EA024637B1 - Способ ферментативного синтеза (7s)-1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил) n-метилметанамина и применение в синтезе ивабрадина и его солей - Google Patents

Способ ферментативного синтеза (7s)-1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил) n-метилметанамина и применение в синтезе ивабрадина и его солей Download PDF

Info

Publication number
EA024637B1
EA024637B1 EA201300719A EA201300719A EA024637B1 EA 024637 B1 EA024637 B1 EA 024637B1 EA 201300719 A EA201300719 A EA 201300719A EA 201300719 A EA201300719 A EA 201300719A EA 024637 B1 EA024637 B1 EA 024637B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
ivabradine
production method
lipase
Prior art date
Application number
EA201300719A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300719A2 (ru
EA201300719A3 (ru
Inventor
Сандрина Педрагоза-Моро
Франсуа Лефулон
Франсиско Морис-Варас
Хавьер Гонсалес-Сабин
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA201300719A2 publication Critical patent/EA201300719A2/ru
Publication of EA201300719A3 publication Critical patent/EA201300719A3/ru
Publication of EA024637B1 publication Critical patent/EA024637B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C12N9/18—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C12N9/20—Triglyceride splitting, e.g. by means of lipase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C12P41/008—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C12Y301/01—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C12Y301/01003—Triacylglycerol lipase (3.1.1.3)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Способ ферментативного синтеза соединения формулы (I) (7S)-1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил) N-метилметанаминаПрименение в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Description

Настоящее изобретение относится к способу ферментативного синтеза соединения формулы (I), (78)-1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил) Ν-метилметанамина
а также к его применению в синтезе ивабрадина формулы (II)
или 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она, его фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей и их гидратов.
Ивабрадин, а также его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, в особенности его гидрохлорид, обладают ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, а именно брадикардическими свойствами, делающими эти соединения полезными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в частности суправентрикулярных нарушений ритма, и для лечения сердечной недостаточности.
Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в особенности его гидрохлорида, описаны в европейском патенте ЕР 0534859.
Этот патент описывает синтез гидрохлорида ивабрадина исходя из соединения формулы (I).
Соединение формулы (I) является ключевым промежуточным продуктом в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых солей.
В уровне техники раскрыто несколько способов получения соединения формулы (I).
Патент ЕР 0534859 описывает синтез соединения формулы (I) восстановлением рацемического нитрила формулы (III)
посредством ВН3 в тетрагидрофуране, за которым следует присоединение соляной кислоты, чтобы получить гидрохлорид рацемического амина формулы (IV)
который вступает в реакцию с этилхлорформиатом, чтобы получить карбамат формулы (V)
восстановление которого посредством ЫА1Н4 дает рацемический метилированный амин формулы (VI)
разделение которого с помощью камфарсульфокислоты дает соединение формулы (I).
Недостатком этого способа является то, что получают соединение формулы (I) с очень низким выходом от 2 до 3% исходя из рацемического нитрила формулы (III). Этот очень низкий выход связан с низким выходом (от 4 до 5%) стадии разделения вторичного амина формулы (VI).
- 1 024637
Патент ЕР 1598333 описывает получение соединения формулы (I) посредством образования соли рацемического первичного амина формулы (IV) с использованием Ν-ацетил-Ь-глутаминовой кислоты, с последующей рекристаллизацией затем возвратом к основанию, чтобы получить оптически активный первичный амин формулы (VII)
который затем метилируют с использованием той же самой реакционной последовательности, что и ранее (превращение в карбамат, затем восстановление). Этим способом получают метанамин формулы (I) в 4 стадии с выходом приблизительно 30%, исходя из рацемического первичного амина формулы (IV).
Задача настоящего изобретения заключалась в том, чтобы получить соединение формулы (I) уменьшив количество стадий, исходя из рацемического первичного амина формулы (IV), сохраняя общий хороший выход.
В особенности настоящее изобретение относится к способу синтеза карбамата формулы (IX)
где К1 представляет собой группу линейного или разветвленного С1-С6-алкила, аллила или бензила, путем энантиоселективного ферментативного ацилирования рацемического амина формулы (IV) при помощи липазы (ЕС 3.1.1.3 в международной классификации ферментов) карбонатом формулы К1О(СО)-ОК|. где К1 является таким, как определен выше, в количестве от 1 до 15 мол.экв. относительно амина формулы (IV), в водном органическом растворителе, смеси органических растворителей или смеси органических и водных растворителей, при концентрации от 5 до 500 г/л соединения формулы (IV) на 1 л растворителя или смеси растворителей, при соотношении Е/8 от 10/1 до 1/100, предпочтительно от 1/1 до 1/10, при температуре от 25 до 40°С.
Карбамат формулы (IX), полученный способом согласно настоящему изобретению, предпочтительно обладает энантиомерной чистотой более чем 85%, то есть энантиомерный избыток более чем 70%.
Среди липаз, используемых в способе ферментативной этерификации согласно настоящему изобретению, можно перечислить, не ограничиваясь только ими, липазы Ркеиботопак йиотексепз, Ркеиботопак сераша, Раисгеак рогсше и липазы Р8 Атапо 8Ό (ВигкЬоЫейа сераша) и ΣΜ (иммобилизованная на диатомите).
Предпочтительные липазы в соответствии с изобретением представляют собой липазы Ркеиботопак сераша и Р8 Атапо ΣΜ.
Предпочтительными карбонатами ΚιΟ-(ί'.Ό)-ΟΚι являются таковые, в которых Κι представляет собой аллильную, этильную или бензильную группу.
Среди органических растворителей, применяемых для реакции ферментативного ацилирования согласно настоящему изобретению, можно назвать, не ограничивая только ими, этилацетат, ТВМЕ, ТГФ, 2Ме ТГФ, толуол, 1,4-диоксан, трет-амиловый спирт, СРМЕ и ацетонитрил.
Предпочтительными растворителями являются ТВМЕ, ТГФ, 2-Ме ТГФ и 1,4-диоксан как таковые или в смеси с буферным раствором при рН 7.
Схема ферментативного ацилирования согласно изобретению является следующей:
(IV) (IX)
Затем карбамат формулы (IX) выделяют из реакционной среды, после этого восстанавливают с помощью гидрида алюминия, такого как гидрид лития алюминия Ь1А1Н4 или гидрид бис-(2метоксиэтокси)натрий алюминий (КебА1), чтобы получить метилированный амин формулы (I).
Последний затем соединяют или с соединением формулы (X) нзСО у—
О где X представляет собой атом галогена, предпочтительно атом йода, или подвергают реакции восстановительного аминирования с соединением формулы (XI) в присутствии агента восстановления
- 2 024637 где К2 представляет собой группу, выбранную из СНО и СНК3К4;
где К3 и К4, каждый, представляют собой линейную или разветвленную (С3 -С6)алкоксигруппу или же вместе с атомом углерода, который их несет, образуют 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3диоксепановое кольцо, чтобы получить ивабрадин, который затем преобразуют в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
Соединение формулы (I) равным образом может быть введено в реакцию восстановительного аминирования в виде его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, предпочтительно его гидрохлорида. В этом случае ивабрадин получают непосредственно в виде гидрохлорида.
Определения.
Под рацемическим соединением следует понимать соединение в виде смеси двух энантиомеров в соотношении от 55:45 до 45:55.
Под энантиоселективным ацилированием амина в виде смеси двух энантиомеров следует понимать преимущественное ацилирование одного из энантиомеров смеси.
Среди фармацевтически приемлемых кислот можно привести, не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную, серную, фосфорную, уксусную, трифторуксусную, молочную, пировиноградную, малоновую, янтарную, глутаровую, фумаровую, винную, малеиновую, лимонную, аскорбиновую, щавелевую, метансульфоновую, бензолсульфоновую и камфорную кислоты.
В числе агентов восстановления для реакции восстановительного аминирования между соединением формулы (I) и соединением формулы (XI) можно привести, не ограничиваясь только ими, соединения-доноры гидрида, такие как триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, и водород в присутствии катализатора, такого как палладий, платина, никель, рутений, родий или их производных, в особенности на носителе или в виде оксидов. Предпочтительным агентом восстановления для реакции восстановительного аминирования между соединением формулы (I) и соединением формулы (XI) является водород в присутствии катализатора - палладия на угле.
Приведенные ниже примеры поясняют изобретение.
Сокращения.
СРМЕ - циклопентил метиловый эфир,
ΌΕΆ - диэтиламин,
Е - коэффициент энантиоселективности,
Ε/δ - соотношение фермент/подложка, выраженное в г/г, ее - энантиомерный избыток, экв. - молярный эквивалент,
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,
КейА1 - натрий бис-(2-метокси-этокси)алюминий гидрид,
ЯМР - (спектроскопия) ядерный магнитный резонанс,
ТВМЕ - трет-бутилметиловый эфир,
ТГФ - тетрагидрофуран,
2-Ме - ТГФ 2-метил тетрагидрофуран, об/мин - оборотов/минуту.
Пример 1. Этил {[(7δ)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}карбамат.
мг 1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метанамин и 12.6 мг (10 экв.) диэтилкарбоната растворяют в 2-Ме ТГФ.
Затем 5 мг липазы II Ркеийотопак серас1а (Ρδ-СП Атапо) добавляют в среду (соотношение Ε/δ 1/1). Реакционную среду поддерживают при 30°С при ротационном перемешивании 250 об/мин в течение от 24 до 96 ч.
Реакцию контролируют с помощью ВЭЖХ на хиральной фазе при условиях, позволяющих сразу определить энантиомерные избытки карбамата и амина.
Условия хиральной фазы: колонка СЫга!рак® 1С 250*4.6 % абсолютный этанол+0.1 %ΰΕΑ + 50%гептан+0.1 % ΰΕΑ мл.мин 25°С 288 нм
Концентрация ( Превращение е(%) Ее{%) амин (К) Ее (%) карбамат (5) Е
10 г/л 24 ч. 38 57.7 92.3 45
20 г/л 96 ч. 51 93.2 88.8 58
50 г/л 96 ч. 57 99.9 76.1 69
Пример 2. Этил {[(7δ)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}карбамат.
0.5 г 1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0] окта-1,3,5-триен 7-ил)метанамина растворяют в 50 мл 2 МеТГФ и затем добавляют диэтилкарбонат (1.5 мл, 12 экв.). 0.5 г (соотношение Ε/δ 1/1) липазы II Ркеийотопак серас1а (Ρδ-СП Атапо) добавляют в среду, которую поддерживают при 30°С в течение 48 ч при перемешивании 220 об/мин. Через 48 ч реакционную среду отфильтровывают, чтобы удалить фермент, и затем выпаривают. Карбамат конфигурации δ получают после разделения на колонке δίθ2, элюирован- 3 024637 ной циклогексан/этилацетат 95/5, затем 80/20 и в конце 50/50, чтобы выделить более полярный амин.
В таком случае получают этилкарбамат конфигурации δ (224 мг) с выходом в 32.5% по отношению к исходному амину (65% относительно ожидаемого количества карбамата) и с энантиомерной чистотой в 90%.
Реакцию контролируют с помощью ВЭЖХ на хиральной фазе в условиях, позволяющих сразу определить энантиомерные избытки карбамата и амина.
Условия хиральной фазы: колонка СМга1рак® 1С 250*4.6
50% абсолютный этанол+0.1 %ϋΕΑ + 50% гептан+0.1 %
ΩΕΑ
I млмин 25°С 288 нм
Пример 3. Аллил {[(7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}карбамат.
0,87 г 1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метанамин растворяют в 100 мл 2 МеТГФ, затем добавляют диаллилкарбонат (1.5 мл, ~2 экв.). 0,5 г (соотношение Ε/δ 1/1) липазы II Рвеийотопав серас1а (Ρδ-СП Атапо) добавляют в среду, которую поддерживают при 30° в течение 42 ч при перемешивании при 220 об/мин.
Затем реакционную среду отфильтровывают, чтобы удалить фермент, и после этого выпаривают. Аллилкарбамат получают после разделения на колонке δίθ2, элюированной с циклогексан/этилацетат 95/5, затем 80/20 и затем 50/50, чтобы выделить более полярный амин.
Таким образом получают аллилкарбамат конфигурации δ (440 мг) с выходом в 35% относительно исходного амина (70% относительно ожидаемого количества карбамата) и с энантиомерной чистотой в 88%.
Реакционную среду анализируют с помощью обращено-фазовой ВЭЖХ и энантиоселективность (ее) карбамата и амина контролируют посредством ВЭЖХ на хиральной фазе в соответствии с описанными ниже способами:
Условия обратной фазы: колонка РЬепотепех® ШЯА Н8Т 50*3 от 0% до 100% В за 8 мин 0.8 млмин А (1000 вода+25 АСУ+1 АГРА)
В (1000 АС14+25 вода+1 АГРА)
С18(2) 2.5рм 40°С
Условия хиральной фазы: колонка СЫга1рак® 1С 250*4.6 % изопропанол+0,1 %АЕ + 50%гептан+0.1 %АЕ 1 млмин 30°С 288 нм
Пример 4. Бензил {[(7δ)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-13,5-триен-7-ил]метил}карбамат.
0.5 г 1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0] окта-1,3,5-триен 7-ил)метанамина растворяют в 50 мл 2 МеТГФ, затем добавляют дибензилкарбонат (4.5 г, 7 экв.). 0.5 г (соотношение Ε/δ 1/1) липазы II Рвеийотопав серас1а (Ρδ-СП Атапо) добавляют в среду, которую поддерживают при 30° при перемешивании при 220 об/мин.
Через 24 ч реакционную среду отфильтровывают, чтобы удалить фермент, и после этого выпаривают. Карбамат конфигурации δ получают после разделения на колонке δίθ2, элюированной циклогексан/этилацетатом 95/5, затем 80/20 и в конце 50/50, чтобы выделить более полярный амин.
Таким образом получают карбамат бензила конфигурации δ (0.26 г) с выходом в 30% относительно исходного амина (60% относительно ожидаемого количества карбамата) и с энантиомерной чистотой в 95%.
Реакционную среду анализируют с помощью обращено-фазовой ВЭЖХ и энантиоселективность (ее) карбамата и амина контролируют с помощью ВЭЖХ на хиральной фазе в соответствии с описанными ниже способами.
Условия обратной фазы: колонка РЬепотепех® 1Λ1ΝΑ Н8Т 50*3 С18(2) 2.5 рм от 0 % до 100 % В за 8 мин 0,8 млмин 40°С А (1000 воды+25 АС5+1А ТРА)
В (1000 АСЫ+25 воды+1 АТРА)
Условия хиральной фазы: колонка СЫга1раЬ® 1С 250*4.6 % изопропанол+0.1 % ОЕА +50% гептан+0.1! 1 мл.мин 25%) 288 нм >ОЕА
Пример 5. (7δ)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]-N-метилметанамин.
В реактор загружают под азотом гидрид лития и алюминия (1,41 кг) и тетрагидрофуран (32,5 л), затем при 20°С вливают раствор этил {[(7δ)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7ил]метил}карбамата (5 кг) в тетрагидрофуране (50 л). Нагревают в колбе с обратным холодильником в
- 4 024637 течение 1 ч, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, чтобы гидролизовать реакционную смесь водой (1 л), водным раствором 5 N гидроксида натрия (1 л), затем водой (1 л). Полученное твердое вещество отфильтровывают. Органическую фазу высушивают. Продукт, указанный в заголовке, выделяют в виде масла с выходом в 93%.
Ή ЯМР (ДМСО-й6, част./млн/ТМ§) 2.60 (т; 3Н); 2.85 (т; 1Н); 3.15 (т; 1Н); 3.25 (άά; 1Н); 3.30 (т; 1Н); 3.62 (т; 1Н); 3.70 (5; 6Н); 6.82 (5; 1Н); 6.89 (5; 1Н); 8.48 (§1; 1Н).
Пример 6. (7§)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]-^метилметанамин, гидрохлорид.
В реактор загружают (7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]-^метилметанамин (5 кг), этилацетат (40 л) и этанол (10 л). Перемешивают при 20°С в течение 30 мин, затем через донный клапан реактора или через погружную трубку добавляют газообразную соляную кислоту (1,012 кг). Полученную суспензию перемешивают при 15-20°С в течение 1 ч, затем отфильтровывают или высушивают. Осадок промывают смесью этилацетат/этанол 4/1 (2x5 л), затем сушат, чтобы получить продукт, указанный в заголовке, с выходом в 92%.
Пример 7. Гидрохлорид ивабрадина.
В автоклав загружают 5.5 кг 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3бензазепин-2-она, 27.5 л этанола и 550 г палладия на угле.
Продувают азотом затем водородом, нагревают до 55°С, затем гидрируют при этой температуре под давлением в 5 бар до поглощения теоретического количества водорода.
Затем возвращают к температуре окружающей среды, после этого в автоклаве снижают давление.
Затем добавляют 4 кг гидрохлорида (7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метилметанамина, 111 этанола, 5.5 л воды и 1 кг палладия на угле.
Продувают азотом, затем водородом, нагревают до 85°С, затем гидрируют при этой температуре под давлением в 30 бар до поглощения теоретического количества водорода.
Затем возвращают к температуре окружающей среды, автоклав продувают, затем реакционную смесь фильтруют, растворители дистиллируют, затем гидрохлорид ивабрадина выделяют кристаллизацией в смеси толуол/л-метил-2-пирролидинол.
Таким образом получают гидрохлорид ивабрадина с выходом в 85% и химической чистотой более чем 99%.
Пример 8. Скрининг липаз для ферментативного ацилирования 1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0] окта-13,5-триен-7-ил)метанамина.
Рацемический 1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метанамин (5 мг; с=10 г/л) и карбонат формулы К1О-(СО)-ОК1 (10 экв.) растворяют в 0.5 мл ТВМЕ.
В таком случае добавляют 5 мг (с=10 г/л) исследуемой липазы в среду (соотношение Е/§=1/1). Реакционную среду поддерживают при 30°С при ротационном перемешивании 250 об/мин в течение 24 ч.
Реакционные среды анализировали с помощью ВЭЖХ на хиральной фазе, чтобы контролировать энантиоселективность согласно способу:
кп.шики С/иги/рик® /(' 20 μ.\ι. 250*4.6 ицегпопитрич’пр<)Пии-2-():1/ /ЗЕА 9(//0-0./ % : 1.3 м{.мин : ' 2X6’ им
- 5 024637
Результаты приведены в нижеследующей таблице:
энантио Е1 (энантио Е2, будучи доминирующим энантиомером);
ь коэффициент энантиоселективности Е = 1п[(1-с)(1-ее(8)]/1п[(1-с)(1+ее(8)]; с=степень превращения = ее(амин)/[ее(карбамат) + ее(амин)].
1. Способ получения соединения формулы (IX)

Claims (12)

  1. где К1 представляет собой линейную или разветвленную С1 -Сб-алкильную, аллильную или бензильную группу, энантиоселективным ферментативным ацилированием рацемического амина формулы (IV) при помощи липазы (ЕС 3.1.1.3 в международной классификации ферментов) карбонатом формулы К1О-(СО)-ОК1, где К1 является таким, как определен выше, в количестве от 1 до 15 мол.экв. по отношению к амину формулы (IV), в водном или органическом растворителе, смеси органических растворителей или смеси органических и водных растворителей, при концентрации от 5 до 500 г/л соединения формулы (IV) на 1 л растворителя или смеси растворителей, при соотношении Е/δ от 10/1 до 1/100, при температуре от 25 до 40°С.
  2. 2. Способ получения по п.1, в котором липазу выбирают из липаз Ркеиботопак йиогексепк, Ркеибошопак сераша, поджелудочной железы свиньи и липаз Ρδ Атапо δΌ (ВшкЬоШепа сераша) и ΣΜ (иммобилизованная на диатомите).
  3. 3. Способ получения по п.2, в котором липаза представляет собой липазу Ркеиботопак сераша или липазу Ρδ Атапо ΣΜ.
  4. 4. Способ получения по одному из пп.1-3, в котором соотношение Е/δ представляет собой от 1/1 до
    1/10.
  5. 5. Способ получения по одному из пп.1-4, в котором растворитель выбирают из ТВМЕ, ТГФ, 2-Ме ТГФ и 1,4-диоксана как таковых или в смеси с буферным раствором при рН 7.
  6. 6. Способ получения по одному из пп.1-5, в котором К4 представляет собой этильную, аллильную или бензильную группу.
  7. 7. Способ получения соединения формулы (I) ферментативным ацилированием рацемического амина формулы (IV) по одному из пп.1-б с полу- б 024637 чением карбамата формулы (IX) где Κι представляет собой линейную или разветвленную С -Сб-алкильную, аллильную или бензильную группу, который затем восстанавливают агентом восстановления, выбранным из ЫЛ1Н4 и КейЛ1, с получением соединения формулы (I).
  8. 8. Способ получения ивабрадина, в котором соединение формулы (I) соединяют с соединением формулы (X) где X представляет собой атом галогена, с получением ивабрадина, который затем преобразуют в фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль в виде ангидрида или гидрата.
  9. 9. Способ получения ивабрадина, в котором соединение формулы (I) подвергают реакции восстановительного аминирования с соединением формулы (XI) в присутствии агента восстановления где К2 представляет собой группу, выбранную из СНО и СНК3К4, где К3 и К4, каждый, представляют собой линейную или разветвленную (Сг -Сб)алкоксигруппу или же вместе с атомом углерода, который их несет, образуют 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо с получением ивабрадина, который затем преобразуют в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в виде ангидрида или гидрата.
  10. 10. Способ получения по п.8, в котором X представляет собой атом йода.
  11. 11. Способ получения по п.9, в котором соединение формулы (I) вводят в реакцию восстановительного аминирования в виде его гидрохлорида с получением ивабрадина в виде гидрохлорида.
  12. 12. Способ получения по одному из пп.9 или 11, в котором реакцию восстановительного аминирования с соединением формулы (XI) осуществляют в присутствии водорода, катализированного палладием на угле.
EA201300719A 2012-07-17 2013-07-16 Способ ферментативного синтеза (7s)-1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил) n-метилметанамина и применение в синтезе ивабрадина и его солей EA024637B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1256913A FR2993561B1 (fr) 2012-07-17 2012-07-17 Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201300719A2 EA201300719A2 (ru) 2014-02-28
EA201300719A3 EA201300719A3 (ru) 2014-04-30
EA024637B1 true EA024637B1 (ru) 2016-10-31

Family

ID=46826832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300719A EA024637B1 (ru) 2012-07-17 2013-07-16 Способ ферментативного синтеза (7s)-1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил) n-метилметанамина и применение в синтезе ивабрадина и его солей

Country Status (33)

Country Link
US (1) US9045788B2 (ru)
EP (1) EP2687506B1 (ru)
JP (1) JP5822880B2 (ru)
KR (1) KR101495614B1 (ru)
CN (1) CN103540625B (ru)
AR (1) AR091765A1 (ru)
AU (1) AU2013206562B2 (ru)
BR (1) BR102013017550A2 (ru)
CA (1) CA2820192C (ru)
CY (1) CY1116500T1 (ru)
DK (1) DK2687506T3 (ru)
EA (1) EA024637B1 (ru)
ES (1) ES2547897T3 (ru)
FR (1) FR2993561B1 (ru)
GE (1) GEP20156422B (ru)
HR (1) HRP20150906T1 (ru)
HU (1) HUE025113T2 (ru)
JO (1) JO3159B1 (ru)
MA (1) MA34880B1 (ru)
MD (1) MD4375C1 (ru)
MX (1) MX341588B (ru)
MY (1) MY177115A (ru)
NZ (1) NZ612592A (ru)
PL (1) PL2687506T3 (ru)
PT (1) PT2687506E (ru)
RS (1) RS54082B1 (ru)
SA (1) SA113340722B1 (ru)
SG (1) SG196717A1 (ru)
SI (1) SI2687506T1 (ru)
TW (1) TWI485250B (ru)
UA (1) UA113052C2 (ru)
UY (1) UY34900A (ru)
WO (1) WO2014013179A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6616934B2 (ja) * 2014-05-22 2019-12-04 株式会社 資生堂 レナリドミドの光学分割方法
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
CN110656134B (zh) * 2018-06-29 2023-03-28 广东东阳光药业有限公司 一种单酯的制备方法
CN110483312A (zh) * 2019-08-27 2019-11-22 北京阳光诺和药物研究有限公司 一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007746B1 (ru) * 2004-05-19 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ синтеза (1s)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана
RU2308451C2 (ru) * 2001-09-12 2007-10-20 Анормед, Инк. Способы получения рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, способы их разделения и рацемизации, способ получения кетозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или кетозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, способ получения энантиомера конденсированного бициклического кольца, замещенного первичным амином, производные 5,6,7,8-тетрагидрохинолина
WO2010023383A1 (fr) * 2008-08-29 2010-03-04 Les Laboratoires Servier Nouveau procede de resolution des enantiomeres du (3,4- dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-13,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
WO2011138625A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the synthesis of ivabradine salts

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5981267A (en) * 1996-01-24 1999-11-09 The Scripps Research Institute Enantioselection of amines using homocarbonates with hydrolase
KR100510379B1 (ko) * 2003-07-31 2005-08-25 동부아남반도체 주식회사 트렌치 소자 분리 형성 방법
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CN102264689B (zh) * 2008-12-22 2014-12-31 新梅斯托克尔卡公司 制备伊伐布雷定的方法
EP2495237A1 (en) * 2011-03-04 2012-09-05 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of highly pure ivabradine hydrochloride

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2308451C2 (ru) * 2001-09-12 2007-10-20 Анормед, Инк. Способы получения рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, способы их разделения и рацемизации, способ получения кетозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или кетозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, способ получения энантиомера конденсированного бициклического кольца, замещенного первичным амином, производные 5,6,7,8-тетрагидрохинолина
EA007746B1 (ru) * 2004-05-19 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ синтеза (1s)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана
WO2010023383A1 (fr) * 2008-08-29 2010-03-04 Les Laboratoires Servier Nouveau procede de resolution des enantiomeres du (3,4- dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-13,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
WO2011138625A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the synthesis of ivabradine salts

Also Published As

Publication number Publication date
ES2547897T3 (es) 2015-10-09
TWI485250B (zh) 2015-05-21
HRP20150906T1 (hr) 2015-09-25
SA113340722B1 (ar) 2015-07-23
PL2687506T3 (pl) 2015-10-30
JP5822880B2 (ja) 2015-11-25
PT2687506E (pt) 2015-08-11
AU2013206562A1 (en) 2014-02-06
EA201300719A2 (ru) 2014-02-28
FR2993561B1 (fr) 2014-10-31
EP2687506B1 (fr) 2015-06-24
SI2687506T1 (sl) 2015-11-30
MX341588B (es) 2016-08-26
CN103540625B (zh) 2016-08-17
CA2820192A1 (fr) 2014-01-17
AU2013206562B2 (en) 2017-02-02
DK2687506T3 (en) 2015-09-28
US9045788B2 (en) 2015-06-02
RS54082B1 (en) 2015-10-30
KR20140010900A (ko) 2014-01-27
FR2993561A1 (fr) 2014-01-24
MA34880B1 (fr) 2014-02-01
GEP20156422B (en) 2016-01-11
EA201300719A3 (ru) 2014-04-30
MD20130045A2 (en) 2014-01-31
US20140024088A1 (en) 2014-01-23
JO3159B1 (ar) 2017-09-20
CY1116500T1 (el) 2017-03-15
KR101495614B1 (ko) 2015-02-25
BR102013017550A2 (pt) 2015-06-30
UY34900A (es) 2014-02-28
JP2014018204A (ja) 2014-02-03
CA2820192C (fr) 2016-03-22
HUE025113T2 (en) 2016-02-29
EP2687506A1 (fr) 2014-01-22
MD4375C1 (ru) 2016-05-31
MY177115A (en) 2020-09-07
MX2013008022A (es) 2014-01-21
UA113052C2 (xx) 2016-12-12
AR091765A1 (es) 2015-02-25
WO2014013179A1 (fr) 2014-01-23
TW201406960A (zh) 2014-02-16
CN103540625A (zh) 2014-01-29
NZ612592A (en) 2014-05-30
SG196717A1 (en) 2014-02-13
MD4375B1 (ru) 2015-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101119309B1 (ko) （3，4?디메톡시?바이시클로〔4．2．0〕옥타?1，3，5?트리엔?7?일）니트릴의 거울상이성질체의 분리 방법 및 이바브라딘의 합성에서의 적용
EA024637B1 (ru) Способ ферментативного синтеза (7s)-1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил) n-метилметанамина и применение в синтезе ивабрадина и его солей
DK2626428T3 (en) A process for the enzymatic synthesis of (7S) -3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-triene-7-carboxylic acid or esters thereof and the use for the synthesis of ivabradine and its salts
KR101576620B1 (ko) 3-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈-[c,f]이미다조[1,5-a]-아제핀 브롬산염의 신규 제조방법
JP4508528B2 (ja) α−アミノ置換カルボン酸アミドの製造方法
DK2772547T3 (en) Method for the enzymatic synthesis of (7S) -3,4-DIMETHOXYBICYCLO [4.2.0] OCTA-1,3,5-triene-7-carboxylic AND USE For the synthesis of ivabradine and its salts

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU