TWI519507B - 合成３－（２－溴－４，５－二甲氧基苯基）丙烷腈之新穎方法及於合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及與醫藥可接受酸合成其加成鹽之應用 - Google Patents
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Description
本發明係關於合成式(I)之(3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙烷腈之方法：
及其於合成依伐布雷定(ivabradine)及與醫藥可接受酸合成其加成鹽之應用。
依照本發明之方法獲得之式(I)化合物可用於合成式(II)之依伐布雷定：
或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮，
可將式(II)化合物轉化成其與醫藥可接受酸之加成鹽及其水合物，該醫藥可接受酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲烷磺酸、苯磺酸及樟腦酸。
依伐布雷定及其與醫藥可接受酸之加成鹽且更尤其其鹽酸鹽具有十分可貴之藥理及治療性質，尤其減慢心率性質，使得彼等化合物可用於治療或預防心肌缺血之各種臨床情況(例如心絞痛、心肌梗塞及相關之節律紊亂)以及各種涉及節律紊亂(尤其室上性節律紊亂)之病狀及心臟衰竭。
依伐布雷定及其與醫藥可接受酸之加成鹽、且更尤其其鹽酸鹽之製備及治療用途已闡述於歐洲專利說明書EP 0 534 859中。
本發明說明書闡述自式(III)之3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈開始製備依伐布雷定：
將式(III)化合物轉化成式(IV)化合物：
將式(IV)化合物拆分，從而得到式(V)化合物：
使式(V)化合物與式(VI)化合物反應：
從而得到式(VII)化合物：
對式(VII)化合物之觸媒氫化得到依伐布雷定，然後將其轉化成其鹽酸鹽。
自式(I)化合物開始製備式(III)化合物係闡述於Tetrahedron 1973,29，第73頁至第76頁中。
同一文件亦闡述式(I)化合物之合成途徑，其自2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛起始，在三個步驟中進行，總體產率為65%。
最近，Zhao等人已闡述式(I)化合物之合成，其自3,4-二甲氧基苯甲醛起始，在三個步驟中進行，總體產率為51%(CN 101 407 474 A及J.Chem.Res. 2009,7，第420頁至第422頁)。
式(I)化合物係合成依伐布雷定之關鍵中間體。
鑒於依伐布雷定及其鹽之工業價值，必須發現允許式(I)之3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙烷腈以優良產率獲得之有效方法。
本發明係關於合成式(I)化合物之方法：
其特徵在於使式(VIII)化合物：
在乙腈之存在下在有機溶劑中經受鹼之作用，從而得到式(I)化合物。
在可用於實施式(VIII)化合物至式(I)化合物之轉化之鹼中，可提及(但不限於)正丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺
鉀、第三丁氧化鉀及氫氧化鉀。
較佳用於實施式(VIII)化合物至式(I)化合物之轉化之鹼係正丁基鋰。
在可用於實施式(VIII)化合物至式(I)化合物之轉化之溶劑中，可提及(但不限於)四氫呋喃及乙腈。
較佳用於實施式(VIII)化合物至式(I)化合物之轉化之溶劑係四氫呋喃。
式(VIII)化合物至式(I)化合物之轉化係在較佳介於-65℃與25℃之間且包括-65℃及25℃之溫度下實施。
本發明亦係關於自式(VIII)化合物起始來合成式(I)化合物之方法，其特徵在於自式(IX)化合物開始製備該式(VIII)化合物：
藉由還原反應將式(IX)化合物轉化成式(X)化合物：
藉由溴化反應將式(X)化合物轉化成式(VIII)化合物：
將式(VIII)化合物轉化成式(I)產物：
此係依照上文所闡述之方法進行。
式(IX)化合物實施之還原反應可在闡述於出版物Org.Biomol.Chem. 2010,8,539-545中之條件下實施。
對式(X)化合物實施之溴化反應可在闡述於出版物Chem.Eur.J. 2010,16,9772-9776中之條件下實施。
本發明亦係關於自式(I)化合物起始來合成依伐布雷定之方法，該式(I)化合物係依照本發明之方法製備，並遵循先前技術(Tetrahedron 1973,29,pp 73-76)之教示藉由分子內環化反應在鹼介質中轉化成式(III)化合物，然後依照EP 0 534 859中所闡述之方法將該式(III)化合物轉化成依伐布雷定。
下列實例對本發明加以闡釋。
使用BÜCHI B-545熔點裝置(電壓230VAC，頻率50/60Hz，最大功率220W)量測熔點。
所用縮寫列表：
m.p.：熔點
THF：四氫呋喃
基於Org.Biomol.Chem. 2010,8,539-545
將10g(60.2毫莫耳，1當量)之3,4-二甲氧基苯甲醛溶解於300mL之甲醇中，將該溶液冷卻至0℃。以份形式添加2.73g(72.2毫莫耳，1.2當量)之NaBH4，且將該反應混合物攪拌20分鐘，且然後使用10mL之1M HCl水溶液水解直至介質在中性pH下為止。在減壓下去除溶劑，且使用3×50mL之二氯甲烷萃取殘餘物。將有機相合併，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而得到9.88g之澄清油狀物。
產率=98%
基於Chem.Eur.J. 2010,16,9772-9776
在0℃下經30分鐘向(3,4-二甲氧基苯基)甲醇(101.5毫莫耳，14.85
mL，1當量)存於80mL之冰乙酸中之溶液中添加6mL存於18mL之冰乙酸中之二溴(116.8毫莫耳，1.15當量)。將該反應混合物攪拌3小時，且然後返回至室溫。停止攪拌以允許1-溴-2-(溴甲基)-4,5-二甲氧基苯完全沈澱過夜。將沈澱物過濾掉，用甲醇洗滌，並自甲醇再結晶，從而得到29.9g之淺黃色粉末。
產率=95%
在-60℃下向0.3mL之乙腈(5.8毫莫耳，1.8當量)存於15mL之THF中之溶液中添加1.77mL之正丁基鋰(2M，存於環己烷中，3.5毫莫耳，1.1當量)。在-60℃下將該溶液攪拌15分鐘，且然後添加1g溶解於5mL之THF中之1-溴-2-(溴甲基)-4,5-二甲氧基苯(3.2毫莫耳)。將該反應混合物攪拌1小時，且然後使用10mL之水水解，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相合併，並在減壓下蒸發。藉由層析於矽膠(溶析液：甲基環己烷/乙酸乙酯(70/30))上純化粗反應產物。在減壓下蒸發掉溶劑後，獲得505mg結晶成灰棕色固體形式之橙色油狀物。
產率=58%
m.p.=74℃至81℃
基於Tetrahedron 1973,29，第73頁至第76頁
向自200mL之液體NH3及1g之Na(觸媒：FeCl3)起始製備之NaNH2之溶液中以份形式添加5.4g之3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙烷腈，且在室溫下將該反應混合物攪拌2小時。在蒸發掉過量NH3後，以份形式添加2g之NH4Cl及200mL之水。收集所形成之灰色晶體並自乙醇再結晶，從而得到2.38g之預期產物。
產率=74%
m.p.=84℃至85℃
基於EP 0 534 859
步驟1：3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺鹽酸鹽
在室溫下將312mL硼烷與THF錯合之莫耳溶液逐滴添加至25g之3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈存於250mL之THF中之溶液中，且同時攪拌，並接觸12小時；然後添加200mL之乙醇，並實施攪拌1小時。逐滴添加100mL之3.3N酸式HCl。獲得27.7g之預期產物。
產率=90%
m.p.=205℃
步驟2：(3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)胺基甲酸乙酯
在室溫下將1.5mL之氯甲酸乙酯傾倒至3.4g在步驟1中所獲得之化合物存於4.5mL之三乙胺及50mL之二氯甲烷中之懸浮液中並過夜，同時攪拌；然後用水及1N鹽酸洗滌。實施乾燥，且將溶劑蒸發掉至乾燥。獲得3.2g與預期產物相對應之油狀物。
產率=80%
步驟3：3,4-二甲氧基-N-甲基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺
將3.2g在步驟2中所獲得並溶解於30mL之THF中之化合物添加至0.9g之LiAlH4存於20mL之THF中之懸浮液中。實施回流1小時30分鐘，然後使用0.6ml之水及0.5mL之20%氫氧化鈉溶液及最終2.3mL之水水解。然後將礦物鹽過濾掉，用THF沖洗，且然後將所獲得之濾液蒸發至乾燥。獲得2.3g之預期化合物。
產率=92%
基於EP 0 534 859
使在實例3中所獲得之胺與等莫耳量之存於乙醇中之(d)樟腦磺酸
反應。在真空下蒸發掉溶劑後，首先自乙酸乙酯且然後自乙腈再結晶鹽，直至獲得光學純度為超過99%(藉由HPLC於Chiralcel® OD管柱上評價)之目標鏡像異構體為止。
基於EP 0 534 859
使用氫氧化鈉使在實例4中所獲得之(d)樟腦磺酸鹽存於乙酸乙酯中之溶液達鹼性pH，且然後將有機相分離，洗滌，經Na2SO4乾燥，並蒸發。
然後使由5.6g之碳酸鉀、2.2g存於100mL之丙酮中之以上胺及4g之3-(3-碘丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮組成之混合物回流18小時。
在真空下將溶劑蒸發掉，且將殘餘物吸收於乙酸乙酯中，且然後用3N鹽酸萃取。
使用氫氧化鈉使經分離之水相達鹼性pH，且然後用乙酸乙酯萃取。在洗滌直至中性並經MgSO4乾燥後，在真空下實施蒸發以獲得4.5g之油狀物，於二氧化矽管柱上使用二氯甲烷/甲醇(90/10)之混合物作為溶析液對該油狀物進行純化。
產率=64%
基於EP 0 534 859
在Parr裝置中在4.9巴之氫壓及室溫下在1g之氫氧化鈀10%之存在下使存於50mL之冰乙酸中之5g在實例5中所獲得之化合物氫化24小時。將觸媒過濾掉，將溶劑蒸發掉，且然後將無水殘餘物吸收於水及乙酸乙酯中。將有機相經無水硫酸鎂乾燥，在真空下實施濃縮，且
然後於二氧化矽管柱上使用二氯甲烷/甲醇(95/5)之混合物作為溶析液純化殘餘物。
在自乙酸乙酯再結晶後，獲得2g之預期化合物。
產率=40%
m.p.=101℃至103℃
Claims (5)
- 一種合成式(I)化合物之方法，
- 如請求項1之方法，其中用於實施將該式(VIII)化合物轉化成該式(I)化合物之該鹼係選自正丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀、第三丁氧化鉀及氫氧化鉀。
- 如請求項2之方法，其中用於實施將該式(VIII)化合物轉化成該式(I)化合物之該鹼係正丁基鋰。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中用於實施將該式(VIII)化合物轉化成該式(I)化合物之該有機溶劑係四氫呋喃。
- 一種合成依伐布雷定(ivabradine)、其醫藥可接受鹽及其水合物 之方法，其特徵在於根據如請求項1之方法將式(VIII)化合物轉化成式(I)化合物，且然後將該式(I)化合物轉化成依伐布雷定，可將該依伐布雷定轉化成其與醫藥可接受酸之加成鹽及其水合物，該醫藥可接受酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲烷磺酸、苯磺酸及樟腦酸。
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| TWI488833B (zh) | 合成（２ｅ）－３－（３，４－二甲氧基苯基）丙－２－烯腈之新穎方法及於合成伊伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受之酸的加成鹽之應用 | |
| JP5916793B2 (ja) | ３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルの合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の合成への適用 | |
| DK2719689T3 (en) | A novel process for the synthesis of 3- (2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl) propanenitrile and use for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |