012167091
［式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、これを、式（ＩＸ）：
Figure 2012167091
で示される化合物と、塩基の存在下、有機溶媒中で縮合反応に付して、式（Ｘ）：
Figure 2012167091
［式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、これを、酸性媒体中で環化反応に付して、式（Ｖ）：
Figure 2012167091
で示される化合物を得て、これを水素化反応に付して、式（Ｉ）で示されるイバブラジンを得て、これを場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸より選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩に、及びその水和物に変換できることを特徴とする方法に関する。
還元的アミノ化反応を実施するために使用することができる還元剤のリストは、参考文献 Comprehensive Organic Transformations（Richard C. Larock, VCH Publishers 1989, pp 421-425）及びAdvanced Organic Chemistry 第４版（Jerry March, Wiley Interscience 1992, pp 898-900）において入手できる。
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用することができる還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及びパラジウム、白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、及びそれらの化合物のような、特に支持体上の又は酸化物の形態の触媒の存在下の二水素（水素分子）を挙げることができるが、いかなる限定もするわけではない。
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する還元剤は、パラジウム担持炭の存在下の二水素（水素分子）であることが好ましい。
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応は、０．５〜１．５barの二水素圧で実施されるのが好ましい。
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用することができる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセテート、アルコール類（好ましくはエタノール、メタノール又はイソプロパノール）、トルエン及びキシレンを挙げることができるが、いかなる限定もするわけではない。
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する溶媒は、エタノールと水の混合物を含むことが好ましい。
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応は、好ましくは０℃〜４０℃の温度で実施する。
式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応で使用することができる有機溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム及びジオキサンを挙げることができるが、いかなる限定もするわけではない。
式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応で使用する有機溶媒は、ジクロロメタンであることが好ましい。
式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応は、好ましくは０〜４０℃の温度で実施される。
式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応で使用することができる塩基としては、ピリジン、ＤＭＡＰ及び第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ＤＩＥＡ、Ｎ−メチルピペリジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＮ及びＮ−メチルモルホリンを挙げることができるが、いかなる限定もするわけではない。
式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応で使用する塩基は、トリエチルアミンであることが好ましい。
式（Ｖ）の化合物を生成するための式（Ｘ）の化合物の環化を実施するために使用することができる酸としては、濃硫酸、ポリリン酸、濃塩酸水溶液、酢酸中の濃塩酸溶液、酢酸中の濃臭化水素酸溶液、及びメタンスルホン酸を挙げることができるが、いかなる限定もするわけではない。
式（Ｖ）の化合物を生成するための式（Ｘ）の化合物の環化を実施するために使用する酸は、酢酸中の濃塩酸溶液であることが好ましい。
酸性媒体中で式（Ｖ）の化合物を生成するための式（Ｘ）の化合物の環化反応は、好ましくは０〜４０℃の温度で実施する。
式（ＶＩＩＩ）及び式（Ｘ）の化合物は、化学工業又は製薬工業における、特にイバブラジン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩及びその水和物の合成における合成中間体として有用な新規な生成物であり、それ自体が本発明の不可欠な部分を形成する。
使用する略語のリスト：
ＤＡＢＣＯ： １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＮ： １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
ＤＢＵ： １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＥＡ： Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ： ４−ジメチルアミノピリジン
ＩＲ： 赤外線
下記の実施例は、本発明を説明する。
赤外線スペクトルは、Golden Gate ATRアクセサリーを備えたBruker Tensor 27赤外線装置で記録した。物質は、純粋な形態でプレート上に置いた。
実施例１： ２−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１−［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン５．３ｇ（２５．５mmoles）及び２−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン６．８ｇ（２５．５mmoles）を、アセトン２３０mLに溶解した。炭酸カリウム１３ｇ（９５mmoles、３．７当量）を、得られた溶液に加えた。次に混合物を２４時間加熱還流した。周囲温度に戻った後、炭酸カリウムを濾別し、濾液を蒸発乾固した。残留物を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。目的生成物９．７ｇを、淡黄色の油状物の形態で得た。
収率＝９７％
ＩＲ：ν＝２７８２、１７７０、１７０４、１２０６、８３６、７１８cm−１。
実施例２： Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン
前記工程からのフタルイミド化合物９．７ｇ（２４．５８mmoles）を、エタノール１００mLに溶解した。ヒドラジン水和物２．７mL（３６．８７mmoles、１．５当量）を加え、加熱還流を４時間行った。周囲温度に戻った後、塩酸水溶液（４N ）１００mLを加え；混合物を周囲温度で１時間撹拌し、フリットで濾過した。次に濾液を蒸発（エタノールの除去）させた。次に水相をエーテルで２回洗浄し、冷温状態で濃水酸化ナトリウム溶液を加えることによりｐＨ９にした。ジクロロメタンでの抽出を３回実施し、次に合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。目的生成物４．９ｇを、淡黄色の油状物の形態で得た。
収率＝７５％
ＩＲ：ν＝３３６６、３３０２、１５９１cm−１。
実施例３： Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン
Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン１ｇ（３．７mmoles）を、エタノール２０mLに溶解した。水中のグリオキサール １，１−ジメチルアセタールの６０％溶液５２０mg（０．４５mL）を加え、次に１０％Ｐｄ／Ｃ １００mgを加えた。反応混合物を大気圧で周囲温度にて１２時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固した。目的生成物１．２ｇを、油状物の形態で得た。
収率＝９０％
ＩＲ：ν＝１２０７、１５０８、８３４cm−１。
