CN103848757A - 合成3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的方法及其在合成伊伐布雷定中的应用 - Google Patents
合成3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的方法及其在合成伊伐布雷定中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103848757A CN103848757A CN201310651955.9A CN201310651955A CN103848757A CN 103848757 A CN103848757 A CN 103848757A CN 201310651955 A CN201310651955 A CN 201310651955A CN 103848757 A CN103848757 A CN 103848757A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- acid
- formula
- viii
- accepted way
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/02—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C255/03—Mononitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及合成式(I)的3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中及其水合物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及合成式(I)的3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐中的应用：
根据本发明的方法获得的式(I)化合物可用于合成式(II)的伊伐布雷定：
或称为3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮,
其可转化为与选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸的可药用酸的加成盐以及转化为其水合物。
背景技术
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、特别是其盐酸盐，具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是减慢心率的特性，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临床状况例如心绞痛、心肌梗塞以及相关的心律失常，并且还可用于各种涉及心律失常的疾病，特别是室上性心律失常以及心衰。
在欧洲专利说明书EP0534859中描述了伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、特别是其盐酸盐的制备和治疗用途。
该专利的说明书描述了从式(III)的3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈开始来制备伊伐布雷定：
将其转化成式(IV)的化合物:
将式(IV)的化合物拆分得到式(V)的化合物:
将式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应：
得到式(VII)的化合物:
将式(VII)的化合物催化氢化得到伊伐布雷定，然后将其转化成其盐酸盐。
从式(I)化合物开始制备式(III)化合物的方法记载于Tetrahedron1973,29,pp73-76。
相同的文献还描述了从2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛开始用3个步骤合成式(I)化合物的路线，总收率为65%。
最近，Zhao等人描述了从3,4-二甲氧基苯甲醛开始用3个步骤合成式(I)化合物，总收率51%(CN101407474A和J.Chem.Res.2009,7,pp420-422)。
式(I)化合物是合成伊伐布雷定的关键中间体。
考虑到伊伐布雷定及其盐的工业价值，一直需要寻找能够以极佳的收率获得式(I)的3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的有效方法。
本发明涉及合成式(I)化合物的方法:
其特征在于将式(VIII)的化合物:
与碱在丙腈的存在下在有机溶剂中反应得到式(I)化合物。
在可用于完成将式(VIII)化合物转化成式(I)化合物的碱中，可以提到的非限制性的例子是正丁基锂、二异丙基氨化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨化钾、叔丁醇钾和氢氧化钾。
优选的用于完成将式(VIII)化合物转化成式(I)化合物的碱是正丁基锂。
在可用于完成将式(VIII)化合物转化成式(I)化合物的溶剂中，可以提到的非限制性的例子是四氢呋喃和乙腈。
优选的用于完成将式(VIII)化合物转化成式(I)化合物的溶剂是四氢呋喃。
将式(VIII)化合物转化成式(I)化合物的反应优选在-65℃至25℃的温度下进行，包括端值温度。
本发明还涉及从式(VIII)化合物开始合成式(I)化合物的方法，其特征在于，所述的式(VIII)化合物从式(IX)化合物制备:
所述式(IX)化合物通过还原反应转化成式(X)化合物:
然后将式(X)化合物通过溴化反应转化成式(VIII)化合物:
将其按照以上所述的方法转化成式(I)的产物:
对式(IX)化合物的还原反应可以在出版物Org.Biomol.Chem.2010,8,539-545中所述的条件下进行。
对式(X)化合物的溴化反应可以在出版物Chem.Eur.J.2010,16,9772-9776中所述的条件下进行。
本发明还涉及合成伊伐布雷定的方法，其从按照本发明的方法制备的式(I)化合物开始，然后按照现有技术(Tetrahedron1973,29,pp73-76)的教导，通过在碱性介质中进行分子内环化反应转化成式(III)化合物，然后将所述式(III)化合物按照EP0534859中描述的方法转化成伊伐布雷定。
用以下实施例阐释本发明。
熔点用BüCHI B-545熔点仪(电压230VAC,频率50/60Hz,最大功率220W)测定。
所用缩写词列表
m.p:熔点
THF:四氢呋喃
具体实施方式
制备例1:(3,4-二甲氧基苯基)甲醇
参照Org.Biomol.Chem.2010,8,539-545
