CN103450082B - 合成伊伐布雷定以及其与可药用酸的加成盐的新方法 - Google Patents

合成伊伐布雷定以及其与可药用酸的加成盐的新方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103450082B
CN103450082B CN201310101027.5A CN201310101027A CN103450082B CN 103450082 B CN103450082 B CN 103450082B CN 201310101027 A CN201310101027 A CN 201310101027A CN 103450082 B CN103450082 B CN 103450082B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
acid
carrying
synthetic method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201310101027.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103450082A (zh
Inventor
A·勒弗洛伊克
M·格朗让
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of CN103450082A publication Critical patent/CN103450082A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103450082B publication Critical patent/CN103450082B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及合成式(I)的伊伐布雷定以及其与可药用酸的加成盐的方法，？其特征在于：使式(VI)化合物？

Description

合成伊伐布雷定以及其与可药用酸的加成盐的新方法
技术领域
本发明涉及合成式(I)的伊伐布雷定：
或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、其与可药用酸的加成盐和其水合物的方法。
背景技术
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更尤其是它的盐酸盐具有非常有价值的药理学和治疗学性质，尤其是减缓心率的性质，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，也可用于涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于心力衰竭。
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更尤其是其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利说明书EP0534859中描述。
该专利说明书描述了如下合成伊伐布雷定盐酸盐：以式(II)化合物为原料，
对其进行拆分，得到式(III)化合物：
使其与式(IV)化合物反应：
得到式(V)化合物：
将其催化氢化得到伊伐布雷定，然后将其转化为盐酸盐。
该合成路径的缺点在于其以仅仅1%的产率得到伊伐布雷定。
鉴于该化合物的药用价值，能够通过以良好产率得到伊伐布雷定的有效合成方法来获得该化合物是非常重要的。
发明内容
本发明涉及合成式(I)的伊伐布雷定的方法：
该方法特征在于，使式(VI)化合物：
在偶联剂和碱的存在下、在有机溶剂中进行内酰胺化反应，
从而产生式(I)的伊伐布雷定，其可被转化为其与可药用酸的加成盐以及可被转化为其水合物，其中所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
在可用于式(VI)化合物的内酰胺化反应的偶联剂中，可以提及的有(但不意味任何限制)以下试剂：草酰氯、亚硫酰氯、N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、N,N-羰基二咪唑(CDI)、1-丙烷磷酸环酐(1-propanephosphonicacidcyclicanhydride)(T3P)和1-(甲基磺酰基)-1H-苯并三唑。
用于式(VI)化合物内酰胺化反应的优选偶联剂是亚硫酰氯。
用于进行式(VI)化合物内酰胺化反应的亚硫酰氯的量优选为1至5当量(包括端点值)。
在可用于进行式(VI)化合物的内酰胺化反应的碱中，可以提及的有(不意味任何限制)：三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
用于进行式(VI)化合物内酰胺化反应的碱优选为三乙胺。
在可用于进行式(VI)化合物的内酰胺化反应的有机溶剂中，可以提及的有(不意味任何限制)：二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮和甲苯。
用于进行式(VI)化合物内酰胺化反应的有机溶剂优选为二氯甲烷。
式(VI)化合物的内酰胺化反应优选在0℃至40℃(包括端点值)的温度下进行。
本发明还涉及由式(VI)化合物合成伊伐布雷定的方法，该方法特征在于所述式(VI)化合物如下制备：以式(VII)化合物为原料，
使其在碱的存在下、在有机溶剂中与式(VIII)化合物反应：
其中X表示卤素原子、甲磺酸酯(mesylate)基团或甲苯磺酸酯(tosylate)基团，
产生式(IX)化合物：
通过有机溶剂和水的混合物中的碱的作用将其水解，形成式(VI)化合物：
根据上文描述的方法将其转化为式(I)的伊伐布雷定：
本发明还涉及由式(VI)化合物合成伊伐布雷定的方法，该方法特征在于所述式(VI)化合物如下制备：以式(X)化合物为原料，
使其在碱的存在下、在有机溶剂中与式(III)化合物的盐酸盐反应：
产生式(IX)化合物：
通过有机溶剂和水的混合物中的碱的作用将其水解，形成式(VI)化合物：
根据上文描述的方法将其转化为式(I)的伊伐布雷定：
在可用于进行式(VII)化合物与式(VIII)化合物之间的烷基化反应、或式(X)化合物与式(III)化合物盐酸盐之间的烷基化反应的碱当中，可以提及的有(不意味任何限制)：无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠，以及有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
用于进行式(VII)化合物与式(VIII)化合物之间的烷基化反应、或式(X)化合物与式(III)化合物盐酸盐之间的烷基化反应的碱优选为三乙胺。
在可用于进行式(VII)化合物与式(VIII)化合物之间的烷基化反应、或式(X)化合物与式(III)化合物盐酸盐之间的烷基化反应的有机溶剂当中，可以提及的有(不意味任何限制)：乙腈、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基亚砜(DMSO)。
用于进行式(VII)化合物与式(VIII)化合物之间的烷基化反应、或式(X)化合物与式(III)化合物盐酸盐之间的烷基化反应的有机溶剂优选为乙腈。
式(VII)化合物与式(VIII)化合物之间的烷基化反应、或式(X)化合物与式(III)化合物盐酸盐之间的烷基化反应优选在20℃至100℃(包括端点值)的温度下进行。
在可用于进行式(IX)化合物的水解以形成式(VI)化合物的碱当中，可以提及的有(不意味任何限制)：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钡。
用于进行式(IX)化合物的水解以形成式(VI)化合物的碱优选为氢氧化钠。
用于进行式(IX)化合物的水解以形成式(VI)化合物的有机溶剂优选为醇溶剂。
在可用于进行式(IX)化合物的水解以形成式(VI)化合物的醇溶剂中，可以提及的有(不意味任何限制)：甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇。
用于进行式(IX)化合物的水解以形成式(VI)化合物的醇溶剂优选为乙醇。
式(IX)化合物的形成式(VI)化合物的水解优选在0℃至110℃(包括端点值)的温度下进行。
式(VI)、(IX)和(X)化合物以及3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-1-丙醇、N-{2-[2-(氰基甲基)-4,5-二甲氧基苯基]乙基}-β-丙氨酸乙酯草酸盐和(2-{2-[(3-羟基丙基)氨基]乙基}-4,5-二甲氧基苯基)乙腈是新化合物，用作化学或药物工业中的合成中间体，尤其是用作合成伊伐布雷定、其可药用酸的加成盐及其水合物的合成中间体，并且因此形成本发明整体的一部分。
具体实施方式
使用的缩写的列表：
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
NMR：核磁共振
m.p.：熔点
THF：四氢呋喃
在Bruker仪器上对于质子谱以400MHz，并且对于碳谱以100MHz记录NMR谱。
化学位移用ppm来表示(内标:TMS)。
使用下面的缩写描述峰：单峰(s)、双峰(d)、双二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)。
以下实施例阐明本发明：
制备A：
N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺
向在环境温度下搅拌的2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺(50g,276mmol)的350mL乙酸乙酯溶液中滴加加入三氟乙酸酐(46.1mL,330mmol)的40mL乙酸乙酯溶液。在环境温度下接触1小时后，将混合物用100mL水水解。用水/三乙胺(100mL/38.5mL)的混合物和100mL饱和NaCl水溶液洗涤有机相，然后用MgSO4干燥，并进行干燥得到65.8g对应于标题化合物的米色固体。
产率:86%
m.p.:93℃
1 HNMR(CDCl 3 ,400MHz):2.86ppm(2H,t)–3.62ppm(2H,q)–3.89ppm(6H,s)–6.52ppm(NH)–6.71ppm和6.84ppm(3H,m).
13 CNMR(CDCl 3 ,100MHz):34.4ppm(CH2)–41.3ppm(CH2)–55.8ppm(2CH3)–111.6ppm和111.8ppm(2CH)–115.8ppm(CF3,q,1J(19F-13C)=288Hz)–120.7ppm(1CH)–130.0ppm,147.9ppm和149.1ppm(3Cq)–157.5ppm(C=O,2J(19F-13C)=37Hz).
制备B
N-{2-[2-(氯甲基)-4,5-二甲氧基苯基]乙基}-2,2,2-三氟乙酰胺
在三颈烧瓶中，在0℃下在120mL二氯甲烷中混合N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(35g,126mmol)和37%甲醛水溶液(776mL,1.014mol)。0℃下向得到的两相混合物中缓慢加入345mL37%盐酸溶液，并在40℃下加热。接触3小时后，将混合物用250mL水水解，并用二氯甲烷(2x100mL)洗涤水相。合并有机相，将其用MgSO4干燥，并在真空下进行干燥，得到米色酥皮样物(meringue)(38.2g)。将得到的产物从甲苯中重结晶，获得31.5g对应于标题化合物的白色粉末。
产率:77%
m.p.:140℃
1 HNMR(CDCl 3 ,400MHz):2.89ppm(2H,t)–3.58ppm(2H,q)–3.79ppm(3H,s)–3.81ppm(3H,s)–4.54ppm(2H,s)–6.45ppm(NH)–6.60ppm(1H,s)–6.77ppm(1H,s).
13 CNMR(CDCl 3 ,100MHz):31.0ppm(CH2)–40.8ppm(CH2)–44.4ppm(CH2)–55.9ppm(CH3)–56.0ppm(CH3)–112.7ppm(CH)–113.6ppm(CH)–115.8ppm(CF3,q,1J(19F-13C)=288Hz)–127.7ppm,129.1ppm,148.0ppm和150.0ppm(4Cq)–157.6ppm(C=O,2J(19F-13C)=37Hz).
制备C：
N-{2-[2-(氰基甲基)-4,5-二甲氧基苯基]乙基}-2,2,2-三氟乙酰胺
在环境温度下，在三颈烧瓶中，搅拌氰化钠(9.8g,200mmol)在160mLDMSO中的混悬液。向该混悬液中滴加加入N-{2-[2-(氯甲基)-4,5-二甲氧基苯基]乙基}-2,2,2-三氟乙酰胺(26g,798mmol)的80mLDMSO溶液。在环境温度下接触1小时30分钟后，将混合物用300mL水水解，并用二氯甲烷(3x150mL)萃取混合物。合并有机相，将其用10%NaOAc水溶液(150mL)和饱和NaCl水溶液(4x150mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，并在真空下进行干燥。将获得的产物从甲苯(66mL)中重结晶，得到12.8g对应于标题化合物的白色粉末。
产率:51%
m.p.:131℃
1 HNMR(DMSO,400MHz):2.78ppm(2H,t)–3.38ppm(2H,q)–3.73ppm(6H,s)–3.91ppm(2H,s)–6.80ppm(1H,s)–6.95ppm(1H,s)–9.52ppm(NH,t).
13 CNMR(DMSO,100MHz):19.8ppm(CH2)–31.0ppm(CH2)-39.6ppm(CH2)-55.4ppm(CH3)-55.5ppm(CH3)-113.1ppm(CH)-113.7ppm(CH)-115.9ppm(CF3,q,1J(19F-13C)=288Hz)-119.3ppm,121.2ppm,129.0ppm,147.5ppm和148.2ppm(5Cq)-156.2ppm(C=O,2J(19F-13C)=36Hz).
制备D：
[2-(2-氨基乙基)-4,5-二甲氧基苯基]乙腈
在50℃加热N-{2-[2-(氰基甲基)-4,5-二甲氧基苯基]乙基}-2,2,2-三氟乙酰胺(20.5g,64.8mmol)、乙醇(160mL)、碳酸钾(13.2g,97.2mmol)和水(40mL)的混合物。接触1小时30分钟后，通过添加200mL二氯甲烷和100mL饱和NaCl水溶液萃取混合物。用100mL二氯甲烷萃取水相。合并有机相，将其用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，并在真空下进行干燥，得到10g对应于标题化合物的黄色油状物。
产率:70%
m.p.:78℃
1 HNMR(DMSO,400MHz):2.61ppm(2H,m)–2.72ppm(2H,m)–3.40至3.00(NH2+HDO)–3.72ppm(3H,s)–3.73ppm(3H,s)–3.90ppm(2H,s)–6.81ppm(1H,s)–6.92ppm(1H,s)
13 CNMR(DMSO,100MHz):20.0ppm(CH2)–35.9ppm(CH2)–42.9ppm(CH2)–55.5ppm(CH3)–55.6ppm(CH3)-113.0ppm(CH)–113.7ppm(CH)–119.6ppm,121.0ppm,131.0ppm,147.1ppm和148.3ppm(5Cq).
制备E
3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-1-丙醇
50℃下加热[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-N-甲基甲胺盐酸盐(20g,82mmol)、三乙胺(34.2mL,246mmol)和3-溴-1-丙醇(14.8g,107mmol)在100mL含5%DMF的THF中的混合物。接触24小时后，将混合物用80mL水水解，并用80mL二氯甲烷萃取。用饱和NaCl水溶液(5x60mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，并进行干燥，得到23.7g对应于标题化合物的黄色油状物。
产率:96%
1 HNMR(CDCl 3 ,400MHz):1.66ppm(2H,m)–2.31ppm(3H,s)–2.50至2.70ppm(5H,m)–3.21ppm(1H,dd)–3.54ppm(1H,m)–3.77ppm(6H,s和2H,m)–6.62ppm(1H,s)–6.69ppm(1H,s).
13 CNMR(CDCl 3 ,100MHz):27.7ppm(CH2)–34.8ppm(CH2)–40.4ppm(CH)–42.3ppm(CH3)–56.2ppm(CH3)–56.3ppm(CH3)–59.1ppm(CH2)–62.8ppm(CH2)–64.9ppm(CH2)–106.7ppm(CH)–107.4ppm(CH)–134.8ppm,138.5ppm,140.4ppm,和149.9ppm(4Cq).
制备F：
3-氯-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-1-丙胺
在环境温度下，向3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-1-丙醇(20.8g,78.4mmol)和三乙胺(11mL,78.9mmol)在200mL二氯甲烷中的混合物中加入8.65mL亚硫酰氯(157mmol)。在40℃接触3小时后，用150mL水和30mL1NNaOH水溶液水解混合物。用10NNaOH水溶液将水相pH调节至10，并用50mL二氯甲烷萃取。合并有机相，并将其用饱和Na2CO3水溶液(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中进行干燥，得到19.8g对应于标题化合物的棕色油状物。
产率:89%
1 HNMR(CDCl 3 ,400MHz):1.90ppm(2H,m)–2.28ppm(3H,s)-2.65ppm(3H,m)-2.68ppm(2H,m)–3.19ppm(1H,dd)–3.54ppm(1H,m)–3.56ppm(2H,t)–3.78ppm(6H,s)–6.62ppm(1H,s)–6.66ppm(1H,s).
13 CNMR(CDCl 3 ,100MHz):30.2ppm(CH2)–35.0ppm(CH2)–40.6ppm(CH)–42.6ppm(CH3)–43.1ppm(CH2)–54.8ppm(CH2)–56.2ppm(CH3)–56.3(CH3)–62.0ppm(CH2)–106.8ppm(CH)–107.4ppm(CH)–135.0ppm,135.0ppm,149.3ppm和149.9ppm(4Cq)
制备G：
3-氯-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-1-丙胺草酸盐
向回流下加热的3-氯-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-1-丙胺(19.8g,69.8mmol)的60mL乙酸乙酯溶液中，加入草酸(6.91g,76.7mmol)的60mL乙醇溶液。在回流接触期间从混合物中产生沉淀。恢复至环境温度后，过滤混合物并用20mL乙醇洗涤，得到17.35g对应于标题化合物的棕色粉末。
产率:67%
m.p.:154℃
1 HNMR(DMSO,400MHz):2.14ppm(2H,m)–2.75ppm(3H,s)–2.88ppm(1H,dd)–3.12ppm(2H,m)–3.16ppm(1H,dd)–3.28ppm(1H,dd)–3.41ppm(1H,dd)–3.69至3.75ppm(9H,m)–6.79ppm(1H,s)–6.86ppm(1H,s)–9.21ppm(2OH).
13 CNMR(DMSO,100MHz):26.8ppm(CH2)–35.0ppm(CH2)–37.5ppm(CH)–40.1ppm(CH2)–42.6ppm(CH2)–53.1ppm(CH2)–55.8ppm(CH3)–55.9ppm(CH3)–58.6ppm(CH2)–107.6ppm(CH)–108.0ppm(CH)–134.2ppm,135.7ppm,149.3ppm和150.2ppm(4Cq)–164.4ppm(C=O)。
制备H：
N-{2-[2-(氰基甲基)-4,5-二甲氧基苯基]乙基}-β-丙氨酸乙酯草酸盐
在环境温度下将[2-(2-氨基乙基)-4,5-二甲氧基苯基]乙腈(6.5g,29.5mmol)和丙烯酸乙酯(3.9ml,36mmol,1.2eq.)在120mL乙醇中的混合物搅拌20小时。真空下干燥反应混合物，然后将粗反应混合物放溶取在乙酸乙酯(133mL)和乙醇(13mL)的混合物中，然后在草酸(2.52g,28mmol,0.95eq.)存在下在回流下加热。在回流接触期间从混合物中产生沉淀。恢复至环境温度后，过滤混合物，并用19ml乙酸乙酯洗涤，得到对应于标题化合物的白色粉末(9g)。
产率:74%
m.p.:218℃
1 HNMR(CDCl 3 ,400MHz):1.19ppm(3H,t)-2.74ppm(2H,t)–2.88ppm(2H,m)–3.06ppm(2H,m)–3.17ppm(2H,t)–3.74ppm(3H,s)–3.75ppm(3H,s)–3.93ppm(2H,s)–4.09ppm(2H,四重峰)–6.88ppm(1H,s)–6.97ppm(1H,s).
13 CNMR(CDCl 3 ,100MHz):14.00ppm(CH3)–19.86ppm(CH2)–28.28ppm(CH2)–30.39ppm(CH2)–42.25ppm(CH2)–47.19ppm(CH2)–55.60ppm(CH3)–55.62ppm(CH3)–60.53ppm(CH2)–113.13ppm(CH)–113.74ppm(CH)–119.36ppm(Cq)–121.40ppm(Cq)–127.70ppm(Cq)–147.73ppm(Cq)–148.42ppm(Cq)–164.65ppm(Cq)–170.29ppm(Cq).
制备I：
(2-{2-[(3-羟基丙基)氨基]乙基}-4,5-二甲氧基苯基)乙腈
在一段时间内的若干时间点，向10.8gNaBH4(284mmol,11eq.)的110mLTHF混悬液中加入N-{2-[2-(氰基甲基)-4,5-二甲氧基苯基]乙基}-β-丙氨酸乙酯草酸盐(10.6g,25.9mmol)。环境温度下搅拌30分钟，然后滴加加入23.1ml甲醇(570mmol,22eq.)。将混合物在60℃下加热16小时，然后用100mL5N盐酸水解。然后加入100mL二氯甲烷和200mL去离子水。进行相分离后，向水相中加入50ml10N氢氧化钠溶液(pH>10)，并用3x70mL二氯甲烷进行萃取。合并有机相，并用2x75mL饱和NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。在真空中干燥后，获得6.15g对应于标题化合物的无色油状物。
产率:85%
1 HNMR(CDCl 3 ,400MHz):1.54ppm(2H,五重峰(quintuplet))–2.59ppm(2H,t)–2.66ppm(4H,m)–3.44ppm(2H,t)–3.72ppm(3H,s)–3.73ppm(3H,s)–3.88ppm(2H,s)–6.82ppm(1H,s)–6.91ppm(1H,s).
13 CNMR(CDCl 3 ,100MHz):19.96ppm(CH2)–32.44ppm(CH2)–32.69ppm(CH2)–46.73ppm(CH2)–50.58ppm(CH2)–55.51ppm(CH3)–55.59ppm(CH3)–59.62ppm(CH2)–112.98ppm(CH)–113.65ppm(CH)–119.54ppm(Cq)–120.92ppm(Cq)–131.27ppm(Cq)–147.03ppm(Cq)–148.23ppm(Cq).
制备J：
(2-{2-[(3-氯丙基)氨基]乙基}-4,5-二甲氧基苯基)乙腈
向2-{2-[(3-羟基丙基)氨基]乙基}-4,5-二甲氧基苯基)乙腈(1.7g,6.1mmol)和三乙胺(2.5ml,18.3mmol,3eq.)在16mL二氯甲烷中的混合物中滴加加入由885μL亚硫酰氯(12.2mmol,2eq.)和1mL二氯甲烷组成的溶液。将混合物在40℃下加热2小时，并且一旦其恢复至环境温度，则将其用15mL去离子水水解。环境温度下搅拌过夜后，加入3mL10N氢氧化钠水溶液(pH>10)。进行相分离后，移出有机相并保存。用20ml二氯甲烷萃取水相。合并有机相，并用25mL饱和NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。在真空中干燥后，得到1.5g对应于标题化合物的棕色油状物。
产率:83%
1 HNMR(CDCl 3 ,400MHz):1.91ppm(2H,五重峰(quintuplet))–2.75ppm(2H,m)–2.77ppm(2H,m)–2.83ppm(2H,m)–3.59ppm(2H,t)–3.71ppm(2H,s)–3.86ppm(3H,s)–3.87ppm(3H,s)-6.71ppm(1H,s)–6.84ppm(1H,s).
13 CNMR(CDCl 3 ,100MHz):21.11ppm(CH2)–32.73ppm(CH2)–33.16ppm(CH2)–43.04ppm(CH2)–46.88ppm(CH2)–50.45ppm(CH2)–56.03ppm(CH3)-56.08ppm(CH3)–112.17ppm(CH)–113.08ppm(CH)-118.20ppm(CH)–120.02ppm(Cq)–130.19ppm(Cq)–147.72ppm(Cq)–148.74ppm(Cq).
实施例1：
{2-[2-({3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}氨基)乙基]-4,5-二甲氧基苯基}乙腈
第一变体方法(variant)
在环境温度下将3-氯-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-1-丙胺草酸盐(15g,40.1mmol)和85mL1NNaOH水溶液在150mL二氯甲烷中的混合物搅拌1小时。分离混合物，并用MgSO4干燥有机相，然后在真空中进行干燥，得到11.3g橙色油状物，其为3-氯-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-1-丙胺。
将上面得到的产物在环境温度下、在碘化钾(1.46g,8.78mmol)存在下在200mL乙腈中搅拌。然后向得到的混合物中顺次添加三乙胺(5.6mL,40.2mmol)和溶解于50mL乙腈中的[2-(2-氨基乙基)-4,5-二甲氧基苯基]乙腈(8.82g,40.1mmol)。在60℃下接触24小时后，加入150mL水，并通过加入二氯甲烷(150mL)萃取混合物。用185mL水和15mL37%盐酸水溶液洗涤有机相。收集水相，加入185mL饱和NaHCO3水溶液，然后将得到的相用150mL二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥有机相，然后进行干燥，得到14.1g对应于标题化合物的橙色油状物。
产率:75%
第二变体方法：
将(2-{2-[(3-氯丙基)氨基]乙基}-4,5-二甲氧基苯基)乙腈(870mg,2.93mmol)、1-[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-N-甲基甲胺盐酸盐(714mg,2.93mmol)和三乙胺(1.25ml,8.97mmol,3eq.)在10mL乙腈中的混合物在回流下加热6小时。恢复至环境温度后，真空下过滤混合物。用MgSO4干燥滤液，然后在真空下干燥，得到对应于标题化合物的棕色酥皮样物(meringue)(0.9g,66%)。
产率:66%
1 HNMR(CDCl 3 ,400MHz):2.10ppm(12H,s)–2.45ppm(2H,m)–2.84至2.94ppm(2H,m)–3.10至3.60ppm(10H,m)3.80ppm(6H,m)–4.36ppm(NH,s)–6.56ppm(1H,s)–6.69ppm(1H,s)–6.78ppm(1H,s)–6.83ppm(1H,s).
13 CNMR(CDCl 3 ,100MHz):21.3ppm(CH2)–21.8ppm(CH2)–29.0ppm(CH2)–36.2ppm(CH2)–37.5ppm(CH)–40.7ppm(CH3)–45.6ppm(CH2)–48.6ppm(CH2)–55.1ppm(CH2)–56.1ppm(CH3)–56.2ppm(CH3)–56.4ppm(CH3)–56.6ppm(CH3)–60.1ppm(CH2)–107.1ppm(CH)–107.3ppm(CH)–112.7ppm(CH)–113.6ppm(CH)–119.0ppm,120.8ppm,126.7ppm,134.1ppm,134.2ppm,148.5ppm,149.2ppm,149.9ppm和150.9ppm(9Cq).
实施例2：
{2-[2-({3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}氨基)乙基]-4,5-二甲氧基苯基}乙酸
将1.3g实施例1所获产物(2.77mmol)和1.11gNaOH小片(27.7mmol)在6.2mL乙醇和14.6mL水中回流加热。回流6小时后，用10mL水水解反应混合物，并添加20mL二氯甲烷。用20mL水萃取有机相。合并水相，并用15mL二氯甲烷洗涤。用37%盐酸水溶液将洗涤后的水相的pH调节至7，然后在真空下进行干燥。在环境温度下将由此获得的黄色固体溶取至40mL丙酮中。真空下过滤得到的混悬液。在真空下干燥滤出液，得到0.7g对应于标题化合物的黄色酥皮样物(meringue)。
产率:52%
1 HNMR(CDCl 3 ,400MHz):2.10ppm(2H,m)–2.54ppm(3H,s)–2.70至3.30ppm(12H,m)–3.47ppm(2H,s)–3.55ppm(1H,m)–3.71ppm(3H,s)–3.73ppm(3H,s)–3.74ppm(3H,s)–3.75ppm(3H,s)–6.55ppm(H,s)–6.62ppm(H,s)–6.63ppm(H,s)–6.64ppm(H,s).
13 CNMR(CDCl 3 ,100MHz):20.7ppm(CH2)–28.1ppm(CH2)–34.9ppm(CH2)–37.0ppm(CH)–39.1ppm(CH3)–40.1ppm(CH2)–44.7ppm(CH2)–48.1ppm(CH2)–52.9ppm(CH2)–54.8ppm(CH3)–54.9ppm(CH3)–55.2ppm(CH3)–55.3ppm(CH3)–59.1ppm(CH2)–105.8ppm(CH)–106.2ppm(CH)–111.6ppm(CH)–112.6ppm(CH)–126.3ppm,127.0ppm,133.2ppm,134.2ppm,146.9ppm,147.2ppm,148.7ppm,和149.6ppm(8Cq)–176.9ppm(C=O).
实施例3：
3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮
在三颈烧瓶中，在14mL二氯甲烷中混合0.7g实施例2中获得的产物(1.44mmol)和0.4mL三乙胺(2.88mmol)。在5℃下冰冷该混合物，并滴加加入0.16mL亚硫酰氯(2.16mmol)。在30℃下搅拌1小时，然后用12mL1NNaOH水溶液水解混合物。相继用10mL水、10mL饱和NaCl水溶液洗涤有机相。用MgSO4干燥有机相，然后在真空下进行干燥，得到0.5g对应于标题化合物的橙色油状物。
产率:74%
1 HNMR(CDCl 3 ,400MHz):1.78ppm(2H,m)–2.32ppm(3H,s)–2.40至2.80ppm(5H,m)–3.16ppm(2H,t)–3.19ppm(1H,m)–3.42ppm(3H,m)–3.55至3.80ppm(16H,m)–6.50ppm(1H,s)–6.52ppm(1H,s)–6.61ppm(1H,s)–6.65ppm(1H,s).
13 CNMR(CDCl 3 ,100MHz):25.0ppm(CH2)–31.3ppm(CH2)–34.3ppm(CH2)–39.2ppm(CH)–41.2ppm(CH3)–41.6ppm(CH2)–43.9ppm(CH2)–45.6ppm(CH2)–54.1ppm(CH2)–54.9ppm(CH3)–54.9ppm(CH3)–55.2ppm(CH3)–55.3ppm(CH3)–60.7ppm(CH2)–105.8ppm(CH)–106.4ppm(CH)–112.1ppm(CH)–112.9ppm(CH)–122.4ppm,126.4ppm,126.4ppm,133.8ppm,146.1ppm,146.8ppm,148.4ppm和148.9ppm(8Cq)–171.2ppm(C=O).

Claims (23)

1.合成式(I)的伊伐布雷定的方法，
其特征在于：使式(VI)化合物
在偶联剂和碱的存在下、在有机溶剂中进行内酰胺化反应，
产生式(I)的伊伐布雷定，其可被转化为其与可药用酸的加成盐，其中所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
2.权利要求1所述的合成方法，其特征在于用于进行式(VI)化合物的内酰胺化反应的偶联剂选自：草酰氯、亚硫酰氯、N,N-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N,N-羰基二咪唑、1-丙烷磷酸环酐和1-(甲基磺酰基)-1H-苯并三唑。
3.权利要求2所述的合成方法，其特征在于用于进行式(VI)化合物的内酰胺化反应的偶联剂是亚硫酰氯。
4.权利要求3所述的合成方法，其特征在于用于进行式(VI)化合物的内酰胺化反应的亚硫酰氯的量为1至5当量，包括端点值。
5.权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其特征在于用于进行式(VI)化合物的内酰胺化反应的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
6.权利要求5所述的合成方法，其特征在于用于进行式(VI)化合物的内酰胺化反应的碱为三乙胺。
7.权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其特征在于用于进行式(VI)化合物的内酰胺化反应的有机溶剂选自：二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮和甲苯。
8.权利要求7所述的合成方法，其特征在于用于进行式(VI)化合物的内酰胺化反应的有机溶剂为二氯甲烷。
9.权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其特征在于式(VI)化合物的内酰胺化反应在0℃至40℃的温度下进行，所述温度包括端点值。
10.权利要求1所述的合成方法，其特征在于式(VI)化合物如下制备：以式(VII)化合物为原料，
使其在碱的存在下、在有机溶剂中与式(VIII)化合物反应：
其中X表示卤素原子、甲磺酸酯基团或甲苯磺酸酯基团，
产生式(IX)化合物：
通过有机溶剂和水的混合物中的碱的作用将其水解，形成式(VI)化合物：
11.权利要求1所述的合成方法，其特征在于式(VI)化合物如下制备：以式(X)化合物为原料，
使其在碱的存在下、在有机溶剂中与式(III)化合物的盐酸盐反应，
产生式(IX)化合物：
通过有机溶剂和水的混合物中的碱的作用将其水解，形成式(VI)化合物：
12.权利要求10或权利要求11所述的合成方法，其特征在于用于进行式(VII)化合物与式(VIII)化合物之间的烷基化反应、或式(X)化合物与式(III)化合物的盐酸盐之间的烷基化反应的碱选自：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
13.权利要求12所述的合成方法，其特征在于用于进行式(VII)化合物与式(VIII)化合物之间的烷基化反应、或式(X)化合物与式(III)化合物的盐酸盐之间的烷基化反应的碱为三乙胺。
14.权利要求10或11所述的合成方法，其特征在于用于进行式(VII)化合物与式(VIII)化合物之间的烷基化反应、或式(X)化合物与式(III)化合物的盐酸盐之间的烷基化反应的有机溶剂选自：乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜。
15.权利要求14所述的合成方法，其特征在于用于进行式(VII)化合物与式(VIII)化合物之间的烷基化反应、或式(X)化合物与式(III)化合物的盐酸盐之间的烷基化反应的有机溶剂为乙腈。
16.权利要求10或11所述的合成方法，其特征在于式(VII)化合物与式(VIII)化合物之间的烷基化反应、或式(X)化合物与式(III)化合物的盐酸盐之间的烷基化反应在20℃至100℃的温度下进行，所述温度包括端点值。
17.权利要求10或11所述的合成方法，其特征在于用于进行式(IX)化合物的水解以形成式(VI)化合物的碱选自：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钡。
18.权利要求17所述的合成方法，其特征在于进行式(IX)化合物的水解以形成式(VI)化合物的碱为氢氧化钠。
19.权利要求10或11所述的合成方法，其特征在于进行式(IX)化合物的水解以形成式(VI)化合物的有机溶剂为醇溶剂。
20.权利要求19所述的合成方法，其特征在于用于进行式(IX)化合物的水解以形成式(VI)化合物的醇溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇。
21.权利要求20所述的合成方法，其特征在于用于进行式(IX)化合物的水解以形成式(VI)化合物的醇溶剂为乙醇。
22.权利要求10或11所述的合成方法，其特征在于式(IX)化合物的形成式(VI)化合物的水解在0℃至110℃的温度下进行，所述温度包括端点值。
23.式(VI)化合物：
CN201310101027.5A 2012-03-27 2013-03-27 合成伊伐布雷定以及其与可药用酸的加成盐的新方法 Expired - Fee Related CN103450082B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR12/52728 2012-03-27
FR1252728A FR2988720B1 (fr) 2012-03-27 2012-03-27 Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103450082A CN103450082A (zh) 2013-12-18
CN103450082B true CN103450082B (zh) 2015-11-18

Family

ID=47901913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310101027.5A Expired - Fee Related CN103450082B (zh) 2012-03-27 2013-03-27 合成伊伐布雷定以及其与可药用酸的加成盐的新方法

Country Status (36)

Country Link
US (1) US8835627B2 (zh)
EP (1) EP2644597B1 (zh)
JP (1) JP5580915B2 (zh)
KR (1) KR101468398B1 (zh)
CN (1) CN103450082B (zh)
AR (1) AR090497A1 (zh)
AU (1) AU2013201622C1 (zh)
BR (1) BR102013007107A2 (zh)
CA (1) CA2810060C (zh)
CL (1) CL2013000820A1 (zh)
CY (1) CY1117356T1 (zh)
DK (1) DK2644597T3 (zh)
EA (1) EA022774B1 (zh)
ES (1) ES2568057T3 (zh)
FR (1) FR2988720B1 (zh)
GE (1) GEP20156369B (zh)
HK (1) HK1189892A1 (zh)
HR (1) HRP20160262T1 (zh)
HU (1) HUE028715T2 (zh)
JO (1) JO3086B1 (zh)
MA (1) MA34584B1 (zh)
MD (1) MD4468C1 (zh)
MX (1) MX2013002990A (zh)
MY (1) MY185046A (zh)
NZ (1) NZ608253A (zh)
PE (1) PE20131318A1 (zh)
PL (1) PL2644597T3 (zh)
PT (1) PT2644597E (zh)
RS (1) RS54652B1 (zh)
SA (1) SA113340412B1 (zh)
SG (1) SG193735A1 (zh)
SI (1) SI2644597T1 (zh)
TW (1) TWI457325B (zh)
UA (1) UA113396C2 (zh)
UY (1) UY34685A (zh)
WO (1) WO2013144500A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008065681A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
WO2011033194A1 (fr) * 2009-09-18 2011-03-24 Les Laboratoires Servier Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CN102161642A (zh) * 2010-02-17 2011-08-24 瑟维尔实验室 合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3795683A (en) * 1970-08-19 1974-03-05 Hoffmann La Roche 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
DE2639718A1 (de) * 1976-09-03 1978-03-16 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylaethylamine
US4121924A (en) * 1976-09-16 1978-10-24 The International Nickel Company, Inc. Alloy for rare earth treatment of molten metals and method
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
FR2681862B1 (fr) 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
US8258302B2 (en) * 2006-01-31 2012-09-04 Api Corporation Method for producing benzazepinone
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
FR2920773B1 (fr) * 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2941695B1 (fr) * 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2943668B1 (fr) * 2009-03-31 2011-05-06 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
HUP1000245A2 (en) * 2010-05-07 2011-11-28 Richter Gedeon Nyrt Industrial process for the production ivabradin salts
FR2984320B1 (fr) * 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2984319B1 (fr) * 2011-12-20 2013-12-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008065681A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
WO2011033194A1 (fr) * 2009-09-18 2011-03-24 Les Laboratoires Servier Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CN102161642A (zh) * 2010-02-17 2011-08-24 瑟维尔实验室 合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ivabradine Hydrochloride;PROUS SCIENCE;《Drugs of the Future》;20030101;第28卷(第7期);652-658 *
Synthesis of Isoindolobenzazepine Alkaloids Based on Radical Reactions or Pd(0)-Catalyzed Reactions;Yu Onozaki，等;《J. Org. Chem.》;20090521;第74卷(第15期);第5486–5495页 *
胡跃飞，等.1-乙基-3-（3"-二甲氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐.《现代有机合成试剂》.2011,454-455. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103450082A (zh) 2013-12-18
HK1189892A1 (zh) 2014-06-20
MX2013002990A (es) 2013-11-26
AU2013201622A1 (en) 2013-10-17
US8835627B2 (en) 2014-09-16
KR101468398B1 (ko) 2014-12-03
MY185046A (en) 2021-04-30
SI2644597T1 (sl) 2016-05-31
ES2568057T3 (es) 2016-04-27
WO2013144500A1 (fr) 2013-10-03
TWI457325B (zh) 2014-10-21
RS54652B1 (en) 2016-08-31
UA113396C2 (xx) 2017-01-25
JP2013203740A (ja) 2013-10-07
CA2810060C (fr) 2015-09-08
PL2644597T3 (pl) 2016-06-30
MD4468C1 (ro) 2017-09-30
FR2988720B1 (fr) 2014-03-14
AR090497A1 (es) 2014-11-19
PE20131318A1 (es) 2013-11-15
BR102013007107A2 (pt) 2015-06-09
GEP20156369B (en) 2015-09-25
EA201300281A2 (ru) 2013-09-30
MA34584B1 (fr) 2013-10-02
AU2013201622B2 (en) 2015-02-19
JP5580915B2 (ja) 2014-08-27
EP2644597A1 (fr) 2013-10-02
NZ608253A (en) 2014-05-30
EA201300281A3 (ru) 2013-12-30
EP2644597B1 (fr) 2016-01-13
PT2644597E (pt) 2016-03-01
JO3086B1 (ar) 2017-03-15
FR2988720A1 (fr) 2013-10-04
SG193735A1 (en) 2013-10-30
UY34685A (es) 2013-10-31
CY1117356T1 (el) 2017-04-26
CA2810060A1 (fr) 2013-09-27
HRP20160262T1 (hr) 2016-04-08
HUE028715T2 (en) 2016-12-28
KR20130110074A (ko) 2013-10-08
DK2644597T3 (en) 2016-04-18
SA113340412B1 (ar) 2015-11-08
MD20130016A2 (en) 2013-09-30
US20130261298A1 (en) 2013-10-03
MD4468B1 (ro) 2017-02-28
CL2013000820A1 (es) 2014-07-18
EA022774B1 (ru) 2016-02-29
TW201343630A (zh) 2013-11-01
AU2013201622C1 (en) 2017-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108689968B (zh) 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
TW580490B (en) Process for hydrocyanation of nonconjugated, ethylenically unsaturated compound
KR100491368B1 (ko) 시탈로프람의 제조방법
CN103562196A (zh) 使用胺中间体化合物制备决奈达隆的还原胺化方法
JP5314753B2 (ja) ジシクロペンタジエンのメタセシス重合触媒、その製造方法および重合方法
FR2920773A1 (fr) Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP6297035B2 (ja) 新規アゾ化合物、これの利用及びこれの製造方法
KR19990083233A (ko) 치환된 트리시클릭류
CN103450082B (zh) 合成伊伐布雷定以及其与可药用酸的加成盐的新方法
CN101747273B (zh) 布南色林中间体的制备方法
JP6067228B2 (ja) エトリコキシブの中間体、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの調製方法の改良
TW200821281A (en) Process for production of benzaldehyde compound
KR20060042120A (ko) 1,3-디히드로-2ｈ-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법,및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 용도
KR101166630B1 (ko) 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법
TW200403231A (en) Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N'-1-benzoyl (2-pyridyl)amino]-2-propane substitution
CN101311179A (zh) 制备噻吩并-苯并二氮杂卓类化合物的改进方法
Taniguchi et al. Solvent control of optical resolution of 2-amino-1-phenylethanol using dehydroabietic acid
CN104072420B (zh) 7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2h-3-苯并氮杂*-2-酮类的合成方法及其应用
JP4332298B2 (ja) オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸の新規な誘導体、それらの製造方法及びそれらの治療学的に活性な化合物の製造への使用
JP6629209B2 (ja) 心血管系疾患治療のための医薬品を調製する方法、及びその調製に用いられる中間体を調製する方法
Dai et al. A novel metal-free synthesis of 6 H-isoindolo [2, 1-α] indol-6-one
CN101062903B (zh) 锆配合物催化剂及其手性配体
EP0775694A2 (en) Process for preparing N-benzyl indoles
EA026224B1 (ru) Способ получения 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрила и применение для получения ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой
CN117304174A (zh) 一种5,6-二苯基吡嗪-2-氮杂环类化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1192245

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1192245

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20151118

Termination date: 20200327

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee