BRPI0500480B1 - Processo para a síntese de ivabradina bem como processos para a resolução de amina e para a síntese de composto relacionado com a síntese de ivabradina - Google Patents
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Abstract
processo para a síntese de (1s)-4,5-dimetóxi -1-(metilaminometil)-benzociclobutano e sais de adição deste, e aplicação na síntese de ivabradina e sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente aceitável. a presente invenção refere-se a um processo para a síntese do composto de fórmula (i): e aplicação na síntese de ivabradina, sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente aceitável, e hidratos desta.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a um processo para a síntese de (1S)-4,5-dimetóxi-1-(metilaminometil)-benzociclobutano e sais de adição deste, e à aplicação deste na síntese de ivabradina e sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente aceitável.
[0002] Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo para a síntese do composto de fórmula (I) de configuração (S):
e sais de adição deste com um ácido.
[0003] O composto de fórmula (I) obtido de acordo com o processo da invenção é útil na síntese de ivabradina de fórmula (II):
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7- il]metil}(metil)amino]-propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetraidro-2/-/-3- benzazepin-2-ona, sais de adição deste com um ácido farmaceuticamente aceitável, e hidratos deste.
[0004] A ivabradina, e sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, têm propriedades farmacológicas e terapêuticas muito valiosas, especialmente propriedades bradicárdicas, tornando aqueles compostos úteis no tratamento ou prevenção de várias situações clínicas de isquemia miocárdica tais como angina pectoris, infarto do miocárdio e perturbações de ritmo associado, e também de várias patologias envolvendo perturbações de ritmo, especialmente perturbações de ritmo supraventricular.
[0005] A preparação e uso terapêutico de ivabradina e sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, foram descritos no relatório descritivo de patente européia EP 0 534 859.
[0006] Aquele relatório descritivo de patente descreve a síntese do composto de fórmula (I) por redução da nitrila racêmica de fórmula (III):
empregando-se BH3 em tetraidrofurano, seguido pela adição de HCI para produzir 0 cloridrato da amina racêmica de fórmula (IV): 
que é convertido no carbamato de fórmula (V): 
antes de ser reduzido para formar a amina metilada de fórmula (VI): 
a resolução da qual empregando-se ácido canforsulfônico produz o composto de fórmula (I).
[0007] Aquele método tem a desvantagem de produzir o composto de fórmula (I) em apenas uma produção muito baixa de 2 a 3%.
[0008] Aquela produção muito baixa é devido à baixa produção (de 4 a 5%) da etapa de resolução da amina secundária de fórmula (VI)
[0009] Em vista do valor farmacêutico de ivabradina e seus sais, foi imperativo ser capaz de obter o composto de fórmula (I) por um processo industrial eficaz, e especialmente em uma boa produção e com excelentes purezas químicas e enantioméricas.
[00010] A requerente descobriu, surpreendentemente, que é muito mais vantajoso realizar a resolução sobre a amina primária de fórmula (IV).
[00011] Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo para a resolução da amina de fórmula (IV):
por reação 4com ácido N-acetil-L-glutâmico, seguido por filtragem, ou filtragem sob sucção, da suspensão desse modo obtida, para produzir o composto de fórmula (VII): 
que é reagida com uma base para produzir a amina correspondente de fórmula (VIII) de configuração (S): 
[00012] A reação da amina de fórmula (IV) com ácido N-acetil-L- glutâmico é preferivelmente realizada em um solvente orgânico, preferivelmente um solvente alcoólico, sozinho ou em mistura com outro solvente orgânico, com água ou com outro solvente orgânico e água.
[00013] A base empregada para converter o sal de fórmula (VII) na amina de fórmula (VIII) é preferivelmente hidróxido de sódio.
[00014] A fim de melhorar a pureza enantiomérica do composto resultante de fórmula (VIII), uma ou mais etapas de recristalização do composto de fórmula (VII) de um solvente orgânico, preferivelmente um solvente alcoólico, sozinho ou em mistura com outro solvente orgânico, com água ou com outro solvente orgânico e água, pode ser adicionado antes da conversão no composto de fórmula (VIII).
[00015] De maneira inesperada, dos agentes de resolução testados apenas o ácido N-acetil-L-glutâmico permitiu a amina de configuração (S) ser obtida com excelente seletividade, como a seguinte Tabela mostra:
Condições', solvente: etanol 95%. Todos os sais foram aquecidos ao refluxo até ser dissolvido e deixado recristalizar durante a noite.
[00016] A resolução da amina de fórmula (IV) é preferivelmente realizada em uma mistura de etanol/água ou acetato de etila/etanol/água.
[00017] A presente invenção refere-se a um processo para a síntese do composto de fórmula (I) de configuração (S):
cujo processo é caracterizado pelo fato de que o composto de formula 
é reduzido para produzir a amina racêmica de fórmula (IV), que é resolvida de acordo com o processo descrito anteriormente para produzir a amina oticamente ativa de fórmula (VIII), que é reagida com cloroformiato de etila para produzir o composto oticamente ativo de fórmula (IX): 
a função de carbamato do qual é reduzida para produzir o composto de fórmula (I).
[00018] A adição de ácido subseqüentemente produz o correspondente sal. Em particular, a adição de cloreto de hidrogênio gasoso ou HCI/acetato de etila produz o cloridrato do composto de fórmula (I).
[00019] O cloridrato do composto de fórmula (I) é desse modo obtido em uma produção total de 30% (começando da nitrila de fórmula (III)), com a pureza química de mais do que 98% e com uma pureza enantiomérica de mais do que 99%.
[00020] A redução da nitrila de fórmula (III) pode, por exemplo, ser realizada por hidrogenação catalítica, preferivelmente catalisada por níquel Raney, mais preferivelmente em um solvente de álcool amoníaco tal como metanol amoníaco ou etanol amoníaco. Ela pode ser realizada por redução química, por exemplo empregando-se borano complexado com tetraidrofurano ou empregando-se boroidreto de sódio/ácido trifluoroacético.
[00021] A reação da amina oticamente ativa de fórmula (VIII) com cloroformiato de etila é preferivelmente realizada na presença de trietilamina ou hidróxido de sódio.
[00022] A redução do carbamato de fórmula (IX) é preferivelmente realizada empregando-se um hidreto de alumínio tal como hidreto de alumínio de lítio ou hidreto de bis(2-metóxi-etóxi)alumínio de sódio (RedAI®).
[00023] Os compostos de fórmula (I) obtidos de acordo com o processo da presente invenção são especialmente úteis como intermediários na síntese de ivabradina em sais de adição desta com um ácido farmaceuticamente aceitável.
[00024] Os Exemplos abaixo ilustram a invenção. EXEMPLO: Cloridrato de (1S)-4,5-dimetóxi-1-(metilaminometil)- benzociclobutano.
[00025] Introduzir 4,5-dimetóxi-1-ciano-benzociclobutano (6 kg), metanol (30 litros), níquel Raney (0,6 litros) e amónia (7,32 kg) em um hidrogenador. Após ter purgado com nitrogênio e em seguida com hidrogênio, hidrogenar a 60°C e em 30 bar até a quantidade teórica de hidrogênio ter sido absorvida. Após retornar para 20°C, filtrar o catalisador, enxaguando-o com metanol, e em seguida evaporar o solvente. O composto do título é obtido na forma de um óleo, em uma produção quantitativa.
[00026] Introduzir o composto obtido na Etapa anterior (10 kg), ácido N- acetil-L-glutâmico (9,79 kg) e etanol 95% (200 litros) em um reator. Aquecer ao refluxo, com agitação, e em seguida retornar para 20°C. Agitar durante a noite a 20°C, filtrar o precipitado e lavá-lo com etanol a 95%.
[00027] Introduzir o sal previamente obtido e etanol a 95% (80 litros) em um reator. Aquecer ao refluxo, com agitação, e em seguida retornar para 20°C. Agitar durante a noite a 20°C, filtrar o precipitado, lavá-lo com etanol a 95% e secá-lo.
[00028] O composto do título é coletado na forma de um sólido, em uma produção de 40% (começando do composto obtido na etapa A) e com purezas químicas e enantioméricas de mais do que 99%.
[00029] Introduzir o composto obtido na Etapa anterior (10 kg), água (23 litros), diclorometano (37 litros) e 3,25 N de solução de hidróxido de sódio aquosa (23 litros) em um reator, com agitação.
[00030] Após reagir a 20°C durante 30 minutos, a fase aquosa é extraída com diclorometano. A fase orgânica é seca e em seguida evaporada. O composto esperado é coletado na forma de um óleo, em uma produção de 98%.
[00031] Introduzir o composto obtido na Etapa anterior (10 kg) e diclorometano (100 litros) em um reator sob nitrogênio. Despejar, sucessivamente, trietilamina (6,17 kg) e cloroformiato de etila (5,49 litros). Quando todo o material de partida for consumido, lavar a mistura de reação com água (1 x 80 litros) e 1N de solução de ácido clorídrico aquosa (2 x 80 litros). Secar a fase orgânica, e em seguida evaporar. O sólido obtido é seco para produzir o composto do título.
