UA113052C2 - Спосіб ферментного синтезу (7s)-1-(3,4-диметоксибіцикло$4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)-n-метилметанаміну та використання в синтезі івабрадину та його солей - Google Patents
Спосіб ферментного синтезу (7s)-1-(3,4-диметоксибіцикло$4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)-n-метилметанаміну та використання в синтезі івабрадину та його солей Download PDFInfo
- Publication number
- UA113052C2 UA113052C2 UAA201308884A UAA201308884A UA113052C2 UA 113052 C2 UA113052 C2 UA 113052C2 UA A201308884 A UAA201308884 A UA A201308884A UA A201308884 A UAA201308884 A UA A201308884A UA 113052 C2 UA113052 C2 UA 113052C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- lipase
- synthesis according
- differs
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 title claims description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 title claims description 7
- -1 OCTA-1,3,5-TRIEN-7-YL Chemical class 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical class C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims abstract 3
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 21
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 20
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 20
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZLMRJZAHXYRIX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxepane Chemical group C1CCOCOC1 CZLMRJZAHXYRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 4
- SAVVFXUMMFHSJC-SECBINFHSA-N 1-[(7s)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]-n-methylmethanamine Chemical compound COC1=C(OC)C=C2[C@@H](CNC)CC2=C1 SAVVFXUMMFHSJC-SECBINFHSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N ivabradine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 10
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010021666 lipase II Proteins 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229960000504 ivabradine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBAKFASWICGISY-DASCVMRKSA-N Dexchlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-DASCVMRKSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=C OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101100054570 Caenorhabditis elegans acn-1 gene Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100031375 Endothelial lipase Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101710084373 Lipase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030659 Lipase member I Human genes 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
- C12N9/18—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
- C12N9/20—Triglyceride splitting, e.g. by means of lipase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
- C12P41/008—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
- C12Y301/01—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
- C12Y301/01003—Triacylglycerol lipase (3.1.1.3)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Спосіб ферментативного синтезу сполуки формули (І) (7S)-1-(3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)-N-метилметанаміну:, (І)і використання в синтезі івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою.
Description
Даний винахід стосується способу ферментативного синтезу сполуки формули (І), (75)-1- (3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл)-М-метилметанаміну: не-о не-о оц (0) а також її використання в синтезі івабрадину формули (|): сно осн, ї" опо Мити осн,
Б о ;() або 3-73-Щ((75)-3,4-диметоксибіцикло(|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|Іметилуметил)аміно|пропіл)- 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і їх гідратів.
Івабрадин і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою і, зокрема, його гідрохлорид, мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, зокрема брадикардичні властивості, які роблять ці сполуки корисними для лікування або профілактики різних клінічних станів ішемії міокарда, таких як стенокардія, інфаркт міокарда і пов'язані порушення серцевого ритму, а також різних патологій, які включають порушення ритму, зокрема, суправентрикулярні порушення ритму, і при серцевій недостатності.
Приготування і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і, зокрема, його гідрохлориду, були описані в
Європейському патенті ЕР 0534859.
В зазначеному патенті описується синтез івабрадину гідрохлориду, починаючи зі сполуки формули (1).
Сполука формули (І) є ключовою проміжною сполукою у синтезі івабрадину і його фармацевтично прийнятних солей.
У попередньому рівні техніки розкриті декілька способів одержання сполуки формули (1).
У Європейському патенті ЕР 0534859 описується синтез сполуки формули (І) шляхом відновлення рацемічного нітрилу формули (ІП): не-о не-о | м 3 хх
М (ПН) за допомогою ВнНз в тетрагідрофурані, з наступним додаванням соляної кислоти, з одержанням гідрохлориду рацемічного аміну формули (ІМ): не-о неб-о ) м -МН з 7, (М)
Зо який реагує з етилхлорформіатом з одержанням карбамату формули (М): не-о
М
Що . м А-М т (в) ; (М)
відновлення якого, за допомогою ГіАІНа, дає вихід рацемічного метилованого аміну формули (МІ): не-о
М с. о Ам
СНЬ. (му розщеплення якого, з використанням камфорсульфонової кислоти, дає сполуку формули (1).
Цей спосіб має недолік одержання сполуки формули (І) тільки з дуже низьким виходом, який становить від 2 до З 95, починаючи із рацемічного нітрилу формули (ІП).
Цей дуже низький вихід відбувається через низький вихід (від 4 до 5 95) етапу розщеплення вторинного аміну формули (МІ).
У Європейському патенті ЕР 1598333 описується одержання сполуки формули (І) шляхом конверсії рацемічного первинного аміну формули (ІМ) на сіль з використанням М-ацетил-ї - глутамінової кислоти, з наступною перекристалізацією, а потім поверненням до основи, з одержанням оптично активного первинного аміну формули (МІ): не-о не-о - МН, (М, з наступним метилуванням його з використанням такої ж реакційної послідовності, яка зазначена вище (конверсія на карбамат з наступним відновленням).
Цей спосіб призводить до одержання метанаміну формули (І) за 4 етапи з виходом близько 30 956, починаючи з рацемічного первинного аміну формули (ІМ).
Проблемою даного винаходу було одержання сполуки формули (І) шляхом зменшення кількості етапів, починаючи з рацемічного первинного аміну формули (ІМ), зберігаючи в той же час хороший загальний вихід.
Зокрема, даний винахід стосується способу синтезу карбамату формули (ІХ): не-о0 -- з. -М не-о - ее во (ю де Ві являє собою лінійну або розгалужену С:і-Свалкільну, алільну або бензильну групу, шляхом енантіоселективного ферментативного ацилювання рацемічного аміну формули (ІМ), використовуючи ліпазу (ЕС 3.1.1.3 в міжнародній класифікації ферментів), з карбонатом формули КІО-(СО)-ОНВ:, де Кі є таким, як визначено вище, в кількості в діапазоні від 1 до 15 молярних еквівалентів відносно аміну формули (ІМ), в органічному або водному розчиннику, суміші органічних розчинників або суміші органічних і водних розчинників,
Зо в концентрації від 5 до 500 г/л сполуки формули (ІМ) на літр розчинника або суміші розчинників, при співвідношенні Е/5 від 10/1 до 1/100, переважно - від 1/1 до 1/10, за температури від 25" до 40 с.
Карбамат формули (ІХ), одержаний за допомогою способу згідно з даним винаходом, переважно має енантіомерну чистоту більше ніж 85 95, тобто енантіомерний надлишок більше ніж 70 95.
Серед ліпаз, які можуть бути використані у способі ферментативної етерифікації відповідно до даного винаходу, можна згадати, не обмежуючись тільки ними, ліпази Реепдотопав5
Поогезсеп5, Рзепдотопах серасіа, підшлункової залози свині, і ліпази Ре "Атапо 50 (Вигткпоїаегіа серасіа) і ІМ (іммобілізовані на діатоміті).
Ліпази, які є переважними згідно з винаходом, являють собою ліпази Рзхейдотопах серасіа та РБ'Атапо" ІМ.
Переважними карбонатами К:О-(СО)-ОВ: є ті, де Кі являє собою групу алілу, етилу або бензилу.
Серед органічних розчинників, які можуть бути використані для реакції ферментативного ацилювання згідно з даним винаходом, можуть бути згадані, не обмежуючись ними, етилацетат,
ТБМЕ, ТГФ, 2-Мет" Ф, толуол, 1,4-діоксан, трет-аміловий спирт, ЦПМЕ та ацетонітрил.
Переважними розчинниками є ТБМЕ, ТГФ, 2-Мет"Ф та 1,4-діоксан, самостійно або в суміші з буфером з рн-7.
Схема ферментативного ацилювання відповідно до винаходу є наступною: (0) осн, Ж т ням во ОВ, р п) осн, (в) осн,
ОСНО розчинник БОС ад е осн, осн, (М) (ах) .
Карбамат формули (ІХ) потім виділяють з реакційної суміші, а потім відновлюють з використанням алюмогідриду, такого як літію алюмогідрид (ГіАІНа) або натрію біс(2- метоксиетокси)алюмогідрид (Кеа-АЇ), з одержанням метилованого аміну формули (1).
Останній потім або поєднують зі сполукою формули (Х): нео
Мих нео о 0) де Х являє собою атом галогену, переважно атом йоду, або, за присутності відновлювача, піддають реакції відновлювального амінування зі сполукою формули (ХІІ): нео
Ми в, нео о ; (Хі) де Ег являє собою групу, вибрану із СНО і СНЕзВ», де Кз і Ка, кожен, являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкоксигрупу або утворюють, разом з атомом вуглецю, що їх несе, 1,3-діоксанове, 1,3-діоксоланове або 1,3-діоксепанове кільце, з одержанням івабрадину, який потім перетворюється на адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою.
Сполука формули (І) також може бути використана в реакції відновлювального амінування у формі її адитивної солі з рФбармацевтично прийнятною кислотою, переважно - її гідрохлориду. В такому випадку івабрадин одержують безпосередньо у формі гідрохлориду.
Визначення
Під рацемічною сполукою розуміють сполуку у формі суміші двох енантіомерів у співвідношенні від 55:45 до 45:55.
Зо Під енантіоселективним ацилюванням аміну у формі суміші двох енантіомерів розуміють пріоритетне ацилювання одного з енантіомерів суміші.
Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-яких обмежень, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, щавлева кислота, метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота і камфорна кислота.
Серед відновлювачів, які можуть бути використані в реакції відновлювального амінування між сполукою формули (І) і сполукою формули (ХІ), можуть бути згадані, без будь-яких обмежень, сполуки гідридного донора, такі як триацетоксиборгідрид натрію або ціаноборгідрид натрію, і дигідроген, за присутності каталізатора, такого як паладій, платина, нікель, рутеній, родій, або їх сполуки, зокрема на підкладці або у формі оксидів.
Переважний відновлювач для реакції відновлювального амінування між сполукою формули (І) і сполукою формули (ХІ) є дигідроген, який каталізується паладієм-на-вуглеці.
Приклади, наведені тут нижче, ілюструють винахід.
Скорочення
ЦПМЕ ЦиклоПентилМетилЕфір
ДЕА ДиЕтилАмін
Е Коефіцієнт енантіоселективності
Е/З співвідношення Фермент/Субстрат, виражене в г/г ее енантіомерний надлишок екв. молярний еквівалент
ВЕРХ Високоефективна рідинна хроматографія
Веа-АЇ натрію біс(2-метоксиетокси)алюмогідрид
ЯМР Ядерний магнітний резонанс (спектроскопія)
ТБМЕ Трет-БутилМетилЕфір тгФ ТетраГідроФуран 2-МеТГФ /2-МетилТетраГідроФуран об./хв. обертів за хвилину
ПРИКЛАД 1: ЕтиліЇ(75)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.0|окта-1,3,5-триєн-7-іл|метил)ікарбамат мг 1-(3,4-диметоксибіцикло(|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл) метанаміну і 12,6 мг (10 екв.) 5 діетилкарбонату розчиняють в 2-МетТГ Ф. 5 мг ліпази І Реепдотопабз серасіа (РО-СІІ Атапо) потім додають до суміші (Е/5 співвідношення 1/1). Реакційну суміш підтримують за температури 30"С із поворотним перемішуванням зі швидкістю 250 об./хв. протягом періоду часу від 24 годин до 96 годин.
Реакцію контролюють шляхом хірально-фазової ВЕРХ за умов, які надають можливість визначати енантіомерні надлишки як карбамату, так і аміну:
Хірально-фазові умови: СпігаІракФ 1С 25074.6 колонка 50 95 абсолютного етанолу -- 0,1 95 ДЕА Ж 50 95 гептану ж 0,1 96 ДЕА 1 мл/хв., 25 "С, 288 нм
І 50г/л. | 9бгод. | 57 | 999 | 761 2 КГЗсК | 69
ПРИКЛАД 2: ЕтиліЇ(75)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.0|окта-1,3,5-триєн-7-іл|метил)іукарбамат 0,5 г 1-(34-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл)уметанаміну розчиняють в 50 мл 2-
Мет" Ф, а потім додають дієтилкарбонат (1,5 мл, 12 екв.). Додають 0,5 г (Е/5 співвідношення 1/1) ліпази ІЇ Рзендотопах серасіа (РБ-СІЇ Атапо) до суміші, яку підтримують за температури 30 "С протягом 48 годин із перемішуванням зі швидкістю 220 об./хв.
Через 48 годин реакційну суміш фільтрують, щоб видалити фермент, а потім випаровують.
Карбамат конфігурації 5 одержують після розділення на колонці 5іО», елююючи циклогексаном/етилацетатом 95/5, потім 80/20 і, нарешті, 50/50, щоб відновити більш полярний амін.
Потім одержують етил карбамат конфігурації 5 (224 мг) з виходом 32,595 відносно початкового аміну (65 95 відносно очікуваної кількості карбамату) і з енантіомерною чистотою 90 Фр.
Реакцію контролюють шляхом хірально-фазової ВЕРХ за умов, які надають можливість визначати енантіомерні надлишки як карбамату, так і аміну:
Хірально-фазові умови: СпігаІракфФ ІС 25074.6 колонка 95 абсолютного етанолу -- 0,1 95 ДЕА Ж 50 95 гептану ж 0,1 96 ДЕА 1 мл/хв., 25 "С, 288 нм
Ее (карбамат) (95) Ее (амін) (95)
ПРИКЛАД 3: Алілі|(75)-3,4-диметоксибіцикло(|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|метиліукарбамат
Зо 0,87 г 1-(3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл)у метанаміну розчиняють в 100 мл 2-МетГФ, а потім додають діалілкарбонат (1,5 мл, з2 екв.). Потім додають 0,5 г (Е/5 співвідношення 1/1) ліпази Ії Рзендотопавх серасіа (РБ-СІЇ Атапо) до суміші, яку підтримують за температури 30 "С протягом 42 годин із перемішуванням зі швидкістю 220 об./хв.
Потім реакційну суміш фільтрують, щоб видалити фермент, а потім випаровують.
Алілкарбамат одержують після розділення на колонці ЗІО», елююючи циклогексаном/етилацетатом 95/5, потім 80/20 і, нарешті, 50/50, щоб відновити більш полярний амін.
Потім одержують алілкарбамат конфігурації 5 (440 мг) з виходом 35 95 відносно початкового аміну (70 95 відносно очікуваної кількості карбамату) і з енантіомерною чистотою 88 95.
Ее (карбамат) (96) Ее (амін) (95) 742 1777771111750771117Ї7771717171717171717171891111117171717117117111182г |в
Реакційну суміш аналізують за допомогою обернено-фазової ВЕРХ, а енантіоселективність (єє) карбамату та аміну контролюють шляхом хірально-фазової ВЕРХ, відповідно до способів, описаних нижче:
Обернено-фазові умови: Рпепотепехфб ОМА НЗ5ЗТ 5073 колонка С18(2) 2.5 мкм від 0 95 до 100 95 В понад 8 хв. 0,8 мл/хв. 40 С
А (1000 води ж 25 АЦН «1 ТФК)
В (1000 АЦН «25 води я 1 ТФК)
Хірально-фазові умови: Спігаракф ІС 25074.6 колонка 50 905 ізопропанолу я 0,1 95 ЕА «т 50 9о гептану - 0,1 ФоЕА 1 мл/хв., 30 "С, 288 нм
ПРИКЛАД 4: Бензилі|(75)-3,4-диметоксибіциклої|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|Іметилукарбамат 0,5 г 1-(34-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл)уметанаміну розчиняють в 50 мл 2-
Мет" Ф, а потім додають дибензил карбонат (4,5 г, 7 екв.). Додають 0,5 г (Е/5 співвідношення 1/1) ліпази ІЇ Реендотопах серасіа (РБ-С ІІ Атапо) до суміші, яку підтримують за температури 30 "С із перемішуванням зі швидкістю 220 об./хв.
Через 24 години реакційну суміш фільтрують, щоб видалити фермент, а потім випаровують.
Карбамат конфігурації 5 одержують після розділення на колонці 5іО», елююючи циклогексаном/етилацетатом 95/5, потім 80/20 і, нарешті, 50/50, щоб відновити більш полярний амін.
Потім одержують бензилкарбамат конфігурації 5 (0,26 г) з виходом 3095 відносно початкового аміну (60 95 відносно очікуваної кількості карбамату) і з енантіомерною чистотою 95 Фр.
Реакційну суміш аналізують за допомогою обернено-фазової ВЕРХ, а енантіоселективність (єє) карбамату та аміну контролюють шляхом хірально-фазової ВЕРХ, відповідно до способів, описаних нижче:
Коо)
Обернено-фазові умови: РпепотепехФ ОМА НЗ5ЗТ 5073 колонка С18(2) 2,5 МКМ від 0 95 до 100 95 В понад 8 хв. 0,8 мл/хв. 40
А (1000 води ях 25 АЦН - 1 ТФК)
В (1000 АЦН 5-25 води -- 1 ТФК)
Хірально-фазові умови: СпігаІракфФ ІС 25074.6 колонка 50 95 ізопропанолу я 0,1 95 ДЕА « 50 95 гептану х 0,1 96 ДЕА 1 мл/хв., 25 "С, 288 нм
Ее (карбамат) (95) Ее (амін) (95) ниж ши: пи о: по ПО: у До НО ЯН
ПРИКЛАД 5: (75)-3,4-Диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|-М-метилметанамін
В атмосфері азоту завантажують в реактор літію алюмогідрид (1,41 кг) і тетрагідрофуран (32,5 л), а потім за температури 20"С вливають розчин етил 4(75)-3,4- диметоксибіцикло/4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-ілметилукарбамату (5 кг) в тетрагідрофурані (50 л).
Нагрівають за кипіння протягом 1 години, а потім охолоджують до температури нижче 15 С і гідролізують реакційну суміш водою (1 л), 5М водним розчином гідроксиду натрію (1 л), а потім водою (1 л). Відфільтровують одержану тверду речовину. Висушують органічну фазу.
Зазначений у заголовку продукт одержують у вигляді масла з виходом 93 95.
І"Н ЯМР (ДМСО-й6, частин на мільйон / ТМ5) - 2,60 (м; ЗН); 2,85 (м; 1Н); 3,15 (м; 1Н); 3,25 (дд; 1Н); 3,30 (м; 1Н); 3,62 (м; 1Н); 3,70 (с; 6Н); 6,82 (с; 1Н); 6,89 (с; 1Н);8,48 (сл; 1Н).
ПРИКЛАД ДсО6: (75)-3,4-Диметоксибіцикло(|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|-М-метилметанаміну гідрохлорид
Завантажують в реактор (75)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|-М- метилметанамін (5 кг), етилацетат (40 л) і етанол (10 л). Перемішують за температури 207 протягом 30 хвилин, а потім через донний клапан реактора або через занурену трубку додають газоподібний хлористий водень (1,012 кг). Одержану суспензію перемішують за температури 15- 20 С протягом 1 години, а потім фільтрують або висушують з відсмоктуванням. Осад промивають сумішшю етилацетату/етанолу 4/1 (2х5 л), а потім висушують з одержанням зазначеного у заголовку продукту з виходом 92 95.
ПРИКЛАД 7: Івабрадину гідрохлорид
Завантажують в автоклав 5,5 кг 3-(2-(1,3-діоксолан-2-іл)етил|-7,8-диметокси-1,3-дигідро-2Н-
З-бензазепін-2-ону, 27,5 л етанолу і 550 г паладію-на-вуглеці.
Очищують азотом, а потім воднем, нагрівають до температури 55 "С, а потім гідрогенізують за цієї температури під тиском 5 бар доти, доки не буде поглинута теоретична кількість водню.
Потім охолоджують до температури навколишнього середовища і розгерметизовують автоклав.
Потім додають 4 кг (75)-3,4-диметоксибіцикло|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл|-М-метилметан- аміну гідрохлориду, 11 літрів етанолу, 5,5 літрів води і 1 кг паладію-на-вуглеці.
Очищують азотом, а потім воднем, нагрівають до температури 85 "С, а потім гідрогенізують за цієї температури під тиском 30 бар доти, доки не буде поглинута теоретична кількість водню.
Потім повертають до температури навколишнього середовища, очищують автоклав, а потім фільтрують реакційну суміш; відганяють розчинники, а потім виділяють івабрадину гідрохлорид шляхом кристалізації із суміші толуолу/1-метил-2-піролідинону.
Івабрадину гідрохлорид одержують таким способом з виходом, який становить 85 595|і з
Зо хімічною чистотою вище за 99 95.
ПРИКЛАД 8: Відбір ліпаз для ферментативного ацилювання 1-(3,4- диметоксибіцикло/4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-іл) метанаміну
Рацемічний 1-(3,4-диметоксибіциклої|4.2.Ф|окта-1,3,5-триєн-7-ілуметанамін (5 мг; с-10 г/л) і карбонат формули КіО-(СО)-ОВ: (10 екв.) розчиняють в 0,5 мл ТБМЕ. 5 мг (с-10 г/л) досліджуваної ліпази потім додають до середовища (Е/5 співвідношення - 1/1). Реакційну суміш підтримують за температури 30 "С із поворотним перемішуванням зі швидкістю 250 об./хв. протягом 24 годин.
Реакційні суміші аналізують за допомогою хірально-фазової ВЕРХ для перевірки енантіоселективності, відповідно до способу: СпПігаїракб ІС 20 мкм колонка, 25074.6 ацетонітрил/пропан-2-ол/ДЕА 90/10/0,1 905; 1,3 мл/хв.; 30 "С, 288 нм
Результати представлені в наступній таблиці: пен и вик ВВ)
Ні ни п ЕЕ. о (((О((Ц(С(С(Ц(Г(Ц(Ц(ЦОоО(Ц(П(ЦОЦОПЦДЦОоОоОооооооЦоОЦДЦоо ДО 5
Рзеидотопаз серасіа Ба 599,9 69,8 40 ліпаза ІЇ о
Рзепдотопаз Пиогезсепо зи н ІХа 14 12,3 73,8 7
Ліпаза РЕ"Атапо 50 4 3,9 83,2 11
Ліпаза Р Атапо" ІМ 52 91,6 83,5 36
Рзеидотопаз серасіа й 57 97,0 73А 26 ліпаза ІЇ Х ІХЬ
Рзейдотопавз Пиогевзсепв |в Зоб Зо еп 5 3,9 78,2 8
Ліпаза РЕ Атапо" ІМ З 44 4 89,0 27
Рзеидотопаз серасіа о 16 17,7 89,6 29 ліпаза ІЇ Х ІХс
Рзейдотопавз Погевзсепв | ої Зо З 2.2 66,1 5
Ліпаза Р Атапо" ІМ 12 11,2 84,6 13 не-о не-о пн 3 рай рн пода)
ЇХа: В: - аліл
ІХР: Ві - бензил
ЇХс: Ві : етил. а Енантіомерний надлишок ее (еп Ус) - 9о енантіо Е2 - 96 енантіо ЕЇ /9о енантіо Е2 ж 95 енантіо Е1 (енантіо Е2 є переважним енантіомером); ь Коефіцієнт енантіоселективності Е - Іп(1-с)(1-ее(5)) / І1((1-с)01-неє(5)Ї; с - рівень конверсії - ее(амін) Леє(карбамат) «т ее(амін))|.
Claims (11)
1. Спосіб синтезу сполуки формули (ЇХ): не-о не-о п А-М 3 рай тре во (ю де Кі являє собою лінійну або розгалужену С:і-Свалкільну, алільну або бензильну групу, шляхом енантіоселективного ферментативного ацилювання рацемічного аміну формули (ІМ): не-о - | В М А-МН не-о з. (М) використовуючи ліпазу (ЕС 3.1.1.3 в міжнародній класифікації ферментів), з карбонатом формули К:О-(СО)-ОВІ, де К. є таким, як визначено вище, в кількості в діапазоні від 1 до 15 молярних еквівалентів відносно аміну формули (ІМ), в органічному або водному розчиннику, суміші органічних розчинників або в суміші органічних і водних розчинників, в концентрації від 5 до 500 г/л сполуки формули (ІМ) на літр розчинника або суміші розчинників, при співвідношенні Е/5 від 10/1 до 1/100, за температури від 25 "С до 40 "с.
2. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що ліпазу вибирають із ліпаз Рлеендотопав5 Погебзсеп5, Рзепдотопаб5 серасіа, підшлункової залози свині, і ліпази РО "Атапо 50 (ВигКПоїЇдегіа серасіа) і ІМ (іммобілізовані на діатоміті).
3. Спосіб синтезу за п. 2, який відрізняється тим, що ліпаза є ліпазою Рхенидотопах серасіа або ліпазою РО Атапо" ІМ.
4. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що співвідношення Е/5 становить від 1/1 до 1/10. Зо
5. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що розчинник вибирають із ТБМЕ, ТІФ, 2-Мет"ф і 1,4-діоксану, самостійно або в суміші із буфером з рН-7.
6. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що В; є групою етилу, алілу або бензилу.
7. Спосіб синтезу сполуки формули (1): не-о Се І не-о оц (0) шляхом ферментативного ацилювання рацемічного аміну формули (ІМ), вказаного у будь-якому з пп. 1-6, з одержанням карбамату формули (ІХ):
не-о не-о п А-М 3 рай тре ко ! ; (ІХ) де Ві являє собою лінійну або розгалужену С:і-Свалкільну, алільну або бензильну групу, який потім відновлюють з використанням відновлювача, вибраного із ГіАІНа і Кед-АЇ, щоб одержати сполуку формули (1).
8. Спосіб синтезу за п. 7, який відрізняється тим, що сполуку формули (І) потім або поєднують зі сполукою формули (Х): нсо нсо о ,(Х) де Х являє собою атом галогену, або, за присутності відновлювача, піддають реакції відновлювального амінування зі сполукою формули (ХІ): нео Ми в, нсо о , (ХІ) де Ег являє собою групу, вибрану із СНО і СНЕзВ», де Кз і Ка, кожен, являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкоксигрупу або утворюють, разом з атомом вуглецю, який їх несе, 1,3-діоксанове, 1,3-діоксоланове або 1,3-діоксепанове кільце, з одержанням івабрадину, який потім перетворюють на адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою у безводній або в гідратованій формі.
9. Спосіб синтезу за п. 8, який відрізняється тим, що Х є атомом йоду.
10. Спосіб синтезу за п. 8, який відрізняється тим, що сполука формули (І), яка використовується в реакції відновлювального амінування, перебуває у формі її гідрохлориду, з одержанням івабрадину у формі гідрохлориду.
11. Спосіб синтезу за п. 8 або п. 10, який відрізняється тим, що реакцію відновлювального амінування зі сполукою формули (ХІ) здійснюють за присутності дигідрогену, який каталізують паладієм-на-вуглеці.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1256913A FR2993561B1 (fr) | 2012-07-17 | 2012-07-17 | Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA113052C2 true UA113052C2 (xx) | 2016-12-12 |
Family
ID=46826832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201308884A UA113052C2 (xx) | 2012-07-17 | 2013-07-15 | Спосіб ферментного синтезу (7s)-1-(3,4-диметоксибіцикло$4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)-n-метилметанаміну та використання в синтезі івабрадину та його солей |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9045788B2 (uk) |
| EP (1) | EP2687506B1 (uk) |
| JP (1) | JP5822880B2 (uk) |
| KR (1) | KR101495614B1 (uk) |
| CN (1) | CN103540625B (uk) |
| AR (1) | AR091765A1 (uk) |
| AU (1) | AU2013206562B2 (uk) |
| BR (1) | BR102013017550A2 (uk) |
| CA (1) | CA2820192C (uk) |
| CY (1) | CY1116500T1 (uk) |
| DK (1) | DK2687506T3 (uk) |
| EA (1) | EA024637B1 (uk) |
| ES (1) | ES2547897T3 (uk) |
| FR (1) | FR2993561B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20156422B (uk) |
| HR (1) | HRP20150906T1 (uk) |
| HU (1) | HUE025113T2 (uk) |
| JO (1) | JO3159B1 (uk) |
| MA (1) | MA34880B1 (uk) |
| MD (1) | MD4375C1 (uk) |
| MX (1) | MX341588B (uk) |
| MY (1) | MY177115A (uk) |
| NZ (1) | NZ612592A (uk) |
| PL (1) | PL2687506T3 (uk) |
| PT (1) | PT2687506E (uk) |
| RS (1) | RS54082B1 (uk) |
| SA (1) | SA113340722B1 (uk) |
| SG (1) | SG196717A1 (uk) |
| SI (1) | SI2687506T1 (uk) |
| TW (1) | TWI485250B (uk) |
| UA (1) | UA113052C2 (uk) |
| UY (1) | UY34900A (uk) |
| WO (1) | WO2014013179A1 (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6616934B2 (ja) * | 2014-05-22 | 2019-12-04 | 株式会社 資生堂 | レナリドミドの光学分割方法 |
| EP3101010A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
| CN110656134B (zh) * | 2018-06-29 | 2023-03-28 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种单酯的制备方法 |
| CN110483312A (zh) * | 2019-08-27 | 2019-11-22 | 北京阳光诺和药物研究有限公司 | 一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52768B1 (en) * | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5981267A (en) * | 1996-01-24 | 1999-11-09 | The Scripps Research Institute | Enantioselection of amines using homocarbonates with hydrolase |
| WO2003022785A2 (en) * | 2001-09-12 | 2003-03-20 | Anormed Inc. | Synthesis of enantiomerically pure amino-substituted fused bicyclic rings |
| KR100510379B1 (ko) * | 2003-07-31 | 2005-08-25 | 동부아남반도체 주식회사 | 트렌치 소자 분리 형성 방법 |
| FR2868775B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-11 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2868777B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2870537A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2935381B1 (fr) * | 2008-08-29 | 2010-12-17 | Servier Lab | Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine |
| ES2402765T3 (es) * | 2008-12-22 | 2013-05-08 | Krka, D.D., Novo Mesto | Procedimiento de preparación de ivabradina |
| HUP1000245A2 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-28 | Richter Gedeon Nyrt | Industrial process for the production ivabradin salts |
| EP2495237A1 (en) * | 2011-03-04 | 2012-09-05 | Alembic Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of highly pure ivabradine hydrochloride |
-
2012
- 2012-07-17 FR FR1256913A patent/FR2993561B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-06-21 MY MYPI2013701065A patent/MY177115A/en unknown
- 2013-06-23 JO JOP/2013/0191A patent/JO3159B1/ar active
- 2013-06-25 SG SG2013049127A patent/SG196717A1/en unknown
- 2013-06-27 AU AU2013206562A patent/AU2013206562B2/en not_active Ceased
- 2013-06-27 NZ NZ612592A patent/NZ612592A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-07-05 TW TW102124278A patent/TWI485250B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-07-05 CA CA2820192A patent/CA2820192C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-08 MA MA36094A patent/MA34880B1/fr unknown
- 2013-07-09 MD MDA20130045A patent/MD4375C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2013-07-09 BR BRBR102013017550-1A patent/BR102013017550A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-07-10 UY UY0001034900A patent/UY34900A/es not_active Application Discontinuation
- 2013-07-10 MX MX2013008022A patent/MX341588B/es active IP Right Grant
- 2013-07-15 US US13/941,990 patent/US9045788B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-15 UA UAA201308884A patent/UA113052C2/uk unknown
- 2013-07-15 AR ARP130102508 patent/AR091765A1/es unknown
- 2013-07-15 GE GEAP201313162A patent/GEP20156422B/en unknown
- 2013-07-16 DK DK13176588.5T patent/DK2687506T3/en active
- 2013-07-16 CN CN201310298217.0A patent/CN103540625B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-16 PT PT131765885T patent/PT2687506E/pt unknown
- 2013-07-16 KR KR20130083669A patent/KR101495614B1/ko active IP Right Grant
- 2013-07-16 EA EA201300719A patent/EA024637B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-07-16 ES ES13176588.5T patent/ES2547897T3/es active Active
- 2013-07-16 PL PL13176588T patent/PL2687506T3/pl unknown
- 2013-07-16 HU HUE13176588A patent/HUE025113T2/en unknown
- 2013-07-16 JP JP2013147612A patent/JP5822880B2/ja active Active
- 2013-07-16 EP EP13176588.5A patent/EP2687506B1/fr active Active
- 2013-07-16 SI SI201330063T patent/SI2687506T1/sl unknown
- 2013-07-16 SA SA113340722A patent/SA113340722B1/ar unknown
- 2013-07-16 RS RS20150448A patent/RS54082B1/en unknown
- 2013-07-16 WO PCT/FR2013/051699 patent/WO2014013179A1/fr active Application Filing
-
2015
- 2015-07-06 CY CY20151100587T patent/CY1116500T1/el unknown
- 2015-08-27 HR HRP20150906TT patent/HRP20150906T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101119309B1 (ko) | （3，4?디메톡시?바이시클로〔4．2．0〕옥타?1，3，5?트리엔?7?일）니트릴의 거울상이성질체의 분리 방법 및 이바브라딘의 합성에서의 적용 | |
| UA113052C2 (xx) | Спосіб ферментного синтезу (7s)-1-(3,4-диметоксибіцикло$4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)-n-метилметанаміну та використання в синтезі івабрадину та його солей | |
| EA023266B1 (ru) | Способы синтеза 2(s),4(s),5(s),7(s)-2,7-диалкил-4-гидрокси-5-амино-8-арилоктаноил амидов | |
| IL127277A (en) | Process for the preparation of 1-amino 4-hydroxymethyl 2-cyclopentene | |
| JP5764151B2 (ja) | （７ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸又はそのエステルの酵素的合成の方法、ならびにイバブラジン及びその塩の合成における適用 | |
| JP2009173672A (ja) | 化合物の求核置換反応における使用 | |
| KR101576620B1 (ko) | 3-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈-[c,f]이미다조[1,5-a]-아제핀 브롬산염의 신규 제조방법 | |
| JP5837114B2 (ja) | （７ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸の酵素的合成方法、ならびにイバブラジン及びその塩の合成における適用 | |
| KR20140073436A (ko) | 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴의 합성을 위한 방법 및 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염의 합성에서의 용도 |