MD4477C1 - Procedeu de sinteză a 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitrilului şi aplicarea acestuia în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil - Google Patents
Procedeu de sinteză a 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitrilului şi aplicarea acestuia în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil Download PDFInfo
- Publication number
- MD4477C1 MD4477C1 MDA20130092A MD20130092A MD4477C1 MD 4477 C1 MD4477 C1 MD 4477C1 MD A20130092 A MDA20130092 A MD A20130092A MD 20130092 A MD20130092 A MD 20130092A MD 4477 C1 MD4477 C1 MD 4477C1
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- formula
- compound
- viii
- synthesis
- ivabradine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 16
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 6
- PKRKQYZQPMFUJG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=CC(Br)=C(CCC#N)C=C1OC PKRKQYZQPMFUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- HJTHVTHXHHFXMJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(C#N)C2 HJTHVTHXHHFXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAJNRELOTRXFAQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)-4,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=C(CBr)C=C1OC PAJNRELOTRXFAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- OEGPRYNGFWGMMV-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1OC OEGPRYNGFWGMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZHWEZKMRRZHH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amine Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(NC)CC2=C1 ZDZHWEZKMRRZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ZDZHWEZKMRRZHH-VIFPVBQESA-N (7s)-3,4-dimethoxy-n-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amine Chemical compound COC1=C(OC)C=C2[C@@H](NC)CC2=C1 ZDZHWEZKMRRZHH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UQQROBHFUDBOOK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Br)=C(C=O)C=C1OC UQQROBHFUDBOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KADJIKPEXJZLBB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(N)C2 KADJIKPEXJZLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPSZWNLEFZFQB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-iodopropyl)-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCI)C=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 VWPSZWNLEFZFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSRHFYHXNSUAO-OAQYLSRUSA-N 3-[3-[[(7s)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AQSRHFYHXNSUAO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQQMSOPNEBQROS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)carbamate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(NC(=O)OCC)CC2=C1 JQQMSOPNEBQROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/02—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C255/03—Mononitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la un procedeu de sinteză a 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitrilului cu formula (I):.Invenţia se referă, de asemenea, la un procedeu de sinteză a ivabradinei, a sărurilor sale farmaceutic acceptabile şi a hidraţilor acestora, cu utilizarea compusului cu formula (I). Procedeul menţionat asigură un procent înalt al randamentului produsului finit.
Description
Prezenta invenţie se referă la un procedeu de sinteză a (3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitrilului cu formula (I):
şi la aplicarea acestuia în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil.
Compusul cu formula (I), obţinut conform invenţiei, este util în sinteza ivabradinei cu formula (II):
sau 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-onă, care poate fi transformată într-o sare de adiţie a acesteia cu un acid farmaceutic acceptabil selectat dintre acidul clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosforic, acetic, trifluoroacetic, lactic, piruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, metansulfonic, benzensulfonic şi camforic, precum şi în hidraţii acestora.
Ivabradina, precum şi sărurile sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil, îndeosebi clorhidratul său, posedă proprietăţi farmacologice şi terapeutice foarte valoroase, în special proprietăţi bradicardice, ceea ce face ca aceşti compuşi să fie utili în tratarea sau prevenirea diverselor situaţii clinice de ischemie miocardică, cum este angina pectorală, infarctul miocardic şi tulburările asociate ale ritmului, precum şi în diverse patologii ce se referă la tulburări ale ritmului, în special supraventriculare, şi în cazuri de insuficienţă cardiacă.
Prepararea şi utilizarea terapeutică a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil, îndeosebi a clorhidratului său, au fost descrise în brevetul european EP 0 534 859.
Brevetul dat descrie prepararea ivabradinei pornind de la 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril cu formula (III):
care este transformat în compusul cu formula (IV):
care este descompus pentru a obţine compusul cu formula (V):
care este supus reacţiei cu compusul cu formula (VI):
pentru a obţine compusul cu formula (VII):
hidrogenarea catalitică a căruia duce la obţinerea ivabradinei, care este apoi transformată în clorhidratul său.
Prepararea compusului cu formula (III), pornind de la compusul cu formula (I), este descrisă în Tetrahedron 1973, 29, p. 73-76.
În documentul sus-menţionat este descris, de asemenea, un procedeu de sinteză a compusului cu formula (I), pornind de la 2-bromo-4,5-dimetoxibenzaldehidă, în trei etape cu un randament total de 65%.
Mai recent, Zhao şi alţii au descris sinteza compusului cu formula (I), pornind de la 3,4-dimetoxibenzaldehidă, în trei etape, cu un randament total de 51% (CN101 407 474 A şi J. Chem. Res. 2009, 7, p. 420-422).
Compusul cu formula (I) este un intermediar cheie în sinteza ivabradinei.
Având în vedere valoarea industrială a ivabradinei şi a sărurilor sale, era imperativ de a găsi un procedeu eficient care ar permite obţinerea (3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitrilului cu formula (I) cu un randament excelent.
Prezenta invenţie se referă la un procedeu de sinteză a compusului cu formula (I):
conform căruia compusul cu formula (VIII):
este supus acţiunii unei baze în prezenţa acetonitrilului într-un solvent organic pentru a obţine compusul cu formula (I).
Printre bazele, care pot fi utilizate pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (I), pot fi menţionate, fără a se limita la acestea, n-butillitiu, diizopropilamidă de litiu, bis(trimetilsilil)amidă de potasiu, terţ-butoxid de potasiu şi hidroxid de potasiu.
Baza utilizată, de preferinţă, pentru transformarea compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (I) este n-butillitiu.
Printre solvenţii care pot fi utilizaţi pentru transformarea compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (I), pot fi menţionaţi, fără a se limita la aceştia, tetrahidrofuranul şi acetonitrilul.
Solventul utilizat, de preferinţă, pentru transformarea compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (I) este tetrahidrofuranul.
Transformarea compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (I) este efectuată la o temperatură cuprinsă, de preferinţă, între -65°C şi 25°C, inclusiv.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un procedeu de sinteză a compusului cu formula (I) pornind de la compusul cu formula (VIII), caracterizat prin aceea că compusul menţionat cu formula (VIII) este preparat pornind de la compusul cu formula (IX):
care este transformat, prin intermediul unei reacţii de reducere, în compusul cu formula (X):
care este transformat, prin intermediul unei reacţii de bromurare, în compusul cu formula (VIII):
care este transformat în produsul cu formula (I):
conform procedeului descris mai sus.
Reacţia de reducere a compusului cu formula (IX) poate fi efectuată în condiţiile descrise în publicarea Org. Biomol. Chem. 2010, 8, p. 539-545.
Reacţia de bromurare a compusului cu formula (X) poate fi efectuată în condiţiile descrise în publicarea Chem. Eur. J. 2010, 16, p. 9772-9776.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un procedeu de sinteză a ivabradinei, pornind de la compusul cu formula (I), preparat conform procedeului invenţiei şi transformat în compusul cu formula (III) conform stadiului anterior al tehnicii (Tetrahedron 1973, 29, p. 73-76) printr-o reacţie de ciclizare intramoleculară într-un mediu bazic, compusul menţionat cu formula (III) fiind apoi transformat în ivabradină conform procedeului descris în EP 0 534 859.
Exemplele ce urmează ilustrează invenţia.
Punctul de topire a fost măsurat cu ajutorul unui aparat BUCHI B-545 Melting Point (Volt. 230VAC, Freq. 50/60 Hz, Power max. 220W).
Lista abrevierilor utilizate
p.t.: punct de topire
THF: tetrahidrofuran
Prepararea 1: (3,4-dimetoxifenil)metanol
Conform Org. Biomol. Chem. 2010, 8, p. 539-545
Se dizolvă 10 g (60,2 mmoli, 1 ech.) de 3,4-dimetoxibenzaldehidă în 300 ml de metanol, soluţia este răcită până la 0°C. Se adaugă, pe porţiuni, 2,73 g (72,2 mmoli, 1,2 ech.) de NaBH4, amestecul reacţiei se agită timp de 20 min, apoi se hidrolizează cu ajutorul a 10 ml de soluţie apoasă de HCl 1M până când mediul ajunge la pH neutru. Solventul este eliminat sub presiune redusă şi precipitatul este extras cu ajutorul a 3 x 50 ml de diclormetan. Fazele organice sunt combinate, uscate peste MgSO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă pentru a obţine 9,88 g de un ulei transparent.
Randament = 98%
Prepararea 2: 1-bromo-2-(bromometil)-4,5-dimetoxibenzen
Conform Chem. Eur. J. 2010, 16, p. 9772-9776
La o soluţie de (3,4-dimetoxifenil)metanol (101,5 mmoli, 14,85 ml, 1 ech.) în 80 ml de acid acetic glacial se adaugă, la temperatura de 0°C, timp de 30 min, 6 ml de dibrom (116,8 mmoli, 1,15 ech.) în 18 ml de acid acetic glacial. Amestecul reacţiei este agitat timp de 3 ore, apoi este readus la temperatura ambiantă. Se opreşte agitarea pentru a permite 1-bromo-2-(bromometil)-4,5-dimetoxibenzenului să se precipite complet timp de o noapte. Precipitatul este filtrat, spălat cu metanol şi recristalizat în metanol pentru a obţine 29,9 g de pulbere de culoare galbenă deschisă.
Randament = 95%
Exemplul 1: 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitril
La o soluţie de 0,3 ml de acetonitril (5,8 mmoli, 1,8 ech.) în 15 ml de THF se adaugă, la temperatura de -60°C, 1,77 ml de n-butillitiu (2M în ciclohexan, 3,5 mmoli, 1,1 ech.). Soluţia este agitată timp de 15 min la temperatura de -60°C, apoi se adaugă 1 g de 1-bromo-2-(bromometil)-4,5-dimetoxibenzen (3,2 mmoli) dizolvat în 5 ml de THF. Amestecul reacţiei este agitat timp de o oră, apoi hidrolizat cu ajutorul a 10 ml de apă şi extras de două ori cu acetat de etil. Fazele organice sunt combinate şi evaporate sub presiune redusă. Produsul reacţiei în stare brută este purificat prin cromatografie pe gel de silice (eluant: metilciclohexan/acetat de etil (70/30)). După evaporarea solventului sub presiune redusă, se obţin 505 mg de un ulei de culoare portocalie, care se cristalizează în formă de o substanţă solidă de culoare bej.
Randament = 58%
p.t. = 74…81ºC
Exemplul 2: 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril
Conform Tetrahedron, 1973, 29, p. 73-76
La o soluţie de NaNH2, preparată pornind de la 200 ml de NH3 lichid şi 1 g de Na (catalizator: FeCl3), se adaugă, pe porţiuni, 5,4 g de 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitril, amestecul reacţiei se agită la temperatura mediului ambiant timp de 2 ore. După evaporarea excesului de NH3, se adaugă, pe porţiuni, 2 g de NH4Cl şi 200 ml de apă. Cristalele formate de culoare gri sunt colectate şi recristalizate în etanol, obţinându-se 2,38 g de produsul aşteptat.
Randament = 74%
p.t. = 84…85°C
Exemplul 3: 3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amină
Conform EP 0 534 859
Etapa 1: clorhidrat de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amină
312 ml de o soluţie molară de boran complexată cu THF se adaugă prin picurare şi prin agitare la temperatura ambiantă la o soluţie de 25 g de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril în 250 ml de THF şi se lasă în contact timp de 12 ore; apoi se adaugă 200 ml de etanol şi se agită timp de o oră. Se adaugă prin picurare 100 ml de HCl eteric 3,3N. Se obţin 27,7 g de produsul aşteptat.
Randament = 90%
p.t. = 205°C
Etapa 2: (3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)carbamat de etil
Se toarnă 1,5 ml de clorformiat de etil într-o suspensie de 3,4 g de compus obţinut în etapa 1 în 4,5 ml de trietilamină şi 50 ml de diclormetan şi se lasă timp de o noapte, cu agitare la temperatura ambiantă; apoi se spală cu apă şi cu acid clorhidric 1N. Se usucă, solventul fiind evaporat până la uscare. Se obţin 3,2 g de ulei ce corespunde produsului aşteptat.
Randament = 80%
Etapa 3: 3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amină
Se adaugă 3,2 g de compus obţinut în etapa 2 dizolvat în 30 ml de THF la o suspensie de 0,9 g de LiAlH4 în 20 ml de THF. Refluxul este efectuat timp de 1 oră 30 min, apoi este hidrolizat cu ajutorul a 0,6 ml de apă şi 0,5 ml de soluţie de hidroxid de sodiu de 20%, iar la sfârşit cu 2,3 ml de apă. Sărurile minerale sunt apoi filtrate, clătite cu THF, iar filtratul obţinut este evaporat până la uscare. Se obţin 2,3 g de compusul aşteptat.
Randament = 92%
Exemplul 4: (7S)-3,4-dimetoxi-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-amină
Conform EP 0 534 859
Amina obţinută în Exemplul 3 este supusă reacţiei cu o cantitate echimolară de acid (d) camforsulfonic în etanol. După evaporarea solventului în vid, sarea este recristalizată mai întâi în acetat de etil, apoi în acetonitril până la obţinerea enantiomerului ţintă cu o puritate optică de peste 99% (evaluată prin HPLC pe o coloană Chiralcel® OD).
Exemplul 5:
3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onă
Conform EP 0 534 859
O soluţie de sare (d) de camforsulfonat, obţinută în Exemplul 4, în acetat de etil, este adusă la pH bazic cu ajutorul hidroxidului de sodiu, apoi faza organică este separată, spălată, uscată peste Na2SO4 şi evaporată.
Un amestec compus din 5,6 g de carbonat de potasiu, 2,2 g de amina sus-menţionată în 100 ml de acetonă şi 4 g de 3-(3-iodopropil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onă este apoi supus refluxului timp de 18 ore.
Solventul este evaporat în vid, iar precipitatul este preluat în acetat de etil şi apoi extras cu acid clorhidric 3N.
Faza apoasă separată este adusă la pH bazic cu ajutorul hidroxidului de sodiu şi apoi este extrasă cu acetat de etil. După spălare până la neutralitate şi uscare peste MgSO4, evaporarea în vid este efectuată pentru a obţine 4,5 g de ulei care este purificat pe o coloană de silice cu ajutorul unui amestec de diclormetan/metanol (90/10) în calitate de eluant.
Randament = 64%
Exemplul 6:
3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-onă
Conform EP 0 534 859
5 g de compus obţinut în Exemplul 5 în 50 ml de acid acetic glacial sunt hidrogenate într-un aparat Parr sub o presiune de hidrogen de 4,9 bari la temperatura ambiantă timp de 24 ore în prezenţa a 1 g de hidroxid de paladiu de 10%. Catalizatorul este filtrat, solventul este evaporat, apoi precipitatul uscat este preluat în apă şi acetat de etil. Faza organică este uscată peste sulfat de magneziu anhidru, se efectuează concentrarea în vid, apoi precipitatul este purificat pe o coloană de silice cu ajutorul unui amestec de diclormetan/metanol (95/5) în calitate de eluant. După recristalizare în acetat de etil, se obţin 2 g de compusul aşteptat.
Randament = 40%
p.t. = 101…103°C
1. EP 0534859 A1 1993.03.31
2. Kametani T., Ogasawara K., Takasashi T. Studies of the syntheses of heterocyclic compounds - CDXCIV: A total synthesis of (±)-xylopinine by thermolysis. Tetrahedron 1973, v. 29, p. 73-76
3. CN 101407474 A 2009.04.15
4. Zhao Sheng Yin, Liang Hong Yu, Shao Zhi Yu, Chen Rui. A practical synthesis of 1-cyano-4,5-dimethoxybenzocyclobutene. Journal of Chemical Research, 2009, nr. 7, p. 420-422
Claims (7)
1. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (I):
caracterizat prin aceea că procedeul cuprinde reacţia compusului cu formula (VIII):
cu acetonitrilul în prezenţa unei baze într-un solvent organic pentru a obţine compusul cu formula (I).
2. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că baza utilizată pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (I) este selectată dintre n-butillitiu, diizopropilamidă de litiu, bis(trimetilsilil)amidă de potasiu, terţ-butoxid de potasiu şi hidroxid de potasiu.
3. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că baza utilizată pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (I) este n-butillitiu.
4. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1 - 3, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru efectuarea transformării compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (I) este tetrahidrofuran.
5. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1 - 4, caracterizat prin aceea că transformarea compusului cu formula (VIII) în compusul cu formula (I) este efectuată la o temperatură cuprinsă între -65°C şi 25°C, inclusiv.
6. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că compusul cu formula (VIII) este obţinut pornind de la compusul cu formula (IX):
care este transformat, prin intermediul unei reacţii de reducere, în compusul cu formula (X): ,
care este transformat, prin intermediul unei reacţii de bromurare, în compusul cu formula (VIII):
7. Procedeu de sinteză a ivabradinei, a sărurilor sale farmaceutic acceptabile şi a hidraţilor acestora, caracterizat prin aceea că compusul cu formula (VIII):
este transformat în compusul cu formula (I): ,
conform procedeului definit în revendicarea 1, apoi compusul cu formula (I) este supus unei reacţii de ciclizare intramoleculară pentru a obţine compusul cu formula (III): ,
care este redus pentru a obţine compusul cu formula (IV): ,
care se descompune pentru a obţine compusul cu formula (V): ,
care este supus reacţiei cu compusul cu formula (VI):
pentru a obţine compusul cu formula (VII): ,
care se supune hidrogenării catalitice pentru a obţine ivabradina, care poate fi transformată în sărurile sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil selectat dintre acizii clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosforic, acetic, trifluoroacetic, lactic, piruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, metansulfonic, benzensulfonic şi camforic, precum şi în hidraţii acestora.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1261714A FR2999178B1 (fr) | 2012-12-06 | 2012-12-06 | Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD20130092A2 MD20130092A2 (ro) | 2014-06-30 |
| MD4477B1 MD4477B1 (ro) | 2017-04-30 |
| MD4477C1 true MD4477C1 (ro) | 2017-11-30 |
Family
ID=47714347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDA20130092A MD4477C1 (ro) | 2012-12-06 | 2013-12-03 | Procedeu de sinteză a 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitrilului şi aplicarea acestuia în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8779123B2 (ro) |
| EP (1) | EP2740725A1 (ro) |
| JP (1) | JP5863757B2 (ro) |
| KR (1) | KR101575736B1 (ro) |
| CN (1) | CN103848757B (ro) |
| AR (1) | AR093807A1 (ro) |
| AU (1) | AU2013257530B2 (ro) |
| BR (1) | BR102013031270A8 (ro) |
| CA (1) | CA2835459C (ro) |
| EA (1) | EA023329B1 (ro) |
| FR (1) | FR2999178B1 (ro) |
| GE (1) | GEP20156413B (ro) |
| JO (1) | JO3320B1 (ro) |
| MA (1) | MA35806B1 (ro) |
| MD (1) | MD4477C1 (ro) |
| MX (1) | MX349425B (ro) |
| MY (1) | MY159691A (ro) |
| NZ (1) | NZ618644A (ro) |
| SA (1) | SA113350048B1 (ro) |
| SG (1) | SG2013085709A (ro) |
| TW (1) | TWI519507B (ro) |
| UA (1) | UA117900C2 (ro) |
| UY (1) | UY35149A (ro) |
| WO (1) | WO2014087105A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA201309038B (ro) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3101010A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
| KR101702468B1 (ko) | 2015-07-27 | 2017-02-06 | 충남대학교산학협력단 | 암 예방 및 치료용 조성물 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0534859A1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| US20020091273A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-11 | American Home Products Corporation | Method for the regioselective preparation of substituted benzo[g]quinoline3-carbonitriles and benzo[g]quinazolines |
| CN101407474A (zh) * | 2008-11-18 | 2009-04-15 | 东华大学 | 一种2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1242382T3 (da) * | 1999-12-29 | 2007-05-07 | Wyeth Corp | Tricycliske proteinkinaseinhibitorer |