実施例４： Ｎ−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２８０mL中の前記工程からのアセタール６．３ｇ（１７．９mmoles）の溶液を調製した。トリエチルアミン５mL（３５．８mmoles、２当量）を、得られた溶液に加え、次にこれを０℃に冷却した。次にそこに、ジクロロメタン４０mL中の塩化ホモベラトリル３．８ｇ（１７．９mmoles）の溶液を滴下した。次に撹拌を周囲温度で３時間実施した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。ここで、油状物１０ｇを得て、これをシリカゲル５００ｇ（溶離剤＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ：９０／１０）で精製した。目的生成物８．５ｇを、褐色の油状物の形態で得た。
収率＝９０％
ＩＲ：ν＝１６２７、１２０７、１１２４、１０７１、１０４９、１０２７cm−１。
実施例５： ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
酢酸１０mLと濃塩酸１０mLの混合物に、前記工程からのアセタール１ｇ（１．９mmoles）を周囲温度で加えた。撹拌を２５℃で１時間実施した。氷及び水酸化ナトリウム水溶液（２０％）を加えることにより、溶液をｐＨ９にした。次に混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。ここで、油状物１ｇを得て、これをシリカ４０ｇのフラッシュクロマトグラフィー（Merck（商標）カラム、溶離剤＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ：９５／５）により精製した。ここで、目的生成物２７０mgを、９９％を超える光学純度を有する油状物の形態で得た。
収率＝３１％
ＩＲ：ν＝１６５６、８３６、７６０cm−１。
実施例６： ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
標記化合物を、本明細書に先に記載の実施例５の化合物から出発し、欧州特許第０ ５３４ ８５９号の明細書の実施例１工程Ｄを再現生成することにより得た。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2012167091
    で示されるイバブラジンの合成方法であって、式（ＶＩ）：
    Figure 2012167091
    ［式中、Ｒ１及びＲ２（これらは、同じであるか又は異なっている）は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表わすか、又はそれらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキセパン環を形成する］で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
    Figure 2012167091
    で示される化合物と、還元剤の存在下、有機溶媒、有機溶媒の混合物、又は有機溶媒と水の混合物中で、還元的アミノ化反応に付して、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2012167091
    ［式中、Ｒ１及びＲ２は、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、これを、式（ＩＸ）：
    Figure 2012167091
    で示される化合物と、塩基の存在下、有機溶媒中で縮合反応に付して、式（Ｘ）：
    Figure 2012167091
    ［式中、Ｒ１及びＲ２は、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、これを、酸性媒体中で環化反応に付して、式（Ｖ）：
    Figure 2012167091
    で示される化合物を得て、これを水素化反応に付して、式（Ｉ）で示されるイバブラジンを得て、これを場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸より選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩に、及びその水和物に変換できることを特徴とする、方法。
  2. 式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及びパラジウム、白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、及びそれらの化合物のような、特に支持体上の又は酸化物の形態の触媒の存在下の二水素より選択されることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
  3. 式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する還元剤が、パラジウム担持炭の存在下の二水素であることを特徴とする、請求項２記載の合成方法。
  4. 式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との間の還元的アミノ化反応が、０．５〜１．５barの二水素圧で実施されることを特徴とする、請求項３記載の合成方法。
  5. 式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する溶媒が、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセテート、及びアルコール類（好ましくはエタノール、メタノール又はイソプロパノール）、トルエン及びキシレンより選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の合成方法。
  6. 式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する溶媒が、エタノールと水の混合物を含むことを特徴とする、請求項５記載の合成方法。
  7. 式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との間の還元的アミノ化反応が、０℃〜４０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項記載の合成方法。
  8. 式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応で使用する有機溶媒が、トルエン、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム及びジオキサンより選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項記載の合成方法。
  9. 式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応で使用する有機溶媒が、ジクロロメタンであることを特徴とする、請求項８記載の合成方法。
  10. 式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応が、０〜４０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項記載の合成方法。
  11. 式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応で使用する塩基が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び第三級アミンより選択されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項記載の合成方法。
  12. 式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応で使用する塩基が、トリエチルアミンであることを特徴とする、請求項１１記載の合成方法。
  13. 式（Ｖ）の化合物を生成するための式（Ｘ）の化合物の環化を実施するために使用する酸が、濃硫酸、ポリリン酸、濃塩酸水溶液、酢酸中の濃塩酸溶液、酢酸中の濃臭化水素酸溶液、及びメタンスルホン酸より選択されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項記載の合成方法。
  14. 式（Ｖ）の化合物を生成するための式（Ｘ）の化合物の環化を実施するために使用する酸が、酢酸中の濃塩酸溶液であることを特徴とする、請求項１３記載の合成方法。
  15. 式（Ｖ）の化合物を生成するための式（Ｘ）の化合物の環化が、０〜４０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項記載の合成方法。
  16. 式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2012167091
    ［式中、Ｒ１及びＲ２（これらは、同じであるか又は異なっている）は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表わすか、又はそれらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキセパン環を形成する］で示される化合物。
  17. 式（Ｘ）：
    Figure 2012167091
    ［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１６に定義のとおりである］で示される化合物。
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