CN104072420B - 7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2h-3-苯并氮杂*-2-酮类的合成方法及其应用 - Google Patents

7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2h-3-苯并氮杂*-2-酮类的合成方法及其应用 Download PDF

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Abstract

合成式(I)化合物的方法：其中R表示对甲氧基苄基(PMB)或如下基团：

Description

7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂*-2-酮类的合成方 法及其应用
本发明涉及合成式(I)化合物的方法：
其中R表示对甲氧基苄基(PMB)或如下基团：
以及该合成方法在制备伊伐布雷定及其关键合成中间体中的应用。
式(II)的伊伐布雷定：
或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、其与可药用酸的加成盐和更特别地其盐酸盐具有非常有价值的药理学和治疗学性质，尤其是减缓心率的性质，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，也可用于涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性节律紊乱，并可用于心力衰竭。
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐和更特别地其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利说明书EP0 534 859中描述。
该专利说明书描述了如下合成伊伐布雷定盐酸盐：由式(III)化合物开始，
对其进行拆分，得到式(IV)化合物：
使其与式(V)化合物反应：
得到式(VI)化合物：
将其催化氢化得到伊伐布雷定，然后将其转化为盐酸盐。
EP0 534 859中描述的合成路径的缺点在于其以仅仅1％的产率得到伊伐布雷定。
专利说明书EP0 534 859还描述了由3-(3-氯丙基)-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮开始制备式(V)化合物，合成伊伐布雷定的中间体。
对于制备3-(3-氯丙基)-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，该专利说明书涉及Reiffer M.等(J.Med.Chem.1990；第33(5)卷，第1496-1504页)的出版物。该出版物描述了由7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮开始合成该氯代化合物。
鉴于伊伐布雷定的药用价值，能够使用具有良好产率的有效合成方法来获得伊伐布雷定是重要的。
还尤其有价值的是获得良好产率的7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，其为伊伐布雷定的前体。
本发明涉及合成式(I)化合物的方法：
其中R表示对甲氧基苄基(PMB)或如下基团：
其特征在于，使式(VII)化合物：
其中R如上文所定义，
在有机溶剂中在LiBH(Et)3的存在下进行还原反应以得到式(I)化合物。
用于进行式(VII)化合物的还原反应以得到式(I)化合物的LiBH(Et)3的量优选为1-3当量。
在可用于进行式(VII)化合物的还原反应以得到式(I)化合物的有机溶剂当中，可以提及的有(不意味任何限制)：四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃(MeTHF)、二氯甲烷、甲苯和二异丙醚。
用于进行式(VII)化合物的还原反应以得到式(I)化合物的有机溶剂优选为四氢呋喃。
式(VII)化合物的还原反应以得到式(I)化合物优选在-100℃至20℃的温度下进行。
当R表示如下基团时：
本发明还涉及一种合成伊伐布雷定的方法，
其特征在于，使式(VIII)化合物(式(VII)化合物的特殊情形)根据上文描述的方法进行还原反应：
得到式(VI)化合物(式(I)化合物的特殊情形)：
然后使式(VI)化合物进行催化氢化以得到式(II)的伊伐布雷定：
其可被转化为其与可药用酸的加成盐以及可被转化为其水合物，其中所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
本发明还涉及由式(VIII)化合物开始合成伊伐布雷定的方法，其特征在于，所述式(VIII)化合物如下制备：由式(IX)化合物开始，
使其在有机溶剂中在碱的存在下与式(X)化合物反应：
其中X表示卤素原子、甲磺酸酯(mesylate)基团或甲苯磺酸酯(tosylate)基团，
得到式(VIII)化合物：
根据上文描述的方法将其转化为式(VI)化合物，
所述式(VI)化合物通过上文描述的催化氢化反应转化为式(II)的伊伐布雷定：
在可用于进行式(IX)化合物与式(X)化合物之间的反应的碱当中，可以提及的有(不意味任何限制)：无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠，以及有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
用于进行式(IX)化合物与式(X)化合物之间的反应的碱优选为碳酸钾。
在可用于进行式(IX)化合物与式(X)化合物之间的反应的有机溶剂当中，可以提及的有(不意味任何限制)：乙腈、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲亚砜(DMSO)。
用于进行式(IX)化合物与式(X)化合物之间的反应的有机溶剂优选为二甲基甲酰胺(DMF)。
式(IX)化合物与式(X)化合物之间的反应优选在20-150℃的温度下进行。
本发明还涉及一种由式(VIII)化合物开始合成伊伐布雷定的方法，其特征在于，所述式(VIII)化合物如下制备：由式(XI)化合物开始，
使其通过在有机溶剂中在偶联剂的存在下进行环化反应转化为式(XII)化合物：
然后所述式(XII)化合物与式(XIII)化合物在有机溶剂中在碱的存在下进行反应：
得到式(XIV)化合物：
其在有机溶剂中在偶联剂的存在下进行环化反应以得到式(VIII)化合物：
其根据上文描述的方法转化为式(VI)化合物，
所述式(VI)化合物通过上述描述的催化氢化反应转化为式(II)的伊伐布雷定：
式(XII)化合物优选就地形成，即在与式(XIII)化合物反应之前不分离。
在可用于式(XI)化合物的环化反应以得到式(XII)化合物的偶联剂当中，可以提及的有(不意味任何限制)以下试剂：草酰氯、亚硫酰氯、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、N，N-羰基二咪唑(CDI)、1-丙烷膦酸环酐(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride)(T3P)和1-(甲基磺酰基)-1H-苯并三唑。
用于进行式(XI)化合物的环化反应以得到式(XII)化合物的偶联剂优选为亚硫酰氯。
用于进行式(XI)化合物的环化反应以得到式(XII)化合物的亚硫酰氯的量优选为1-5当量。
在可用于进行式(XI)化合物的环化反应以得到式(XII)化合物的有机溶剂当中，可以提及的有(不意味任何限制)：四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃(MeTHF)、二氯甲烷、甲苯和二异丙醚。
用于进行式(XI)化合物的环化反应以得到式(XII)化合物的有机溶剂优选为甲苯。
式(XI)化合物的环化反应以得到式(XII)化合物优选在20-110℃的温度下进行。
在可用于进行式(XII)化合物与式(XIII)化合物之间的反应的碱当中，可以提及的有(不意味任何限制)：无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠，以及有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
用于进行式(XII)化合物与式(XIII)化合物之间的反应的碱优选为三乙胺。
在可用于进行式(XII)化合物与式(XIII)化合物之间的反应的有机溶剂当中，可以提及的有(不意味任何限制)：四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃(MeTHF)、二氯甲烷、甲苯和二异丙醚。
可用于进行式(XII)化合物与式(XIII)化合物之间的反应的有机溶剂也可包含来自上文提及的有机溶剂的两种溶剂的混合物。
可用于进行式(XII)化合物与式(XIII)化合物之间的反应的有机溶剂优选为甲苯和二氯甲烷的混合物。
式(XII)化合物与式(XIII)化合物之间的反应优选在0-110℃的温度下进行。
在可用于进行式(XIV)化合物的环化反应的偶联剂当中，可以提及的有(不意味任何限制)以下试剂：草酰氯、亚硫酰氯、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、N，N-羰基二咪唑(CDI)、1-丙烷膦酸环酐(T3P)和1-(甲基磺酰基)-1H-苯并三唑。
用于进行式(XIV)化合物的环化反应的偶联剂优选为亚硫酰氯。
用于进行式(XIV)化合物的环化反应的亚硫酰氯的量优选为1-3当量。
在可用于进行式(XIV)化合物的环化反应的有机溶剂当中，可以提及的有(不意味任何限制)：四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃(MeTHF)、二氯甲烷、甲苯和二异丙醚。
用于进行式(XIV)化合物的环化反应的有机溶剂也可包含来自上文提及的有机溶剂的两种溶剂的混合物。
用于进行式(XIV)化合物的环化反应的有机溶剂优选为甲苯和二氯甲烷的混合物。
式(XIV)化合物的环化反应优选在0-110℃的温度下进行。
当R表示对甲氧基苄基时，本发明还涉及一种合成式(XV)化合物的方法：
其特征在于，使式(XVI)化合物(式(VII)化合物的特殊情形)根据上文描述的方法进行还原反应：
得到式(XVII)化合物(式(I)化合物的特殊情形)：
然后式(XVII)化合物脱保护以得到式(XV)化合物。
式(XVII)化合物脱保护优选在三氟乙酸中在回流下进行。
式(XV)化合物在合成伊伐布雷定中作为中间体是有用的，如专利申请EP2 135861中所公开的那样。
式(VIII)和(XIV)化合物是新化合物，作为合成中间体用于化学或药物工业中，尤其是用于合成伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐及其水合物中，并且因此形成本发明的组成部分。
所用缩写的列表：
DMF：二甲基甲酰胺
IR：红外
NMR：核磁共振
m.p.：熔点
THF：四氢呋喃
在二氧化硅柱上的快速色谱使用自动Buchi Sepacore色谱仪进行。
在Bruker仪器上对于质子谱以400MHz，并且对于碳谱以100MHz记录NMR谱。
化学位移用ppm来表示(内标：TMS)。
使用下面的缩写描述峰：单峰(s)、双峰(d)、双二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)。
以下实施例阐明本发明：
制备A：
3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1H-3-苯并氮杂-2，4(3H，5H)-二酮草酸酯
将5.9g7，8-二甲氧基-1H-3-苯并氮杂-2，4(3H，5H)-二酮(25.1mmol)、7.1g3-氯-N-{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基丙-1-胺(25.1mmol，1当量)、1.5当量K2CO3(37.5mmol)、0.2当量KI(5mmol)和60mL DMF引入反应器中。将反应混合物在80℃下加热2小时，冷却至环境温度，然后引入90mL冰冷的水。产物用二氯甲烷(2×60mL)萃取。有机相用10％NaHCO3水溶液(60mL)，然后用NaCl饱和水溶液洗涤，直至DMF被除去。
在干燥之后，产物以油形式获得(11.4g，23.6mmol)，将其溶解于乙酸乙酯(34mL)中。将混合物加热至回流，然后引入草酸(23.6mmol)在乙醇(34mL)中的溶液。将混合物冷却至环境温度，搅拌2小时，然后过滤并将滤液用乙醇(20mL)洗涤。将呈盐形式的产物在风机烘箱(fan oven)中在40℃下干燥；以米色粉末形式获得8.4g标题产物。
产率：57％
基质(base)的分析：
1 H NMR(CDCl 3 ，400MHz)：1.59ppm(2H，m)-1.61ppm(2H，m)-2.16ppm(3H，m)-2.39ppm(1H，m)-2.60ppm(3H，m)-3.13ppm(1H，m)-3.22ppm(2H，m)-3.28ppm(1H，m)-3.36ppm(1H，m)-3.66ppm(3H，s)-3.67ppm(3H，s)-3.68ppm(3H，s)-3.69ppm(3H，s)-3.71ppm(2H，m)-6.64ppm(1H，d)-6.68ppm(1H，d)-6.71ppm(1H，s)-6.81ppm(1H，s)。
13 C NMR(CDCl 3 ，100MHz)：26.24ppm(CH 2)-27.55ppm(CH2)-36.38ppm(CH2)-39.16ppm(CH2)-41.54ppm(CH2)-41.58ppm(CH)-42.90ppm(CH3)-56.54ppm(CH2)-56.56ppm(CH3)-56.70ppm(CH3)-56.98ppm(CH3)-57.03ppm(CH3)-63.15ppm(CH2)-108.63ppm(CH)-109.30ppm(CH)-115.34ppm(CH)-115.73ppm(CH)-127.08ppm(C q)-128.15ppm(C q)-136.66ppm(C q)-140.30ppm(C q)-149.60ppm(C q)-149.76ppm(C q)-150.99ppm(C q)-151.57ppm(C q)-173.35ppm(C q)-173.95ppm(C q)
制备B：
{2-[2-({3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]-4，5-二甲氧基苯基}乙酸
将2.1g亚硫酰氯(17.7mmol，1.6当量)加入2，2′-(4，5-二甲氧基苯-1，2-二基)二乙酸(2.76g，10.9mmol，1当量)在甲苯(50mL)中的悬浮液中。将反应混合物加热至80℃并在搅拌下保持在该温度下4小时。将亚硫酰氯(519mg，4.36mmol)的其他加料加入反应混合物中，保持1小时，然后冷却至环境温度。
在环境温度下向所得溶液中加入溶解于二氯甲烷(5mL)中的三乙胺(3.31g，32.7mmol，3当量)，然后加入溶解于二氯甲烷(10mL)中的N-{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基丙烷-1，3-二胺(2.87g，10.9mmol，1当量)的溶液。在保持接触30分钟之后，加入6mL水，水相用1N盐酸溶液酸化并用二氯甲烷(70mL)萃取。在干燥有机相之后，残余物通过在二氧化硅柱上的快速色谱(二氯甲烷/甲醇/三乙胺，比例80/20/0.1)提纯。以米色酥皮(meringue)形式获得1.92g标题产物。