| CN102464595B (zh) * | 2010-11-17 | 2015-02-25 | 山东新时代药业有限公司 | 一种伊伐布雷定中间体的合成方法 |
-
2012
- 2012-12-06 FR FR1261714A patent/FR2999178B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-11-19 AU AU2013257530A patent/AU2013257530B2/en not_active Ceased
- 2013-11-19 MY MYPI2013702191A patent/MY159691A/en unknown
- 2013-11-20 SG SG2013085709A patent/SG2013085709A/en unknown
- 2013-11-25 MX MX2013013766A patent/MX349425B/es active IP Right Grant
- 2013-11-25 JO JOP/2013/0341A patent/JO3320B1/ar active
- 2013-11-26 UY UY0001035149A patent/UY35149A/es unknown
- 2013-11-26 MA MA36504A patent/MA35806B1/fr unknown
- 2013-11-27 CA CA2835459A patent/CA2835459C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-02 TW TW102144071A patent/TWI519507B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-12-02 ZA ZA2013/09038A patent/ZA201309038B/en unknown
- 2013-12-03 MD MDA20130092A patent/MD4477C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2013-12-03 US US14/095,377 patent/US8779123B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-04 SA SA113350048A patent/SA113350048B1/ar unknown
- 2013-12-04 UA UAA201314159A patent/UA117900C2/uk unknown
- 2013-12-04 GE GEAP201313309A patent/GEP20156413B/en unknown
- 2013-12-04 KR KR1020130150011A patent/KR101575736B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-05 CN CN201310651955.9A patent/CN103848757B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-05 NZ NZ618644A patent/NZ618644A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-12-05 EP EP20130195800 patent/EP2740725A1/fr not_active Withdrawn
- 2013-12-05 WO PCT/FR2013/052949 patent/WO2014087105A1/fr not_active Ceased
- 2013-12-05 BR BR102013031270A patent/BR102013031270A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-12-05 JP JP2013251725A patent/JP5863757B2/ja active Active
- 2013-12-05 AR ARP130104507A patent/AR093807A1/es unknown
- 2013-12-05 EA EA201301235A patent/EA023329B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0534859A1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| US20020091273A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-11 | American Home Products Corporation | Method for the regioselective preparation of substituted benzo[g]quinoline3-carbonitriles and benzo[g]quinazolines |
| CN101407474A (zh) * | 2008-11-18 | 2009-04-15 | 东华大学 | 一种2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Barry M. Trost, Brendan M. O’Boyle, Daniel Hund. Investigation of a Domino Heck reaction for the rapid synthesis of bicyclic natural products. Chemistry- A European Journal, 2010, vol. 16, nr. 32, p. 9772-9776 * |
| Kametani T., Ogasawara K., Takasashi T. Studies of the syntheses of heterocyclic compounds - CDXCIV: A total synthesis of (±)-xylopinine by thermolysis. Tetrahedron 1973, v. 29, p. 73-76 * |
| O’Byrne A., Murray C., Keegan D., Palacio C., Evans P., Morgan B. The thio-adduct facilitated, enzymatic kinetic resolution of 4-hydroxycyclopentenone and 4-hydroxycyclohexenone. Organic & Biomolecular chemistry, 2010, vol. 8, nr. 3, p. 539-545 * |
| Zhao Sheng Yin, Liang Hong Yu, Shao Zhi Yu, Chen Rui. A practical synthesis of 1-cyano-4,5-dimethoxybenzocyclobutene. Journal of Chemical Research, 2009, nr. 7, p. 420-422 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2730562T3 (en) | Novel process for the synthesis of (2E) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) prop-2-enenitrile and use for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a father-acceptable acid excel- lence | |
| KR101575736B1 (ko) | 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴의 합성을 위한 방법 및 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염의 합성에서의 용도 | |
| JP5916793B2 (ja) | ３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルの合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の合成への適用 | |
| MD4335C1 (ro) | Procedeu de sinteză a 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propannitril şi procedeu de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor sale cu utilizarea acestuia | |
| HK1199013B (en) | Process for the synthesis of 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1195905A (en) | New process for the synthesis of 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG4A | Patent for invention issued | ||
| KA4A | Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration) | ||
| MM4A | Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees |