CN101622239A - 高半胱氨酸-γ-硫内酯的拆分方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备对映体纯高半胱氨酸－γ－硫内酯的方法，包括用手性有机酸光学拆分外消旋的高半胱氨酸－γ－硫内酯，其中以与该有机酸的非对映体盐的形式回收一种异构体，并用催化量的芳族醛对留在母液中的其它异构体施以外消旋化，并再用相同的手性有机酸施以光学拆分。
Description
技术领域
本发明涉及对映体纯的2-氨基-4-巯基丁酸1，4-硫内酯的制备。
背景技术
2-氨基-4-巯基丁酸1，4-硫内酯，常被称作高半胱氨酸-γ-硫内酯(下文标作HCT)I：
其含有用＊标示的手性碳原子，因此以两种不同的对映体形式存在，R-对映体和S-对映体。该外消旋物可购得并通常以其盐酸盐形式出售。
用于制备对映体纯HCT的第一种已知方法包括将对映体纯蛋氨酸脱甲基以获得对映体纯高半胱氨酸，然后关闭内酯环，由此获得对映体纯的HCT。这种方法成本高且难以以工业规模实施。
在JP 2001-199980和JP 2000-351776中公开了用于制备对映体纯的HCT的另一方法，其中使外消旋的HCT与对映体纯的酸反应以形成两种非对映酰胺；然后分离该非对映异构体，并将酰胺水解以获得HCT的所需对映体。该方法也具有许多缺点，因为该分离在三个步骤中进行且酰胺的裂解是困难的反应。此外，其使用昂贵的试剂且收率低。
因此，需要改进的拆分HCT对映体的方法。
发明内容
现在已经发现，可以通过用手性有机酸光学拆分外消旋的高半胱氨酸-γ-硫内酯来制备对映体纯的高半胱氨酸-γ-硫内酯
其中以与该有机酸的非对映体盐的形式回收一种异构体，并用催化量的芳族醛对留在母液中的其它异构体施以外消旋化，并再用相同的手性有机酸施以光学拆分。
更详细地，本发明包括两个主要实施方案：在第一个(在实施例中被称作方法1)中，首先分离出留在母液中的非对映体盐，然后用催化量的芳族醛外消旋化以提供外消旋的高半胱氨酸-γ-硫内酯，对其再施以光学拆分；在第二个更有利的实施方案(在实施例中被称作方法2)中，在催化量的芳族醛存在下进行光学拆分，以使这两种非对映体盐中的一种沉淀，留在母液中的另一种外消旋化。在下文中，术语“母液”是指从中沉淀出较不溶的非对映异构体的溶液。
更详细地，所述第一实施方案包括下述步骤：
a)制备外消旋HCT在合适溶剂中的溶液；
b)在该溶液中加入对映体纯的手性有机酸；
c)任选地，将该溶液加热然后将其冷却直至较不溶的非对映体盐完全沉淀；
d)从该溶液中分离所述沉淀的非对映体盐，并释放对映体纯的HCT
e)在来自步骤d)的溶液中加入HCl，直至留在溶液中的富含对映体的HCT盐酸盐完全沉淀；
f)回收沉淀物，并在芳族醛存在下用羧酸(优选乙酸)处理该沉淀物，以使外消旋HCT盐酸盐沉淀；
g)分离外消旋HCT盐酸盐；
h)将该盐溶解在与步骤a)相同的有机溶剂中，并加入碱以释放外消旋HCT；
i)重复步骤b)-d)和任选地e)-h)一次或多次。
用于制备步骤a)的外消旋HCT溶液的溶剂是选自水、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇)或另一合适的有机溶剂(例如丙酮或四氢呋喃)的溶剂或溶剂混合物。适用于进行步骤b)的对映体纯的手性有机酸是例如，二苯甲酰基酒石酸、二(甲苯甲酰基)酒石酸、扁桃酸、酒石酸、樟脑磺酸、抗坏血酸、苹果酸、焦谷氨酸、天门冬氨酸、奎宁酸，最优选的是二(甲苯甲酰基)酒石酸和扁桃酸。当必须将溶液加热以使较不溶的非对映体盐沉淀时，该温度依溶剂而变，并且可以提高到回流温度。从步骤d)中回收的对映体纯HCT优选通过溶解在丙酮中并添加氯化氢而转化成盐酸盐，直至HCT盐酸盐完全沉淀。
可以如下制备起始HCT溶液：将市售外消旋HCT盐酸盐溶解在一种或多种上述溶剂中，并添加有机或无机碱，例如三乙胺或碱金属氢氧化物。相同的碱也用于步骤h)。
如上所示，优选的拆分剂是二(甲苯甲酰基)酒石酸和扁桃酸，因为使用它们能够获得70至80％的收率(基于所需对映体的理论量)。
当使用二(甲苯甲酰基)酒石酸时，该方法如下进行：将HCT盐酸盐溶解在甲醇中，并在室温下添加二(甲苯甲酰基)酒石酸。在所得溶液中加入化学计量量的三乙胺，以使三乙胺盐酸盐和最可溶的非对映体盐留在该溶液中，同时较不溶的非对映体盐沉淀。通过过滤收集沉淀物，并通过在室温下在丙酮中处理而进一步提纯。过滤后，将HCT二(甲苯甲酰基)酒石酸盐再悬浮在丙酮中，并加入盐酸，直至对映体纯的HCT盐酸盐完全沉淀。
而在使用扁桃酸作为拆分剂时，将HCT盐酸盐悬浮在丙酮中，并加入化学计量量的三乙胺。滤出三乙胺盐酸盐，并将扁桃酸添加到滤液中(其含有游离碱形式的HCT)，直至较不溶的非对映体盐完全沉淀。通过过滤收集沉淀物，然后再悬浮在丙酮中，并用盐酸酸化直至对映体纯的HCT盐酸盐沉淀。
步骤f)中所用的芳族醛优选选自水杨醛、间羟基-苯甲醛、对羟基-苯甲醛、邻茴香醛、间茴香醛、对茴香醛，水杨醛是优选的；需要加热，以实现外消旋化。取决于温度，在1至12小时后，将该溶液冷却直至外消旋HCT盐酸盐完全沉淀，通过过滤将其收集，并用丙酮洗涤，然后再施以拆分法。
这种第一实施方案可以如下述图式1所示：
其中B表示碱，且＊AH表示手性酸(拆分剂)。
本发明的第二实施方案包括下述步骤：
a)制备外消旋HCT在合适溶剂中的溶液；
b)在该溶液中加入对映体纯的手性有机酸和催化量的芳族醛；
c)将该溶液加热，然后将其冷却直至HCT与手性有机酸的较不溶的非对映体盐沉淀完全；
d)从该溶液中分离所述沉淀的非对映体盐，并释放对映体纯的2-氨基-4-巯基苯并丁酸
e)任选地，将HCl添加到来自步骤d)的溶液中，并回收外消旋HCT盐酸盐以施以进一步的拆分循环。
起始溶液可以以与第一实施方案相同的方式并用相同溶剂制备，且步骤c)-d)也如上所述进行。
该第二实施方案的显著优点在于，最可溶的非对映体盐在该溶液中连续外消旋化，而较不溶的非对映体盐沉淀以脱离外消旋反应，这是一种平衡。因此，在该过程的任何时刻，溶液中只存在外消旋物。该方法持续到在沉淀盐的溶解度(受其Ksp调节)与外消旋反应的动力学(受其动力学常数调节)之间达到平衡。对映体纯的HCT优选通过悬浮在丙酮中和用HCl处理而以盐酸盐形式分离。
通过该实施方案能够获得高于理论量、通常不低于140％的对映体纯HCT盐酸盐的收率(基于外消旋物中所需的对映体的量计算出)。这是可能的，因为不合意的对映体原位转化成所需对映体。
在酸化和过滤后，可以从母液中回收外消旋HCT盐酸盐，并可以施以进一步的拆分循环，由此进一步提高收率。
该第二优选实施方案可以如下述图式2所示，其中芳族醛是水杨醛：
现在借助下述实施例更详细阐述本发明。
实施例
实施例1-拆分(方法1)
将R，S-HCT盐酸盐(154克)和丙酮(2500毫升)装入反应器，加入三乙胺(139毫升)并搅拌1小时。滤出三乙胺盐酸盐，并将浅黄色滤液与L-(+)-扁桃酸(114克)一起再装入反应器。固体立即开始沉淀；将该悬浮液冷却至10℃1小时，然后过滤。获得S-HCT扁桃酸盐(118克干重量)，同时留下母液以用于外消旋化过程。
将S-HCT扁桃酸盐与丙酮(1500毫升)一起装入反应器，并向该搅拌的悬浮液中加入盐酸37％(44毫升)。在15℃下持续搅拌1小时，并过滤固体和用丙酮洗涤。获得S-HCT盐酸盐(60.5克干重量，78.5％收率)，[α]D＝+21.9°。
实施例2-拆分(方法1)
将R，S-HCT盐酸盐(154克)、甲醇(3000毫升)和(-)-二(甲苯甲酰基)-L-酒石酸(145克)装入反应器，并搅拌该混合物直至完全溶解，然后在20℃逐滴加入三乙胺(139毫升)。在相同温度下持续搅拌1小时，然后过滤沉淀物并用甲醇洗涤；留下母液以用于外消旋化过程。将该沉淀物与丙酮(1500毫升)一起再装入反应器，并在室温下搅拌1小时，然后过滤，获得L-HCT二(甲苯甲酰基)酒石酸盐(120克干重量)。
将S-HCT二(甲苯甲酰基)酒石酸盐再悬浮在丙酮(1500毫升)中，并向该搅拌的悬浮液中加入37％盐酸(40毫升)。在15℃下持续搅拌1小时，并过滤所得产物和用丙酮洗涤。获得55.5克L-HCT盐酸盐(干重量，72％收率)，[α]D＝+22.1°。
实施例3-外消旋化(方法1)
将来自实施例1的母液用37％盐酸酸化至pH 1，然后在真空下浓缩至干。将残留物溶解在乙酸(150毫升)中，加入水杨醛(2毫升)并将该溶液加热至50℃达5小时，然后冷却至5℃达2小时。过滤所得固体，并用丙酮充分洗涤，获得外消旋的R，S-HCT盐酸盐(65.5克干重量)。
实施例4-拆分(方法2)
将R，S-HCT盐酸盐(250克)在反应器中悬浮在丙酮(1250毫升)中，在搅拌下加入三乙胺(226.5毫升)。搅拌持续至少1小时，然后滤出三乙胺盐酸盐，并将该浅黄色滤液与L-(+)-扁桃酸(250克)和水杨醛(25克)一起再装入反应器。该溶液变成持久的黄色，表明形成亚胺，然后固体开始沉淀。将该悬浮液在室温下搅拌5小时，然后通过过滤收集固体，并用丙酮洗涤；留下母液以回收外消旋HCT。将湿固体再悬浮在丙酮(2500毫升)中，并在搅拌下加入37％盐酸(109毫升)。在5℃下持续搅拌1小时，并过滤固体和用丙酮洗涤，获得175克S-HCT盐酸盐(干重量，基于所需对映体，140％收率)，[α]D＝+22.5°。
实施例5-原材料的回收(方法2)
将来自实施例4的母液用盐酸酸化至pH 1，并冷却至5℃达4小时。通过过滤收集固体，并在真空干燥，产生25克外消旋的R，S-HCT盐酸盐。
Claims (9)
1.制备对映体纯的高半胱氨酸-γ-硫内酯的方法，包括用手性有机酸光学拆分外消旋的高半胱氨酸-γ-硫内酯(HCT)
其中以与该有机酸的非对映体盐的形式回收一种异构体，并用催化量的芳族醛对留在母液中的其它异构体施以外消旋化，并再用相同的手性有机酸施以光学拆分。
2.根据权利要求1的方法，其中首先分离出留在母液中的非对映体盐，然后用催化量的芳族醛将其外消旋化，以提供外消旋的高半胱氨酸-γ-硫内酯，对其再施以光学拆分。
3.根据权利要求2的方法，包括下述步骤：
a)制备外消旋HCT在合适溶剂中的溶液；
b)在该溶液中加入对映体纯的手性有机酸；
c)任选地，将该溶液加热然后将其冷却直至较不溶的非对映体盐完全沉淀；
d)从该溶液中分离所述沉淀的非对映体盐，并释放对映体纯的HCT
e)在来自步骤d)的溶液中加入HCl，直至留在溶液中的富含对映体的HCT盐酸盐完全沉淀；
f)回收沉淀物，并在芳族醛存在下用乙酸处理该沉淀物，以使外消旋HCT盐酸盐沉淀；
g)分离外消旋HCT盐酸盐；
h)将该盐溶解在与步骤a)相同的有机溶剂中，并加入碱，以释放外消旋HCT；
i)重复步骤b)-d)和任选地e)-h)一次或多次。
4.根据权利要求1的方法，其中在催化量的芳族醛存在下进行光学拆分，以使两种非对映体盐中的一种沉淀，并且留在溶液中的另一种外消旋化。
5.根据权利要求4的方法，包括下述步骤：
a)制备外消旋HCT在合适溶剂中的溶液；
b)在该溶液中加入对映体纯的手性有机酸和催化量的芳族醛；
c)将该溶液加热，然后将其冷却直至HCT与手性有机酸的较不溶的非对映体盐完全沉淀；
d)从该溶液中分离所述沉淀的非对映体盐，并释放对映体纯的2-氨基-4-巯基苯并丁酸
e)任选地，将HCl添加到来自步骤d)的溶液中并回收外消旋HCT。
6.根据权利要求1至5任一项的方法，其中所述对映体纯的有机酸选自二苯甲酰基酒石酸、二(甲苯甲酰基)酒石酸、扁桃酸、酒石酸、樟脑磺酸、抗坏血酸、苹果酸、焦谷氨酸、天门冬氨酸、奎宁酸，最优选的是二(甲苯甲酰基)酒石酸和扁桃酸。
7.根据权利要求6的方法，其中所述对映体纯的有机酸是二(甲苯甲酰基)酒石酸或扁桃酸.
8.根据权利要求1至7任一项的方法，其中所述芳族醛选自水杨醛、间-羟基-苯甲醛、对-羟基-苯甲醛、邻茴香醛、间茴香醛、对茴香醛。
9.根据权利要求8的方法，其中所述芳族醛是水杨醛。
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