JP5822880B2 - (7s)−1−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)n−メチルメタンアミンの酵素的合成方法、並びにイバブラジン及びその塩の合成における適用 - Google Patents
(7s)−1−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)n−メチルメタンアミンの酵素的合成方法、並びにイバブラジン及びその塩の合成における適用 Download PDFInfo
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Description
の酵素的合成方法、
及び式(II):
のイバブラジン、
又は3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)アミノ]−プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン、
薬学的に許容される酸とのその付加塩、及びそれらの水和物の合成におけるその方法の適用に関する。
のラセミ体ニトリルを還元し、
続いて、塩酸を加えることにより、式(IV):
のラセミ体アミンの塩酸塩を得て、
それをクロロギ酸エチルと反応させて、式(V):
のカルバメートを得て、
それをLiAlH4により還元して、式(VI):
のラセミ体メチル化アミンを得て、
それをカンファースルホン酸を用いて分解して、式(I)の化合物を得ることによる、式(I)の化合物の合成が記載されている。
の光学的に活性な1級アミンを得て、
次にそれを、上記と同一の反応順序(カルバメートへの転換、次に還元)を用いてメチル化することにより、式(I)の化合物を得ることが記載されている。
式R1O−(CO)−OR1(式中、R1は、本明細書において先に定義されたとおりである)のカルボナートで、
式(IV)のアミンに対して1〜15モル当量の範囲の量で、
有機溶媒又は水性溶媒中、有機溶媒の混合物中、又は有機溶媒と水性溶媒の混合物中で、
式(IV)の化合物を溶媒又は溶媒の混合物1リットル当たり5〜500g/Lの濃度で、
E/S比10/1〜1/100、好ましくは、1/1〜1/10で、
温度25℃〜40℃での、
式(IX):
(式中、R1は、直鎖又は分岐のC1−C6アルキル、アリル、又はベンジル基を表す)のカルバメートの合成方法に関する。
(式中、Xは、ハロゲン原子、好ましくは、ヨウ素原子を表す)の化合物と結合させるか、
又は、還元剤の存在下、式(XI):
(式中、R2は、CHO及びCHR3R4から選択される基を表し、
R3及びR4は、それぞれ直鎖又は分岐の(C1−C6)アルコキシ基を表すか、又はそれらが有する炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、又は1,3−ジオキセパン環を形成する)の化合物との還元的アミノ化反応の対象にされ、イバブラジンを得て、次にそれが、薬学的に許容される酸との付加塩に変換される。
ラセミ体化合物は、比55:45〜45:55の2種のエナンチオマー混合物の形の化合物であると解されている。
CPME シクロペンチルメチルエーテル
DEA ジエチルアミン
E エナンチオ選択性係数
E/S g/gで表される酵素/基質比
ee エナンチオマー過剰率
eq モル当量
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Red−Al ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物
NMR 核磁気共鳴(分光法)
TBME Tert−ブチルメチルエーテル
THF テトラヒドロフラン
2−MeHF 2−メチルテトラヒドロフラン
rpm 1分当たりの回転
1−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メタンアミン5mg、及び炭酸ジエチル12.6mg(10eq)を、2−MeTHFに溶解した。
キラル相条件:Chiralpak(登録商標)IC 250*4.6カラム
50%無水エタノール+0.1%DEA+50%ヘプタン+0.1%DEA
1ml/分、25℃、288nm
1−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メタンアミン0.5gを、2−MeTHF50mLに溶解し、次に、炭酸ジエチル(1.5mL,12eq)を加えた。Pseudomonas cepaciaリパーゼII(PS−CII Amano)0.5g(E/S比1/1)を混合物に加え、そしてそれを、30℃で、48時間、220rpmで撹拌しながら維持した。
キラル相条件:Chiralpak(登録商標)IC 250*4.6カラム
50%無水エタノール+0.1%DEA+50%ヘプタン+0.1%DEA
1ml/分、25℃、288nm
1−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メタンアミン0.87gを、2−MeTHF100mLに溶解し、次に、炭酸ジアリル(1.5mL,〜2eq)を加えた。次に、シュードモナス セパシア(Pseudomonas cepacia)のリパーゼII(PS−CII Amano)0.5g(E/S比1/1)を混合物に加え、そしてそれを、30℃で、42時間、220rpmで撹拌しながら維持した。
逆相条件:Phenomenex(登録商標)LUNA HST 50*3カラム C18(2)2.5μm
8分かけてBが0%〜100% 0.8ml/分 40℃
A(水1000+ACN25+TFA1)
B(ACN1000+水25+TFA1)
キラル相条件:Chiralpak(登録商標)IC 250*4.6カラム
50%イソプロパノール+0.1%EA+50%ヘプタン+0.1%EA
1ml/分、30℃、288nm
1−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メタンアミン0.5gを、2−MeTHF50mLに溶解し、次に、炭酸ジベンジル(4.5g,7eq)を加えた。シュードモナス セパシア(Pseudomonas cepacia)リパーゼII(PS−C II Amano)0.5g(E/S比1/1)を混合物に加え、そしてそれを30℃、220rpmで撹拌しながら維持した。
逆相条件:Phenomenex(登録商標)LUNA HST 50*3カラム C18(2)2.5μm
8分かけてBが0%〜100% 0.8ml/分 40℃
A(水1000+ACN25+TFA1)
B(ACN1000+水25+TFA1)
キラル相条件:Chiralpak(登録商標)IC 250*4.6カラム
50%イソプロパノール+0.1%DEA+50%ヘプタン+0.1%DEA
1ml/分、25℃、288nm
反応器に、窒素下で、水素化リチウムアルミニウム(1.41kg)及びテトラヒドロフラン(32.5l)を充填し、次に、20℃で、テトラヒドロフラン(50l)中エチル{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}カルバメート(5kg)の溶液を注いだ。還流温度で1時間加熱し、次に、15℃未満の温度まで冷却し、反応混合物を水(1l)、5N水酸化ナトリウム水溶液(1l)、次に水(1l)で加水分解した。固形物を濾取した。有機相を乾燥させた。表題生成物を、油状物の形態、収率93%で回収した。
1H NMR (DMSO-d6, ppm / TMS) = 2.60 (m; 3H); 2.85 (m; 1H); 3.15 (m; 1H); 3.25 (dd; 1H); 3.30 (m; 1H); 3.62 (m; 1H); 3.70 (s; 6H); 6.82 (s; 1H); 6.89 (s; 1H); 8.48 (sl; 1H).
(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]N−メチルメタンアミン(5kg)、酢酸エチル(40l)、及びエタノール(10l)を反応器に充填した。20℃で、30分間撹拌し、次に、反応器の底弁又は浸管を介して、ガス状塩化水素(1.012kg)を加えた。得られた懸濁液を、15〜20℃で、1時間撹拌し、次に、吸引下で濾過又は排水した。沈殿物を、酢酸エチル/エタノール4/1(2×5l)の混合物で洗浄し、次に、乾燥させて、表題生成物を収率92%で得た。
3−[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]−7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン5.5kg、エタノール27.5l、及びパラジウム炭素550gを、加圧滅菌器に充填した。
ラセミ体1−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)メタンアミン(5mg;c=10g/L)、及び式R1O−(CO)−OR1(10eq)のカルボナートを、TBME0.5mLに溶解した。
Chiralpak(登録商標)IC 20μmカラム、250*4.6アセトニトリル/プロパン−2−オール/DEA90/10/0.1%;1.3ml/分;30℃,288nm
aエナンチオマー過剰率ee(en%)=%エナンチオE2−%エナンチオE1/%エナンチオE2+%エナンチオE1(主要なエナンチオマーであるエナンチオE2)
bエナンチオ選択性係数E=ln[(1−c)(1−ee(S))/ln[(1−c)(1+ee(S));c=転換レベル=ee(アミン)/[ee(カルバメート)+ee(アミン)]
Claims (11)
- 式(IX):
(式中、R1は、直鎖又は分岐のC1−C6アルキル、アリル、又はベンジル基を表す)の化合物の合成方法であって、
式(IV):
のラセミ体アミンのエナンチオ選択性酵素的カルバメート化による;
リパーゼ(酵素の国際分類におけるEC3.1.1.3)を用いた、
式R1O−(CO)−OR1(式中、R1は、本明細書において定義されたとおりである)のカルボナートで、
式(IV)のアミンに対して1〜15モル当量の範囲の量で、
有機溶媒又は水性溶媒中、有機溶媒の混合物中、又は有機溶媒と水性溶媒の混合物中、
式(IV)の化合物を溶媒又は溶媒の混合物1リットル当たり5〜500g/Lの濃度で、
E/S比10/1〜1/100で、温度25℃〜40℃での、合成方法。 - リパーゼが、シュードモナス フルオレッセンス(Pseudomonas fluorescens)のリパーゼ、シュードモナス セパシア(Pseudomonas cepacia)のリパーゼ、ブタの膵臓のリパーゼ、及びPS「Amano(登録商標)」SD(Burkholderia cepacia)及びIM(Diatomite上に固定化)のリパーゼから選択される、請求項1記載の合成方法。
- リパーゼが、シュードモナス セパシア(Pseudomonas cepacia)のリパーゼ又はリパーゼPS「Amano(登録商標)」IMである、請求項2記載の合成方法。
- E/S比が1/1〜1/10である、請求項1〜3のいずれか1項記載の合成方法。
- 溶媒が、そのまま、又はpH=7のバッファーとの混合物として、TBME、THF、2−MeTHF、及び1,4−ジオキサンから選択される、請求項1〜4のいずれか1項記載の合成方法。
- R1がエチル、アリル、又はベンジル基である、請求項1〜5のいずれか1項記載の合成方法。
- 式(I):
の化合物の合成方法であって、
請求項1〜6のいずれか1項に従った、式(IV)のラセミ体アミンの酵素的カルバメート化により、式(IX):
(式中、R1は、直鎖又は分岐のC1−C6アルキル、アリル、又はベンジル基を表す)のカルバメートを得て、
次に、それを、LiAlH4及びRed−Alから選択される還元剤を用いて還元して、式(I)の化合物を得る、合成方法。 - 式(I)の化合物が、その後、
式(X):
(式中、Xは、ハロゲン原子を表す)の化合物と結合するか、
又は、還元剤の存在下、式(XI):
(式中、R2は、CHO及びCHR3R4から選択される基を表し、
R3及びR4は、それぞれ直鎖又は分岐の(C1−C6)アルコキシ基を表すか、又はそれらが有する炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、又は1,3−ジオキセパン環を形成する)の化合物との還元的アミノ化反応の対象にされ、
イバブラジンを得て、次にそれを、無水又は水和物の形で、薬学的に許容される酸との付加塩に変換する、請求項7記載の合成方法。 - Xがヨウ素原子である、請求項8記載の合成方法。
- 塩酸塩の形態のイバブラジンを得るために、還元的アミノ化反応に用いられる式(I)の化合物が塩酸塩の形態である、請求項8記載の合成方法。
- 式(XI)の化合物との還元的アミノ化反応が、パラジウム炭素により触媒された二水素の存在下で行われる、請求項8又は10記載の合成方法。
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