[00032] Introduzir hidreto de alumínio de lítio (1,41 kg) e tetraidrofurano (32,5 litros) sob nitrogênio em um reator e em seguida despejar a 20°C uma solução, em tetraidrofurano (50 litros), do composto obtido na Etapa anterior (5 kg). Aquecer ao refluxo durante 1 hora e em seguida resfriar para uma temperatura de menos do que 15°C antes de hidrolisar a mistura de reação com água (1 litro), 5N de solução de hidróxido de sódio aquosa (1 litro) e em seguida água (1 litro). Filtrar o sólido obtido. Evaporar a fase orgânica. O composto do título é coletado na forma de um óleo, em uma produção de 93%.
[00033] Introduzir o composto obtido na Etapa anterior (5 kg), acetato de etila (40 litros) e etanol (10 litros) em um reator. Agitar a 20°C durante 30 minutos e em seguida adicionar cloreto de hidrogênio aquoso (1.012 kg) por meio de uma entrada na base do reator ou por meio de um tubo imerso. A suspensão obtida é agitada a 15 - 20°C durante 1 hora e é em seguida filtrada, ou filtrada sob sucção. O precipitado é lavado com uma mistura de acetato de etila/etanol 4/1 (2x5 litros), e é então seco para produzir o composto do título em uma produção de 92%.
Claims (13)
1. Processo para a resolução da amina de fórmula (IV):
caracterizado pelo fato de que é por reação com ácido N-acetil-L- glutâmico, seguido por filtragem, ou filtragem sob sucção, da suspensão desse modo obtida, para produzir o composto de fórmula (VII): 
que é reagido com uma base para produzir a amina correspondente de fórmula (VIII) de configuração (S): 
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação da amina de fórmula (IV) com ácido N-acetil- L-glutâmico é realizada em um solvente orgânico, sozinho ou em mistura com outro solvente orgânico, com água ou com outro solvente orgânico e água.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a reação da amina de fórmula (IV) com ácido N-acetil- L-glutâmico é realizada em um solvente alcoólico, uma mistura de solvente alcoólico e água, uma mistura de solvente alcoólico e outro solvente orgânico ou uma mistura de um solvente alcoólico, outro solvente orgânico e água.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a base empregada para converter o sal de fórmula (VII) na amina de fórmula (VIII) é hidróxido de sódio.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o sal de fórmula (VII) é recristalizado um vez ou mais do que uma vez a partir de um solvente orgânico, sozinho ou em mistura com outro solvente orgânico, com água ou com outro solvente orgânico e água, antes de ser convertido no composto de fórmula (VIII).
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o sal da fórmula (VII) é recristalizado uma vez ou mais do que uma vez a partir de um solvente alcoólico, uma mistura de um solvente alcoólico e água, uma mistura de um solvente alcoólico e um outro solvente orgânico ou uma mistura de um solvente alcoólico, outro solvente orgânico e água, antes de ser convertido no composto de fórmula (VIII).
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a amina é resolvida em uma mistura de etanol e água ou em uma mistura de acetato de etila, etanol e água.
8. Processo de acordo com reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o sal de fórmula (VII) é recristalizado uma vez ou mais do que uma vez a partir de uma mistura de etanol e água ou de uma mistura de acetato de etila, etanol e água.
9. Processo para a síntese do composto de fórmula (I) de configuração (S):
caracterizado pelo fato de que, partindo do composto de fórmula (III): 
é reduzido para produzir a amina racêmica de fórmula (IV): 
que é resolvida de acordo com o processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para produzir a amina oticamente ativa de fórmula (VIII): 
que é reagida com cloroformiato de etila para produzir o composto oticamente ativo de fórmula (IX): 
a função de carbamato do qual é reduzida para produzir o composto de fórmula (I).
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (III) é reduzido por hidrogenação catalisada por níquel Raney, ou por reação com borano complexado com tetraidrofurano ou com boroidreto de sódio/ácido trifluoroacético.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a reação da amina da fórmula (VIII) com cloroformiato de etila é realizada na presença de trietilamina ou hidróxido de sódio.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que o carbamato de fórmula (IX) é reduzido empregando-se hidreto de alumínio de lítio ou empregando-se hidreto de bis(2-metóxi-etóxi) alumínio de sódio.
13. Processo para a síntese de ivabradina, sais farmaceuticamente aceitáveis desta e hidratos desta, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (III) é convertido no composto intermediário de fórmula (I), de acordo com o processo de reivindicação 9, e em seguida o composto intermediário de fórmula (I) é convertido em ivabradina.
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