KR20140073436A - 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴의 합성을 위한 방법 및 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염의 합성에서의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물을 합성하는 방법 및 이바브라딘, 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염 및 이의 수화물의 합성에서의 이의 적용에 관한 것이다:

Description

3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴의 합성을 위한 방법 및 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염의 합성에서의 용도{NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 3-(2-BROMO-4,5-DIMETHOXYPHENYL)PROPANENITRILE, AND APPLICATION IN THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ADDITION SALTS THEREOF WITH A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID}
본 발명은 화학식(I)의 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴의 합성 방법 및 이바브라딘(ivabradine) 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염의 합성에서의 용도에 관한 것이다:
Figure pat00001
본 발명의 방법에 따라 수득되는 화학식 (I)의 화합물은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염, 및 이의 수화물로 전환될 수 있는, 화학식 (II)의 이바브라딘 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온의 합성에 유용하다:
Figure pat00002
이바브라딘, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염, 및 보다 특히 이의 염산염은, 매우 가치있는 약리학적 및 치료적 특성, 특히 서맥 특성을 가지고 있으며, 이러한 특성은 이들 화합물이 심근허혈증의 다양한 임상학적 상황, 예컨대 협심증, 심근경색 및 관련된 심전도장애의 치료 또는 예방, 및 또한 심전도장애, 특히 상심실 심전도장애를 포함하는 다양한 병리학, 및 심부전에서 유용하게 한다.
이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염, 및 보다 특히 이의 염산염의 제조 및 치료적 사용은 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재되어 있다.
상기 특허 명세서는 하기 화학식 (III)의 3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르보니트릴로부터 출발하여,
화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키고,
화학식 (IV)의 화합물을 분리하여 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고,
화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜서, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고,
이를 촉매 수소화시켜 이의 염산염으로 후속적으로 전환되는 이바브라딘을 수득하는, 이바브라딘의 제법을 기재하고 있다:
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
하기 화학식(I)의 화합물로부터 출발하는 화학식(III)의 화합물의 제법은 문헌[Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76]에 기재되어 있다:
상기 문헌은 또한 65%의 전체 수율로 3 단계로 2-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데하이드로부터 출발하는 화학식(I)의 화합물에 대한 합성 경로를 기재하고 있다.
더욱 특히, Zhao 등은 51%의 전체 수율로 3 단계로 3,4-디메톡시벤즈알데하이드로부터 출발하는 화학식(I)의 화합물의 합성을 기재하고 있다(CN 101 407 474 A and J. Chem . Res. 2009, 7, pp 420-422)
화학식(I)의 화합물은 이바브라딘의 합성에서 중요한 중간체이다.
이바브라딘 및 이의 염의 산업적 가치에 비추어, 우수한 수율로 화학식(I)의 (3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴이 수득되게 하는 효과적인 방법을 찾는 것은 긴요한 것이었다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물의 합성 방법으로서, 하기 화학식(VIII)의 화합물이 유기 용매 중에서 아세토니트릴의 존재하에 염기의 작용에 가하여 하기 화학식(I)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 합성 방법에 관한 것이다:
Figure pat00008
Figure pat00009
화학식(VIII)의 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 사용될 수 있는 염기 중에서, 어떠한 제한을 나타냄 없이, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필 아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 3차-부톡사이드 및 포타슘 하이드록사이드가 언급될 수 있다.
화학식(VIII)의 화합물의 화학식(I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 바람직하게 사용되는 염기는 n-부틸리튬이다.
화학식(VIII)의 화합물의 화학식(I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 사용될 수 있는 용매 중에서, 어떠한 제한을 나타냄 없이, 테트라하이드로푸란 및 아세토니트릴이 언급될 수 있다.
화학식(VIII)의 화합물의 화학식(I)의 화합물로의 전환을 수행하는 데 바람직하게 사용되는 용매는 테트라하이드로푸란이다.
화학식(VIII)의 화합물의 화학식(I)의 화합물로의 전환은 바람직하게는 -65℃ 내지 25℃(경계값 포함)의 온도에서 수행된다.
또한, 본 발명은 화학식(VIII)의 화합물로부터 출발하는 화학식(I)의 화합물의 합성 방법으로서, 전술한 방법에 따라서, 하기 화학식(IX)의 화합물로부터 출발하여 이를 환원 반응에 의해서 화학식(X)의 화합물로 전환시키고, 화학식(X)의 화합물을 브롬화 반응에 의해서 화학식(VIII)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식(VIII)의 화합물을 제조하고, 이를 화학식(I)의 생성물로 전환시킴을 특징으로 하여 화학식(I)의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다:
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
화학식(IX)의 화합물에 대해서 수행되는 환원 반응은 문헌[Org . Biomol . Chem. 2010, 8, 539-545]에 기재된 조건 하에서 수행될 수 있다.
화학식(X)의 화합물에 대해서 수행되는 브롬화 반응은 문헌[Chem . Eur . J. 2010, 16, 9772-9776]에 기재된 조건 하에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식(I)의 화합물로부터 출발하여 이바브라딘을 합성하는 방법으로서, 본 발명의 방법에 따라 화학식(I)의 화합물을 제조하고, 이를 염기성 매질 중의 분자내 고리화 반응에 의한 종래 기술의 교시내용[Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76]에 따라 화학식(III)의 화합물로 전환시키고, 이어서, 상기 화학식 (III)의 화합물을 EP 0 534 859호에 기재된 방법에 따라 이바브라딘으로 전환시키는, 이바브라딘을 합성하는 방법에 관한 것이다.
하기의 실시예들은 본 발명을 설명한다.
융점은 BUCHI B-545 Melting Point Apparatus(Volt. 230VAC, Freq. 50/60 Hz, Power max. 220W)를 사용하여 측정되었다.
사용된 약어의 리스트
m.p.: 융점
THF: 테트라하이드로푸란
제조예 1 : (3,4- 디메톡시페닐 )메탄올
문헌[Org . Biomol . Chem . 2010, 8, 539-545]을 기반으로 함
10 g(60.2 mmol, 1 eq.)의 3,4-디메톡시벤즈알데하이드를 300mL의 메탄올에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 2.73 g(72.2 mmol, 1.2 eq.)의 NaBH4를 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서, 10 mL의 1M HCl 수용액을 사용하여 매질이 중성 pH일 때까지 가수분해하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 3 x 50 mL의 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 9.88 g의 투명한 오일을 수득하였다.
수율 = 98 %
제조예 2: 1- 브로모 -2-( 브로모메틸 )-4,5- 디메톡시벤젠
문헌[Chem . Eur . J. 2010, 16, 9772-9776]을 기반으로 함
80 mL의 빙초산 중의 (3,4-디메톡시페닐)메탄올(101.5 mmol, 14.85 mL, 1 eq.)의 용액에 18 mL의 빙초산 중의 6 mL의 디브로민(116.8 mmol, 1.15 eq.)을 0℃에서 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 이어서, 주위 온도로 되돌렸다. 교반을 중지시키고, 1-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤젠이 밤새 완전히 침전되게 하였다. 침전물을 여과해내고, 메탄올로 세척하고, 메탄올로부터 재결정하여 29.9 g의 담황색 분말을 수득하였다.
수율 = 95 %
실시예 1: 3-(2- 브로모 -4,5- 디메톡시페닐 ) 프로판니트릴
15 mL의 THF 중의 0.3 mL의 아세토니트릴(5.8 mmol, 1.8 eq.)의 용액에 1.77 mL의 n-부틸리튬(사이클로헥산 중 2M, 3.5 mmol, 1.1 eq.)을 -60℃에서 첨가하였다. 용액을 -60℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 5 mL의 THF에 용해된 1 g의 1-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-디메톡시벤젠(3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 10 mL의 물을 사용하여 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 유기 상을 합하고, 감압하에 증발시켰다. 미정제 반응 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(용리제: 메틸사이클로헥산/에틸 아세테이트(70/30))에 의해서 정제하였다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후에, 베이지색 고형물의 형태로 결정화되는 505 mg의 오랜지색 오일을 얻었다.
수율 = 58 %
m.p. = 74-81℃
실시예 2: 3,4- 디메톡시사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7- 카르보니트릴
문헌[Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76]을 기반으로 함
200 mL의 액체 NH3와 1 g의 Na(촉매: FeCl3)로부터 출발하여 제조된 NaNH2의 용액에 5.4 g의 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴을 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 과량의 NH3를 증발시킨 후에, 2 g의 NH4Cl과 200 mL의 물을 분획으로 첨가하였다. 형성된 회색 결정을 수거하고, 에탄올로부터 재결정하여 2.38 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
수율 = 74 %
m.p. = 84-85℃
실시예 3: 3,4- 디메톡시 -N- 메틸바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-아민
EP 0 534 859호를 기반으로 함
단계 1: 3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-아민 하이드로클로라이드
THF로 착화된 312 mL의 보란의 몰 용액을, 250 mL의 THF 중의 25 g의 3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르보니트릴의 용액에, 주위 온도에서 교반하면서 적가하고, 12 시간 동안 접촉되게 하고; 이어서, 200 mL의 에탄올을 첨가하고, 1 시간 동안 교반을 수행하였다. 100 mL의 3.3N 에테르 HCl을 적가하였다. 27.7 g의 예상된 생성물을 얻었다.
수율 = 90 %
m.p. = 205℃
단계 2: 에틸(3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일)카르바메이트
1.5 mL의 에틸 클로로포르메이트를 4.5 mL의 트리에틸아민과 50 mL의 디클로로메탄 중의 단계 1에서 얻은 3.4 g의 화합물의 현탁액에 붓고, 주위 온도에서 교반하면서 밤새 방치하고; 이어서, 물 및 1N 염산에 의한 세척을 수행하였다. 건조를 수행하고, 용매를 증발시켜 건조시켰다. 예상된 생성물에 상응하는 3.2 g의 오일을 얻었다.
수율 = 80 %
단계 3: 3,4-디메톡시-N-메틸바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-아민
30 mL의 THF에 용해된 단계 2에서 얻은 3.2 g의 화합물을 20 mL의 THF 중의 0.9 g의 LiAlH4의 현탁액에 첨가하였다. 환류를 1 시간 30 분 동안 수행하고, 이어서, 0.6 ml의 물, 그리고 0.5 mL의 20 % 소듐 하이드록사이드 용액, 그리고 최종적으로 2.3 mL의 물을 사용한 가수분해를 수행하였다. 이어서, 무기 염을 여과해내고, THF로 세정하고, 이어서, 얻은 여액을 증발시켜 건조시켰다. 2.3 g의 예상된 화합물을 얻었다.
수율 = 92 %
실시예 4: (7S)-3,4- 디메톡시 -N- 메틸바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-아민
EP 0 534 859호를 기반으로 함
실시예 3에서 얻은 아민을 에탄올 중의 등몰량의 (d) 캄포르설폰산과 반응시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시킨 후에, 목적하는 거울상이성질체가 99% 이상의 광학적 순도(Chiralcel® OD 컬럼 상의 HPLC에 의해서 평가됨)로 얻어질 때까지, 염을 먼저 에틸 아세테이트로부터 재결정하고, 이어서, 아세토니트릴로부터 재결정하였다.
실시예 5: 3-{3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }-( 메틸 )아미노프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3- 디하이드로 -2H-3- 벤즈아제핀 -2-온
EP 0 534 859호를 기반으로 함
에틸 아세테이트 중의 실시예 4에서 얻은 (d) 캄포르설포네이트 염의 용액을 소듐 하이드록사이드를 사용하여 염기성 pH가 되게 하고, 이어서, 유기 상을 분리해내고, 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다.
이어서, 5.6 g의 포타슘 카르보네이트, 100 mL의 아세톤 중의 2.2 g의 상기 아민 및 4 g의 3-(3-아이오도프로필)-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온으로 구성된 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다.
용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고, 이어서, 3N 염산으로 추출하였다.
분리된 수성 상을 소듐 하이드록사이드를 사용하여 염기성 pH가 되게 하고, 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 중성이 될 때까지 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후에, 진공 중에서의 증발을 수행하여 4.5 g의 오일을 얻고, 이를 용리제로서 디클로로메탄/메탄올(90/10)의 혼합물을 사용하는 실리카 컬럼 상에서 정제하였다.
수율 = 64 %
실시예 6: 3-{3-[{[(7S)-3,4- 디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일] 메틸 }-( 메틸 )아미노]프로필}-7,8- 디메톡시 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2H-3-벤 즈아제핀 -2-온
EP 0 534 859호를 기반으로 함
50 mL의 빙초산 중의 실시예 5에서 얻은 5 g의 화합물을 1g의 팔라듐 하이드록사이드 10%의 존재 하에 24 시간 동안 주위 온도에서 4.9 바(bar)의 수소 압력하에 파르 장치(Parr apparatus)에서 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고, 용매를 증발시키고, 이어서, 건조한 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 취하였다. 유기 상을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공 중에서 농축시키고, 이어서, 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올(95/5)의 혼합물을 사용하는 실리카 컬럼 상에서 정제하였다.
에틸 아세테이트로부터의 재결정 후에, 2 g의 예상된 화합물을 얻었다.
수율 = 40 %
m.p. = 101-103℃

Claims (7)

  1. 화학식(VIII)의 화합물을 유기 용매 중의 아세토니트릴의 존재하에 염기의 작용에 가하여 화학식(I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 화학식(I)의 화합물을 합성하는 방법:
    Figure pat00014

    Figure pat00015
  2. 제 1항에 있어서, 화학식(VIII)의 화합물의 화학식(I)의 화합물로의 전환을 수행하기 위해서 사용된 염기가 n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 3차-부톡사이드 및 포타슘 하이드록사이드로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 화학식(VIII)의 화합물의 화학식(I)의 화합물로의 전환을 수행하기 위해서 사용된 염기가 n-부틸리튬임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(VIII)의 화합물의 화학식(I)의 화합물로의 전환을 수행하기 위해서 사용된 유기 용매가 테트라하이드로푸란임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(VIII)의 화합물의 화학식(I)의 화합물로의 전환이 -65℃ 내지 25℃(경계값 포함)의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 화학식(VIII)의 화합물이, 하기 화학식(IX)의 화합물로부터 출발하여 이를 환원 반응에 의해서 화학식(X)의 화합물로 전환시키고, 화학식(X)의 화합물을 브롬화 반응에 의해서 화학식(VIII)의 화합물로 전환시킴으로써 제조됨을 특징으로 하는 방법:
    Figure pat00016

    Figure pat00017

    Figure pat00018
  7. 화학식(VIII)의 화합물을 제 1항의 방법에 따라서 화학식(I)의 화합물로 전환시키고, 이어서, 화학식(I)의 화합물을, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염, 및 이의 수화물로 전환될 수 있는, 이바브라딘(ivabradine)으로 전환시킴을 특징으로 하여 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 수화물을 합성하는 방법.
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