将10g(60.2mmol,1eq.)3,4-二甲氧基苯甲醛溶于300mL甲醇并将溶液冷却至0℃。分批加入2.73g(72.2mmol,1.2eq.)NaBH4并将反应混合物搅拌20分钟，然后用10mL1M HCl水溶液水解至介质为中性pH。减压除去溶剂并将残余物用3x50mL二氯甲烷萃取。将有机相合并，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到9.88g澄清的油。
收率=98%
制备例2:1-溴-2-(溴甲基)-4,5-二甲氧基苯
参照Chem.Eur.J.2010,16,9772-9776
向(3,4-二甲氧基苯基)甲醇(101.5mmol,14.85mL,1eq.)的80mL冰乙酸溶液中在0℃下于30分钟内加入6mL Br2(116.8mmol,1.15eq.)的18mL冰乙酸溶液。将反应混合物搅拌3小时，然后返回到室温。停止搅拌以使1-溴-2-(溴甲基)-4,5-二甲氧基苯完全沉淀析出，放置过夜。将沉淀物滤出，用甲醇洗涤并用甲醇重结晶得到29.9g浅黄色粉末。
收率=95%
实施例1:3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈
向0.3mL乙腈(5.8mmol,1.8eq.)的15mL THF溶液中在-60℃下加入1.77mL正丁基锂(2M的环己烷溶液,3.5mmol,1.1eq.)。将溶液在-60℃下搅拌15分钟，然后加入溶于5mL THF的1g1-溴-2-(溴甲基)-4,5-二甲氧基苯(3.2mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用10mL水水解并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并，然后减压蒸发。将粗反应产物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂:甲基环己烷/乙酸乙酯(70/30))。减压蒸发溶剂后得到505mg橙色油，其以米色固体形式形成结晶。
收率=58%
m.p.=74-81℃
实施例2:3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈
参照Tetrahedron1973,29,pp73-76
向NaNH2的溶液(从200mL液体NH3和1g Na(催化剂:FeCl3)制得)中分批加入5.4g3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸出过量的NH3后，分批加入2g NH4Cl和200mL水。收集所形成的灰色结晶并用乙醇重结晶得到2.38g预期产物。
收率=74%
m.p.=84-85℃
实施例3:3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺
参照EP0534859
步骤1:3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺盐酸盐
在室温下搅拌的同时，将312mL1M硼烷/THF复合物溶液滴加到25g3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈的250mL THF溶液中并使其接触12小时;然后加入200mL乙醇并搅拌1小时。滴加100mL3.3NHCl的乙醚溶液。得到27.7g预期产物。
收率=90%
m.p.=205℃
步骤2:(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)氨基甲酸乙酯
将1.5mL氯甲酸乙酯倒入3.4g步骤1得到的化合物在4.5mL三乙胺和50mL二氯甲烷中的悬浮液中，然后在室温搅拌下放置过夜；用水洗涤，然后用1N盐酸进行洗涤。干燥并蒸发溶剂至干。得到3.2g对应于预期产物的油。
收率=80%
步骤3:3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺
将溶于30mL THF的3.2g步骤2得到的化合物加入到0.9g LiAlH4 的20mL THF悬浮液中。回流1小时30分钟，然后用0.6ml水和0.5mL20%氢氧化钠水解，最后用2.3mL水水解。然后滤出矿物盐，用THF冲洗，然后将得到的滤液蒸发至干。得到2.3g预期化合物。
收率=92%
实施例4:(7S)-3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺
参照EP0534859
将实施例3得到的胺与等摩尔量的(d)樟脑磺酸在乙醇中反应。真空蒸出溶剂后，将盐首先用乙酸乙酯重结晶，然后用乙腈重结晶，直至获得的目标对映体的光学纯度大于99%(通过HPLC在
OD柱上评估)。
实施例5:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮
参照EP0534859
将实施例4得到的(d)樟脑磺酸盐的乙酸乙酯溶液用氢氧化钠调至碱性pH，然后分离有机相，洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。
将由5.6g碳酸钾、2.2g上述胺的100mL丙酮溶液和4g3-(3-碘丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮组成的混合物回流18小时。
真空蒸除溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯然后用3N盐酸萃取。
将分离的水相用氢氧化钠调至碱性pH后用乙酸乙酯萃取。洗涤至中性后用MgSO4干燥，真空蒸发得到4.5g油，将其在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物作为洗脱剂。
收率=64%
实施例6:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮
参照EP0534859
将5g实施例5得到的化合物的50mL冰乙酸溶液在Parr装置中在4.9巴的氢气压下、在1g10%氢氧化钯的存在下室温氢化24小时。滤出催化剂，蒸除溶剂，然后向干的残余物中加入水和乙酸乙酯。将有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，然后将残余物在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)的混合物作为洗脱剂。
用乙酸乙酯重结晶后，得到2g预期的化合物。
收率=40%
m.p.=101-103℃
Claims (7)
1.合成式(I)化合物的方法:
其特征在于将式(VIII)的化合物:
与碱在乙腈的存在下在有机溶剂中反应得到式(I)化合物。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于用于完成将式(VIII)化合物转化成式(I)化合物的碱选自正丁基锂、二异丙基氨化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨化锂、叔丁醇钾和氢氧化钾。
3.权利要求2所述的方法，其特征在于用于完成将式(VIII)化合物转化成式(I)化合物的碱是正丁基锂。
4.权利要求1至3任意一项所述的方法，其特征在于用于完成将式(VIII)化合物转化成式(I)化合物的有机溶剂是四氢呋喃。
5.权利要求1至3任意一项所述的方法，其特征在于将式(VIII)化合物转化成式(I)化合物的反应在-65℃至25℃的温度下进行，包括端值温度。
6.权利要求1所述的方法，其特征在于，式(VIII)化合物从式(IX)化合物制备:
所述式(IX)化合物通过还原反应转化成式(X)化合物:
然后将式(X)化合物通过溴化反应转化成式(VIII)化合物:
7.合成伊伐布雷定、其可药用盐和其水合物的方法，其特征在于:按照权利要求1所述的方法将式(VIII)的化合物转化成式(I)化合物，随后将式(I)化合物转化成伊伐布雷定，其可转化为与选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸的可药用酸的加成盐以及转化为其水合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1261714 | 2012-12-06 | ||
| FR1261714A FR2999178B1 (fr) | 2012-12-06 | 2012-12-06 | Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103848757A true CN103848757A (zh) | 2014-06-11 |
| CN103848757B CN103848757B (zh) | 2016-05-18 |
Family
ID=47714347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310651955.9A Expired - Fee Related CN103848757B (zh) | 2012-12-06 | 2013-12-05 | 合成3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的方法及其在合成伊伐布雷定中的应用 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8779123B2 (zh) |
| EP (1) | EP2740725A1 (zh) |
| JP (1) | JP5863757B2 (zh) |
| KR (1) | KR101575736B1 (zh) |
| CN (1) | CN103848757B (zh) |
| AR (1) | AR093807A1 (zh) |
| AU (1) | AU2013257530B2 (zh) |
| BR (1) | BR102013031270A8 (zh) |
| CA (1) | CA2835459C (zh) |
| EA (1) | EA023329B1 (zh) |
| FR (1) | FR2999178B1 (zh) |
| GE (1) | GEP20156413B (zh) |
| HK (1) | HK1199013A1 (zh) |
| JO (1) | JO3320B1 (zh) |
| MA (1) | MA35806B1 (zh) |
| MD (1) | MD4477C1 (zh) |
| MX (1) | MX349425B (zh) |
| MY (1) | MY159691A (zh) |
| NZ (1) | NZ618644A (zh) |
| SA (1) | SA113350048B1 (zh) |
| SG (1) | SG2013085709A (zh) |
| TW (1) | TWI519507B (zh) |
| UA (1) | UA117900C2 (zh) |
| UY (1) | UY35149A (zh) |
| WO (1) | WO2014087105A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201309038B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3101010A1 (en) * | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
| KR101702468B1 (ko) | 2015-07-27 | 2017-02-06 | 충남대학교산학협력단 | 암 예방 및 치료용 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102464595A (zh) * | 2010-11-17 | 2012-05-23 | 山东新时代药业有限公司 | 一种伊伐布雷定中间体的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP1242382B1 (en) * | 1999-12-29 | 2007-02-07 | Wyeth | Tricyclic protein kinase inhibitors |
| JP2004523509A (ja) * | 2000-12-29 | 2004-08-05 | ワイス | ベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボニトリルの置換体およびベンゾ〔ｇ〕キナゾリンの置換体の位置選択的調製方法 |
| CN101407474B (zh) * | 2008-11-18 | 2011-12-14 | 东华大学 | 一种2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制备方法 |
-
2012
- 2012-12-06 FR FR1261714A patent/FR2999178B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-11-19 MY MYPI2013702191A patent/MY159691A/en unknown
- 2013-11-19 AU AU2013257530A patent/AU2013257530B2/en not_active Ceased
- 2013-11-20 SG SG2013085709A patent/SG2013085709A/en unknown
- 2013-11-25 MX MX2013013766A patent/MX349425B/es active IP Right Grant
- 2013-11-25 JO JOP/2013/0341A patent/JO3320B1/ar active
- 2013-11-26 MA MA36504A patent/MA35806B1/fr unknown
- 2013-11-26 UY UY0001035149A patent/UY35149A/es unknown
- 2013-11-27 CA CA2835459A patent/CA2835459C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-02 TW TW102144071A patent/TWI519507B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-12-02 ZA ZA2013/09038A patent/ZA201309038B/en unknown
- 2013-12-03 MD MDA20130092A patent/MD4477C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2013-12-03 US US14/095,377 patent/US8779123B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-04 UA UAA201314159A patent/UA117900C2/uk unknown
- 2013-12-04 GE GEAP201313309A patent/GEP20156413B/en unknown
- 2013-12-04 KR KR1020130150011A patent/KR101575736B1/ko active IP Right Grant
- 2013-12-04 SA SA113350048A patent/SA113350048B1/ar unknown
- 2013-12-05 NZ NZ618644A patent/NZ618644A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-12-05 EA EA201301235A patent/EA023329B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-12-05 JP JP2013251725A patent/JP5863757B2/ja active Active
- 2013-12-05 BR BR102013031270A patent/BR102013031270A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-12-05 WO PCT/FR2013/052949 patent/WO2014087105A1/fr active Application Filing
- 2013-12-05 EP EP20130195800 patent/EP2740725A1/fr not_active Withdrawn
- 2013-12-05 CN CN201310651955.9A patent/CN103848757B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-05 AR ARP130104507A patent/AR093807A1/es unknown
-
2014
- 2014-12-09 HK HK14112377.2A patent/HK1199013A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102464595A (zh) * | 2010-11-17 | 2012-05-23 | 山东新时代药业有限公司 | 一种伊伐布雷定中间体的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SHUJI YAMASHITA 等: "Total Synthesis of Cortistatins A and J", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
| W. F. BARTHEL 等: "Preparation of the Chrysanthemumates of 6-Bromo- and 6-Chloropiperonyl Alcohols", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1836157B1 (en) | Process for the preparation of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride | |
| JP2013505225A (ja) | イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の新規な合成方法 | |
| CN103804225B (zh) | 合成(2e)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用 | |
| CN103848757B (zh) | 合成3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的方法及其在合成伊伐布雷定中的应用 | |
| CN103232360B (zh) | 合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法 | |
| CN103724228B (zh) | 合成3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的新方法以及在合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐中的应用 | |
| KR101625128B1 (ko) | 3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카보니트릴의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 적용 | |
| JP5531084B2 (ja) | イバブラジン及びその薬学的に許容され得る酸との付加塩の新規な合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1199013 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1199013 Country of ref document: HK |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160518 Termination date: 20191205 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |