KR20140010900A - （７ｓ）－１－（３，４－디메톡시바이시클로［４．２．０］옥타－１，３，５－트리엔－７－일) ｎ－메틸 메탄아민의 효소적 합성방법, 및 이바브라딘 및 이의 염의 합성에 대한 적용 - Google Patents

（７ｓ）－１－（３，４－디메톡시바이시클로［４．２．０］옥타－１，３，５－트리엔－７－일) ｎ－메틸 메탄아민의 효소적 합성방법, 및 이바브라딘 및 이의 염의 합성에 대한 적용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, (7S)-1-(3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일) N-메틸 메탄아민의 효소적 합성 방법 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 합성으로의 적용에 관한 것이다:

Description

（７Ｓ）－１－（３，４－디메톡시바이시클로［４．２．０］옥타－１，３，５－트리엔－７－일) Ｎ－메틸 메탄아민의 효소적 합성방법, 및 이바브라딘 및 이의 염의 합성에 대한 적용{PROCESS FOR THE ENZYMATIC SYNTHESIS OF (7S)-1-(3,4-DIMETHOXYBICYCLO[4.2.0]OCTA-1,3,5-TRIEN-7-YL) N-METHYL METHANAMINE, AND APPLICATION IN THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND SALTS THEREOF}
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, (7S)-1-(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일) N-메틸 메탄아민의 효소적 합성 방법 및 화학식 (II)의 이바브라딘의 합성에 대한 이의 적용, 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 이들의 수화물에 관한 것이다:
Figure pat00001
Figure pat00002
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 보다 구체적으로는 이의 하이드로클로라이드는 매우 가치있는 약리학적 및 치료학적 특성, 특히 서맥유발(bradycardiac) 특성을 지니며, 이러한 특성으로 인해 상기 화합물들은 심근 허혈의 다양한 임상적 상태, 예컨대 협심증, 심근 경색 및 관련 리듬 장애의 치료 또는 예방에서 유용하고, 또한 리듬 장애, 특히 심실상성(supraventricular) 리듬 장애를 포함하는 다양한 질병 그리고 심부전에서 유용하게 된다.
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 보다 구체적으로는 이의 하이드로클로라이드의 제법 및 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859호에 기재되어 있다.
상기 특허 명세서에는 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 출발하는 이바브라딘 하이드로클로라이드의 합성이 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물은 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성에 있어 핵심 중간체이다.
선행기술에는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 몇몇의 방법이 개시되어 있다.
특허 명세서 EP 0 534 859 호에는, 테트라하이드로퓨란 중에서 BH3에 의한 환원 후에, 염산을 첨가하여 화학식 (IV)의 라세믹 아민의 하이드로클로라이드를 수득하고, 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 (V)의 카바메이트를 수득하여, LiAlH4에 의한 환원으로 화학식 (VI)의 라세믹 메틸화 아민을 수득한 후, 캄포설폰산을 사용하여 상기 메틸화 아민을 분할(resolution)하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것인, 화학식 (III)의 라세믹 니트릴의 환원에 의한 화학식 (I)의 화합물의 합성이 기재되어 있다:
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
상기 방법은 화학식 (III)의 라세믹 니트릴로부터 출발하여 화학식 (I)의 화합물을 2 내지 3 %의 매우 낮은 수율로만 수득한다는 단점을 가지고 있다.
상기 매우 낮은 수율은 화학식 (VI)의 2차 아민의 분할 단계의 낮은 수율(4 내지 5 %)로부터 기인한다.
특허 명세서 EP 1 598 333 호에는 화학식 (VII)의 광학 활성 1차 아민을 수득하기 위하여, N-아세틸-L-글루탐산을 사용한 화학식 (IV)의 라세믹 1차 아민의 염으로의 전환 후, 재결정화 및 이후 염기로 되돌아가며, 이후 상기와 동일한 반응 순서를 사용하여 메틸화(카바메이트로의 전환, 그리고 환원)되는 것인, 화학식 (I)의 화합물의 수득이 기재되어 있다:
Figure pat00007
상기 방법은 결과적으로 화학식 (IV)의 라세믹 1차 아민로부터 출발하는 4 단계로 약 30 % 수율로서 화학식 (I)의 메탄아민을 얻게 한다.
본 발명의 과제는 우수한 총수율을 유지하면서 화학식 (IV)의 라세믹 1차 아민으로부터 출발하는 단계의 숫자를 줄여 화학식 (I)의 화합물을 얻는 것이었다.
보다 구체적으로는, 본 발명은, 하기 화학식 (IV)의 아민에 대하여 1 내지 15 범위 몰당량의 화학식 R1O-(CO)-OR1(이러한 R1은 이하에 정의된다)의 카보네이트와 리파아제(국제효소분류(international classification of enzymes) EC 3.1.1.3)를 사용하는, 화학식 (IV)의 라세믹 아민의 거울상 이성질체 선택적 효소적 아실화에 의한, 하기 화학식 (IX)의 카바메이트를 합성하는 방법으로서, 상기 아실화가 유기 또는 수성 용매(solvent), 유기 용매의 혼합물 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물 중에서, 용매 또는 용매의 혼합물 리터당 하기 화학식 (IV)의 화합물 5 내지 500 g/L의 농도로, 10/1 내지 1/100의 E/S 비로, 바람직하게는 1/1 내지 1/10의 E/S 비에서, 25℃ 내지 40℃의 온도에서 수행되는 방법에 관한 것이다:
Figure pat00008
상기 식에서, R1은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 알릴 또는 벤질기를 나타낸다.
본 발명의 방법으로 얻은 화학식 (IX)의 카바메이트는 바람직하게는 85 % 초과의 거울상 이성질 순도, 즉 70 %를 과도하게 초과하는 거울상 이성질 순도를 가진다.
본 발명에 따라 효소적 에스테르화 방법에서 사용될 수 있는 리파아제 중, 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia), 돼지 췌장의 리파아제, 및 리파아제 PS 'Amano' SD(부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia)) 및 IM(규조토에 고정)이 어떠한 제한을 의미함 없이 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 리파아제는 슈도모나스 세파시아 및 PS 'Amano' IM의 리파아제이다.
바람직한 카보네이트 R1O-(CO)-OR1는 R1이 알릴, 에틸 또는 벤질기를 나타내는 것들이다.
본 발명에 따라 효소적 아실화 반응에 사용될 수 있는 유기 용매 중, 에틸 아세테이트, TBME, THF, 2-MeTHF, 톨루엔, 1,4-디옥산, 터트-아밀 알코올, CPME 및 아세토니트릴이, 어떠한 제한을 의미함 없이 언급될 수 있다.
바람직한 용매는 TBME, THF, 2-MeTHF 및 1,4-디옥산 그 자체 또는 pH=7의 완충제와의 혼합물이다.
본 발명에 따른 효소적 아실화 반응도는 이하와 같다:
Figure pat00009
이후 화학식 (IX)의 카바메이트를 반응 혼합물로부터 분리한 후, 수소화알루미늄리튬(LiAlH4) 또는 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(Red-Al)와 같은 수소화알루미늄을 사용하여 환원시켜, 화학식 (I)의 메틸화 아민을 수득한다.
후자를, 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환되게 되는 이바브라딘을 수득하기 위하여, 순차적으로 각각 화학식 (X)의 화합물과 결합시키거나, 또는 환원제의 존재하에서, 화학식 (XI)의 화합물과 환원적 아민화 반응한다:
Figure pat00010
Figure pat00011
상기 식에서, X는 할로겐 원자, 바람직하게는 요오드 원자를 나타내고, R2는 CHO 및 CHR3R4로부터 선택되는 기를 나타내며, R3 및 R4는 각각 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내거나, 이들을 운반하는 탄소원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥소란 또는 1,3-디옥세판 링을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 환원적 아민화 반응에 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 바람직하게는 이의 하이드로클로라이드의 형태로 사용될 수 있다. 이 경우, 이바브라딘은 바로 하이드로클로라이드의 형태로 얻어진다.
정의
라세믹 화합물은 55:45 내지 45:55 비율의 두개의 거울상 이성질체의 혼합물형태인 화합물로 이해된다.
두개의 거울상 이성질체의 혼합물 형태인 아민의 거울상 이성질체 선택적 아실화는 혼합물 중 하나의 거울상 이성질체의 선호되는 아실화로 이해된다.
약제학적으로 허용되는 산 중, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 젖산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸말산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 캄포르산이, 어떠한 제한을 의미함 없이 언급될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (XI)의 화합물 사이의 환원적 아민화 반응에 사용될 수 있는 환원제 중, 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨 또는 시아노보로하이드라이드 나트륨과 같은 수소화물 공여 화합물, 및 팔라듐, 백금, 니켈, 루테늄, 로듐, 또는 이들의 화합물과 같은 촉매 존재하의 다이하이드로젠(dihydrogen)이, 특히 지지체 또는 산화물의 형태로, 어떠한 제한을 의미함 없이 언급될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (XI)의 화합물 간 환원적 아민화 반응의 바람직한 환원제는 탄소에 담지된 팔라듐(palladium-on-carbon)으로 촉매되는 다이하이드로젠이다.
이하의 실시예에서 발명을 기술한다.
약어
CPME 시클로펜틸 메틸 에테르(CycloPentyl Methyl Ether)
DEA 디에틸아민(DiEthylAmine)
E 거울상 이성질체 선택 계수(Enantioselectivity coefficient)
E/S g/g으로 나타나는 효소/기질 비율(Enzyme/Substrate ratio expressed in g/g)
ee 거울상 이성질체 과잉(enantiomeric excess)
eq 몰당량(molar equivalent)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography)
Red-Al 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드 나트륨(sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminium hydride)
NMR 핵자기공명(분광법)(Nuclear Magnetic Resonance)
TBME 터트-부틸 메틸 에테르(Tert-Butyl Methyl Ether)
THF 테트라하이드로퓨란(TetraHydroFuran)
2-Me HF 2-메틸테트라하이드로퓨란(2-MethylTetraHydroFuran)
rpm 분당 회전수(revolutions per minute)
실시예 1 : 에틸{[(7 S )-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-카바메이트
5 mg의 1-(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일) 메탄아민과 12.6 mg (10 eq)의 디에틸 카보네이트를 2-MeTHF에 용해시켰다.
슈도모나스 세파시아(PS-CII Amano)의 리파아제 II 5 mg을 혼합물(E/S 비율 1/1)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 내지 96 시간동안, 250 rpm으로 회전 교반하였으며, 30℃로 유지되었다.
반응은 키랄상 HPLC에 의하여 하기와 같이 결정되는 카바메이트 및 아민 양자의 거울상 이성질체 과잉을 허용하는 조건에서 모니터링하였다:
키랄상 조건: Chiralpak®IC 250*4.6 컬럼
50 % 무수에탄올 + 0.1 % DEA + 50 % 헵탄 + 0.1 % DEA
1 ml/min, 25℃, 288 nm
Figure pat00012
실시예 2 : 에틸{[(7 S )-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-카바메이트
0.5 g의 1-(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일) 메탄아민을 50 mL의 2-MeTHF에 용해시키고 디에틸 카보네이트(1.5 mL, 12 eq)를 첨가하였다. 0.5 g (E/S 비율 1/1)의 슈도모나스 세파시아(PS-CII Amano) 리파아제 II를 혼합물에 첨가하고, 48 시간동안 30℃를 유지하면서 220 rpm으로 교반하였다.
48 시간 후에, 효소를 제거하기 위하여 반응 혼합물을 여과하고 증발시켰다. SiO2 컬럼에서 분리하고, 보다 극성인 아민을 회수하기 위하여 시클로헥산/에틸 아세테이트 95/5, 이후 80/20 및 최종적으로 50/50로 용출한 후 S 형의 카바메이트를 수득하였다.
상기 S 형의 에틸 카바메이트(224 mg)를 출발 아민(기대되는 카바메이트의 양에 대하여 65 %)에 대하여 32.5 %의 수율 및 90 %의 거울상 이성질체 순도로 수득하였다.
반응은 키랄상 HPLC에 의하여 하기와 같이 결정되는 카바메이트 및 아민 양자의 거울상 이성질체 과잉을 허용하는 조건에서 모니터링하였다:
키랄상 조건: Chiralpak®IC 250*4.6 컬럼
50 % 무수에탄올 + 0.1 % DEA + 50 % 헵탄 + 0.1 % DEA
1 ml/min, 25℃, 288 nm
Figure pat00013
실시예 3 : 알릴 {[(7 S )-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-카바메이트
0.87 g의 1-(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일) 메탄아민을 100 mL의 2-MeTHF에 용해시키고 디알릴 카보네이트(1.5 mL, ~2 eq)를 첨가하였다. 그 후 0.5 g (E/S 비율 1/1)의 슈도모나스 세파시아(PS-CII Amano) 리파아제 II를 혼합물에 첨가하고, 42 시간동안 30℃를 유지하면서 220rpm으로 교반하였다.
효소를 제거하기 위하여 반응 혼합물을 여과하고 증발시켰다. SiO2 컬럼에서 분리하고, 보다 극성인 아민을 회수하기 위하여 시클로헥산/에틸 아세테이트 95/5, 이후 80/20 및 최종적으로 50/50로 용출한 후 알릴 카바메이트를 수득하였다.
상기 S 형의 알릴 카바메이트(440 mg)를 출발 아민(기대되는 카바메이트의 양에 대하여 70 %)에 대하여 35 %의 수율 및 88 %의 거울상 이성질체 순도로 수득하였다.
Figure pat00014
반응 혼합물은 역상 HPLC에 의하여 분석하였으며, 이하에서 기재되는 방법에 따라 키랄상 HPLC에 의하여 카바메이트 및 아민의 거울상 이성질체 선택성(ee)을 모니터링하였다:
역상 조건: Phenomenex® LUNA HST 50*3 컬럼 C18(2) 2.5㎛
8분 이후 0 % 내지 100 %의 B 0.8 ml/min 40℃
A (1000 정제수 + 25 ACN + 1 TFA)
B (1000 ACN + 25 정제수 + 1 TFA)
키랄상 조건: Chiralpak®IC 250*4.6 컬럼
50 % 이소프로판올 + 0.1 % EA + 50 % 헵탄 + 0.1 % EA
1 ml/min, 30℃, 288 nm
실시예 4 : 벤질 {[(7 S )-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}-카바메이트
0.5 g의 1-(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일) 메탄아민을 50 mL의 2-MeTHF에 용해시키고, 다이벤질 카보네이트(4.5 g, 7 eq)를 첨가하였다. 0.5 g(E/S 비율 1/1)의 슈도모나스 세파시아(PS-C II Amano) 리파아제 II를 혼합물에 첨가하고, 30℃를 유지하면서 220rpm으로 교반하였다.
24 시간 후에, 효소를 제거하기 위하여 반응 혼합물을 여과하고 증발시켰다. SiO2 컬럼에서 분리하고, 보다 극성인 아민을 회수하기 위하여 시클로헥산/에틸 아세테이트 95/5, 이후 80/20 및 최종적으로 50/50로 용출한 후 S 형의 카바메이트를 수득하였다.
상기 S 형의 벤질 카바메이트(0.26 g)를 출발 아민(기대되는 카바메이트의 양에 대하여 60 %)에 대하여 30 %의 수율 및 95 %의 거울상 이성질체 순도로 수득하였다.
반응 혼합물은 역상 HPLC에 의하여 분석하였으며, 이하에서 기재되는 방법에 따라 키랄상 HPLC에 의하여 카바메이트 및 아민의 거울상 이성질체 선택성(ee)을 모니터링하였다:
역상 조건: Phenomenex® LUNA HST 50*3 컬럼 C18(2) 2.5㎛
8분 이후 0 % 내지 100 %의 B 0.8 ml/min 40℃
A (1000 정제수 + 25 ACN + 1 TFA)
B (1000 ACN + 25 정제수 + 1 TFA)
키랄상 조건: Chiralpak®IC 250*4.6 컬럼
50 % 이소프로판올 + 0.1 % DEA + 50 % 헵탄 + 0.1 % DEA
1 ml/min, 25℃, 288 nm
Figure pat00015
실시예 5 : (7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]N-메틸 메탄아민
질소 하에서, 수소화알루미늄 리튬(1.41 kg) 및 테트라하이드로퓨란(32.5 ℓ)을 반응기에 담고, 20℃에서, 테트라하이드로퓨란(50 ℓ) 중 에틸 {[(7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}카바메이트(5 kg) 용액을 넣었다. 1 시간 동안 가열 환류하고 15℃ 미만의 온도에서 냉각하고 정제수(1 ℓ), 5N 수성 수산화나트륨 용액(1 ℓ) 및 이후 정제수(1 ℓ)로 반응 혼합물을 가수분해하였다. 수득한 고체는 여과하여 제거하였다. 유기상은 건조하였다. 표제 화합물을 오일의 형태로, 93 %의 수율로 회수하였다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm / TMS) = 2.60(m; 3H); 2.85(m; 1H); 3.15(m; 1H); 3.25(dd; 1H); 3.30(m; 1H); 3.62(m; 1H); 3.70(s; 6H); 6.82(s; 1H); 6.89(s; 1H); 8.48(sl; 1H).
실시예 6 : (7 S )-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일] N-메틸 메탄아민 하이드로클로라이드
반응기에 (7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일] N-메틸 메탄아민(5 kg), 에틸 아세테이트(40 ℓ) 및 에탄올(10 ℓ)을 담았다. 20℃에서 30분 동안 교반하고, 반응기의 하부 밸브 또는 담긴 관을 통해 염화수소 가스(1.012 kg)를 첨가하였다. 수득된 현탁액을 15-20℃에서 1시간 동안 교반하고 여과 또는 흡입하여 따라냈다. 침전을 에틸 아세테이트/에탄올 4/1(2 x 5 ℓ)의 혼합물로 세척하고 이어서 건조하여 표제 화합물을 92 %의 수율로 수득하였다.
실시예 7 : 이바브라딘 하이드로클로라이드
5.5 kg의 3-[2-(1,3-디옥소란-2-일)에틸]-7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 27.5 ℓ의 에탄올 및 550 g의 탄소에 담지된 팔라듐을 오토클레이브(autoclave)에 넣었다.
질소 및 그 후 수소로 퍼지(purge)하고, 55℃로 가열하며, 이어서 이론적인 양의 수소가 흡수될 때까지 5 바의 압력 하에서 상기 온도로 수소화하였다.
이후 주위 온도(ambient temperature)로 돌아와 오토클레이브를 감압하였다.
이후 4 kg의 (7S)-3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일] N-메틸 메탄아민 하이드로클로라이드, 11 ℓ의 에탄올, 5.5 ℓ의 정제수 및 1 kg의 탄소에 담지된 팔라듐을 첨가하였다.
질소 및 그 후 수소로 퍼지하고 85℃로 가열하며, 이어서 이론적인 양의 수소가 흡수될 때까지 30 바의 압력 하에서 상기 온도로 수소화하였다.
이후 주위 온도로 되돌려, 오토클레이브를 퍼지한 다음 반응 혼합물을 여과; 용매를 증류하여 제거하고 톨루엔/1-메틸-2-피롤리디논 혼합물로 재결정화하여 이바브라딘 하이드로클로라이드를 분리하였다.
이에 따라 이바브라딘 하이드로클로라이드를 85 %의 수율 및 99 %를 초과하는 화학적 순도로 수득하였다.
실시예 8 : 1-(3,4-디메톡시-바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일) 메탄아민의 효소적 아실화를 위한 리파아제 스크리닝
라세믹 1-(3,4-디메톡시바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일) 메탄아민 (5 mg; c=10 g/L) 및 화학식 R1O-(CO)-OR1 (10 eq)의 카보네이트를 0.5 mL의 TBME에 용해시켰다.
연구되는 5 mg(c=10 g/L)의 리파아제를 그 후 매질(E/S 비율 = 1/1)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30℃로 유지하며 250 rpm으로 24시간 동안 회전 교반하였다.
상기 반응 혼합물은 거울상 이성질체 선택성을 확인하기 위하여 키랄상 HPLC로 이하의 방법에 따라 분석하였다:
Chiralpak®IC 20㎛ 컬럼, 250*4.6 아세토니트릴/프로판-2-올/DEA 90/10/0.1 % ; 1.3　ml/min ; 30℃, 288 nm
결과는 하기 표와 같이 요약된다:
Figure pat00016
Figure pat00017
IXa: R1 = 알릴
IXb: R1 = 벤질
IXc: R1 = 에틸
a 거울상 이성질체 과잉 ee (en %) = % 거울상 E2 - % 거울상 E1 / % 거울상 E2 + % 거울상 E1 (거울상 E2가 우세한 거울상 이성질체임)
b 거울상 이성질체 선택 계수 E = ln[(1-c)(1-ee(S)] / ln[(1-c)(1+ee(S)] ; c = 전환 수준 = ee(아민) /[ee(카바메이트) + ee(아민)]

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (IV)의 아민에 대하여 1 내지 15 범위 몰당량의 화학식 R1O-(CO)-OR1(여기서, R1은 이하에 정의된다)의 카보네이트와 리파아제(국제효소분류 EC 3.1.1.3)를 사용하는, 화학식 (IV)의 라세믹 아민의 거울상 이성질체 선택적 효소적 아실화에 의한, 하기 화학식 (IX)의 화합물을 합성하는 방법으로서,
    상기 아실화가 유기 또는 수성 용매, 유기 용매의 혼합물 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물 중에서, 용매 또는 용매의 혼합물 리터당 하기 화학식 (IV)의 화합물 5 내지 500 g/L의 농도로, 10/1 내지 1/100의 E/S 비로, 25℃ 내지 40℃의 온도에서 수행되는 방법:
    Figure pat00018

    Figure pat00019

    상기 식에서 R1은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 알릴 또는 벤질기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 리파아제가 슈도모나스 플루오레센스, 슈도모나스 세파시아, 돼지 췌장의 리파아제, 및 리파아제 PS 'Amano' SD(부르크홀데리아 세파시아) 및 IM(규조토에 고정)으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 리파아제가 슈도모나스 세파시아의 리파아제 또는 PS 'Amano' IM의 리파아제인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 E/S 비율이 1/1 내지 1/10인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 TBME, THF, 2-MeTHF 및 1,4-디옥산, 그 자체 또는 이들의 pH=7의 완충제와의 혼합물로부터 선택되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 에틸, 알릴 또는 벤질기인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (IV)의 라세믹 아민의 효소적 아실화로 화학식 (IX)의 카바메이트를 수득하고, 그 후 LiAlH4 및 Red-Al로부터 선택되는 환원제를 사용하여 환원시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것인, 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 방법:
    Figure pat00020

    Figure pat00021

    상기 식에서, R1은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 알릴 또는 벤질기이다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물과 순차적으로 결합되거나, 환원제 존재 하에서, 화학식 (XI)의 화합물과 환원적 아민화 반응이 이루어져 이바브라딘이 수득되며, 그 후 수득된 이바브라딘은 무수물 또는 수화물 형태로, 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환되는, 방법:
    Figure pat00022

    Figure pat00023

    상기 식에서, X는 할로겐 원자를 나타내며, R2는 CHO 및 CHR3R4로부터 선택되는 기를 나타내고, R3 및 R4는 각각 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내거나 이를 운반하는 탄소 원자와 함께, 1,3-디옥산, 1,3-디옥소란 또는 1,3-디옥세판 링을 형성한다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 X는 요오드 원자인, 방법.
  10. 제8항에 있어서, 환원적 아민화 반응에 사용되는 상기 화학식 (I)의 화합물은 이의 하이드로클로라이드의 형태로서, 이바브라딘을 하이드로클로라이드의 형태로 수득하게 하는, 방법.
  11. 제8항 또는 제10항에 있어서, 화학식 (XI)의 화합물과의 상기 환원적 아민화 반응은 탄소에 담지된 팔라듐으로 촉매되는 다이하이드로젠의 존재 하에서 수행되는, 방법.
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