MD4461C1 - Procedeu de sinteză a compuşilor 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onei şi aplicarea în sinteza ivabradinei - Google Patents
Procedeu de sinteză a compuşilor 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onei şi aplicarea în sinteza ivabradinei Download PDFInfo
- Publication number
- MD4461C1 MD4461C1 MDA20140028A MD20140028A MD4461C1 MD 4461 C1 MD4461 C1 MD 4461C1 MD A20140028 A MDA20140028 A MD A20140028A MD 20140028 A MD20140028 A MD 20140028A MD 4461 C1 MD4461 C1 MD 4461C1
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ppm
- organic solvent
- vii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la un procedeu de sinteză a compusului cu formula (I):unde R reprezintă o grupă para-metoxibenzil (PMB) sau următoarea grupă:,conform căruia compusul cu formula (VII):unde R este definit mai sus, este supus unei reacţii de reducere, în prezenţa LiBH(Et)3, într-un solvent organic, pentru a obţine compusul cu formula (I).Se aplică în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil.
Description
Prezenta invenţie se referă la un procedeu de sinteză a compusului cu formula (I):
unde R reprezintă o grupă para-metoxibenzil (PMB) sau următoarea grupă:
,
precum şi la aplicarea acestui procedeu de sinteză în prepararea ivabradinei şi a unuia dintre intermediarii săi cheie de sinteză.
Ivabradina cu formula (II):
sau 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, precum şi sărurile sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic, şi îndeosebi clorhidratul său, posedă proprietăţi farmacologice şi terapeutice foarte valoroase, în special proprietăţi bradicardice, ceea ce face ca aceşti compuşi să fie utili în tratamentul sau prevenirea diverselor situaţii clinice de ischemie miocardică, cum este angina pectorală, infarctul miocardic şi tulburările asociate ale ritmului, precum şi în diverse patologii ce se referă la tulburări ale ritmului, în special supraventriculare, şi în cazuri de insuficienţă cardiacă.
Prepararea şi utilizarea terapeutică a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic, şi îndeosebi a clorhidratului său au fost descrise în brevetul european EP 0 534 859 [1].
Brevetul respectiv descrie sinteza clorhidratului de ivabradină pornind de la compusul cu formula (III):
care este descompus pentru a obţine compusul cu formula (IV):
care este supus reacţiei cu compusul cu formula (V):
pentru a obţine compusul cu formula (VI):
hidrogenarea catalitică a căruia duce la obţinerea ivabradinei, care este apoi transformată în clorhidratul său.
Dezavantajul metodei de sinteză descrise în EP 0 534 859 constă în faptul că aceasta permite obţinerea ivabradinei cu un randament de doar 1%.
Brevetul EP 0 534 859 descrie, de asemenea, prepararea compusului cu formula (V), un intermediar în sinteza ivabradinei pornind de la 3-(3-cloropropil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onă.
Pentru prepararea 3-(3-cloropropil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onei, în brevetul dat se face referinţă la publicarea Reiffen M. et al. Specific bradycardic agents. Chemistry, pharmacology, and structure-activity relationships of substituted benzazepinones, a new class of compounds exerting antiischemic properties. Journal of Medicinal Chemistry, 1990, vol. 33 (5), p. 1496-1504. În această publicare se descrie sinteza acestui compus clorurat pornind de la 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onă.
Având în vedere valoarea farmaceutică a ivabradinei, este important de a o putea obţine cu ajutorul unui procedeu eficient de sinteză cu un randament bun.
De asemenea, este îndeosebi de valoros de a obţine randamente bune de compuşi de 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onă, care sunt precursorii ivabradinei.
Prezenta invenţie se referă la un procedeu de sinteză a compusului cu formula (I):
unde R reprezintă o grupă para-metoxibenzil (PMB) sau următoarea grupă:
,
caracterizat prin aceea că compusul cu formula (VII):
unde R este astfel cum este definit mai sus, este supus unei reacţii de reducere, în prezenţa LiBH(Et)3, într-un solvent organic, pentru a obţine compusul cu formula (I).
Cantitatea de LiBH(Et)3 utilizată pentru efectuarea reacţiei de reducere a compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) este cuprinsă, de preferinţă, între 1 şi 3 echivalenţi.
Printre solvenţii organici care pot fi utilizaţi pentru efectuarea reacţiei de reducere a compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) pot fi menţionaţi fără a se limita la tetrahidrofuran (THF), metiltetrahidrofuran (MeTHF), diclorometan, toluen şi eter diizopropilic.
Solventul organic utilizat pentru efectuarea reacţiei de reducere a compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) este, de preferinţă, tetrahidrofuranul.
Reacţia de reducere a compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) este, de preferinţă, efectuată la o temperatură cuprinsă între -100°C şi 20°C.
În cazul în care R reprezintă următoarea grupă:
invenţia prezentă se referă, de asemenea, la un procedeu de sinteză a ivabradinei, caracterizat prin aceea că compusul cu formula (VIII), un caz specific al compuşilor cu formula (VII):
este supus unei reacţii de reducere conform procedeului descris mai sus pentru a obţine compusul cu formula (VI), un caz specific al compuşilor cu formula (I):
şi apoi compusul cu formula (VI) este supus hidrogenării catalitice pentru a obţine ivabradina cu
formula (II):
care poate fi transformată într-o sare de adiţie a acesteia cu un acid acceptabil farmaceutic selectat dintre acidul clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosforic, acetic, trifluoroacetic, lactic, piruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, metansulfonic, benzensulfonic şi camforic, şi în hidraţii acestora.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un procedeu de sinteză a ivabradinei pornind de la compusul cu formula (VIII), caracterizat prin aceea că compusul menţionat cu formula (VIII) este preparat pornind de la compusul cu formula (IX):
care este supus reacţiei cu compusul cu formula (X):
unde X reprezintă un atom de halogen, o grupă mezilat sau o grupă tozilat, în prezenţa unei baze, într-un solvent organic, pentru a obţine compusul cu formula (VIII):
care este apoi transformat în compusul cu formula (VI) conform procedeului descris mai sus, compusul menţionat cu formula (VI) fiind transformat în ivabradină cu formula (II):
prin reacţia de hidrogenare catalitică descrisă mai sus. Printre bazele care pot fi utilizate pentru efectuarea reacţiei între compusul cu formula (IX) şi compusul cu formula (X) pot fi menţionate fără a se limita la bazele anorganice, cum ar fi carbonatul de potasiu, carbonatul de sodiu, carbonatul de cesiu, hidrogenocarbonatul de potasiu şi hidrogenocarbonatul de sodiu, şi bazele organice, cum ar fi trietilamina, diizopropiletilamina şi piridina.
Baza utilizată pentru efectuarea reacţiei între compusul cu formula (IX) şi compusul cu formula (X) este, de preferinţă, carbonatul de potasiu.
Printre solvenţii organici care pot fi utilizaţi pentru efectuarea reacţiei între compusul cu formula (IX) şi compusul cu formula (X) pot fi menţionaţi, fără a se limita la aceştia, acetonitrilul, acetona, metiletilcetona (MEK), dimetilformamida (DMF), N-metilpirolidona (NMP) şi dimetilsulfoxidul (DMSO).
Solventul organic utilizat pentru efectuarea reacţiei între compusul cu formula (IX) şi compusul cu formula (X) este, de preferinţă, dimetilformamida (DMF).
Reacţia între compusul cu formula (IX) şi compusul cu formula (X) este efectuată, de preferinţă, la o temperatură cuprinsă între 20°C şi 150°C.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un procedeu de sinteză a ivabradinei pornind de la compusul cu formula (VIII), caracterizat prin aceea că compusul menţionat cu formula (VIII) este preparat pornind de la compusul cu formula (XI):
care este transformat în compusul cu formula (XII):
prin intermediul unei reacţii de ciclizare în prezenţa unui agent de cuplare, într-un solvent organic, compusul menţionat cu formula (XII) fiind apoi supus reacţiei cu compusul cu formula (XIII):
în prezenţa unei baze, într-un solvent organic, pentru a obţine compusul cu formula (XIV):
care este supus unei reacţii de ciclizare în prezenţa unui agent de cuplare, într-un solvent organic,
pentru a obţine compusul cu formula (VIII):
care este transformat în compusul cu formula (VI) conform procedeului descris mai sus, compusul menţionat cu formula (VI) fiind transformat în ivabradină cu formula (II):
prin intermediul reacţiei de hidrogenare catalitică descrisă mai sus.
Compusul cu formula (XII) este, de preferinţă, format in situ, adică nu este izolat înainte de a fi supus reacţiei cu compusul cu formula (XIII).
Printre agenţii de cuplare, care pot fi utilizaţi în reacţia de ciclizare a compusului cu formula (XI) în compusul cu formula (XII), pot fi menţionaţi, fără a se limita la aceştia, următorii reactivi: clorura de oxalil, clorura de tionil, N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), N,N-carbonildiimidazolul (CDI), anhidrida ciclică a acidului 1-propanfosfonic (T3P) şi 1-(metilsulfonil)-1H-benzotriazolul.
Agentul de cuplare utilizat în reacţia de ciclizare a compusului cu formula (XI) în compusul cu formula (XII) este, de preferinţă, clorura de tionil.
Cantitatea de clorură de tionil utilizată pentru efectuarea reacţiei de ciclizare a compusului cu formula (XI) în compusul cu formula (XII) este cuprinsă, de preferinţă, între 1 şi 5 echivalenţi.
Printre solvenţii organici care pot fi utilizaţi pentru efectuarea reacţiei de ciclizare a compusului cu formula (XI) în compusul cu formula (XII), pot fi menţionaţi, fără a se limita la aceştia, tetrahidrofuranul (THF), metil tetrahidrofuranul (MeTHF), diclormetanul, toluenul şi eterul diizopropilic.
Solventul organic utilizat pentru efectuarea reacţiei de ciclizare a compusului cu formula (XI) în compusul cu formula (XII) este, de preferinţă, toluenul.
Reacţia de ciclizare a compusului cu formula (XI) în compusul cu formula (XII) este efectuată, de preferinţă, la o temperatură cuprinsă între 20°C şi 110°C.
Printre bazele care pot fi utilizate pentru efectuarea reacţiei dintre compusul cu formula (XII) şi compusul cu formula (XIII), pot fi menţionate, fără a se limita la acestea, bazele anorganice, cum ar fi carbonatul de potasiu, carbonatul de sodiu, carbonatul de cesiu, hidrocarbonatul de potasiu şi hidrocarbonatul de sodiu, precum şi bazele organice, cum ar fi trietilamina, diizopropiletilamina şi piridina.
Baza utilizată în reacţia dintre compusul cu formula (XII) şi compusul cu formula (XIII) este, de preferinţă, trietilamina.
Printre solvenţii organici care pot fi utilizaţi pentru efectuarea reacţiei dintre compusul cu formula (XII) şi compusul cu formula (XIII) pot fi menţionaţi, fără a se limita la aceştia, tetrahidrofuranul (THF), metiltetrahidrofuranul (MeTHF), diclormetanul, toluenul şi eterul diizopropilic.
Solventul organic utilizat pentru efectuarea reacţiei dintre compusul cu formula (XII) şi compusul cu formula (XIII) poate fi compus, de asemenea, dintr-un amestec de doi solvenţi dintre solvenţii organici sus-menţionaţi.
Solventul organic utilizat pentru efectuarea reacţiei dintre compusul cu formula (XII) şi compusul cu formula (XIII) este, de preferinţă, un amestec de toluen şi diclormetan.
Reacţia dintre compusul cu formula (XII) şi compusul cu formula (XIII) este efectuată, de preferinţă, la o temperatură cuprinsă între 0°C şi 110°C.
Printre agenţii de cuplare, care pot fi utilizaţi pentru efectuarea reacţiei de ciclizare a compusului cu formula (XIV), pot fi menţionaţi, fără a se limita la aceştia, următorii reactivi: clorura de oxalil, clorura de tionil, N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), N,N-carbonildiimidazolul (CDI), anhidrida ciclică a acidului 1-propanfosfonic (T3P) şi 1-(metilsulfonil)-1H-benzotriazolul.
Agentul de cuplare utilizat pentru efectuarea reacţiei de ciclizare a compusului cu formula (XIV) este, de preferinţă, clorura de tionil.
Cantitatea de clorură de tionil utilizată pentru efectuarea reacţiei de ciclizare a compusului cu formula (XIV) este cuprinsă, de preferinţă, între 1 şi 3 echivalenţi.
Printre solvenţii organici care pot fi utilizaţi pentru efectuarea reacţiei de ciclizare a compusului cu formula (XIV) pot fi menţionaţi, fără a se limita la aceştia, tetrahidrofuranul (THF), metiltetrahidrofuranul (MeTHF), diclormetanul, toluenul şi eterul diizopropilic.
Solventul organic utilizat pentru efectuarea reacţiei de ciclizare a compusului cu formula (XIV) poate fi compus, de asemenea, dintr-un amestec de doi solvenţi dintre solvenţii organici sus-menţionaţi.
Solventul organic utilizat pentru efectuarea reacţiei de ciclizare a compusului cu formula (XIV) este, de preferinţă, un amestec de toluen şi diclormetan.
Reacţia de ciclizare a compusului cu formula (XIV) este efectuată, de preferinţă, la o temperatură cuprinsă între 0°C şi 110°C.
Atunci când R reprezintă o grupă para-metoxibenzil, prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un procedeu de sinteză a compusului cu formula (XV):
caracterizat prin aceea că compusul cu formula (XVI), un caz specific al compuşilor cu formula (VII):
este supus unei reacţii de reducere conform procedeului descris mai sus, pentru a obţine compusul cu formula (XVII), un caz specific al compuşilor cu formula (I):
apoi compusul cu formula (XVII) este deprotejat pentru a obţine compusul cu formula (XV). Deprotejarea compusului cu formula (XVII) este efectuată, de preferinţă, în acid trifluoroacetic la reflux.
Compusul cu formula (XV) este util în calitate de intermediar în sinteza ivabradinei, după cum s-a dezvăluit în cererea de brevet EP 2 135 861.
Compuşii cu formulele (VIII) şi (XIV) sunt compuşi noi, pentru utilizarea în calitate de intermediari de sinteză în industria chimică sau farmaceutică, în special în sinteza ivabradinei, a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic şi a hidraţilor acestora, astfel ei formează o parte integrantă a prezentei invenţii.
Lista abrevierilor utilizate:
DMF: dimetilformamidă
IR: infraroşu
RMN: Rezonanţă magnetică nucleară
p.t.: punct de topire
THF: tetrahidrofuran
Cromatografia flash pe coloană de silice este efectuată cu ajutorul unui aparat de cromatografie automată Buchi Sepacore.
Spectrele RMN sunt înregistrate pe un aparat Bruker la 400 MHz pentru spectrele proton şi la 100 MHz pentru spectrele carbon.
Devierile chimice sunt exprimate în ppm (referinţă internă: TMS).
Următoarele abrevieri au fost utilizate pentru descrierea punctelor maxime: singlet (s), dublet (d), dublet de dubleturi (dd), triplet (t), cvadruplet (q), multiplet (m).
Exemplele de mai jos ilustrează invenţia.
PREPARAREA A:
Oxalat de 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1H-3-benzazepin-2,4(3H,5H)-dionă
Într-un reactor se introduc 5,9 g de 7,8-dimetoxi-1H-3-benzazepin-2,4(3H,5H)-dionă (25,1 mmol), 7,1 g de 3-cloro-N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metilpropan-1-amină (25,1 mmol, 1 echiv.), 1,5 echivalenţi de K2CO3 (37,5 mmol), 0,2 echivalenţi de KI (5 mmol) şi 60 ml de DMF. Amestecul de reacţie este încălzit la 80°C timp de 2 ore, răcit până la temperatura ambiantă, apoi se introduc 90 mL de apă rece ca gheaţa. Produsul este extras cu diclormetan (2 x 60 mL). Faza organică este spălată cu soluţie apoasă de NaHCO3 de 10% (60 mL), apoi cu soluţie apoasă saturată de NaCl până la eliminarea DMF. După uscare, produsul este obţinut în formă uleioasă (11,4 g, 23,6 mmol), care este dizolvat în acetat de etil (34 mL). Amestecul este încălzit la reflux, apoi se introduce o soluţie de acid oxalic (23,6 mmol) în etanol (34 mL). Amestecul este răcit până la temperatura ambiantă, agitat timp de 2 ore şi apoi filtrat, iar filtratul este spălat cu etanol (20 mL). Produsul sub formă de sare este uscat într-un cuptor cu ventilaţie la 40°C; se obţin 8,4 g de produsul indicat în denumire sub formă de o pudră de culoare bej.
Randament: 57%
Analiza bazei:
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.59 ppm (2H, m) - 1.61 ppm (2H, m) - 2.16 ppm (3H, m) - 2.39 ppm (1H, m) - 2.60 ppm (3H, m) - 3.13 ppm (1H, m) - 3.22 ppm (2H, m) - 3.28 ppm (1H, m) - 3.36 ppm (1H, m) - 3.66 ppm (3H, s) - 3.67 ppm (3H, s) - 3.68 ppm (3H, s) - 3.69 ppm (3H, s) - 3.71 ppm (2H, m) - 6.64 ppm (1H, d) - 6.68 ppm (1H, d) - 6.71 ppm (1H, s) - 6.81 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): 26.24 ppm (CH2) - 27.55 ppm (CH2) - 36.38 ppm (CH2) - 39.16 ppm (CH2) - 41.54 ppm (CH2) - 41.58 ppm (CH) - 42.90 ppm (CH3) - 56.54 ppm (CH2) - 56.56 ppm (CH3) - 56.70 ppm (CH3) - 56.98 ppm (CH3) - 57.03 ppm (CH3) - 63.15 ppm (CH2) - 108.63 ppm (CH) - 109.30 ppm (CH) - 115.34 ppm (CH) - 115.73 ppm (CH) - 127.08 ppm (C q) - 128.15 ppm (C q) - 136.66 ppm (C q) - 140.30 ppm (C q) - 149.60 ppm (C q) - 149.76 ppm (C q) - 150.99 ppm (C q) - 151.57 ppm (C q) - 173.35 ppm (C q) - 173.95 ppm (C q)
PREPARAREA B:
Acid {2-[2-({3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-propil}amino)-2-oxoetil]-4,5-dimetoxifenil}acetic
Se adaugă 2,1 g de clorură de tionil (17,7 mmol, 1,6 echiv.) la o suspensie de acid 2,2'-(4,5-dimetoxibenzen-1,2-diil)diacetic (2,76 g, 10,9 mmol, 1 echiv.) în toluen (50 mL). Amestecul de reacţie este încălzit până la 80°C şi menţinut la această temperatură timp de 4 ore prin agitare. La amestecul de reacţie se adaugă o încărcătură suplimentară de clorură de tionil (519 mg, 4,36 mmol), se menţine timp de 1 oră şi apoi se răceşte până la temperatura ambiantă.
La soluţia obţinută se adaugă, la temperatura ambiantă, trietilamină (3,31 g, 32,7 mmol, 3 echiv.) dizolvată în diclormetan (5 mL), apoi o soluţie de N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-N-metilpropan-1,3-diamină (2,87 g, 10,9 mmol, 1 echiv.) dizolvată în diclormetan (10 mL). După menţinerea în contact timp de 30 minute, se adaugă 6 mL de apă, faza apoasă se acidulează cu soluţie de acid clorhidric 1N şi se extrage cu diclormetan (70 mL). După uscarea fazei organice, reziduul este purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silice (diclormetan/metanol/trietilamină, proporţii 80/20/0,1). Se obţin 1,92 g de produsul indicat în denumire sub formă de bezea de culoare bej.
Randament: 35%
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.62 ppm (2H, m) - 2.26 ppm (3H, s) - 2.44 (2H, m) - 2.52 ppm (1H, dd) - 2.65 ppm (1H, dd) - 2.79 ppm (1H, m) - 3.13 ppm (2H, m) - 3.18 ppm (1H, dd) - 3.44 ppm (2H, m) - 3.46 ppm (2H, s) - 3.49 ppm (2H, s) - 3.72 ppm (2H, m) - 3.73 ppm (3H, s) - 3.74 ppm (3H, s) - 3.77 ppm (3H, s) - 6.59 ppm (1H, s) - 6.63 ppm (1H, s) - 6.67 ppm (1H, s) - 6.72 ppm (1H, s) - 7.62 ppm (NH, t).
RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): 26.1 ppm (CH2) - 35.5 ppm (CH2) - 37.7 ppm (CH2) - 39.6 ppm (CH3) - 40.7 ppm (CH2) - 41.5 ppm (CH) - 42.1 ppm (CH2) - 55.1 ppm (CH2) - 55.8 ppm (CH3) - 55.9 ppm (CH3) - 56.2 (CH3) ppm - 56.3 ppm (CH3) - 60.9 ppm (CH2) - 106.7 ppm (CH) - 107.4 ppm (CH) - 112.7 ppm (CH) - 113.7 ppm (CH) - 126.5 ppm (C q) - 128.6 ppm (C q) - 134.7 ppm (C q) - 137.6 ppm (C q) - 147.6 ppm (C q) - 147.8 ppm (C q) - 149.5 ppm (C q) - 150.1 ppm (C q) - 172.3 ppm (C q) - 178.2 ppm (C q).
PREPARAREA C:
3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1H-3-benzazepin-2,4(3H,5H)-dionă
Se adaugă clorură de tionil (1,68 mmol, 1,68 echiv.) la o suspensie de acid {2-[2-({3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}amino)-2-oxo-etil]-4,5-dimetoxifenil}acetic (500 mg, 1 mmol) într-un amestec de toluen /diclormetan (15 mL, 66/33) la 60°C. După menţinerea în contact timp de 3 ore 30 minute, se adaugă 0,5 mmol de clorură de tionil dizolvată în 5 mL de diclormetan (0,5 echiv.). După menţinerea în contact timp de 1 oră 30 minute, amestecul de reacţie este răcit până la 25°C. La amestec se adaugă soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 1N (10 mL) şi diclormetan (10 mL). Cele două faze se separă, iar faza organică este supusă uscării pe sulfat de sodiu şi apoi este uscată. Se obţin 0,38 g de ulei de culoare roşie închisă. Produsul poate fi purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silice (eluant: diclormetan/metanol 95/5).
Randament: 48%
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.59 ppm (2H, m) - 1.61 ppm (2H, m) - 2.16 ppm (3H, m) - 2.39 ppm (1H, m) - 2.60 ppm (3H, m) - 3.13 ppm (1H, m) - 3.22 ppm (2H, m) - 3.28 ppm (1H, m) - 3.36 ppm (1H, m) - 3.66 ppm (3H, s) - 3.67 ppm (3H, s) - 3.68 ppm (3H, s) - 3.69 ppm (3H, s) - 3.71 ppm (2H, m) - 6.64 ppm (1H, d) - 6.68 ppm (1H, d) - 6.71 ppm (1H, s) - 6.81 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): 26.24 ppm (CH2) - 27.55 ppm (CH2) - 36.38 ppm (CH2) - 39.16 ppm (CH2) - 41.54 ppm (CH2) - 41.58 ppm (CH) - 42.90 ppm (CH3) - 56.54 ppm (CH2) - 56.56 ppm (CH3) - 56.70 ppm (CH3) - 56.98 ppm (CH3) - 57.03 ppm (CH3) - 63.15 ppm (CH2) - 108.63 ppm (CH) - 109.30 ppm (CH) - 115.34 ppm (CH) - 115.73 ppm (CH) - 127.08 ppm (C q) - 128.15 ppm (C q) - 136.66 ppm (C q) - 140.30 ppm (C q) - 149.60 ppm (C q) - 149.76 ppm (C q) - 150.99 ppm (C q) - 151.57 ppm (C q) - 173.35 ppm (C q) - 173.95 ppm (C q).
PREPARAREA D:
7,8-dimetoxi-3-(4-metoxibenzil)-1H-3-benzazepin-2,4(3H,5H)-dionă
Se introduc 3 g de 7,8-dimetoxi-1H-3-benzazepin-2,4(3H,5H)-dionă (12,8 mmol), 2 g de clorură de 4-metoxibenzil (12,8 mmol, 1 echiv.), 2,64 g de K2CO3 (19,1 mmol, 1,5 echiv.), 1,06 g de KI (6,4 mmol, 0,5 echiv.) şi 30 mL de acetonitril într-un balon cu trei gâturi de 100 mL. Amestecul de reacţie este încălzit la 80°C timp de 3 ore 30 minute. Se introduce de trei ori câte 1 g de clorură de 4-metoxibenzil şi amestecul de reacţie este menţinut la 80°C timp de 24 ore. După readucerea la temperatura ambiantă, se introduc 30 mL de apă şi 30 mL de diclormetan. După extragerea şi uscarea fazei organice, uleiul obţinut de culoare roşie închisă este purificat prin cromatografie flash pe coloană de silice (eluant: diclormetan/metanol 99/1) pentru a obţine produsul indicat în denumire.
Randament: 52%
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 3.73 ppm (3H, s) - 3.85 ppm (6H, s) - 4.01 ppm (4H, s) - 4.85 ppm (2H, s) - 6.77 ppm (4H, m) - 7.20 ppm (2H, d).
RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): 44.71 ppm (2 CH2) - 45.08 ppm (CH2) - 55.18 ppm (CH3) -56.11 ppm (2 CH3) - 111.80 ppm (2 CH) -113.60 ppm (2 CH) - 123.64 ppm (2 C q) - 129.69 ppm (C q) - 130.01 ppm (2 CH) - 148.75 ppm (2 C q) - 158.75 ppm (C q) - 170.82 ppm (2 C q).
EXEMPLUL 1:
3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onă
O soluţie de 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)-amino]-propil}-7,8-dimetoxi-1H-3-benzazepin-2,4(3H,5H)-dionă (0,47 g, 0,97 mmol) în THF (10 mL) este răcită până la -78°C. Apoi la amestecul de reacţie se adaugă lent LiBH(Et)3 (1,3 g, 1,46 mmol, 1,5 echiv., în calitate de soluţie 1M în THF). După 1 oră la -78°C, la amestec se adaugă 15 mL de HCl 1N. Amestecul de reacţie revine lent la temperatura ambiantă, la care este menţinut timp de 18 ore. Produsul este extras cu diclormetan (2 x 10 mL). Faza organică este uscată pe sulfat de sodiu şi apoi evaporată. După purificare prin cromatografia flash pe coloană de silice (eluant: diclormetan/metanol 9/1), se obţin 180 mg de produsul aşteptat.
Randament: 34%
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.72 ppm (2H, m) - 2.27 ppm (3H, s) - 2.33 ppm (2H, t) - 2.50 ppm (1H, dd) - 2.65 ppm (1H, m) - 2.67 ppm (1H, dd) - 3.21 ppm (1H, dd) - 3.44 ppm (2H, s) - 3.47 ppm (1H, m) - 3.61 ppm (2H, m) - 3.85 ppm (3H, s) - 3.86 ppm (6H, s) - 3.90 ppm (3H, s) - 6.23 ppm (1H, d) - 6.32 ppm (1H, d) - 6.70 ppm (1H, s) - 6.71 ppm (2H, s) - 6.79 ppm (1H, s).
RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): 26.3 ppm (CH2) - 35.1 ppm (CH2) - 40.7 ppm (CH) - 42.4 ppm (CH3) - 43.3 ppm (CH2) - 46.2 ppm (CH2) - 54.7 ppm (CH2) - 55.9 ppm (CH3) - 56.2 ppm (CH3) - 56.3 ppm (CH3) - 61.9 ppm (CH3) - 106.7 ppm (CH) - 107.4 ppm (CH) - 109.4 ppm (CH) - 111.2 ppm (CH) - 117.0 ppm (CH) - 124.8 ppm (C q) - 126.4 ppm (C q) - 128.7 ppm (CH) - 135.0 ppm (C q) - 139.1 ppm (C q) - 148.0 ppm (C q) - 149.3 ppm (C q) - 149.7 ppm (C q) - 149.8 ppm (C q) - 167.6 ppm (C q).
EXEMPLUL 2:
3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-onă
Într-o autoclavă de 250 mL se adaugă 4 g de produsul obţinut în Exemplul 1 şi 2 g de Pd(OH)2 (cu umiditatea de 20…50%) la o soluţie de etanol (90 mL) şi acid acetic (10 mL). După menţinerea în contact timp de 5 ore la temperatura ambiantă sub o presiune de hidrogen de 5 bari, amestecul de reacţie este filtrat pe Celite®. Reziduul obţinut după concentrare sub presiune scăzută este extras în diclormetan (100 mL), apoi este spălat cu soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Uleiul obţinut după uscarea fazei organice pe MgSO4 şi apoi concentrarea sub presiune scăzută este purificat prin cromatografie pe silice (diclormetan/etanol/NH4OH 28%: 95/5/0,5), se obţin 2,6 g de produsul indicat în denumire sub formă uleioasă.
Randament: 74%
IR (pur): Σ = 2788, 1646, 1519-1461, 1245-1105 cm-1.
EXEMPLUL 3:
7,8-dimetoxi-3-(4-metoxibenzil)-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onă
Se adaugă 1 g de LiBH(Et)3 (1,12 mmol, 1,33 echiv., soluţie 1M în THF) la o soluţie de 7,8-dimetoxi-3-(4-metoxibenzil)-1H-3-benzazepin-2,4(3H,5H)-dionă (300 mg, 0,84 mmol) în THF (4,5 mL) la -78°C. Amestecul de reacţie este menţinut la această temperatură timp de 1 oră 30 minute prin agitare şi apoi este hidrolizat cu soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu (4 mL). După o revenire lentă la temperatura ambiantă, se introduc 2 mL de apă şi 5 mL de diclormetan, faza apoasă este extrasă cu 10 mL de diclormetan, iar faza organică este uscată. Produsul brut obţinut este purificat prin cromatografie flash pe coloană de silice (diclormetan/metanol 98/2) pentru a obţine produsul indicat în denumire.
Randament: 63%
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 3.48 ppm (2H,s) - 3.75 ppm (3H, s) - 3.85 ppm (3H, s) - 3.89 ppm (3H, s) - 4.67 ppm (2H, s) - 6.18 ppm (1H, d) - 6.29 ppm (1H, d) - 6.68 ppm (1H, s) - 6.79 ppm (1H, s) - 6.80 ppm (2H, d) - 7.05 ppm (2H, d).
RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): 43.20 ppm (CH2) - 50.18 ppm (CH2) - 55.22 ppm (CH3) - 55.94 ppm (2 CH3) - 109.42 ppm (CH) - 111.19 ppm (CH) - 113.94 ppm (2CH) - 117.30 ppm (CH) - 124.63 ppm (C q) - 126.41 ppm (C q) - 127.86 ppm (1CH) - 128.65 ppm (C q) - 128.96 ppm (2CH) - 147.95 ppm (C q) - 149.82 ppm (C q) - 158.92 ppm (C q) - 167.90 ppm (C q).
EXEMPLUL 4:
7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onă
640 mg (1,89 mmol) de 7,8-dimetoxi-3-(4-metoxibenzil) -1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onă se încălzesc la reflux în 4 mL de acid trifluoracetic. După menţinerea în contact timp de 8 ore, se adaugă 8 mL de apă demineralizată şi amestecul de reacţie este filtrat. Precipitatul obţinut este spălat succesiv cu 4 mL de apă demineralizată, apoi de două ori cu 4 mL de metanol pentru a obţine, după uscare, 401 mg de pudră de culoare verde ce corespunde produsului indicat în denumire.
Randament: 97%
p.t.: 236°C
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 3.42 ppm (2H, s) - 3.86 ppm (3H, s) - 3.88 ppm (3H, s) - 6.17 ppm (1H, m) - 6.29 ppm (1H, d) - 6.70 ppm (1H, s) - 6.75 ppm (1H, s) - 7.68 ppm (NH).
RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): 42.65 ppm (CH2) - 55.97 ppm (2 CH3) - 109.78 ppm (CH) - 111.48 ppm (CH) - 116.89 ppm (CH) - 122.69 ppm (CH) - 123.56 ppm (C q) - 126.77 ppm (C q) - 148.11 ppm (C q) - 149.87 ppm (C q) - 170.18 ppm (C q).
1. EP 0534859 B1 1994.11.17
Claims (11)
1. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (I):
unde R reprezintă o grupă para-metoxibenzil sau următoarea grupă: ,
caracterizat prin aceea că compusul cu formula (VII):
unde R este astfel cum este definit mai sus, este supus unei reacţii de reducere, în prezenţa LiBH(Et)3, într-un solvent organic, pentru a obţine compusul cu formula (I).
2. Procedeu de sinteză, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că cantitatea de LiBH(Et)3 utilizată pentru efectuarea reacţiei de reducere a compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) este cuprinsă între 1 şi 3 echivalenţi.
3. Procedeu de sinteză, conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru efectuarea reacţiei de reducere a compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) este selectat dintre tetrahidrofuran (THF), metiltetrahidrofuran (MeTHF), diclorometan, toluen şi eter diizopropilic.
4. Procedeu de sinteză, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că solventul organic utilizat pentru efectuarea reacţiei de reducere a compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) este tetrahidrofuranul.
5. Procedeu de sinteză, conform oricăreia dintre revendicările 1 - 4, caracterizat prin aceea că reacţia de reducere a compusului cu formula (VII) în compusul cu formula (I) este efectuată la o temperatură cuprinsă între -100°C şi 20°C.
6. Procedeu de sinteză a ivabradinei cu formula (II), caracterizat prin aceea că compusul cu formula (VIII), un caz specific al compuşilor cu formula (VII):
este supus unei reacţii de reducere conform revendicării 1, pentru a obţine compusul cu formula (VI), un caz specific al compuşilor cu formula (I):
şi apoi compusul cu formula (VI) este supus hidrogenării catalitice pentru a obţine ivabradina cu formula (II):
care poate fi transformată într-o sare de adiţie a acesteia cu un acid acceptabil farmaceutic selectat dintre acidul clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosforic, acetic, trifluoroacetic, lactic, piruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, metansulfonic, benzensulfonic şi camforic, şi în hidraţii acestora.
7. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (VIII): ,
care constă în aceea că compusul cu formula (IX):
este supus reacţiei cu compusul cu formula (X):
unde X reprezintă un atom de halogen, o grupă mezilat sau o grupă tozilat, în prezenţa unei baze, într-un solvent organic.
8. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (VIII): ,
care constă în aceea că compusul cu formula (XI):
este transformat în compusul cu formula (XII):
în prezenţa unui agent de cuplare, într-un solvent organic,
compusul menţionat cu formula (XII) fiind apoi supus reacţiei cu compusul cu formula (XIII):
în prezenţa unei baze, într-un solvent organic, pentru a obţine compusul cu formula (XIV):
care este supus unei reacţii de ciclizare în prezenţa unui agent de cuplare, într-un solvent organic.
9. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (XV):
caracterizat prin aceea că compusul cu formula (XVI), un caz specific al compuşilor cu formula (VII):
este supus unei reacţii de reducere conform revendicării 1 pentru a obţine compusul cu formula (XVII), un caz specific al compuşilor cu formula (I):
şi apoi compusul cu formula (XVII) este deprotejat pentru a obţine compusul cu formula (XV).
10. Compus cu formula (VIII):
11. Compus cu formula (XIV):
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1352741A FR3003859B1 (fr) | 2013-03-26 | 2013-03-26 | "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine" |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD20140028A2 MD20140028A2 (ro) | 2014-09-30 |
| MD4461B1 MD4461B1 (ro) | 2017-01-31 |
| MD4461C1 true MD4461C1 (ro) | 2017-08-31 |
Family
ID=48613923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDA20140028A MD4461C1 (ro) | 2013-03-26 | 2014-03-20 | Procedeu de sinteză a compuşilor 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onei şi aplicarea în sinteza ivabradinei |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8927708B2 (ro) |
| EP (1) | EP2784066B1 (ro) |
| JP (1) | JP5732159B2 (ro) |
| KR (1) | KR101616434B1 (ro) |
| CN (1) | CN104072420B (ro) |
| AR (1) | AR095722A1 (ro) |
| AU (1) | AU2014201355B2 (ro) |
| BR (1) | BR102014007079A2 (ro) |
| CA (1) | CA2846917C (ro) |
| CY (1) | CY1116535T1 (ro) |
| DK (1) | DK2784066T3 (ro) |
| EA (1) | EA025516B1 (ro) |
| ES (1) | ES2548713T3 (ro) |
| FR (1) | FR3003859B1 (ro) |
| GE (1) | GEP201706731B (ro) |
| HK (1) | HK1202532A1 (ro) |
| HR (1) | HRP20150924T1 (ro) |
| HU (1) | HUE025550T2 (ro) |
| IN (1) | IN2014DE00793A (ro) |
| JO (1) | JO3132B1 (ro) |
| MA (1) | MA35509B1 (ro) |
| MD (1) | MD4461C1 (ro) |
| ME (1) | ME02213B (ro) |
| MX (1) | MX346640B (ro) |
| MY (1) | MY189537A (ro) |
| NZ (1) | NZ622915A (ro) |
| PL (1) | PL2784066T3 (ro) |
| PT (1) | PT2784066E (ro) |
| RS (1) | RS54186B1 (ro) |
| SA (1) | SA114350383B1 (ro) |
| SG (1) | SG10201400610SA (ro) |
| SI (1) | SI2784066T1 (ro) |
| TW (1) | TWI511957B (ro) |
| UA (1) | UA116527C2 (ro) |
| UY (1) | UY35503A (ro) |
| WO (1) | WO2014154994A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA201402072B (ro) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104610146A (zh) * | 2015-01-23 | 2015-05-13 | 常州大学 | 一种3-氮杂二环[5,1,0]-7-醛及合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0534859B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1994-11-17 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| WO2008065681A2 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation of ivabradine hydrochloride |
| EP2135861A1 (fr) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Les Laboratoires Servier | Procédé de synthèse de la 7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one, et son application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| US4490369A (en) * | 1981-05-19 | 1984-12-25 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use |
| DE3343801A1 (de) * | 1983-12-03 | 1985-06-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue indolderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3418270A1 (de) * | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3519735A1 (de) * | 1985-06-01 | 1986-12-04 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0204349A3 (de) * | 1985-06-01 | 1990-01-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR2868775B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-11 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2870537A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| GB0412314D0 (en) * | 2004-06-02 | 2004-07-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US8312771B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-11-20 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Transducer array imaging system |
| FR2920773B1 (fr) * | 2007-09-11 | 2009-10-23 | Servier Lab | Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN101343249A (zh) * | 2008-06-10 | 2009-01-14 | 上海医药工业研究院 | 3－(3－氯丙基)－7,8－二甲氧基－1,3－二氢－2h－3－苯并氮杂－2－酮的制备方法 |
| FR2941695B1 (fr) * | 2009-02-04 | 2011-02-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
-
2013
- 2013-03-26 FR FR1352741A patent/FR3003859B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-03-11 MY MYPI2014700574A patent/MY189537A/en unknown
- 2014-03-11 AU AU2014201355A patent/AU2014201355B2/en not_active Ceased
- 2014-03-13 MA MA36830A patent/MA35509B1/fr unknown
- 2014-03-13 SG SG10201400610SA patent/SG10201400610SA/en unknown
- 2014-03-16 JO JOP/2014/0112A patent/JO3132B1/ar active
- 2014-03-18 IN IN793DE2014 patent/IN2014DE00793A/en unknown
- 2014-03-19 CA CA2846917A patent/CA2846917C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-19 MX MX2014003347A patent/MX346640B/es active IP Right Grant
- 2014-03-20 ZA ZA2014/02072A patent/ZA201402072B/en unknown
- 2014-03-20 MD MDA20140028A patent/MD4461C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2014-03-21 GE GEAP201413425A patent/GEP201706731B/en unknown
- 2014-03-24 UA UAA201402995A patent/UA116527C2/uk unknown
- 2014-03-24 TW TW103110914A patent/TWI511957B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-03-24 US US14/223,143 patent/US8927708B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-24 UY UY0001035503A patent/UY35503A/es unknown
- 2014-03-25 PT PT141613885T patent/PT2784066E/pt unknown
- 2014-03-25 KR KR1020140034869A patent/KR101616434B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-25 BR BR102014007079A patent/BR102014007079A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-03-25 EA EA201400269A patent/EA025516B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-25 PL PL14161388T patent/PL2784066T3/pl unknown
- 2014-03-25 EP EP14161388.5A patent/EP2784066B1/fr active Active
- 2014-03-25 AR ARP140101337A patent/AR095722A1/es unknown
- 2014-03-25 RS RS20150527A patent/RS54186B1/sr unknown
- 2014-03-25 DK DK14161388.5T patent/DK2784066T3/en active
- 2014-03-25 ES ES14161388.5T patent/ES2548713T3/es active Active
- 2014-03-25 HU HUE14161388A patent/HUE025550T2/en unknown
- 2014-03-25 NZ NZ622915A patent/NZ622915A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-03-25 JP JP2014061183A patent/JP5732159B2/ja active Active
- 2014-03-25 SI SI201430005T patent/SI2784066T1/sl unknown
- 2014-03-25 ME MEP-2015-152A patent/ME02213B/me unknown
- 2014-03-25 SA SA114350383A patent/SA114350383B1/ar unknown
- 2014-03-25 WO PCT/FR2014/050690 patent/WO2014154994A1/fr not_active Ceased
- 2014-03-26 CN CN201410130182.4A patent/CN104072420B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-03-23 HK HK15102942.8A patent/HK1202532A1/xx unknown
- 2015-07-23 CY CY20151100650T patent/CY1116535T1/el unknown
- 2015-09-03 HR HRP20150924TT patent/HRP20150924T1/hr unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0534859B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1994-11-17 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| WO2008065681A2 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation of ivabradine hydrochloride |
| EP2135861A1 (fr) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Les Laboratoires Servier | Procédé de synthèse de la 7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one, et son application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Reiffen M., Eberlein W., Mueller P., Psiorz M., Noll K., Heider J., Lillie C., Kobinger W., Luger P. Specific bradycardic agents. Chemistry, pharmacology, and structure-activity relationships of substituted benzazepinones, a new class of compounds exerting antiischemic properties. Journal of Medicinal Chemistry, 1990, vol. 33, nr. 5, p. 1496-1504 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010006807A (ja) | ７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンの新規合成方法、ならびにイバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成における適用 | |
| AU2010210054A1 (en) | Novel method for the synthesis of ivabradine and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof | |
| AU2010201058B2 (en) | New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| JP5306387B2 (ja) | イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新規な合成法 | |
| MD4461C1 (ro) | Procedeu de sinteză a compuşilor 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-onei şi aplicarea în sinteza ivabradinei | |
| KR101468398B1 (ko) | 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법 | |
| HK1198366B (en) | Process for the synthesis of derivatives of 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one and its use for the preparation of ivabradine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG4A | Patent for invention issued | ||
| KA4A | Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration) | ||
| MM4A | Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees |