BR102013017550A2 - Processo de síntese enzimática da (7s)-1-(3, 4-dimetóxi biciclo [4. 2. 0] octa-1, 3, 5-trieno 7-il) n-metil metanamina, e aplicação à síntese da ivabradina e de seus sais - Google Patents
Processo de síntese enzimática da (7s)-1-(3, 4-dimetóxi biciclo [4. 2. 0] octa-1, 3, 5-trieno 7-il) n-metil metanamina, e aplicação à síntese da ivabradina e de seus sais Download PDFInfo
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Abstract
Processo de síntese enzimática da (7s)-1-(3, 4-dimetóxi biciclo [4. 2. 0] octa-1, 3, 5-trieno 7-il) n-metil metanamina, e aplicação à síntese da ivabradina e de seus sais a presente invenção refere-se a processo de síntese enzimática do composto de fórmula (i), a (7s)-1-(3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno 7-il) n-metil metanamina:aplicação à síntese da ivabradina e de seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO DE SÍNTESE ENZIMÁTICA DA (7S)-1-(3, 4-DIMETÓXI BICICLO [4. 2. 0] OCTA-1, 3, 5-TRIENO 7-IL) N-METIL METANAMINA, E APLICAÇÃO À SÍNTESE DA IVABRADINA E DE SEUS SAIS". A presente invenção refere-se a um processo de síntese enzi-mática do composto de fórmula (I), a (7S)-1-(3,4-dimetóxi biciclol [4.2.0] oc-ta-1, 3, 5-trieno 7-il) N-metil metanamina: (I) assim como sua aolicacão à síntese de ivabradina de fórmula (II) (II), ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il] metil} (metil) amino] propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetraidro -2H-3-benzazepin-2-ona; de seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável e seus hidratos. A ivabradina, assim como seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais particularmente seu cloridrato possuem propriedades farmacológicas e terapêuticas muito interessantes, notadamen-te propriedades bradicardisantes, que tornam esses compostos úteis no tratamento ou a prevenção das diferentes situações clínicas de isquemia mio-cárdica, tais como o angina do peito, o infarto do miocárdio e os distúrbios do ritmo associados, assim como nas diferentes patologias que comportam distúrbios do ritmo, notadamente supraventriculares e na insuficiência cardíaca. O preparo é a utilização em terapêutica da ivabradina e de seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais particularmente de seu cloridrato foram descritos na patente europeia EP 0 534 859.
Essa patente descreve a síntese do cloridrato de ivabradina a partir do composto de fórmula (I). O composto de fórmula (I) é um intermediário-chave na síntese da ivabradina e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A técnica anterior divulga vários métodos de obtenção do composto de fórmula (I). A patente EP 0 534 859 descreve a síntese do composto de fórmula (I) por redução da nitrila racêmica de fórmula (III): (III) por BH3 no tetraidrofurano, seguida da adição de ácido clorídrico, para levar ao cloridrato da amina ra<"Amir.a ria fórmula fl\/V (IV) que é colocado em reação com cloroformiato de etila para levar ao carbamato de fórmula (V): cuja redução por LiAIH4 leva à amina metilada racêmica de fórmula (VI): cujo desdobramento com o auxílio de ácido canfossulfônico leva ao composto de fórmula (I).
Esse método tem o inconveniente de levar ao composto de fórmula (I) apenas com um rendimento muito baixo de 2 a 3% a partir da nitrila racêmica de fórmula (III).
Esse rendimento muito baixo é devido ao baixo rendimento (4 a 5%) da etapa de desdobramento da amina secundária de fórmula (VI). A patente EP 1 598 333 descreve a obtenção do composto de fórmula (I) por salificação da amina primária racêmica de fórmula (IV) por ácido N-acetil-L-glutâmica, seguida de uma recristalização, depois retorno a base, para levar à amina primária opticamente ativa de fórmula (VII): (VII) que é, em seguida, metilada pela mesma seqüência reacional que anteriormente (transformação em carbamato, depois redução).
Esse método leva à metanamina de fórmula (I) em 4 etapas com um rendimento de aproximadamente 30%, a partir da amina primária racêmica de fórmula (IV). O problema da presente invenção era de aceder ao composto de fórmula (I), reduzindo o número de etapas a partir da amina primária racêmica de fórmula (IV), conservando um bom rendimento global.
Mais especificamente, a presente invenção se refere a um processo de síntese do carbamato de fórmula (IX): na qual Ri representa um grupo alquila C-i-Ce, linear ou ramificado, alquila ou benzila; por acilação enzimática enâncio-seletiva da amina racêmica de fórmula (IV) com o auxílio de uma lipase (EC 3.1.1.3 na classificação internacional das enzimas), por um carbonato de fórmula RiO-(CO)-ORi, na qual Ri é tal como definido anteriormente, em quantidade que vai de 1 a 15 equivalentes molares em relação à amina de fórmula (IV), em um solvente orgânico, aquoso, uma mistura de solventes orgânicos ou uma mistura de solventes orgânico e aquoso, com uma concentração de 5 a 500 g/l de composto de fórmula (IV) por litro de solvente ou mistura de solventes, com uma razão E/S de 10/1 a 1/100, preferencialmente de 1/1 a 1/10, a uma temperatura de 25 O a 40 13. O carbamato de fórmula (IX), obtido segundo o processo da presente invenção, tem preferencial mente uma pureza enantiomérica superior a 85%, seja um excesso enantiomérico superior a 70%.
Dentre as lipases utilizáveis no processo de esterificação enzimática, segundo a presente invenção, podem-se citar a título não limitativo as lipases de Pseudomonas fluorescens, de Pseudomonas cepacia, de Pâncreas porcine, e as lipases PS ‘Amano’ SD (Burkholderia cepacia) e IM (i-mobilizada sobre Diatomita).
As lipases preferidas, de acordo com a invenção, são as lipases de Pseudomonas cepacia e PS ‘Amano’ IM.
Os carbonatos RiO-(CO)-ORi preferidos são aqueles para os quais Ri representa um grupo alila, etila ou benzila.
Dentre os solventes orgânicos utilizáveis para a reação de acilação enzimática, segundo a presente invenção, podem-se citar a título não limitativo o acetato de etila, o TBME, o THF, o 2-Me THF, o tolueno, o 1,4-dioxano, o terc-amil álcool, o CPME e a acetonitrila.
Os solventes preferidos são o TBME, o THF, o 2-Me THF e o 1,4-dioxano, sozinhos ou em mistura com um tampão com pH = 7. O esquema da acilação enzimática, de acordo com a invenção, é o seguinte: O carbamato de fórmula (IX) é, em seguida, isolado do meio re-acional, depois é reduzido com o auxílio de um hidreto de alumínio, tal como o hidreto de lítio alumínio LiAIH4 ou hidreto de bis (2-metóxi-etóxi) sódio alumínio (RedAI), para levar à amina metilada de fórmula (I).
Esta é, em seguida, seja com um composto de fórmula (X): (X) na qual X representa um átomo de halogênio, preferencialmente um átomo de iodo, seja submetido a uma reação de aminação redutora com um composto de fórmula (XI) em presença de um agente redutor: (XI) na qual R2 representa um grupo escolhido dentre CHO e C- HR3R4, na qual R3e R4 representam, cada um, um grupo alcóxi (Ci-C6), linear ou ramificado, ou formam juntamente com o átomo de carbono que os porta um ciclo, 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano, para levar à ivabradina que é, em seguida, transformada em um sal de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável. O composto de fórmula (I) pode ser também engajado na reação de aminação redutora sob a forma de seu sal de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável, preferencialmente seu cloridrato. Nesse caso, a ivabradina é obtida diretamente sob a forma de cloridrato.
Definições Por composto racêmico, entende-se composto sob a forma de uma mistura de dois enantiômeros em uma relação de 55:45 a 45:55.
Por acilação enâncio-seletiva de uma amina sob a forma de uma mistura de dois enantiômeros, entende-se acilação preferencial de um dos enantiômeros da mistura.
Dentre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, podem-se citar, a título não limitativo, ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acéti-co, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malônico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano-sulfônico, benzeno sul-fônico e canfórico.
Dentre os agentes redutores utilizáveis para a reação de amina-ção redutora entre o composto de fórmula (I) e o composto de fórmula (XI), podem-se citar a título não limitativo os compostos doadores de hidreto, tal como o triacetóxi boroidreto de sódio ou o ciano boroidreto de sódio, e o di-hidrogênio em presença de um catalisador, tal como o paládio, a platina, o níquel, o rutênio, o ródio ou um de seus derivados, notadamente sob a forma suportada ou sob a forma de óxidos. O agente redutor preferido para a reação de aminação redutora entre o composto de fórmula (I) e o composto de fórmula (XI) é o di-hidrogênio catalisado pelo paládio sobre carvão.
Os exemplos abaixo ilustram a invenção.
Abreviaturas CPME Ciclopentil Metil Éter DEA DiEtil Amina E Coeficiente de enâncio-seletivo E/S razão Enzima/Substrato expressa em g/g ee excesso enantiomérico éq equivalente molar HPLC High Performance Liquid Chormatography (Cromatografia líquida de alto desempenho).
RedAI Hidreto de bis (2-metóxi-etóxi) sódio alumínio RMN (Espectroscopia) Ressonância Magnética Nuclear TBME Terc-Butil Metil Éter THF Tetraidrofurano 2-Me THF 2-Metil Tetraidrofurano Tr/min rpm EXEMPLO 1: {[7S)-3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa - 1,3,5- trieno -7=il] metil} ca r ba mato de etila 5 mg de 1-(3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno 7-il) me-tanamina e 12,6 mg (10 eq) de dietil carbonato são solubilizados no 2-Me THF. 5 mg de lipase II de Pseudomonas cepacia (PS-CII Amano) são então acrescentados ao meio (razão E/S 1/1). O meio reacional é mantido a 30 Ό, sob agitação 250 rpm rotativa durante 24 h a 96 h. A reação é controlada por HPLC sobre fase quiral nas condições que permitem determinar ao mesmo tempo os excessos enantioméricos do carbamato e da amina: Condições fase quiral: coluna Chiralpak ® IC 250*4.6 50% etanol absoluto+0,1%DEA+50% heptano +0,1% DEA 1 ml.min 25 “C 288 mm. EXEMPLO 2: {(7S)-3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa - 1,3,5- trieno -7-il] metil} carbamato de etila 0,5 g de 1-(3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno 7-il) me-tanamina são solubilizados em 50 mL de 2 Me-THF depois acrescenta-se o carbonato de dietila (1,5 mL, 12 eq). 0,5 g (razão E/S 1/1) de lipase II de Pseudomonas cepacia (PS-CII Amano) são acrescentados ao meio que é mantido a 30 13 durante 48 h sob agitação de 220 rp m.
Após 48 h, o meio reacional é filtrado para eliminar a enzima, depois evaporada. O carbamato de configuração S é obtido, após separação sobre coluna de S1O2, purificação ciclo-hexano / acetato de etila 95/5, depois 80/20 e, enfim, 50/50 para recuperar a amina mais polar.
Obtém-se, então, o carbamato de etila de configuração S (224 mg) com um rendimento de 32,5%, em relação à amina de partida (65% em relação à quantidade esperada de carbamato) e uma pureza enantiomérica de 90%. A reação é controlada por HPLC sobre fase quiral em condições, permitindo determinar, ao mesmo tempo, os excessos enantioméricos do carbamato e da amina: Condições fase quiral: coluna Chiralpak ® IC 250*4.6 50% etanol absoluto+0,1%DEA+50% heptano +0,1% DEA 1 ml.min 25 O 288 nm.
Exemplo 3: {(7S)-3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa - 1,3,5- trieno -7-il] metil} carbamato de alila 0,87 g de 1-(3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno 7-il) me-tanamina são solubilizados em 100 mL de 2 Me-THF, depois se acrescenta o carbonato de dialila (1,5 mL, 2 eq). 0,5 g (razão E/S 1/1) de lipase II de Pseudomonas cepacia (PS-CII Amano) são acrescentados ao meio que é mantido a 30 6 durante 42 h sob agitação de 220 rp m. O meio reacional é, em seguida, para eliminar a enzima, depois evaporado. O carbamato de alila é obtido, após separação sobre coluna de Si02 purificação ciclo-hexano /acetato de etila 95/5, depois 80/20 e enfim 50/50 para recuperar a amina mais polar.
Obtém-se então o carbamato de alila de configuração S (440 mg) com um rendimento de 35% em relação à amina de partida (70% em relação à quantidade esperada de carbamato) e uma pureza enantiomérica de 88%. O meio reacional é analisado por HPLC em fase inversa e a e-nâncio-seletividade (ee) do carbamato e da amina são controlados por HPLC em fase quiral, segundo os métodos descritos abaixo: Condições fase inversa: coluna Phenomenex ® LUNA HST 50*3 C18 (2) 2,5 pm. 0% a 100% de B em 8 min 0,8 ml.min 40 O A (1000 água + 25 ACN + 1 ATFA) B (1000 ACN + 25 água + 1 ATFA) Condições fase quiral: coluna Chiralpak ® IC 250*4.6 50% isopropanol + 0,1% AE + 50% heptano + 0,1% AE 1 ml.min 30 O 288 mm. EXEMPLO 4: {(7S)-3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa - 1,3,5- trieno -7-il] metil} carbamato de benzila 0,5 g de 1-(3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno 7-il) me-tanamina são solubilizados em 50 mL de 2 Me-THF, depois se acrescenta o carbonato de dibenzila (4,5 mL, 7 eq). 0,5 g (razão E/S 1/1) de lipase II de Pseudomonas cepacia (PS-CII Amano) são acrescentados ao meio que é mantido a 30 O durante 42 h sob agitação 220 rpm.
Após 24 h, o meio reacional é filtrado para eliminar a enzima, depois evaporado. O carbamato de configuração S é obtido após separação sobre coluna de Si02, purificação ciclo hexano / acetato de etila 95/5, depois 80/20 e enfim 50/50 para recuperar a amina mais polar.
Obtém-se então o carbamato de benzila de configuração S (0,26 g) com um rendimento de 30% em relação à amina de partida (60% em relação à quantidade esperada de carbamato) e uma pureza enantiomérica de 95%. O meio reacional é analisado por HPLC em fase inversa e enân-cio-seletividade (ee) do carbamato e da amina são controlados por HPLC em fase quiral, segundo os métodos descritos abaixo: Condições fase inversa: coluna Phenomenex ® LUNA HST 50*3 Cl 18 (2)2,5 pm. 0% a 100% de B em 8 min 0,8 ml.min 40 Ό A (1000 água + 25 ACN+1 ATFA) B (1000 ACN + 25 água + 1 ATFA) Condições fase quiral: coluna Chiralpak ® IC 250*4.6 50% isopropanol + 0,1% DEA + 50% heptano + 0,1% AE 1 ml.min 30 Ό 288 mm. EXEMPLO 5: (7S)-3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa - 1,3,5- trieno -7-il]-N-metil-metanamina Em um reator, carregar sob o hidreto de lítio e de alumínio (1,41 kg), e o tetraidrofurano (32,5 I), depois derramar a 20 Ό uma solução de {(7S)-3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa - 1,3,5- trieno -7-il] metil} carbamato de etila (5 kg) no tetraidrofurano (50 I). Aquecer ao refluxo durante 1 hora, depois resfriar a uma temperatura inferior a 15 Ό pa ra hidrolisar a mistura rea-cional pela água (1 I), uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio (1 I), depois a água (1 I). Filtrar o sólido obtido. Colocar a seco a fase orgânica. Recupera-se o produto do título sob a forma de um óleo, com um rendimento de 93%. 1H RMN (DMSO-d6, ppm / TMS) = 2,60 (m; 3H); 2,85 (m; 1H); 3,15 (m; 1H); 3,25 (dd; 1H); 3,30 (m; 1H); 3,62 (m; 1H); 3,70 (s; 6H); 6,82 (s; 1H); 6,89 (s; 1H); 8,48 (sl; 1H). EXEMPLO 6: (7S)-3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa - 1,3,5- trien -7-il]-N-metil-metanamina, cloridrato Em um reator, carregar a (7S)-3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa -1,3,5- trieno -7-il]-N-metil- metanamina (5 kg), o acetato de etila (40 I) e o etanol (10 I). Agitar a 20 Ό, durante 30 min, depo is adicionar pela válvula de fundo do reator ou por um tubo mergulhando no ácido clorídrico gasoso (1,012 kg). A suspensão obtida é agitada a 15-20 Ό durante 1 h, depois filtrada ou secada. O precipitado é lavado por uma mistura de acetato de etila / etanol 4/1 (2x5 I), depois secado, para levar ao produto do título com um rendimento de 92%. EXEMPLO 7: Cloridrato de ivabradina Em um autoclave, carregar 5,5 kg de 3-[2-(1,3-dioxolan-2-il) etil]-7,8-dimetóxi-1,3-di-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona, 27,5 I de etanol e 550 g de paládio sobre carvão.
Purificar ao nitrogênio, depois ao hidrogênio, aquecer a 55 Ό, depois hidrogenar a essa temperatura sob uma pressão de 5 bárias até a absorção da quantidade teórica de hidrogênio.
Levar, em seguida, a uma temperatura ambiente, depois descomprimir o autoclave.
Acrescentar, em seguida, 4 kg de cloridrato da (7S)-3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa - 1,3,5- trieno -7-il]-N-metil-metanamina, 11 I de etanol, 5,5 I de água e 1 kg de paládio sobre carvão.
Purificar com nitrogênio, depois com o hidrogênio, aquecer a 85 O, depois hidrogenar a essa temperatura sob uma pressão de 30 bárias até a absorção da quantidade teórica de hidrogênio.
Voltar, em seguida, à temperatura ambiente, purificar o autoclave, depois filtrar a mistura reacional, destilar os solventes, depois isolar o cloridrato de ivabradina por cristalização em uma mistura tolueno / 1-metil-2 -pirrolidinona. O cloridrato de ivabradina é assim obtido com um rendimento de 85% e uma pureza química superior a 99%. EXEMPLO 8: Screening de lipases para a acilação enzimática da 1-(3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno 7-il) metanamina A 1-(3,4-dimetóxi biciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trieno 7-il) metanamina racêmica (5 mg: c = 10 g/L) e o carbonato de fórmula R-iO-(CO)-ORi (10 eq) são solubilizados em 0,5 mL de TBME. 5 mg (c = 10 g/L) da lipase estudada são acrescentados a um meio (razão E/S = 1/1). O meio reacional é mantido a 30 O, sob agitação de 250 rpm durante 24 h.
Os meios reacionais são analisados por HPLC em fase quiral para o controle da enâncio-seletividade, segundo o método: coluna Chiralpak ® IC 20 um, 250*4.6 Acetonitrila / propan-2-ol / DEA 90/10/0.1%, 1,3 ml.min; 30 Ό 288 nm.
Claims (11)
1. Processo de síntese do composto de fórmula (IX): na qual Ri representa um grupo alquila C1-C6, linear ou ramificado, alila ou benzila, por acilação enzimática enâncio-seletiva da amina racê-mica de fórmula (IV): (IV) com o auxílio de uma lipase (EC 3.1.1.3 na classificação internacional das enzimas) : por um carbonato de fórmula RiO-(CO)-ORi na qual R1 é tal como definido anteriormente, em quantidade que vai de 1 a 15 equivalentes molares, em relação à amina de fórmula (IV), em um solvente orgânico, a-quoso, uma mistura de solventes orgânicos ou uma mistura de solventes orgânicos e aquosos, com uma concentração de 5 a 500 g/L de composto de fórmula (IV) por litro de solvente ou mistura de solventes, a uma razão E/S de 10/1 a 1/100, a uma temperatura de 25 Ό a 40
2. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 1, no qual a lipase é escolhida dentre as lipases de Pseudomonas fluorescens, de Pseudomonas cepacia, de Pancreas porcine, e as lipases PS ‘Amano’ SD (Burkholderia cepacia) e IM (imobilizado sobre Diatomita).
3. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 2, no qual a lipase é uma lipase de Pseudomonas cepacia ou uma lipase PS ‘A-mano’ IM.
4. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, no qual a razão E/S é de 1/1 a 1/10.
5. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, no qual o solvente é escolhido dentre o TBME, o THF, o 2-Me THF e o 1,4-dioxano, sozinho ou em mistura com um tampão com pH = 7.
6. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, no qual Ri é um grupo etila, alila ou benzila.
7. Processo de síntese do composto de fórmula (I): (I) por acilação enzimática da amina racêmica de fórmula (IV), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para levar ao carbamato de fórmula (IX): na qual Ri representa um grupo aquila Ci-C6, linear ou ramificado, alila ou benzila, que é, em seguida, reduzido por um agente redutor escolhido dentre LiAIH4 e RedAI, para levar ao composto de fórmula (I).
8. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 7, no qual o composto de fórmula (I) é, em seguida, seja acoplado com um composto de fórmula (X): (X) na qual X representa um átomo de halogênio, seja submetido a uma reação de aminação redutora com um composto de fórmula (XI) em presença de um agente redutor: (XI) na qual R2 representa um grupo escolhido dentre CHO e C-HR3R4, na qual R3 e R4 representam, cada um, um grupo alcóxi (Ο-ι-Οβ), linear ou ramificado, ou formam juntos com o átomo de carbono que os porta um ciclo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano, para levar a ivabradina, que é, em seguida, transformada em um sal de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável sob a forma anidro ou hidrato.
9. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 8, no qual X é um átomo de iodo.
10. Processo de síntese, de acordo com a reivindicação 8, no qual o composto de fórmula (I) é engajado na reação de aminação redutora sob a forma de seu cloridrato, para levar a ivabradina sob a forma de clori-drato.
11. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 ou 10, no qual a reação de aminação redutora com um composto de fórmula (XI) é efetuada em presença de di-hidrogênio catalisado pelo paládio sobre carvão.
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