CN101311179A - 制备噻吩并-苯并二氮杂卓类化合物的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种噻吩并－苯并二氮杂卓(thieno－benzodiazepine)类化合物的制备方法。其主要步骤是由式(2)所示化合物与式(3)所示化合物依次经缩合、还原和环化反应后制得，其特征在于，i)在所说的还原反应中，所用的还原剂为Fe、FeSO4、Zn、Na2S、Na2S2或NaHS；ii)在进行所说的还原反应前，需除去未反应的由式(2)所示化合物。本发明具有操作简单易行(易于商业化制备)、反应条件温和、产品的制备成本低、产品的纯度及收率高等优点。为提高以本发明所制备的噻吩并－苯并二氮杂卓类化合物为中间体的终极产品的商业化制备奠定了基础。
Description
技术领域
本发明涉及一种噻吩并-苯并二氮杂卓(thieno-benzodiazepine)类化合物的制备方法。
背景技术
噻吩并-苯并二氮杂卓(thieno-benzodiazepine)类化合物是一类药物制备的中间体。
US.Pat.No.5,229,382报道了4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯二氮杂卓和其盐酸盐的制备方法。其主要步骤是：将2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈，在强碱下(如：氢化钠、氢氧化锂等)与邻氟硝基苯反应制得2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈，再与还原剂氯化亚锡反应然后环合得到4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯二氮杂卓或其盐酸盐。由于在制备4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯二氮杂卓或其盐酸盐过程中使用氯化亚锡作为还原剂，影响了4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯二氮杂卓或其盐酸盐的纯度和制备成本(因i氯化亚锡价格较高，不适于商业制造中应用；ii未反应的氯化亚锡易与产物形成难以分离的络合物)，最终导致成品(如奥氮平)难以商业化制备。
WO 2004094390中亦涉及了噻吩并-苯并二氮杂卓类化合物的制备方法，但经实践验证其效果并不理想(主要是产物的产率较低)。
鉴于现有制备噻吩并-苯并二氮杂卓类化合物的方法难以商业化，本发明提供一种易于商业化的制备噻吩并-苯并二氮杂卓类化合物的方法。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种反应条件相对温和、所用试剂的价格相对低廉和产物的产率相对较高的噻吩并-苯并二氮杂卓类化合物的制备方法。
本发明所要制备的噻吩并-苯并二氮杂卓类化合物为式(1)所示化合物或其盐：
式(1)中，R1为C1～C6的烷基，NO2，苯基或卤素(F、Cl、Br或I)；R2，R3，R4和R5分别选自H，C1～C6的烷基，C1～C6的烷氧基，氨基或卤素(F、Cl、Br或I)。
本所说的制备式(1)所示化合物或其盐的方法，其主要步骤是由式(2)所示化合物与式(3)所示化合物依次经缩合、还原和环化(或称闭环)反应后制得，其特征在于，
i)在所说的还原反应中，所用的还原剂为Fe、FeSO4、Zn、Na2S、Na2S2或NaHS；
ii)在进行所说的还原反应前，需除去未反应的由式(2)所示化合物；
式(2)和式(3)中，R1，R2，R3，R4和R5的含义与前文所述相同，X为卤素(F、Cl、Br或I)。
在本发明的一个优选技术方案中，所用的还原剂为Fe、FeSO4或Zn；最佳的还原剂为Fe。
在本发明的另一个优选技术方案中，R1为C1～C6的烷基，苯基或卤素(F、Cl、Br或I)；更优选的R1为C1～C3的烷基；最佳的R1为甲基。
在本发明的又一个优选技术方案中，R2，R3，R4和R5分别选自H，C1～C3的烷基，C1～C3的烷氧基或卤素(F、Cl、Br或I)；更佳的R2，R3，R4和R5分别选自H，C1～C3的烷基或卤素(F、Cl、Br或I)；最佳的R2，R3，R4和R5均为H。
具体实施方式
本发明所说的制备式(1)所示化合物或其盐的方法的反应方程式如下所示：
反应方程式中R1，R2，R3，R4，R5和X的含义与前文所述相同。
所说的制备方法包括如下步骤：
(a)将式(2)所示化合物与式(3)所示化合物(其制备参见WO 2004094390或US.Pat.No.5,229,382)在相转移催化剂(季胺盐类化合物，如三乙基苄基氯化铵等)和碱(钾或钠的碳酸盐、钾或钠的氢氧化物或钾或钠的氢化物)的存在条件下，以非质子极性溶剂为反应溶剂，在0℃～50℃反应1小时～10小时制得式(4)所示化合物，回收未反应的式(3)所示化合物(回收的式(3)所示化合物可循环使用)；
(b)将制得的式(4)所示化合物与还原剂反应，然后在酸(如盐酸、硫酸、硝酸或高氯酸等)的存下环化后制得目标物[式(1)所示化合物或其盐]。
其中：所用的还原剂为Fe、FeSO4、Zn、Na2S、Na2S2或NaHS。
由上述技术方案可知，本发明具有操作简单易行(易于商业化制备)、反应条件温和、产品的制备成本低、产品的纯度及收率高等优点。为提高以本发明所制备的噻吩并-苯并二氮杂卓类化合物为中间体的终极产品的商业化制备奠定了基础。
下面将通过实施例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好理解本发明的内容，而非限制本发明的保护范围。
实施例1
将氢氧化钾(52.8g，0.94mol)，三乙基苄基氯化铵(0.85g)和DMF(50ml)依次加入三口烧瓶中，于25℃，30分钟内滴加完邻氟硝基苯(63.8g，0.45mol)、2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈(52g，0.38mol)(其制备参见US.Pat.No.5,229,382)的DMF(125ml)的溶液，继续搅拌5小时。将反应液倒入400ml碎冰中，搅拌深褐色固体析出，用CH2Cl2(200ml×3)萃取，再用CH2Cl2(200ml×2)洗涤水层。合并有机相，然后用100ml水洗涤，再用2N的HCl溶液将其pH调至8～9，最后用400ml水洗涤有机相。分去水相后，将CH2Cl2蒸出，将未反应完的邻氟硝基苯回收套用，最后用200ml无水乙醇重结晶，干燥，得到红褐色化合物81.3g[2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈]，收率83.3％，m.p.108.3℃～109℃。
将Fe粉(8g，0.14mol)、6N盐酸(2.6ml)和乙醇(60ml)的水(20ml)溶液依次加入三口烧瓶中，加热回流30分钟，然后加入2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈(10g，0.038mol)回流1小时，冷却，然后加入氢氧化钠(1g，0.018mol)的水(10ml)溶液搅拌5分钟。再将铁泥过滤掉，用热乙醇分两次洗涤滤饼，并向滤液中加入6N盐酸(65ml)，继续回流2小时后，蒸除乙醇，5℃冷却过夜，过滤，用少量水和丙酮洗涤滤饼，干燥，得到棕黄色固体[4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯二氮杂卓盐酸盐]8.3g，收率80.9％，m.p.＞250℃。
实施例2～15
以不同原料及不同催化剂参照实施例1可制得不同产品，具体结构见表1：
表1
Claims (8)
1、一种制备式(1)所示化合物或其盐的方法，其主要步骤是由式(2)所示化合物与式(3)所示化合物依次经缩合、还原和环化反应后制得，其特征在于，
i)在所说的还原反应中，所用的还原剂为Fe、FeSO4、Zn、Na2S、Na2S2或NaHS；
ii)在进行所说的还原反应前，需除去未反应的由式(2)所示化合物；
其中，R1为C1～C6的烷基，NO2，苯基或卤素；R2，R3，R4和R5分别选自H，C1～C6的烷基，C1～C6的烷氧基，氨基或卤素。
2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所述的还原剂为Fe、FeSO4或Zn。
3、如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，其中R1为C1～C6的烷基，苯基或卤素。
4、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中R1为C1～C3的烷基。
5、如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其中R1为甲基。
6、如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，其中R2，R3，R4和R5分别选自H，C1～C3的烷基，C1～C3的烷氧基或卤素。
7、如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其中R2，R3，R4和R5分别选自H，C1～C3的烷基或卤素。
8、如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其中R2，R3，R4和R5均为H。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102250116A (zh) * | 2011-07-12 | 2011-11-23 | 景德镇市富祥药业有限公司 | 一种奥氮平的制备方法 |
| JP2013213005A (ja) * | 2012-04-02 | 2013-10-17 | Dainippon Printing Co Ltd | オランザピンの中間体の製造方法 |
| CN103524529A (zh) * | 2013-10-21 | 2014-01-22 | 山东鲁药制药有限公司 | 一种奥氮平的中间体的合成方法 |
| CN104327095A (zh) * | 2014-09-23 | 2015-02-04 | 湖南省湘中制药有限公司 | 噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法 |
| CN110656347A (zh) * | 2019-10-24 | 2020-01-07 | 浙江大学 | 一种奥氮平中间体的电还原制备方法 |
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102250116A (zh) * | 2011-07-12 | 2011-11-23 | 景德镇市富祥药业有限公司 | 一种奥氮平的制备方法 |
| JP2013213005A (ja) * | 2012-04-02 | 2013-10-17 | Dainippon Printing Co Ltd | オランザピンの中間体の製造方法 |
| CN103524529A (zh) * | 2013-10-21 | 2014-01-22 | 山东鲁药制药有限公司 | 一种奥氮平的中间体的合成方法 |
| CN104327095A (zh) * | 2014-09-23 | 2015-02-04 | 湖南省湘中制药有限公司 | 噻吩并-苯二氮杂卓酸性盐的制备方法 |
| CN110656347A (zh) * | 2019-10-24 | 2020-01-07 | 浙江大学 | 一种奥氮平中间体的电还原制备方法 |
| CN110656347B (zh) * | 2019-10-24 | 2020-10-02 | 浙江大学 | 一种奥氮平中间体的电还原制备方法 |
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