产率：35％
1 H NMR(CDCl 3 ，400MHz)：1.62ppm(2H，m)-2.26ppm(3H，s)-2.44(2H，m)-2.52ppm(1H，dd)-2.65ppm(1H，dd)-2.79ppm(1H，m)-3.13ppm(2H，m)-3.18ppm(1H，dd)-3.44ppm(2H，m)-3.46ppm(2H，s)-3.49ppm(2H，s)-3.72ppm(2H，m)-3.73ppm(3H，s)-3.74ppm(3H，s)-3.77ppm(3H，s)-6.59ppm(1H，s)-6.63ppm(1H，s)-6.67ppm(1H，s)-6.72ppm(1H，s)-7.62ppm(NH，t)。
13 C NMR(CDCl 3 ，100MHz)：26.1ppm(CH 2)-35.5ppm(CH2)-37.7ppm(CH2)-39.6ppm(CH3)-40.7ppm(CH2)-41.5ppm(CH)-42.1ppm(CH2)-55.1ppm(CH2)-55.8ppm(CH3)-55.9ppm(CH3)-56.2(CH3)ppm-56.3ppm(CH3)-60.9ppm(CH2)-106.7ppm(CH)-107.4ppm(CH)-112.7ppm(CH)-113.7ppm(CH)-126.5ppm(C q)-128.6ppm(C q)-134.7ppm(C q)-137.6ppm(C q)-147.6ppm(C q)-147.8ppm(C q)-149.5ppm(C q)-150.1ppm(C q)-172.3ppm(C q)-178.2ppm(C q)。
制备C：
3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1H-3-苯并氮杂-2，4(3H，5H)-二酮
在60℃下将亚硫酰氯(1.68mmol，1.68当量)加入{2-[2-({3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]-4，5-二甲氧基苯基}乙酸(500mg，1mmol)在甲苯/二氯甲烷的混合物(15ml，66/33)中的悬浮液中。在保持接触3小时30分钟之后，加入溶解于5mL二氯甲烷中的0.5mmol亚硫酰氯(0.5当量)。在保持接触1小时30分钟之后，将反应混合物冷却至25℃。向混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(10mL)和二氯甲烷(10mL)。将两相分离并使有机相在硫酸钠上干燥，然后干燥。获得0.38g暗红色油。产物可通过在二氧化硅柱上的快速色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇95/5)提纯。
产率：48％
1 H NMR(CDCl 3 ，400MHz)：1.59ppm(2H，m)-1.61ppm(2H，m)-2.16ppm(3H，m)-2.39ppm(1H，m)-2.60ppm(3H，m)-3.13ppm(1H，m)-3.22ppm(2H，m)-3.28ppm(1H，m)-3.36ppm(1H，m)-3.66ppm(3H，s)-3.67ppm(3H，s)-3.68ppm(3H，s)-3.69ppm(3H，s)-3.71ppm(2H，m)-6.64ppm(1H，d)-6.68ppm(1H，d)-6.71ppm(1H，s)-6.81ppm(1H，s)。
13 C NMR(CDCl 3 ，100MHz)：26.24ppm(CH 2)-27.55ppm(CH2)-36.38ppm(CH2)-39.16ppm(CH2)-41.54ppm(CH2)-41.58ppm(CH)-42.90ppm(CH3)-56.54ppm(CH2)-56.56ppm(CH3)-56.70ppm(CH3)-56.98ppm(CH3)-57.03ppm(CH3)-63.15ppm(CH2)-108.63ppm(CH)-109.30ppm(CH)-115.34ppm(CH)-115.73ppm(CH)-127.08ppm(C q)-128.15ppm(C q)-136.66ppm(C q)-140.30ppm(C q)-149.60ppm(C q)-149.76ppm(C q)-150.99ppm(C q)-151.57ppm(C q)-173.35ppm(C q)-173.95ppm(C q)。
制备D：
7，8-二甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-1H-3-苯并氮杂-2，4(3H，5H)-二酮
将3g7，8-二甲氧基-1H-3-苯并氮杂-2，4(3H，5H)-二酮(12.8mmol)、2g4-甲氧基苄基氯(12.8mmol，1当量)、2.64g K2CO3(19.1mmol，1.5当量)、1.06g KI(6.4mmol，0.5当量)和30mL乙腈引入100-mL三颈烧瓶中。将反应混合物在80℃下加热3小时30分钟。将1g4-甲氧基苄基氯引入3次并将反应混合物在80℃下加热24小时。在恢复至环境温度之后，引入30mL水和30mL二氯甲烷。在萃取和干燥有机相之后，将获得的暗红色油通过在二氧化硅柱上的快速色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇99/1)提纯以获得标题产物。
产率：52％
1 H NMR(CDCl 3 ，400MHz)：3.73ppm(3H，s)-3.85ppm(6H，s)-4.01ppm(4H，s)-4.85ppm(2H，s)-6.77ppm(4H，m)-7.20ppm(2H，d)。
13 C NMR(CDCl 3 ，100MHz)：44.71ppm(2CH 2)-45.08ppm(CH2)-55.18ppm(CH3)-56.11ppm(2CH3)-111.80ppm(2CH)-113.60ppm(2CH)-123.64ppm(2C q)-129.69ppm(C q)-130.01ppm(2CH)-148.75ppm(2C q)-158.75ppm(C q)-170.82ppm(2C q)。
实施例1：
3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮
将3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1H-3-苯并氮杂-2，4(3H，5H)-二酮(0.47g，0.97mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却至-78℃。然后向反应混合物中缓慢加入LiBH(Et)3(1.3g，1.46mmol，1.5当量，作为在THF中的1M溶液)。在-78℃下1小时之后，向混合物中加入15mL1N HCl。将反应混合物缓慢恢复至环境温度，并保持18小时。将产物用二氯甲烷(2×10mL)萃取。有机相在硫酸钠上干燥，然后蒸发。在通过二氧化硅柱上的快速色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇9/1)提纯之后，获得180mg预期产物。
产率：34％
1 H NMR(CDCl 3 ，400MHz)：1.72ppm(2H，m)-2.27ppm(3H，s)-2.33ppm(2H，t)-2.50ppm(1H，dd)-2.65ppm(1H，m)-2.67ppm(1H，dd)-3.21ppm(1H，dd)-3.44ppm(2H，s)-3.47ppm(1H，m)-3.61ppm(2H，m)-3.85ppm(3H，s)-3.86ppm(6H，s)-3.90ppm(3H，s)-6.23ppm(1H，d)-6.32ppm(1H，d)-6.70ppm(1H，s)-6.71ppm(2H，s)-6.79ppm(1H，s)。
13 C NMR(CDCl 3 ，100MHz)：26.3ppm(CH 2)-35.1ppm(CH2)-40.7ppm(CH)-42.4ppm(CH3)-43.3ppm(CH2)-46.2ppm(CH2)-54.7ppm(CH2)-55.9ppm(CH3)-56.2ppm(CH3)-56.3ppm(CH3)-61.9ppm(CH3)-106.7ppm(CH)-107.4ppm(CH)-109.4ppm(CH)-111.2ppm(CH)-117.0ppm(CH)-124.8ppm(C q)-126.4ppm(C q)-128.7ppm(CH)-135.0ppm(C q)-139.1ppm(C q)-148.0ppm(C q)-149.3ppm(C q)-149.7ppm(C q)-149.8ppm(C q)-167.6ppm(C q)。
实施例2：
3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮
在250-ml高压釜中，将4g在实施例1中获得的产物和2gPd(OH)2(20％，50％水分)加入乙醇(90mL)和乙酸(10mL)的溶液中。在环境温度和5巴的氢气压力下保持5小时之后，将反应混合物在上过滤。将在减压下浓缩之后获得的残余物吸收于二氯甲烷(100mL)中，然后用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。在MgSO4上干燥有机相并且然后在减压下浓缩之后获得的油通过在二氧化硅上的色谱(二氯甲烷/乙醇/NH4OH28％：95/5/0.5)提纯，以油形式获得2.6g标题产物。
产率：74％
IR(纯)：σ＝2788，1646，1519-1461，1245-1105cm-1。
实施例3：
7，8-二甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮
在-78℃下将1g LiBH(Et)3(1.12mmol，1.33当量，1M溶液，在THF中)加入7，8-二甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-1H-3-苯并氮杂-2，4(3H，5H)-二酮(300mg，0.84mmol)在THF(4.5mL)中的溶液中。将反应混合物在搅拌下保持在该温度下1小时30分钟，然后用氯化铵饱和水溶液(4mL)水解。在缓慢恢复至环境温度之后，引入2mL水和5mL二氯甲烷，将水相用10mL二氯甲烷萃取，将有机相干燥。所得粗产物通过在二氧化硅柱上的快速色谱(二氯甲烷/甲醇98/2)提纯以获得标题产物。
产率：63％
1 H NMR(CDCl 3 ，400MHz)：3.48ppm(2H，s)-3.75ppm(3H，s)-3.85ppm(3H，s)-3.89ppm(3H，s)-4.67ppm(2H，s)-6.18ppm(1H，d)-6.29ppm(1H，d)-6.68ppm(1H，s)-6.79ppm(1H，s)-6.80ppm(2H，d)-7.05ppm(2H，d)。
13 C NMR(CDCl 3 ，100MHz)：43.20ppm(CH 2)-50.18ppm(CH2)-55.22ppm(CH3)-55.94ppm(2CH3)-109.42ppm(CH)-111.19ppm(CH)-113.94ppm(2CH)-117.30ppm(CH)-124.63ppm(C q)-126.41ppm(C q)-127.86ppm(1CH)-128.65ppm(C q)-128.96ppm(2CH)-147.95ppm(C q)-149.82ppm(C q)-158.92ppm(C q)-167.90ppm(C q)。
实施例4：
7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮
将640mg(1.89mmol)7，8-二甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮在4mL三氟乙酸中回流。在保持接触8小时之后，加入8mL软水并过滤反应混合物。所得沉淀依次用4mL软水洗涤并且然后用4mL甲醇洗涤两次以在干燥之后获得401mg相当于标题产物的绿色粉末。
产率：97％
m.p.：236℃
1 H NMR(CDCl 3 ，400MHz)：3.42ppm(2H，s)-3.86ppm(3H，s)-3.88ppm(3H，s)-6.17ppm(1H，m)-6.29ppm(1H，d)-6.70ppm(1H，s)-6.75ppm(1H，s)-7.68ppm(NH)。
13 C NMR(CDCl 3 ，100MHz)：42.65ppm(CH 2)-55.97ppm(2CH3)-109.78ppm(CH)-111.48ppm(CH)-116.89ppm(CH)-122.69ppm(CH)-123.56ppm(C q)-126.77ppm(C q)-148.11ppm(C q)-149.87ppm(C q)-170.18ppm(C q)/

Claims (9)

1.式(I)化合物的合成方法：
其中R表示对甲氧基苄基(PMB)或如下基团：
其特征在于，使式(VII)化合物：
其中R如上所定义，
在有机溶剂中在LiBH(Et)3的存在下进行还原反应以得到式(I)化合物，
其中有机溶剂为四氢呋喃(THF)。
2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于用于进行式(VII)化合物的还原反应以得到式(I)化合物的LiBH(Et)3的量为1-3当量。
3.根据权利要求1或2的合成方法，其特征在于式(VII)化合物的还原反应以得到式(I)化合物在-100℃至20℃的温度下进行。
4.根据权利要求1的方法，其中R表示对甲氧基苄基，用于制备式(XV)化合物：
其特征在于，使式(XVI)化合物根据权利要求1进行还原反应，其中式(XVI)化合物为式(VII)化合物的特殊情形：
得到式(XVII)化合物，其中式(XVII)化合物为式(I)化合物的特殊情形：
然后式(XVII)化合物脱保护以得到式(XV)化合物。
5.伊伐布雷定的合成方法，根据权利要求1，其中R表示如下基团：
其特征在于，使式(VIII)化合物根据权利要求1进行还原反应，其中式(VIII)化合物为式(VII)化合物的特殊情形：
得到式(VI)化合物，其中式(VI)化合物为式(I)化合物的特殊情形：
然后使式(VI)化合物进行催化氢化以得到式(II)的伊伐布雷定：
其可被转化为其与可药用酸的加成盐，其中所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
6.根据权利要求5的合成方法，其特征在于，式(VIII)化合物如下制备：由式(IX)化合物开始，
使其在有机溶剂中在碱的存在下与式(X)化合物反应：
其中X表示卤素原子、甲磺酸酯基团或甲苯磺酸酯基团，
得到式(VIII)化合物：
7.根据权利要求5的合成方法，其特征在于，式(VIII)化合物如下制备：由式(XI)化合物开始，
使其在有机溶剂中在偶联剂的存在下转化为式(XII)化合物：
然后所述式(XII)化合物与式(XIII)化合物在有机溶剂中在碱的存在下进行反应：
得到式(XIV)化合物：
其在有机溶剂中在偶联剂的存在下进行环化反应以得到式(VIII)化合物：
8.式(VIII)化合物：
9.式(XIV)化合物：
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