JPH0757747B2 - フィソスチグミンの製造における中間体として使用されるアルキル化オキシインドールのエナンチオ選択的合成方法 - Google Patents
フィソスチグミンの製造における中間体として使用されるアルキル化オキシインドールのエナンチオ選択的合成方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【0001】
【発明の背景】本発明は、立体異性体の選択的合成方法
に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、
(+)−フィソスチグミンおよび(−)−フィソスチグ
ミンの合成において有用であるニトリルおよび第1アミ
ンのエナンチオマーの立体選択的合成方法に関するもの
である。
に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、
(+)−フィソスチグミンおよび(−)−フィソスチグ
ミンの合成において有用であるニトリルおよび第1アミ
ンのエナンチオマーの立体選択的合成方法に関するもの
である。
【0002】コリン作働性神経細胞系は、中枢神経系、
自律神経系および骨格運動系において見出すことができ
る。アセチルコリン(ACh)は、すべての神経節、神
経筋接合部およびコリン作働性神経系の神経筋後シナプ
スにおける神経伝達物質である。アセチルコリンは、普
通、ニコチンおよびムスカリン受容体に結合する興奮性
神経伝達物質である。
自律神経系および骨格運動系において見出すことができ
る。アセチルコリン(ACh)は、すべての神経節、神
経筋接合部およびコリン作働性神経系の神経筋後シナプ
スにおける神経伝達物質である。アセチルコリンは、普
通、ニコチンおよびムスカリン受容体に結合する興奮性
神経伝達物質である。
【0003】アセチルコリンエステラーゼ(AChE)
は、AChが受容体に結合した後にAChを加水分解し
そしてそれによって失活する酵素である。この酵素は、
すべての末梢および中枢接合部位および身体のある細胞
中に存在する。
は、AChが受容体に結合した後にAChを加水分解し
そしてそれによって失活する酵素である。この酵素は、
すべての末梢および中枢接合部位および身体のある細胞
中に存在する。
【0004】ある情況下においては、アセチルコリン受
容体を刺激することが望ましい。1つの方法は、ACh
EによるAChの加水分解を阻害する抗コリンエステラ
ーゼ薬剤のような間接的なアゴニストを使用することか
らなる。抗コリンエステラーゼ薬剤がAChEを遮断し
そして放出されたAChの分解を阻害する場合は、より
高い神経伝達物質レベルおよび増大された生物学的応答
が得られる。カラバル豆の種子から単離することのでき
るアルカロイドフィソスチグミンは、抗コリンエステラ
ーゼ薬剤として特に有効であることが見出されている。
フィソスチグミンは、AChEに対して高い親和力を有
しそして延長された時間AChEを阻害することができ
る。
容体を刺激することが望ましい。1つの方法は、ACh
EによるAChの加水分解を阻害する抗コリンエステラ
ーゼ薬剤のような間接的なアゴニストを使用することか
らなる。抗コリンエステラーゼ薬剤がAChEを遮断し
そして放出されたAChの分解を阻害する場合は、より
高い神経伝達物質レベルおよび増大された生物学的応答
が得られる。カラバル豆の種子から単離することのでき
るアルカロイドフィソスチグミンは、抗コリンエステラ
ーゼ薬剤として特に有効であることが見出されている。
フィソスチグミンは、AChEに対して高い親和力を有
しそして延長された時間AChEを阻害することができ
る。
【0005】CNSにおけるコリン作働性経路の変性お
よび得られたニューロン配列の明らかな不規則性の発生
は、アルツハイマー型の老人性痴呆の主たる原因であ
る。この病気は、記憶および学習機能の進行性の退化を
招く。人々の平均年令は増長しているので、アルツハイ
マー病の頻度は増加しておりそして緊急の配慮が要求さ
れている。
よび得られたニューロン配列の明らかな不規則性の発生
は、アルツハイマー型の老人性痴呆の主たる原因であ
る。この病気は、記憶および学習機能の進行性の退化を
招く。人々の平均年令は増長しているので、アルツハイ
マー病の頻度は増加しておりそして緊急の配慮が要求さ
れている。
【0006】抗コリンエステラーゼ薬剤のようなコリン
作働性アゴニストは、アルツハイマー病の治療に有効で
あるということが示唆されている。それにもかかわら
ず、抗コリンエステラーゼ薬剤による薬剤治療が全く満
足であるということは証明されていない。すなわち、当
該技術において、この病気の治療に対する新規な形態の
薬剤が要求されている。
作働性アゴニストは、アルツハイマー病の治療に有効で
あるということが示唆されている。それにもかかわら
ず、抗コリンエステラーゼ薬剤による薬剤治療が全く満
足であるということは証明されていない。すなわち、当
該技術において、この病気の治療に対する新規な形態の
薬剤が要求されている。
【0007】フィソスチグミンおよび米国特許第4,7
91,107号に記載されている化合物のような薬学的
に活性なフィソスチグミン−様化合物が、アルツハイマ
ー病の治療に対して調査中である。もっとも高い薬学的
活性を有する化合物の必要性を満足するために、当該技
術において、エナンチオマーの立体選択的合成方法に対
する要求が存在する。特に、(−)フィソスチグミンの
エナンチオマーが現在重要でありそしてフィソスチグミ
ンおよびフィソスチグミン−様化合物を製造する方法は
提案されているけれども、当該技術においてS−または
(−)−形態を製造する立体選択的方法に対する要求が
存在する。
91,107号に記載されている化合物のような薬学的
に活性なフィソスチグミン−様化合物が、アルツハイマ
ー病の治療に対して調査中である。もっとも高い薬学的
活性を有する化合物の必要性を満足するために、当該技
術において、エナンチオマーの立体選択的合成方法に対
する要求が存在する。特に、(−)フィソスチグミンの
エナンチオマーが現在重要でありそしてフィソスチグミ
ンおよびフィソスチグミン−様化合物を製造する方法は
提案されているけれども、当該技術においてS−または
(−)−形態を製造する立体選択的方法に対する要求が
存在する。
【0008】3−(2−アミノエチル)−1,3−ジヒ
ドロ−1,3−ジメチル−5−メトキシ−2H−インド
ール−2−オンとしても称される化合物1,3−ジメチ
ル−5−メトキシオキシインドリルエチルアミンが最近
発見された(−)−フィソスチグミンを合成する方法に
おける重要な中間体であるということが見出された。こ
のアミンは普通の技術を使用して製造することができる
けれども、普通、ラセミ混合物が形成される。このラセ
ミアミンをそのRおよびS成分に分割することは、
(+)−フィソスチグミンおよび(−)−フィソスチグ
ミンを合成することを可能にする。
ドロ−1,3−ジメチル−5−メトキシ−2H−インド
ール−2−オンとしても称される化合物1,3−ジメチ
ル−5−メトキシオキシインドリルエチルアミンが最近
発見された(−)−フィソスチグミンを合成する方法に
おける重要な中間体であるということが見出された。こ
のアミンは普通の技術を使用して製造することができる
けれども、普通、ラセミ混合物が形成される。このラセ
ミアミンをそのRおよびS成分に分割することは、
(+)−フィソスチグミンおよび(−)−フィソスチグ
ミンを合成することを可能にする。
【0009】アミンおよびそのプレカーサーの立体選択
的合成方法は、ある利点を与えることができる。このよ
うな方法は、エナンチオマーの混合物を分割する必要性
を減少または除去することができる。酵素により接触さ
れる立体選択的合成は高度にエナンチオ選択性(ena
ntioselective)であるけれども、非酵素
的方法は広い範囲の選択性を有する。したがって、合成
化学的技術に基づく方法で得られる結果は一般に予測で
きずそして立体選択的合成における満足すべき結果は達
成することが困難である。
的合成方法は、ある利点を与えることができる。このよ
うな方法は、エナンチオマーの混合物を分割する必要性
を減少または除去することができる。酵素により接触さ
れる立体選択的合成は高度にエナンチオ選択性(ena
ntioselective)であるけれども、非酵素
的方法は広い範囲の選択性を有する。したがって、合成
化学的技術に基づく方法で得られる結果は一般に予測で
きずそして立体選択的合成における満足すべき結果は達
成することが困難である。
【0010】すなわち、当該技術において、フィソスチ
グミンおよびフィソスチグミン−様化合物のエナンチオ
マーを製造する化学技術に基づく方法に対する要求が存
在する。また、当該技術において、方法に使用される中
間体の不整合成方法に対する要求が存在している。方法
は、高い光学的純度の状態で中間体を得ることを可能に
するものでなければならない。さらに、方法は実施する
ことが容易でなければならずそして容易に入手できる試
薬を使用するものでなければならない。
グミンおよびフィソスチグミン−様化合物のエナンチオ
マーを製造する化学技術に基づく方法に対する要求が存
在する。また、当該技術において、方法に使用される中
間体の不整合成方法に対する要求が存在している。方法
は、高い光学的純度の状態で中間体を得ることを可能に
するものでなければならない。さらに、方法は実施する
ことが容易でなければならずそして容易に入手できる試
薬を使用するものでなければならない。
【0011】
【発明の要約】したがって、本発明は、式
【化4】 (式中、Rはメチル、エチルおよびベンジルからなる群
から選択されたものである)のラセミオキシインドール
を、クロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリルおよ
びヨードアセトニトリルからなる群から選択されたハロ
ゲン化アセトニトリルの少なくとも1当量と反応させる
ことからなるオキシインドールの立体選択的合成方法を
提供することによって、当該技術におけるこれらの要求
を満足せんとするものである。この反応は、脱プロトン
剤としての強無機塩基からなる水性相およびオキシイン
ドールに対する有機溶剤からなる溶剤相を有する二相反
応混合物中で実施される。この二相反応混合物は、式
から選択されたものである)のラセミオキシインドール
を、クロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリルおよ
びヨードアセトニトリルからなる群から選択されたハロ
ゲン化アセトニトリルの少なくとも1当量と反応させる
ことからなるオキシインドールの立体選択的合成方法を
提供することによって、当該技術におけるこれらの要求
を満足せんとするものである。この反応は、脱プロトン
剤としての強無機塩基からなる水性相およびオキシイン
ドールに対する有機溶剤からなる溶剤相を有する二相反
応混合物中で実施される。この二相反応混合物は、式
【化5】 の置換されたN−ベンジルシンコニニウムまたはキニジ
ニウム化合物または式
ニウム化合物または式
【化6】 の置換されたN−ベンジルシンコニジニウムまたはキニ
ニウム化合物の接触量を含有する。上記式において、R
1はビニル基またはエチル基であり、R2は水素または
メトキシ基であり、Xは塩素または臭素であり、Yは独
立して水素、塩素、臭素、弗素、トリフルオロメチル基
およびニトリル基からなる群から選択されたものであり
そしてnは1、2、3、4または5である。
ニウム化合物の接触量を含有する。上記式において、R
1はビニル基またはエチル基であり、R2は水素または
メトキシ基であり、Xは塩素または臭素であり、Yは独
立して水素、塩素、臭素、弗素、トリフルオロメチル基
およびニトリル基からなる群から選択されたものであり
そしてnは1、2、3、4または5である。
【0012】本発明方法において形成される5−アルコ
キシ−2,3−ジヒドロ−1,3−ジメチル−2−オキ
ソ−1H−インドール−3−アセトニトリルは、さらに
還元して相当するアミンとなし、このアミンを立体特異
的形態のフィソスチグミンおよびフィソスチグミン−様
化合物の合成に使用することができる。特に、S−形態
の1,3−ジメチル−5−メトキシオキシインドリルエ
チルアミンが(−)−フィソスチグミンの製造に有用で
ある。
キシ−2,3−ジヒドロ−1,3−ジメチル−2−オキ
ソ−1H−インドール−3−アセトニトリルは、さらに
還元して相当するアミンとなし、このアミンを立体特異
的形態のフィソスチグミンおよびフィソスチグミン−様
化合物の合成に使用することができる。特に、S−形態
の1,3−ジメチル−5−メトキシオキシインドリルエ
チルアミンが(−)−フィソスチグミンの製造に有用で
ある。
【0013】〔反応スキームの簡単な説明〕本発明は、
アルキル化オキシインドール2aおよび2bの不整合成
および第1アミン3aおよび3bに対するこれらの化合
物の変換についての反応スキームを参照することによっ
てより十分に理解される。第1アミンは、薬学的活性を
有するフィソスチグミンおよびフィソスチグミン−様化
合物のエナンチオマーの製造に有用である。
アルキル化オキシインドール2aおよび2bの不整合成
および第1アミン3aおよび3bに対するこれらの化合
物の変換についての反応スキームを参照することによっ
てより十分に理解される。第1アミンは、薬学的活性を
有するフィソスチグミンおよびフィソスチグミン−様化
合物のエナンチオマーの製造に有用である。
【0014】〔好適な実施化の詳細な説明〕本発明の不
整合成は、カイラル試薬(chiral reagen
t)を使用して非カイラル基質をカイラル生成物に変換
することを包含する。プロカイラル官能は、反応中のカ
イラル生成物に対するプレカーサーとして役立つ。次の
命名および約束を本発明の説明において使用する。
整合成は、カイラル試薬(chiral reagen
t)を使用して非カイラル基質をカイラル生成物に変換
することを包含する。プロカイラル官能は、反応中のカ
イラル生成物に対するプレカーサーとして役立つ。次の
命名および約束を本発明の説明において使用する。
【0015】本発明の明細書において使用される“不整
合成”なる用語は、合成の開始前に分子中に存在しない
不整原子を化学反応の過程において分子中に導入する合
成を意味する。すなわち、例えば、本発明の不整合成
は、立体異性生成物が等しくない量で生成されるような
方法で、基質分子中の非カイラル単位をカイラル試薬に
よってカイラル単位に変換する反応である。
合成”なる用語は、合成の開始前に分子中に存在しない
不整原子を化学反応の過程において分子中に導入する合
成を意味する。すなわち、例えば、本発明の不整合成
は、立体異性生成物が等しくない量で生成されるような
方法で、基質分子中の非カイラル単位をカイラル試薬に
よってカイラル単位に変換する反応である。
【0016】“エナンチオ選択的合成”なる用語は、与
えられた構造の一方のエナンチオマーを他の可能なエナ
ンチオマーよりもかなりに優勢な量で生成する合成を意
味する。本発明のエナンチオ選択的合成は、典型的に
は、合成の生成物として形成される全エナンチオマーの
約70〜90%、通常約85〜88%の量で優勢なエナ
ンチオマーを生成する。
えられた構造の一方のエナンチオマーを他の可能なエナ
ンチオマーよりもかなりに優勢な量で生成する合成を意
味する。本発明のエナンチオ選択的合成は、典型的に
は、合成の生成物として形成される全エナンチオマーの
約70〜90%、通常約85〜88%の量で優勢なエナ
ンチオマーを生成する。
【0017】本明細書において使用される“エナンチオ
マー混合物”および“エナンチオマーの混合物”なる用
語は、エナンチオマーのラセミ変化に関して互換的に使
用される。この用語は、また、溶液が旋光計で観察およ
び測定して(+)または(−)旋光度を示す両方のエナ
ンチオマーを含有する溶液を包含する。
マー混合物”および“エナンチオマーの混合物”なる用
語は、エナンチオマーのラセミ変化に関して互換的に使
用される。この用語は、また、溶液が旋光計で観察およ
び測定して(+)または(−)旋光度を示す両方のエナ
ンチオマーを含有する溶液を包含する。
【0018】本明細書において使用される“分割する”
および“分割”なる用語は、5−アルコキシ置換された
3−(2−アミノエチル)−1,3−ジヒドロ−1,3
−ジメチル−2H−インドール−2−オンとも称され
る。5−アルコキシ−置換された1,3−ジメチルイン
ドリルエチルアミンの2つのエナンチオマーの完全なま
たは部分的分離を包含することを企図するものである。
この分離は、以下において詳細に記載する。これらの2
つの用語は、一方のエナンチオマーのみが純粋な状態で
得られる分離を包含することを企図する。この用語は、
また、何れのエナンチオマーも他のエナンチオマーを完
全に含有していない状態で得られないエナンチオマーの
ある程度の分離を包含することを企図する。エナンチオ
マーの分離は、定量的であるかまたは定量的でない。
および“分割”なる用語は、5−アルコキシ置換された
3−(2−アミノエチル)−1,3−ジヒドロ−1,3
−ジメチル−2H−インドール−2−オンとも称され
る。5−アルコキシ−置換された1,3−ジメチルイン
ドリルエチルアミンの2つのエナンチオマーの完全なま
たは部分的分離を包含することを企図するものである。
この分離は、以下において詳細に記載する。これらの2
つの用語は、一方のエナンチオマーのみが純粋な状態で
得られる分離を包含することを企図する。この用語は、
また、何れのエナンチオマーも他のエナンチオマーを完
全に含有していない状態で得られないエナンチオマーの
ある程度の分離を包含することを企図する。エナンチオ
マーの分離は、定量的であるかまたは定量的でない。
【0019】式中のくさび形の実線は、置換分が、くさ
びが結合している環系の平均面の上方にあることを意味
する。くさび形の破線は、置換分が環系の平均面の下方
にあることを意味する。例えば、本発明により生成され
る第1アミンの一方に対する式において、3−位のメチ
ル基はオキシインドール環の平均面の上方にあり、これ
に反してアミノエチル基はこの環の平均面の下方にあ
る。すなわち、メチル基およびアミノエチル基は環の平
均面に関して相互にトランスである。
びが結合している環系の平均面の上方にあることを意味
する。くさび形の破線は、置換分が環系の平均面の下方
にあることを意味する。例えば、本発明により生成され
る第1アミンの一方に対する式において、3−位のメチ
ル基はオキシインドール環の平均面の上方にあり、これ
に反してアミノエチル基はこの環の平均面の下方にあ
る。すなわち、メチル基およびアミノエチル基は環の平
均面に関して相互にトランスである。
【0020】本発明の立体選択的合成は、反応スキーム
に示したように実施することができる。このスキームに
おいて、オキシインドール1を、カイラル触媒の存在下
においてハロゲン化アセトニトリルでアルキル化して
〔R〕−および〔S〕−5−アルコキシ−2,3−ジヒ
ドロ−1,3−ジメチル−2−オキソ−1H−インドー
ル−3−アセトニトリルと称するアルキル化オキシイン
ドール2aおよび2bからなるエナンチオマー混合物を
得ることができる。驚くべきことには、一方のアルキル
化オキシインドールが反応生成物において優勢であると
いうことを発見した。さらに、意外にも、アルキル化オ
キシインドール2aおよび2bが相対的に高い化学的収
率で得られるということが見出された。
に示したように実施することができる。このスキームに
おいて、オキシインドール1を、カイラル触媒の存在下
においてハロゲン化アセトニトリルでアルキル化して
〔R〕−および〔S〕−5−アルコキシ−2,3−ジヒ
ドロ−1,3−ジメチル−2−オキソ−1H−インドー
ル−3−アセトニトリルと称するアルキル化オキシイン
ドール2aおよび2bからなるエナンチオマー混合物を
得ることができる。驚くべきことには、一方のアルキル
化オキシインドールが反応生成物において優勢であると
いうことを発見した。さらに、意外にも、アルキル化オ
キシインドール2aおよび2bが相対的に高い化学的収
率で得られるということが見出された。
【0021】アルキル化オキシインドール2aおよび2
bからなる粗製のエナンチオマー混合物は、触媒の存在
下において水素添加して〔R〕−および〔S〕−5−ア
ルコキシ−3−(2−アミノエチル)−1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジメチル−2H−インドール−2−オンと
称する第1アミン3aおよび3bからなる混合物を形成
することができる。Rがメチル基である第1アミン3a
は、(−)−フィソスチグミンの製造における重要な中
間体である。
bからなる粗製のエナンチオマー混合物は、触媒の存在
下において水素添加して〔R〕−および〔S〕−5−ア
ルコキシ−3−(2−アミノエチル)−1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジメチル−2H−インドール−2−オンと
称する第1アミン3aおよび3bからなる混合物を形成
することができる。Rがメチル基である第1アミン3a
は、(−)−フィソスチグミンの製造における重要な中
間体である。
【0022】第1アミンは、フィソスチグミンおよびフ
ィソスチグミン−様化合物の高い収率および光学的純度
を得るために、可能な限り純粋な光学的異性体として入
手しなければならない。これは、カイラル酒石酸でエナ
ンチオマー3aまたは3bを選択的に沈澱させて酒石酸
塩4aまたは4bを形成させることにより達成すること
ができる。エナンチオマー混合物3aおよび3bを製造
する一つの方法はより詳細に以下に説明する。
ィソスチグミン−様化合物の高い収率および光学的純度
を得るために、可能な限り純粋な光学的異性体として入
手しなければならない。これは、カイラル酒石酸でエナ
ンチオマー3aまたは3bを選択的に沈澱させて酒石酸
塩4aまたは4bを形成させることにより達成すること
ができる。エナンチオマー混合物3aおよび3bを製造
する一つの方法はより詳細に以下に説明する。
【0023】本発明の不整合成は、式
【化7】 〔式中、置換分Rはメチル(化合物(1a))、エチル
(化合物(1b))およびベンジル(化合物(1c))
からなる群から選択されたものである〕のオキシインド
ールの立体選択的アルキル化により実施される。オキシ
インドール1はラセミ混合物である。オキシインドール
1は、本発明の方法においてラセミ混合物として使用さ
れるそしてこの化合物は、Julian等:J.Che
m.Soc.57:563〜566および755〜75
7(1935)および米国特許第4,791,107号
に記載されている合成方法により製造することができ
る。
(化合物(1b))およびベンジル(化合物(1c))
からなる群から選択されたものである〕のオキシインド
ールの立体選択的アルキル化により実施される。オキシ
インドール1はラセミ混合物である。オキシインドール
1は、本発明の方法においてラセミ混合物として使用さ
れるそしてこの化合物は、Julian等:J.Che
m.Soc.57:563〜566および755〜75
7(1935)および米国特許第4,791,107号
に記載されている合成方法により製造することができ
る。
【0024】オキシインドール1は、カイラル相転移触
媒を使用して、アルキル化オキシインドール2aおよび
2bからなるエナンチオマー混合物に選択的に変換する
ことができる。適当な触媒の例は、置換されたN−ベン
ジルシンコニニウムまたはキニジニウムまたはN−ベン
ジルシンコニジウムまたはキニニウムハライドから誘導
されたものである。反応は、高度なエナンチオ選択性に
より特徴づけられる。
媒を使用して、アルキル化オキシインドール2aおよび
2bからなるエナンチオマー混合物に選択的に変換する
ことができる。適当な触媒の例は、置換されたN−ベン
ジルシンコニニウムまたはキニジニウムまたはN−ベン
ジルシンコニジウムまたはキニニウムハライドから誘導
されたものである。反応は、高度なエナンチオ選択性に
より特徴づけられる。
【0025】さらに詳しくは、アルキル化オキシインド
ール2aおよび2bからなるエナンチオマー混合物への
オキシインドール1の立体選択的変換は、不活性ガス雰
囲気下において強無機塩基および有機溶剤からなる2相
系中において、オキシインドールのラセミ混合物および
カイラル触媒を、反応が実質的に完了するまで、撹拌す
ることにより実施することができる。化学変換は、反応
混合物を、アルキル化オキシインドール2aおよび2b
の形成についてGLCにより分析することによって監視
することができる。エナンチオマー2aまたは2bの何
れが主であるかは、使用されるカイラル触媒の性質に依
存する。
ール2aおよび2bからなるエナンチオマー混合物への
オキシインドール1の立体選択的変換は、不活性ガス雰
囲気下において強無機塩基および有機溶剤からなる2相
系中において、オキシインドールのラセミ混合物および
カイラル触媒を、反応が実質的に完了するまで、撹拌す
ることにより実施することができる。化学変換は、反応
混合物を、アルキル化オキシインドール2aおよび2b
の形成についてGLCにより分析することによって監視
することができる。エナンチオマー2aまたは2bの何
れが主であるかは、使用されるカイラル触媒の性質に依
存する。
【0026】アルキル化オキシインドール2aまたは2
bにオキシインドール1を選択的に変換するためのカイ
ラル触媒は、式
bにオキシインドール1を選択的に変換するためのカイ
ラル触媒は、式
【化8】 の置換されたN−ベンジルシンコニニウムまたはキニジ
ニウム化合物または式
ニウム化合物または式
【化9】 の置換されたN−ベンジルシンコニジニウムまたはキニ
ニウム化合物である。
ニウム化合物である。
【0027】上記式において、R1はビニル基またはエ
チル基でありR2は水素またはメトキシ基でありXは塩
素または臭素であり、Yは独立して水素、塩素、臭素、
弗素、トリフルオロメチル基およびニトリル基から選択
されたものであり、そしてnは1、2、3、4または5
である。
チル基でありR2は水素またはメトキシ基でありXは塩
素または臭素であり、Yは独立して水素、塩素、臭素、
弗素、トリフルオロメチル基およびニトリル基から選択
されたものであり、そしてnは1、2、3、4または5
である。
【0028】置換されたN−ベンジルシンコニニウムお
よび置換されたN−ベンジルキニジニウム化合物は、R
2がそれぞれ水素またはメトキシである式(I)を有
す。置換されたN−ベンジルシンコニジニウムおよび置
換されたN−ベンジルキニニウム化合物は、R2がそれ
ぞれ水素またはメトキシである式(II)を有す。好ま
しい触媒は、Yが3,4−ジクロロまたは4−トリフル
オロメチルである化合物である。これらの触媒は、J.
Org.Chem.1987,52、4745〜475
2に記載されている操作を利用することにより製造する
ことができそしてFluka Chemical C
o.,Hanppauge,N.Y.11788または
Chemical Dynamics Corpora
tion of South Plainfield,
N.J.から商業的に入手される。
よび置換されたN−ベンジルキニジニウム化合物は、R
2がそれぞれ水素またはメトキシである式(I)を有
す。置換されたN−ベンジルシンコニジニウムおよび置
換されたN−ベンジルキニニウム化合物は、R2がそれ
ぞれ水素またはメトキシである式(II)を有す。好ま
しい触媒は、Yが3,4−ジクロロまたは4−トリフル
オロメチルである化合物である。これらの触媒は、J.
Org.Chem.1987,52、4745〜475
2に記載されている操作を利用することにより製造する
ことができそしてFluka Chemical C
o.,Hanppauge,N.Y.11788または
Chemical Dynamics Corpora
tion of South Plainfield,
N.J.から商業的に入手される。
【0029】置換されたN−ベンジルシンコニニウムお
よびキニジニウム化合物および置換されたN−ベンジル
シンコニジニウムおよびキニニウム化合物は、アルキル
化オキシインドールのエナンチオマーの一方が他のエナ
ンチオマーより優勢な量で生成されるようにオキシイン
ドールとハロゲン化ニトリルとの反応を接触するのに十
分な量で、本発明の不整合成に使用される。例えば、触
媒は、オキシインドール1の量を基にして約5〜50モ
ル%の量で使用することができる。本発明の好ましい実
施化においては、この化合物は、オキシインドール1を
基にして約10〜15モル%の量で触媒として使用され
る。
よびキニジニウム化合物および置換されたN−ベンジル
シンコニジニウムおよびキニニウム化合物は、アルキル
化オキシインドールのエナンチオマーの一方が他のエナ
ンチオマーより優勢な量で生成されるようにオキシイン
ドールとハロゲン化ニトリルとの反応を接触するのに十
分な量で、本発明の不整合成に使用される。例えば、触
媒は、オキシインドール1の量を基にして約5〜50モ
ル%の量で使用することができる。本発明の好ましい実
施化においては、この化合物は、オキシインドール1を
基にして約10〜15モル%の量で触媒として使用され
る。
【0030】化合物を接触的に有効な量で使用した場
合、置換されたN−ベンジルシンコニニウムおよびキニ
ジニウム化合物は、アルキル化オキシインドール2aを
過剰で与える。他方、置換されたN−ベンジルシンコニ
ジニウムおよびキニニウム化合物は、アルキル化オキシ
インドール2bを過剰で与える。理解されるように、本
発明の不整合成は、また、トライトンX−400のよう
な表面活性剤の存在下において実施することができる。
米国特許第4,578,509号および第4,605,
761号を参照されたい。
合、置換されたN−ベンジルシンコニニウムおよびキニ
ジニウム化合物は、アルキル化オキシインドール2aを
過剰で与える。他方、置換されたN−ベンジルシンコニ
ジニウムおよびキニニウム化合物は、アルキル化オキシ
インドール2bを過剰で与える。理解されるように、本
発明の不整合成は、また、トライトンX−400のよう
な表面活性剤の存在下において実施することができる。
米国特許第4,578,509号および第4,605,
761号を参照されたい。
【0031】オキシインドールのアルキル化は、普通の
機構により進行するものと思われる。このために、アル
キル化オキシインドールのラセミ混合物が得られるであ
ろうということが予期される。しかしながら、全く意外
なことには、アルキル化反応は、立体選択的でありそし
て触媒の選定によって、アルキル化オキシインドールの
エナンチオマーの一方を過剰に得ることができるという
ことを見出した。さらに、優勢な量のエナンチオマー
は、高度な化学的収率で得られる。この化学的収率は、
オキシインドール1を基にして少なくとも約60%であ
りそして一般に、オキシインドール1を基にして約65
〜85%である。
機構により進行するものと思われる。このために、アル
キル化オキシインドールのラセミ混合物が得られるであ
ろうということが予期される。しかしながら、全く意外
なことには、アルキル化反応は、立体選択的でありそし
て触媒の選定によって、アルキル化オキシインドールの
エナンチオマーの一方を過剰に得ることができるという
ことを見出した。さらに、優勢な量のエナンチオマー
は、高度な化学的収率で得られる。この化学的収率は、
オキシインドール1を基にして少なくとも約60%であ
りそして一般に、オキシインドール1を基にして約65
〜85%である。
【0032】本発明の立体選択的合成は、オキシインド
ール1のラセミ混合物および触媒を含有する有機溶剤相
および強無機塩基を含有する水性相からなる二相反応混
合物中で実施される。オキシインドール1および触媒
は、芳香族炭化水素溶剤に溶解する。ハロゲン化芳香族
溶剤およびハロゲン化脂肪族溶剤も、また、使用するこ
とができる。利用することのできる典型的な溶剤は、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンおよび塩
化メチレンである。ヘキサンおよびシクロヘキサンの溶
剤混合物も、また、利用することができる。工業的純度
の溶剤が許容し得る結果を与えることが見出された。好
ましい溶剤は、トルエンを含有する反応混合物は、以下
の実施例におけるようにアルキル化オキシインドール2
aおよび2bのもっとも高度な選択性を与えるために、
トルエンである。他の溶剤を使用して得られる選択性
は、最小の実験をもって最大限に利用することができ
る。
ール1のラセミ混合物および触媒を含有する有機溶剤相
および強無機塩基を含有する水性相からなる二相反応混
合物中で実施される。オキシインドール1および触媒
は、芳香族炭化水素溶剤に溶解する。ハロゲン化芳香族
溶剤およびハロゲン化脂肪族溶剤も、また、使用するこ
とができる。利用することのできる典型的な溶剤は、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンおよび塩
化メチレンである。ヘキサンおよびシクロヘキサンの溶
剤混合物も、また、利用することができる。工業的純度
の溶剤が許容し得る結果を与えることが見出された。好
ましい溶剤は、トルエンを含有する反応混合物は、以下
の実施例におけるようにアルキル化オキシインドール2
aおよび2bのもっとも高度な選択性を与えるために、
トルエンである。他の溶剤を使用して得られる選択性
は、最小の実験をもって最大限に利用することができ
る。
【0033】反応混合物の水性相は、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、または水酸化リチウムのような強無
機塩基を含有する。工業的純度の塩基が許容し得る結果
を与えることが見出された。好ましい塩基は、低価格、
入手性および本発明の方法における有効性のために、水
酸化ナトリウムである。
水酸化ナトリウム、または水酸化リチウムのような強無
機塩基を含有する。工業的純度の塩基が許容し得る結果
を与えることが見出された。好ましい塩基は、低価格、
入手性および本発明の方法における有効性のために、水
酸化ナトリウムである。
【0034】この無機塩基は、反応の接触作用を支持す
るのに十分な量で使用される。この塩基は、脱プロトン
剤として作用する。水性相における塩基の濃度は、選択
性に影響を及ぼす。水性相における塩基の濃度は、典型
的には、約25〜50重量%である。塩基の濃度が減少
するにつれて、アルキル化オキシインドールの一方に対
する選択性は減少する。
るのに十分な量で使用される。この塩基は、脱プロトン
剤として作用する。水性相における塩基の濃度は、選択
性に影響を及ぼす。水性相における塩基の濃度は、典型
的には、約25〜50重量%である。塩基の濃度が減少
するにつれて、アルキル化オキシインドールの一方に対
する選択性は減少する。
【0035】無機塩基を含有する水性相は、二相反応混
合物を保持するために、ラセミオキシインドール1およ
び触媒を含有する有機溶剤相中において最小の溶解性を
有していなければならない。水性相に対する反応混合物
の有機相の容量比は、典型的には約3:1〜10:1で
ある。約5:1の容量比の有機相および水性相を含有す
る反応混合物が、有利な結果を与えることが見出され
た。
合物を保持するために、ラセミオキシインドール1およ
び触媒を含有する有機溶剤相中において最小の溶解性を
有していなければならない。水性相に対する反応混合物
の有機相の容量比は、典型的には約3:1〜10:1で
ある。約5:1の容量比の有機相および水性相を含有す
る反応混合物が、有利な結果を与えることが見出され
た。
【0036】反応混合物中における有機溶剤相およびオ
キシインドール1は、一般に、約20:1〜80:1、
好ましくは約30:1〜45:1である。特に好ましい
比は、約40:1である。これらの比は、オキシインド
ール1の重量に対する有機溶剤相の容量として示され
る。
キシインドール1は、一般に、約20:1〜80:1、
好ましくは約30:1〜45:1である。特に好ましい
比は、約40:1である。これらの比は、オキシインド
ール1の重量に対する有機溶剤相の容量として示され
る。
【0037】オキシインドール1のラセミ混合物に対す
るアルキル化剤は、クロロアセトニトリル、ブロモアセ
トニトリルおよびヨードアセトニトリルからなる群から
選択されたハロゲン化アセトニトリルであることができ
る。クロロアセトニトリルは、アルキル化オキシインド
ール2aおよび2bのもっとも高い選択性を与えるの
で、好ましいアルキル化剤である。工業的純度のアルキ
ル化剤が満足な結果を与える。
るアルキル化剤は、クロロアセトニトリル、ブロモアセ
トニトリルおよびヨードアセトニトリルからなる群から
選択されたハロゲン化アセトニトリルであることができ
る。クロロアセトニトリルは、アルキル化オキシインド
ール2aおよび2bのもっとも高い選択性を与えるの
で、好ましいアルキル化剤である。工業的純度のアルキ
ル化剤が満足な結果を与える。
【0038】ハロゲン化アセトニトリルは、オキシイン
ドール1のラセミ混合物の少なくとも約1当量そして好
ましくは約1.1〜1.5当量の量で使用される。アル
キル化剤を大なる過剰で利用することに明らかな利点が
ないけれども、一般にオキシインドールに対するアルキ
ル化剤の量が増大するほど、化学的収率は増大する。
ドール1のラセミ混合物の少なくとも約1当量そして好
ましくは約1.1〜1.5当量の量で使用される。アル
キル化剤を大なる過剰で利用することに明らかな利点が
ないけれども、一般にオキシインドールに対するアルキ
ル化剤の量が増大するほど、化学的収率は増大する。
【0039】本発明の立体選択的合成は、一般に、約5
〜30℃の温度で実施される。一般に、低温度における
水溶液からの無機塩基の析出を避けるように注意を払わ
なければならないけれども、低温度はアルキル化オキシ
インドール2aまたは2bのより高い選択性を伴う。こ
の合成を実施するための好ましい温度範囲は、約15〜
25℃、特に約20℃である。
〜30℃の温度で実施される。一般に、低温度における
水溶液からの無機塩基の析出を避けるように注意を払わ
なければならないけれども、低温度はアルキル化オキシ
インドール2aまたは2bのより高い選択性を伴う。こ
の合成を実施するための好ましい温度範囲は、約15〜
25℃、特に約20℃である。
【0040】アルキル化オキシインドール2aまたは2
bの立体選択的合成は、発熱反応である。反応混合物
は、反応温度を保持するために内部または外部手段によ
り冷却することができる。冷却の必要性は、最小にする
ことができそして二相反応混合物にハロゲン化アセトニ
トリルを徐々に添加することによって避けることもでき
る。
bの立体選択的合成は、発熱反応である。反応混合物
は、反応温度を保持するために内部または外部手段によ
り冷却することができる。冷却の必要性は、最小にする
ことができそして二相反応混合物にハロゲン化アセトニ
トリルを徐々に添加することによって避けることもでき
る。
【0041】反応から酸素を排除するために、不整合成
を実施する二相反応混合物上に不活性ガスブランケット
を与えることが望ましい。適当な不活性ガスの例は、窒
素、アルゴンおよびヘリウムである。窒素が経済的理由
のために好ましい。
を実施する二相反応混合物上に不活性ガスブランケット
を与えることが望ましい。適当な不活性ガスの例は、窒
素、アルゴンおよびヘリウムである。窒素が経済的理由
のために好ましい。
【0042】本発明の立体選択的合成は、大気圧で実施
することができる。大気圧以下の圧力は避けなければな
らない。
することができる。大気圧以下の圧力は避けなければな
らない。
【0043】オキシインドール1のラセミ混合物のアル
キル化は、非常に急速に進行するということが見出され
た。二相反応混合物に対するアルキル化剤の徐々な添加
によって、反応は一般に約1〜2時間以内に完了する。
反応混合物の冷却が必要であるけれども、より短い反応
時間を使用することができる。同様に、反応時間を延長
することに明らかな利点がないけれども、より長い反応
時間を利用することができる。何れの場合においても、
アルキル化反応は、実質的な完了まで実施される。この
反応の完了は、ガスクロマトグラフィーまたは他の適当
な手段により監視される。アルキル化オキシインドール
2aまたは2bに対する選択性を最適にするために、反
応混合物は撹拌しなければならない。
キル化は、非常に急速に進行するということが見出され
た。二相反応混合物に対するアルキル化剤の徐々な添加
によって、反応は一般に約1〜2時間以内に完了する。
反応混合物の冷却が必要であるけれども、より短い反応
時間を使用することができる。同様に、反応時間を延長
することに明らかな利点がないけれども、より長い反応
時間を利用することができる。何れの場合においても、
アルキル化反応は、実質的な完了まで実施される。この
反応の完了は、ガスクロマトグラフィーまたは他の適当
な手段により監視される。アルキル化オキシインドール
2aまたは2bに対する選択性を最適にするために、反
応混合物は撹拌しなければならない。
【0044】二相反応混合物は、次のようにして製造す
ることができる。オキシインドール1のラセミ混合物を
有機溶剤に溶解しそして得られた溶液に触媒を加える。
次に、無機塩基の水溶液を、有機溶液に加えそして二相
反応混合物を形成するのに十分な時間撹拌する。約10
分のおだやかな撹拌が、二相混合物を形成するのに十分
であることが見出された。次に、アルキル化剤として使
用されるハロゲン化アセトニトリルを二相反応混合物に
加える。アルキル化剤の緩慢な添加は、優勢なアルキル
化オキシインドール2aまたは2bに対する選択性を改
善する。
ることができる。オキシインドール1のラセミ混合物を
有機溶剤に溶解しそして得られた溶液に触媒を加える。
次に、無機塩基の水溶液を、有機溶液に加えそして二相
反応混合物を形成するのに十分な時間撹拌する。約10
分のおだやかな撹拌が、二相混合物を形成するのに十分
であることが見出された。次に、アルキル化剤として使
用されるハロゲン化アセトニトリルを二相反応混合物に
加える。アルキル化剤の緩慢な添加は、優勢なアルキル
化オキシインドール2aまたは2bに対する選択性を改
善する。
【0045】本発明の方法において形成されるエナンチ
オマーの光学的純度は、もとの溶液中の全エナンチオマ
ーの%としての反応生成物中のエナンチオマーの過剰と
して示すことができる。エナンチオマーの量は、普通
“ee%”として略されるエナンチオマー過剰%として
示される。エナンチオマー過剰%は、次のようにして計
算することができる。
オマーの光学的純度は、もとの溶液中の全エナンチオマ
ーの%としての反応生成物中のエナンチオマーの過剰と
して示すことができる。エナンチオマーの量は、普通
“ee%”として略されるエナンチオマー過剰%として
示される。エナンチオマー過剰%は、次のようにして計
算することができる。
【0046】
【数1】 式中、〔A〕は、一方のエナンチオマーの濃度である。
〔B〕は、他方のエナンチオマーの濃度である。
〔B〕は、他方のエナンチオマーの濃度である。
【0047】完全に分割された物質においては、エナン
チオマー過剰は、重量において全物質に等しく、その結
果ee%、すなわち、光学的純度は100%である。勿
論、それぞれのエナンチオマーの濃度は、同じ基礎に基
づき示されそしてエナンチオマーは同じ分子量を有して
いるために、重量またはモルを基にして示すことができ
る。
チオマー過剰は、重量において全物質に等しく、その結
果ee%、すなわち、光学的純度は100%である。勿
論、それぞれのエナンチオマーの濃度は、同じ基礎に基
づき示されそしてエナンチオマーは同じ分子量を有して
いるために、重量またはモルを基にして示すことができ
る。
【0048】多数の置換されたN−ベンジルシンコニニ
ウム塩を、アルキル化オキシインドール2aへのオキシ
インドール1の選択的変換に対して選別した。反応は、
すべて、窒素下において50%NaOH8mlおよびト
ルエン20mlからなる2−相系中でオキシインドール
1(2.5ミリモル)および適当な触媒(0.25ミリ
モル)の混合物を10分撹拌することにより実施する。
次に、トルエン20ml中のクロロアセトニトリル
(2.75ミリモル)の溶液を1時間にわたって注射器
ポンプにより加える。添加完了後、反応混合物を化学変
換についてGLCにより分析する。アルキル化オキシイ
ンドール2aのエナンチオマー過剰を、カイラルセルO
DカラムまたはカイラルセルOJカラム(Daicel
Chemical Industries Lt
d.)上でHPLCによって、または、カイラルシフト
試薬としてトリス〔3−(ヘプタフルオロプロピル−ヒ
ドロキシメチレン〕−d−カンホラト〕ユーロピウム
(III)を使用してNMRスペクトロスコピーによっ
て測定する。結果は、表1に要約する通りである。
ウム塩を、アルキル化オキシインドール2aへのオキシ
インドール1の選択的変換に対して選別した。反応は、
すべて、窒素下において50%NaOH8mlおよびト
ルエン20mlからなる2−相系中でオキシインドール
1(2.5ミリモル)および適当な触媒(0.25ミリ
モル)の混合物を10分撹拌することにより実施する。
次に、トルエン20ml中のクロロアセトニトリル
(2.75ミリモル)の溶液を1時間にわたって注射器
ポンプにより加える。添加完了後、反応混合物を化学変
換についてGLCにより分析する。アルキル化オキシイ
ンドール2aのエナンチオマー過剰を、カイラルセルO
DカラムまたはカイラルセルOJカラム(Daicel
Chemical Industries Lt
d.)上でHPLCによって、または、カイラルシフト
試薬としてトリス〔3−(ヘプタフルオロプロピル−ヒ
ドロキシメチレン〕−d−カンホラト〕ユーロピウム
(III)を使用してNMRスペクトロスコピーによっ
て測定する。結果は、表1に要約する通りである。
【0049】
【表1】
【0050】Br、ClまたはCF3のような電子吸引
基による触媒のベンジル部分の3および(または)4位
における置換は、アルキル化オキシインドール2aのe
e%を有意に増大する(実験7、8、9および12)。
これは、おそらく、シンコニニウム触媒のN−原子上の
増大された陽特性の結果として形成されるよりタイトな
イオン−対(tighter ion−pair)によ
る。電子吸引基によるee%の観察される強化は主に誘
起結果によるそして共鳴効果は4−シアノベンジルシン
コニニウムブロマイドに対して観察される低ee%によ
って示唆されない(実験10)。フルオロ−置換された
触媒は、まだ確認されていない理由によって、意外には
低いee%を与える(実験3および6)。予期されるよ
うに、ジヒドロシンコニニウム触媒は、相当するシンコ
ニニウム塩と同様に挙動する(実験9および15)。意
外にも、適度のee%は、ベンジルキニジニウムブロマ
イドを使用して観察される(実験16)。ベンジル基を
さらに電子吸引基で置換した場合、ee%の改善は観察
されない(実験17)。反応のee%が低い場合に対し
て僅かな対イオン効果が観察される(実験1および
2)。反応のee%がかなり高い場合、対イオン効果は
存在しない。
基による触媒のベンジル部分の3および(または)4位
における置換は、アルキル化オキシインドール2aのe
e%を有意に増大する(実験7、8、9および12)。
これは、おそらく、シンコニニウム触媒のN−原子上の
増大された陽特性の結果として形成されるよりタイトな
イオン−対(tighter ion−pair)によ
る。電子吸引基によるee%の観察される強化は主に誘
起結果によるそして共鳴効果は4−シアノベンジルシン
コニニウムブロマイドに対して観察される低ee%によ
って示唆されない(実験10)。フルオロ−置換された
触媒は、まだ確認されていない理由によって、意外には
低いee%を与える(実験3および6)。予期されるよ
うに、ジヒドロシンコニニウム触媒は、相当するシンコ
ニニウム塩と同様に挙動する(実験9および15)。意
外にも、適度のee%は、ベンジルキニジニウムブロマ
イドを使用して観察される(実験16)。ベンジル基を
さらに電子吸引基で置換した場合、ee%の改善は観察
されない(実験17)。反応のee%が低い場合に対し
て僅かな対イオン効果が観察される(実験1および
2)。反応のee%がかなり高い場合、対イオン効果は
存在しない。
【0051】一般に、本発明の立体選択的合成において
形成された優勢なアルキル化オキシインドールを、形成
された他のオキシインドールから分離することはできな
い。それ故に、アルキル化オキシインドールを含有する
粗製混合物を、反応の次の工程に使用する。この反応の
工程は、水素ガスの存在下における接触還元によりアル
キル化オキシインドールのニトリル基を相当する第1ア
ミンに変換することからなる。この反応の工程は、普通
の技術を使用して実施することができる。例えば、立体
選択的合成からの粗製反応生成物を、メタノール、エタ
ノールまたは2−プロパノールのような適当な溶剤中に
とることができる。得られた溶液を、水性、アルコール
性の濃HCl媒質中において、PtO2または白金付炭
素のような金属触媒の接触量の存在下で水素添加して第
1アミン3aおよび3bからなる混合物を形成すること
ができる。触媒は、典型的には、約5〜50重量%の量
で使用される。反応は、約15〜30℃の温度で約1〜
2時間反応が実質的に完了するまで実施する。硫酸、燐
酸および臭化水素酸のような酸を、HClの代りに使用
することができる。第1アミンのee%は、ニトリルの
接触還元の開始時におけるオキシインドールの相対的割
合と大体同じ相対的割合で形成される。
形成された優勢なアルキル化オキシインドールを、形成
された他のオキシインドールから分離することはできな
い。それ故に、アルキル化オキシインドールを含有する
粗製混合物を、反応の次の工程に使用する。この反応の
工程は、水素ガスの存在下における接触還元によりアル
キル化オキシインドールのニトリル基を相当する第1ア
ミンに変換することからなる。この反応の工程は、普通
の技術を使用して実施することができる。例えば、立体
選択的合成からの粗製反応生成物を、メタノール、エタ
ノールまたは2−プロパノールのような適当な溶剤中に
とることができる。得られた溶液を、水性、アルコール
性の濃HCl媒質中において、PtO2または白金付炭
素のような金属触媒の接触量の存在下で水素添加して第
1アミン3aおよび3bからなる混合物を形成すること
ができる。触媒は、典型的には、約5〜50重量%の量
で使用される。反応は、約15〜30℃の温度で約1〜
2時間反応が実質的に完了するまで実施する。硫酸、燐
酸および臭化水素酸のような酸を、HClの代りに使用
することができる。第1アミンのee%は、ニトリルの
接触還元の開始時におけるオキシインドールの相対的割
合と大体同じ相対的割合で形成される。
【0052】還元反応からのエナンチオマー混合物中に
おける第1アミン3aおよび3bのee%は、さらに酒
石酸の光学的に活性な誘導体による分割によってさらに
改善することができる。ジアステレオマー塩の異なる溶
解度特性は、一方の塩を選択的に単離することを可能に
する。さらに詳しくは、溶液中に第1アミンの両方のエ
ナンチオマーを含有する反応混合物を、酒石酸の光学的
に活性な誘導体と反応させて塩を形成させる。この塩
は、反応混合物中で容易に沈澱を形成する。光学的に精
製された状態のエナンチオマーは、鉱物性塩基による処
理により沈澱から採取することができる。
おける第1アミン3aおよび3bのee%は、さらに酒
石酸の光学的に活性な誘導体による分割によってさらに
改善することができる。ジアステレオマー塩の異なる溶
解度特性は、一方の塩を選択的に単離することを可能に
する。さらに詳しくは、溶液中に第1アミンの両方のエ
ナンチオマーを含有する反応混合物を、酒石酸の光学的
に活性な誘導体と反応させて塩を形成させる。この塩
は、反応混合物中で容易に沈澱を形成する。光学的に精
製された状態のエナンチオマーは、鉱物性塩基による処
理により沈澱から採取することができる。
【0053】さらに詳しくは、第1アミンのエナンチオ
マーは、ジベンゾイル−D−酒石酸、ジベンゾイル−L
−酒石酸、ジトルオイル−D−酒石酸またはジトルオイ
ル−L−酒石酸からなる群から選択されたカイラル酸を
使用して分割することができる。好ましいカイラル酸
は、ジベンゾイル−D−酒石酸である。何故かという
と、この酸を使用して、比較的高い光学的純度で、エナ
ンチオマー混合物から選択的に1,3−ジメチル−5−
メトキシオキシインドリルエチルアミンのS−エナンチ
オマーを沈澱することができるからである。カイラル酸
が実質的に光学的に純粋な状態にあることが好ましい。
D−形態のカイラル酸は、エナンチオマー3aを選択的
に沈澱させるために使用することができそして他方L−
形態のカイラル酸は、エナンチオマー3bを選択的に沈
澱させるために使用することができる。
マーは、ジベンゾイル−D−酒石酸、ジベンゾイル−L
−酒石酸、ジトルオイル−D−酒石酸またはジトルオイ
ル−L−酒石酸からなる群から選択されたカイラル酸を
使用して分割することができる。好ましいカイラル酸
は、ジベンゾイル−D−酒石酸である。何故かという
と、この酸を使用して、比較的高い光学的純度で、エナ
ンチオマー混合物から選択的に1,3−ジメチル−5−
メトキシオキシインドリルエチルアミンのS−エナンチ
オマーを沈澱することができるからである。カイラル酸
が実質的に光学的に純粋な状態にあることが好ましい。
D−形態のカイラル酸は、エナンチオマー3aを選択的
に沈澱させるために使用することができそして他方L−
形態のカイラル酸は、エナンチオマー3bを選択的に沈
澱させるために使用することができる。
【0054】濃縮法(enrichment proc
ess)において使用されるカイラル酸の量は、一般に
第1アミン1当量当り酸約0.5〜1当量、好ましくは
約0.6〜0.9当量である。分割剤として使用される
カイラル酸の量は、選択的に沈澱される第1アミンのエ
ナンチオマーの確認に影響を及ぼすということが見出さ
れた。例えば、ラセミアミン3aおよび3bを、アセト
ニトリルのような適当な溶剤中においてジベンゾイル−
D−酒石酸の1当量または2当量以上で処理する場合
は、R−エナンチオマー3bに相当するジアステレオマ
ー塩が選択的に沈澱される。他方、ジベンゾイル−D−
酒石酸の1当量より少ない量を使用する場合は、S−エ
ナンチオマー3aに相当するジアステレオマー塩が選択
的に沈澱される。本発明の濃縮法を実施する好適な方法
においては、第1アミンの1当量当り酸約0.6〜0.
9当量の量でジベンゾイル−D−酒石酸を使用して、エ
ナンチオマー3aを3aおよび3bのラセミ混合物から
選択的に沈澱する。
ess)において使用されるカイラル酸の量は、一般に
第1アミン1当量当り酸約0.5〜1当量、好ましくは
約0.6〜0.9当量である。分割剤として使用される
カイラル酸の量は、選択的に沈澱される第1アミンのエ
ナンチオマーの確認に影響を及ぼすということが見出さ
れた。例えば、ラセミアミン3aおよび3bを、アセト
ニトリルのような適当な溶剤中においてジベンゾイル−
D−酒石酸の1当量または2当量以上で処理する場合
は、R−エナンチオマー3bに相当するジアステレオマ
ー塩が選択的に沈澱される。他方、ジベンゾイル−D−
酒石酸の1当量より少ない量を使用する場合は、S−エ
ナンチオマー3aに相当するジアステレオマー塩が選択
的に沈澱される。本発明の濃縮法を実施する好適な方法
においては、第1アミンの1当量当り酸約0.6〜0.
9当量の量でジベンゾイル−D−酒石酸を使用して、エ
ナンチオマー3aを3aおよび3bのラセミ混合物から
選択的に沈澱する。
【0055】濃縮法は、エナンチオマーおよびカイラル
酸を含有する溶液中で実施される。この溶液は、エナン
チオマーおよびカイラル酸は可溶性であるが、エナンチ
オマーの酒石酸塩の一方が不溶性であり、その結果エナ
ンチオマーの塩の一方が選択的に沈澱するような有機溶
剤を使用して製造される。溶剤は、典型的には、環式ま
たは非環式の置換された炭化水素のような液状有機化合
物である。エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキ
サンおよびテトラヒドロフランを使用することができ
る。適当なハロゲン化溶剤の例は、塩化メチレンおよび
クロロホルムである。有機化合物は、トルエンまたはキ
シレンのような芳香族化合物であってもよい。アセトニ
トリルおよびプロピオンニトリルのような脂肪族ニトリ
ルも、また、使用することができる。好ましい溶剤は、
アセトニトリルである。分割される混合物中のエナンチ
オマーの量に対する溶剤容量の比は、比較的広い範囲に
わたり変化することができる。エナンチオマーの量に対
する溶剤の量の比は、典型的には約5:1〜15:1で
ある。この比は、溶剤中のエナンチオマーの重量に対す
る溶剤の容量として示されるものである。好ましくは、
この比は、約8:1〜12:1である。本発明を実施す
る好ましい方法においては、エナンチオマーの重量に対
する溶剤の容量の比は、約10:1である。
酸を含有する溶液中で実施される。この溶液は、エナン
チオマーおよびカイラル酸は可溶性であるが、エナンチ
オマーの酒石酸塩の一方が不溶性であり、その結果エナ
ンチオマーの塩の一方が選択的に沈澱するような有機溶
剤を使用して製造される。溶剤は、典型的には、環式ま
たは非環式の置換された炭化水素のような液状有機化合
物である。エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキ
サンおよびテトラヒドロフランを使用することができ
る。適当なハロゲン化溶剤の例は、塩化メチレンおよび
クロロホルムである。有機化合物は、トルエンまたはキ
シレンのような芳香族化合物であってもよい。アセトニ
トリルおよびプロピオンニトリルのような脂肪族ニトリ
ルも、また、使用することができる。好ましい溶剤は、
アセトニトリルである。分割される混合物中のエナンチ
オマーの量に対する溶剤容量の比は、比較的広い範囲に
わたり変化することができる。エナンチオマーの量に対
する溶剤の量の比は、典型的には約5:1〜15:1で
ある。この比は、溶剤中のエナンチオマーの重量に対す
る溶剤の容量として示されるものである。好ましくは、
この比は、約8:1〜12:1である。本発明を実施す
る好ましい方法においては、エナンチオマーの重量に対
する溶剤の容量の比は、約10:1である。
【0056】エナンチオマーを含有する溶液は、エナン
チオマー混合物を溶剤に溶解することにより製造するこ
とができる。溶解は、典型的には約0〜60℃の温度で
実施することができるが、一般に約18〜22℃の室温
で実施される。同様に、カイラル酸を、一般にエナンチ
オマー混合物に対して使用した溶剤と同じ溶剤である溶
剤に溶解することができる。
チオマー混合物を溶剤に溶解することにより製造するこ
とができる。溶解は、典型的には約0〜60℃の温度で
実施することができるが、一般に約18〜22℃の室温
で実施される。同様に、カイラル酸を、一般にエナンチ
オマー混合物に対して使用した溶剤と同じ溶剤である溶
剤に溶解することができる。
【0057】分割剤をエナンチオマーの溶液に加えた
後、得られた溶液を、カイラル酸と選択的に沈澱される
エナンチオマーとの塩からなる沈澱が形成される条件下
に放置する。放置は、典型的には、約0〜30℃の温度
で実施される。塩は、一般に低温度で溶剤中に不溶性で
あるので、この範囲の下部末端の温度の使用は、一般
に、沈澱の形成を容易にしそして収率を増大する。他方
において、この範囲の上部末端の温度の使用は、一般に
高い選択性を与える、すなわち、エナンチオマーの塩の
一方の形成は、他の塩以上に有利となる。
後、得られた溶液を、カイラル酸と選択的に沈澱される
エナンチオマーとの塩からなる沈澱が形成される条件下
に放置する。放置は、典型的には、約0〜30℃の温度
で実施される。塩は、一般に低温度で溶剤中に不溶性で
あるので、この範囲の下部末端の温度の使用は、一般
に、沈澱の形成を容易にしそして収率を増大する。他方
において、この範囲の上部末端の温度の使用は、一般に
高い選択性を与える、すなわち、エナンチオマーの塩の
一方の形成は、他の塩以上に有利となる。
【0058】本発明による第1アミンのエナンチオマー
混合物の分割は、酒石酸の塩の形態の一方のエナンチオ
マーの沈澱を与える。この酒石酸塩は、普通の技術によ
って相当する遊離塩基に変換することができる。例え
ば、酒石酸塩を水に溶解しそして得られた溶液を、実質
的に塩基性混合物を与えるのに十分な量の非毒性の無機
塩基からなる水溶液で処理することができる。適当な塩
基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウムおよび炭酸カリウムを包含する。アミンは、水
溶液から有機溶剤で抽出する。有機溶剤、例えば塩化メ
チレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、またはトルエ
ンを、この目的に対して使用することができる。有機相
は、水性相から分離することができる。有機相から溶剤
を蒸発して遊離塩基の形態のアミンを得る。このアミン
は、一般にさらに精製することなしに利用することがで
きる。相当する遊離塩基への酒石酸塩の変換は、周囲温
度で実施することができる。
混合物の分割は、酒石酸の塩の形態の一方のエナンチオ
マーの沈澱を与える。この酒石酸塩は、普通の技術によ
って相当する遊離塩基に変換することができる。例え
ば、酒石酸塩を水に溶解しそして得られた溶液を、実質
的に塩基性混合物を与えるのに十分な量の非毒性の無機
塩基からなる水溶液で処理することができる。適当な塩
基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウムおよび炭酸カリウムを包含する。アミンは、水
溶液から有機溶剤で抽出する。有機溶剤、例えば塩化メ
チレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、またはトルエ
ンを、この目的に対して使用することができる。有機相
は、水性相から分離することができる。有機相から溶剤
を蒸発して遊離塩基の形態のアミンを得る。このアミン
は、一般にさらに精製することなしに利用することがで
きる。相当する遊離塩基への酒石酸塩の変換は、周囲温
度で実施することができる。
【0059】本発明の不整合成および酒石酸の光学的に
活性な誘導体による分割によって得られたee%として
示される第1アミン3aまたは3bの光学的純度は、典
型的には、少なくとも約70ee%である。さらに再結
晶により精製することなしに、約70〜80ee%の光
学的純度を達成することができる。光学的純度の程度
は、1または2回の再結晶工程により約96〜99%に
高めることができる。最適の濃縮レベルは、最少の実験
により達成することができる。
活性な誘導体による分割によって得られたee%として
示される第1アミン3aまたは3bの光学的純度は、典
型的には、少なくとも約70ee%である。さらに再結
晶により精製することなしに、約70〜80ee%の光
学的純度を達成することができる。光学的純度の程度
は、1または2回の再結晶工程により約96〜99%に
高めることができる。最適の濃縮レベルは、最少の実験
により達成することができる。
【0060】本発明によるアルキル化オキシインドール
2aおよび2bの立体選択的合成は、濃縮工程において
問題の第1アミン3aまたは3bのエナンチオマーの化
学的収率を実質的に増大することを可能にする。特に、
出発混合物中の所望のエナンチオマーの高度の濃度のた
めに、一方のアルキル化オキシインドールが優勢である
アルキル化オキシインドールのエナンチオマー混合物の
濃縮(本発明におけるような)は、アルキル化オキシイ
ンドールのラセミ混合物の濃縮よりも問題の第1アミン
の高い化学的収率を与える。
2aおよび2bの立体選択的合成は、濃縮工程において
問題の第1アミン3aまたは3bのエナンチオマーの化
学的収率を実質的に増大することを可能にする。特に、
出発混合物中の所望のエナンチオマーの高度の濃度のた
めに、一方のアルキル化オキシインドールが優勢である
アルキル化オキシインドールのエナンチオマー混合物の
濃縮(本発明におけるような)は、アルキル化オキシイ
ンドールのラセミ混合物の濃縮よりも問題の第1アミン
の高い化学的収率を与える。
【0061】本発明において得られるラセミ混合物中の
エナンチオマーの濃度は、(1)第1アミンを(−)−
メンチルクロロホルメートで処理し次いで相当するジア
ステレオマーカルバメートをHPLC分析することによ
ってまたは(2)アミンを(+)−樟脳スルホニルクロ
ライドで処理し次いで相当するスルホンアミドをHPL
C分析することによって測定することができる。エナン
チオマーの相対的な組成は、HPLCクロマトグラムに
おけるジアステレオマーに相当するピーク下の面積によ
り与えられる。
エナンチオマーの濃度は、(1)第1アミンを(−)−
メンチルクロロホルメートで処理し次いで相当するジア
ステレオマーカルバメートをHPLC分析することによ
ってまたは(2)アミンを(+)−樟脳スルホニルクロ
ライドで処理し次いで相当するスルホンアミドをHPL
C分析することによって測定することができる。エナン
チオマーの相対的な組成は、HPLCクロマトグラムに
おけるジアステレオマーに相当するピーク下の面積によ
り与えられる。
【0062】エナンチオマーの絶対的配置は、アミンを
絶対配置が確立されている既知の化合物に変換すること
によってあてはめられる。例えば、第1アミンの10−
位の炭素原子の絶対配置は、稀NaOHで中和すること
によりアミン3aまたは3bの酒石酸塩を相当する光学
的に純粋な第1アミン3aまたは3bに変換することに
よって測定することができる。得られた光学的に純粋な
第1アミンは、アミンを過剰のナトリウム金属の存在下
でn−ブタノール中で還流することによって、高収率で
還元的に環化することができる。次に、生成物を(S)
−(−)−α−メチルベンジルイソシアネートで誘導化
することができる。得られた生成物の光学的純度および
絶対配置は、SchonenbergerおよびBro
ssi:Helb.Chim.Acta.69:148
6(1986)の方法によるHPLC分析により確認す
ることができる。
絶対配置が確立されている既知の化合物に変換すること
によってあてはめられる。例えば、第1アミンの10−
位の炭素原子の絶対配置は、稀NaOHで中和すること
によりアミン3aまたは3bの酒石酸塩を相当する光学
的に純粋な第1アミン3aまたは3bに変換することに
よって測定することができる。得られた光学的に純粋な
第1アミンは、アミンを過剰のナトリウム金属の存在下
でn−ブタノール中で還流することによって、高収率で
還元的に環化することができる。次に、生成物を(S)
−(−)−α−メチルベンジルイソシアネートで誘導化
することができる。得られた生成物の光学的純度および
絶対配置は、SchonenbergerおよびBro
ssi:Helb.Chim.Acta.69:148
6(1986)の方法によるHPLC分析により確認す
ることができる。
【0063】本発明は、以下の実施例を参照することに
よってより十分に理解することができる。以下の実施例
において、部、割合、比および%は、すべて、特に説明
しない限りは重量によるものである。
よってより十分に理解することができる。以下の実施例
において、部、割合、比および%は、すべて、特に説明
しない限りは重量によるものである。
【0064】カイラル相転移アルキル化 実施例 1 触媒としてN−〔4−(トリフルオロメチル)ベンジ
ル〕シンコニニウムブロマイド トルエン20ml中に(±)−5−メトキシ−1,3−
ジメチルオキシインドール0.48gを含有する溶液
に、窒素下において、N−〔4−(トリフルオロメチ
ル)ベンジル〕シンコニニウムブロマイド(4−CF3
−BCNB)0.13g(10モル%)次いで50%N
aOH8mlを加える。混合物を10分撹拌した後、ト
ルエン20ml中にクロロアセトニトリル0.21gを
含有する溶液を、1時間にわたり滴加する。反応を完了
した後、氷冷水25mlを加える。混合物を、トルエン
10mlですすいだ小さなセライト床を通して濾過す
る。濾液を分離漏斗に移しそして2層を分離する。トル
エン抽出液を減圧下で濃縮しそして残留物を、溶離剤と
して10%イソプロパノール−ヘキサン混合物を使用し
て、ダイセルカイラルセルODカラム上で分析する。R
がメチルである化合物2aのエナンチオマー過剰は、7
2%であることが測定された。
ル〕シンコニニウムブロマイド トルエン20ml中に(±)−5−メトキシ−1,3−
ジメチルオキシインドール0.48gを含有する溶液
に、窒素下において、N−〔4−(トリフルオロメチ
ル)ベンジル〕シンコニニウムブロマイド(4−CF3
−BCNB)0.13g(10モル%)次いで50%N
aOH8mlを加える。混合物を10分撹拌した後、ト
ルエン20ml中にクロロアセトニトリル0.21gを
含有する溶液を、1時間にわたり滴加する。反応を完了
した後、氷冷水25mlを加える。混合物を、トルエン
10mlですすいだ小さなセライト床を通して濾過す
る。濾液を分離漏斗に移しそして2層を分離する。トル
エン抽出液を減圧下で濃縮しそして残留物を、溶離剤と
して10%イソプロパノール−ヘキサン混合物を使用し
て、ダイセルカイラルセルODカラム上で分析する。R
がメチルである化合物2aのエナンチオマー過剰は、7
2%であることが測定された。
【0065】実施例 2 触媒としてN−〔3,4−(ジクロロ)ベンジル〕シン
コニニウムクロライド 同じ方法でN−〔3,4−(ジクロロ)ベンジル〕シン
コニニウムクロライド(3,4−Cl2−BCNC)
0.12gを使用して、実施例1に記載した操作を反復
する。Rがメチルである化合物2aのエナンチオマー過
剰は、反応混合物のHPLC検査により測定して78%
であることが見出された。
コニニウムクロライド 同じ方法でN−〔3,4−(ジクロロ)ベンジル〕シン
コニニウムクロライド(3,4−Cl2−BCNC)
0.12gを使用して、実施例1に記載した操作を反復
する。Rがメチルである化合物2aのエナンチオマー過
剰は、反応混合物のHPLC検査により測定して78%
であることが見出された。
【0066】実施例 3 触媒としてN−〔4−ブロモベンジル〕シンコニニウム
ブロマイド 同じ方法でN−〔4−ブロモベンジル〕シンコニニウム
ブロマイド(4−Br−BCNB)0.14gを使用し
て、実施例1に記載した操作を反復する。Rがメチルで
ある化合物2aのエナンチオマー過剰は、反応混合物の
HPLC検査により測定して68%であることが見出さ
れた。
ブロマイド 同じ方法でN−〔4−ブロモベンジル〕シンコニニウム
ブロマイド(4−Br−BCNB)0.14gを使用し
て、実施例1に記載した操作を反復する。Rがメチルで
ある化合物2aのエナンチオマー過剰は、反応混合物の
HPLC検査により測定して68%であることが見出さ
れた。
【0067】実施例 4 触媒としてN−〔3−ブロモベンジル〕シンコニニウム
ブロマイド 同じ方法でN−〔3−ブロモベンジル〕シンコニニウム
ブロマイド(3−Br−BCNB)0.14gを使用し
て、実施例1に記載した操作を反復する。Rがメチルで
ある化合物2aのエナンチオマー過剰は、反応混合物の
HPLC検査により測定して48%であることが見出さ
れた。
ブロマイド 同じ方法でN−〔3−ブロモベンジル〕シンコニニウム
ブロマイド(3−Br−BCNB)0.14gを使用し
て、実施例1に記載した操作を反復する。Rがメチルで
ある化合物2aのエナンチオマー過剰は、反応混合物の
HPLC検査により測定して48%であることが見出さ
れた。
【0068】実施例 5 触媒としてN−ベンジルキニジニウムブロマイド 同じ方法でN−ベンジルキニジニウムブロマイド(BQ
NC)0.13gを使用して、実施例1に記載した操作
を反復する。Rがメチルである化合物2aのエナンチオ
マー過剰は、反応混合物のHPLC検査により39%で
あることが測定された。
NC)0.13gを使用して、実施例1に記載した操作
を反復する。Rがメチルである化合物2aのエナンチオ
マー過剰は、反応混合物のHPLC検査により39%で
あることが測定された。
【0069】実施例 6 触媒としてN−〔3,4−ジクロロベンジル〕キニジニ
ウムクロライド 同じ方法でN−〔3,4−ジクロロベンジル〕キニジニ
ウムクロライド(3,4−Cl2−BQNC)0.20
gを使用して、実施例1に記載した操作を反復する。R
がメチルである化合物2aのエナンチオマー過剰は、反
応混合物のHPLC検査により77%であることが測定
された。
ウムクロライド 同じ方法でN−〔3,4−ジクロロベンジル〕キニジニ
ウムクロライド(3,4−Cl2−BQNC)0.20
gを使用して、実施例1に記載した操作を反復する。R
がメチルである化合物2aのエナンチオマー過剰は、反
応混合物のHPLC検査により77%であることが測定
された。
【0070】実施例 7 触媒としてN−〔4−(トリフルオロメチル)ベンジ
ル〕ジヒドロシンコニニウムブロマイド 同じ方法でN−〔4−(トリフルオロメチル)ベンジ
ル〕ジヒドロシンコニニウムブロマイド(4−CF3−
H2−BCNB)0.13gを使用して、実施例1に記
載した操作を反復する。Rがメチルである化合物2aの
エナンチオマー過剰は、HPLC検査により69%であ
ることが見出された。
ル〕ジヒドロシンコニニウムブロマイド 同じ方法でN−〔4−(トリフルオロメチル)ベンジ
ル〕ジヒドロシンコニニウムブロマイド(4−CF3−
H2−BCNB)0.13gを使用して、実施例1に記
載した操作を反復する。Rがメチルである化合物2aの
エナンチオマー過剰は、HPLC検査により69%であ
ることが見出された。
【0071】実施例 8 触媒としてN−〔4−クロロべンジル〕シンコニニウム
ブロマイド 同じ方法でN−〔4−クロロベンジル〕シンコニニウム
ブロマイド(4−Cl−BCNB)0.13gを使用し
て、実施例1に記載した操作を反復する。Rがメチルで
ある化合物2aのエナンチオマー過剰は、反応混合物の
HPLC検査により70%であることが見出された。
ブロマイド 同じ方法でN−〔4−クロロベンジル〕シンコニニウム
ブロマイド(4−Cl−BCNB)0.13gを使用し
て、実施例1に記載した操作を反復する。Rがメチルで
ある化合物2aのエナンチオマー過剰は、反応混合物の
HPLC検査により70%であることが見出された。
【0072】実施例 9 触媒としてN−〔3,4−(ジクロロ)ベンジル〕シン
コニニウムブロマイド 同じ方法で3,4−Cl2−BCNB 0.12gを使
用して、実施例1に記載した操作を反復する。Rがメチ
ルである化合物2aのエナンチオマー過剰は、反応混合
物のHPLC検査により測定して77%であることが見
出された。
コニニウムブロマイド 同じ方法で3,4−Cl2−BCNB 0.12gを使
用して、実施例1に記載した操作を反復する。Rがメチ
ルである化合物2aのエナンチオマー過剰は、反応混合
物のHPLC検査により測定して77%であることが見
出された。
【0073】実施例 10 工程(A):触媒としてN−〔3,4−(ジクロロ)ベ
ンジル〕シンコニニウムクロライド トルエン200ml中に(±)−5−メトキシ−1,3
−ジメチル−オキシインドール5.0gおよび3,4−
Cl2−BCNC 1.92g(15モル%)を含有す
る混合物に、有効なN2掃過下において、50%NaO
H40mlを加える。この混合物を10分撹拌した後、
トルエン20ml中にクロロアセトニトリル2.17g
を含有する溶液を1時間にわたって加える。反応完了
後、混合物を10〜15℃に冷却しそして氷冷H2O
160mlを加える。反応混合物を、トルエン40ml
ですすいだセライト床を通して濾過する。合した濾液
を、分離漏斗に移しそして2層を分離する。トルエン溶
液を冷3N HCl100mlおよび冷H2O 100
mlで抽出する。溶剤を蒸発した後、Rがメチルである
化合物2a 5.02g(83%)を、僅かに帯褐色の
油として単離する。化合物2aのエナンチオマー過剰
は、HPLCによって73%であることが測定された。
ンジル〕シンコニニウムクロライド トルエン200ml中に(±)−5−メトキシ−1,3
−ジメチル−オキシインドール5.0gおよび3,4−
Cl2−BCNC 1.92g(15モル%)を含有す
る混合物に、有効なN2掃過下において、50%NaO
H40mlを加える。この混合物を10分撹拌した後、
トルエン20ml中にクロロアセトニトリル2.17g
を含有する溶液を1時間にわたって加える。反応完了
後、混合物を10〜15℃に冷却しそして氷冷H2O
160mlを加える。反応混合物を、トルエン40ml
ですすいだセライト床を通して濾過する。合した濾液
を、分離漏斗に移しそして2層を分離する。トルエン溶
液を冷3N HCl100mlおよび冷H2O 100
mlで抽出する。溶剤を蒸発した後、Rがメチルである
化合物2a 5.02g(83%)を、僅かに帯褐色の
油として単離する。化合物2aのエナンチオマー過剰
は、HPLCによって73%であることが測定された。
【0074】工程(B):第1アミンへのニトリルの接
触還元 工程(A)から得られたニトリル2aをメタノール50
mlおよび濃塩酸7.25mlにとる。PtO20.5
gを加える。混合物を、45psiで3時間水素添加に
うけしめる。触媒を、メタノール15mlですすいだ濾
紙を通した濾過により除去する。合した濾液を減圧下で
濃縮しそして残留物を氷冷水100mlに溶解する。酸
性の水溶液を、はじめに塩化メチレン50mlで抽出し
そしてそれから50%NaOH 5mlで塩基性にす
る。この塩基性水溶液を塩化メチレン(3×50ml)
で抽出する。合した有機抽出液を乾燥(Na2SO4)
しそして減圧下で濃縮して相当するアミン3a 4.7
0g(92%)を得る。
触還元 工程(A)から得られたニトリル2aをメタノール50
mlおよび濃塩酸7.25mlにとる。PtO20.5
gを加える。混合物を、45psiで3時間水素添加に
うけしめる。触媒を、メタノール15mlですすいだ濾
紙を通した濾過により除去する。合した濾液を減圧下で
濃縮しそして残留物を氷冷水100mlに溶解する。酸
性の水溶液を、はじめに塩化メチレン50mlで抽出し
そしてそれから50%NaOH 5mlで塩基性にす
る。この塩基性水溶液を塩化メチレン(3×50ml)
で抽出する。合した有機抽出液を乾燥(Na2SO4)
しそして減圧下で濃縮して相当するアミン3a 4.7
0g(92%)を得る。
【0075】工程(C):カイラル酒石酸による選択的
沈澱によるアミンの濃縮 工程(B)からのアミン3aを、アセトニトリル25m
lに溶解する。アセトニトリル25ml中にジベンゾイ
ル−D−酒石酸6.42gを含有する溶液を、窒素下
で、急速に加える。さらに30分撹拌した後、形成した
沈澱を濾過して白色の固体10.38gを得る。この固
体を10%水−アセトニトリル混合物60mlから再結
晶してアミンの酒石酸塩7.86g(47.4%)を得
る。融点136〜137℃。光学的純度は、(+)−樟
脳スルホニルクロライドによる誘導化次いで相当するス
ルホンアミドのHPLC分析によって99%であること
が測定された。
沈澱によるアミンの濃縮 工程(B)からのアミン3aを、アセトニトリル25m
lに溶解する。アセトニトリル25ml中にジベンゾイ
ル−D−酒石酸6.42gを含有する溶液を、窒素下
で、急速に加える。さらに30分撹拌した後、形成した
沈澱を濾過して白色の固体10.38gを得る。この固
体を10%水−アセトニトリル混合物60mlから再結
晶してアミンの酒石酸塩7.86g(47.4%)を得
る。融点136〜137℃。光学的純度は、(+)−樟
脳スルホニルクロライドによる誘導化次いで相当するス
ルホンアミドのHPLC分析によって99%であること
が測定された。
【0076】実施例 11 触媒としてN−〔4−(トリフルオロメチル)ベンジ
ル〕シンコニジニウムブロマイド この触媒の使用は、(+)−フィソスチグミンに導かれ
る異性体を優勢的に与える。
ル〕シンコニジニウムブロマイド この触媒の使用は、(+)−フィソスチグミンに導かれ
る異性体を優勢的に与える。
【0077】トルエン50mlおよび50%NaOH
10ml中に1,3−ジメチル−5−メトキシオキシイ
ンドール1.19gおよびクロロアセトニトリル0.8
3gを含有する撹拌溶液に、窒素下において、上記触媒
0.53gを一度に加える。30分後に、層を分離す
る。トルエン溶液を、水で洗滌しそしてそれから減圧下
で濃縮して定量的な収率で所望の生成物を得る。エナン
チオマー2bのエナンチオマー過剰(ee)は、次の方
法で41%であることが測定された。ニトリルを、実施
例10の工程(B)に記載したように相当するアミンに
還元し次いでこのアミンを(−)−メンチルクロロホル
メートで誘導化し、得られたカルバメートを溶離剤とし
て10%アセトニトリル/塩化メチレンを使用したワッ
トマンパーチシルPXS10/25カラム(2ml/
分;検出254nm)上でHPLC分析する。
10ml中に1,3−ジメチル−5−メトキシオキシイ
ンドール1.19gおよびクロロアセトニトリル0.8
3gを含有する撹拌溶液に、窒素下において、上記触媒
0.53gを一度に加える。30分後に、層を分離す
る。トルエン溶液を、水で洗滌しそしてそれから減圧下
で濃縮して定量的な収率で所望の生成物を得る。エナン
チオマー2bのエナンチオマー過剰(ee)は、次の方
法で41%であることが測定された。ニトリルを、実施
例10の工程(B)に記載したように相当するアミンに
還元し次いでこのアミンを(−)−メンチルクロロホル
メートで誘導化し、得られたカルバメートを溶離剤とし
て10%アセトニトリル/塩化メチレンを使用したワッ
トマンパーチシルPXS10/25カラム(2ml/
分;検出254nm)上でHPLC分析する。
【0078】実施例 12 触媒としてN−〔3−(トリフルオロメチル)ベンジ
ル〕シンコニニウムブロマイド 同じ方法でN−〔3−(トリフルオロメチル)ベンジ
ル〕シンコニニウムブロマイド(3−CF3−BCN
B)0.13gを使用して実施例1に記載した操作を反
復する。化合物2aのエナンチオマー過剰は、反応混合
物のHPLC検査により測定して68%であることが見
出された。
ル〕シンコニニウムブロマイド 同じ方法でN−〔3−(トリフルオロメチル)ベンジ
ル〕シンコニニウムブロマイド(3−CF3−BCN
B)0.13gを使用して実施例1に記載した操作を反
復する。化合物2aのエナンチオマー過剰は、反応混合
物のHPLC検査により測定して68%であることが見
出された。
【0079】実施例 13 触媒としてN−〔3,4−(ジクロロ)ベンジル〕シン
コニニウムクロライドおよび基質として(±)−5−エ
トキシ−1,3−ジメチルオキシインドール トルエン80ml中に(±)−5−エトキシ−1,3−
ジメチル−オキシインドール(また、1,3−ジヒドロ
−1,3−ジメチル−5−エトキシ−2H−インドール
−2−オンと称される)2.15gおよび3,4−Cl
2−BCNC0.77g(15モル%)を含有する混合
物に、有効なN2掃過下において、50%NaOH16
mlを加える。この混合物を10分撹拌した後、トルエ
ン8ml中にクロロアセトニトリル0.87gを含有す
る溶液を、1時間にわたって加える。反応完了後、氷冷
H2O 48mlを加える。反応混合物を、トルエン2
0mlですすいだセライト床を通して濾過する。合した
濾液を分離漏斗に移しそして2つの層を分離する。トル
エン溶液を2N HCl 20mlおよびH2O20m
lで2回抽出する。溶剤の蒸発後、僅かに帯褐色の油
を、溶離剤として10%イソプロパノール−ヘキサン混
合物を使用してダイセルカイラルセルODカラム上で検
査する。Rがエチルである化合物2aのエナンチオマー
過剰は、71%であることが測定された。
コニニウムクロライドおよび基質として(±)−5−エ
トキシ−1,3−ジメチルオキシインドール トルエン80ml中に(±)−5−エトキシ−1,3−
ジメチル−オキシインドール(また、1,3−ジヒドロ
−1,3−ジメチル−5−エトキシ−2H−インドール
−2−オンと称される)2.15gおよび3,4−Cl
2−BCNC0.77g(15モル%)を含有する混合
物に、有効なN2掃過下において、50%NaOH16
mlを加える。この混合物を10分撹拌した後、トルエ
ン8ml中にクロロアセトニトリル0.87gを含有す
る溶液を、1時間にわたって加える。反応完了後、氷冷
H2O 48mlを加える。反応混合物を、トルエン2
0mlですすいだセライト床を通して濾過する。合した
濾液を分離漏斗に移しそして2つの層を分離する。トル
エン溶液を2N HCl 20mlおよびH2O20m
lで2回抽出する。溶剤の蒸発後、僅かに帯褐色の油
を、溶離剤として10%イソプロパノール−ヘキサン混
合物を使用してダイセルカイラルセルODカラム上で検
査する。Rがエチルである化合物2aのエナンチオマー
過剰は、71%であることが測定された。
【0080】実施例 14 触媒としてN−〔3,4−(ジクロロ)ベンジル〕シン
コニニウムクロライドおよび基質として(±)−5−ベ
ンジルオキシ−1,3−ジメチルオキシインドール 同様な方法で5−ベンジルオキシ−1,3−ジヒドロ−
1,3−ジメチル−2H−インドール−2−オンとも称
される(±)−5−ベンジルオキシ−1,3−ジメチル
オキシインドール2.80gを使用して、実施例13に
記載した操作を反復する。Rがベンジルオキシである化
合物2aのエナンチオマー過剰は、溶離剤として40%
イソプロパノール−ヘキサンを使用したダイセルカイラ
ルセルOJカラム上のHPLC検査により73%である
ことが測定された。
コニニウムクロライドおよび基質として(±)−5−ベ
ンジルオキシ−1,3−ジメチルオキシインドール 同様な方法で5−ベンジルオキシ−1,3−ジヒドロ−
1,3−ジメチル−2H−インドール−2−オンとも称
される(±)−5−ベンジルオキシ−1,3−ジメチル
オキシインドール2.80gを使用して、実施例13に
記載した操作を反復する。Rがベンジルオキシである化
合物2aのエナンチオマー過剰は、溶離剤として40%
イソプロパノール−ヘキサンを使用したダイセルカイラ
ルセルOJカラム上のHPLC検査により73%である
ことが測定された。
【0081】実施例に使用した化合物(±)−5−メト
キシ−1,3−ジメチル−オキシインドールは、また、
1,3−ジヒドロ−1,3−ジメチル−5−メトキシ−
2H−インドール−2−オンと称される。
キシ−1,3−ジメチル−オキシインドールは、また、
1,3−ジヒドロ−1,3−ジメチル−5−メトキシ−
2H−インドール−2−オンと称される。
【0082】本発明の方法は、多数の利点を有する。エ
ナンチオマーを立体選択的に合成する方法は、高い化学
的収率および純度でフィソスチグミンおよびフィソスチ
グミン−様化合物のプレカーサーを与える。与えられた
構造の一方のエナンチオマーを他のエナンチオマーより
もかなりに優勢的に入手できることは、エナンチオマー
を後で分割する場合に得られる結果を増強することを可
能にする。立体選択的合成を実施する技術は、何れの異
常な困難さも与えない。この方法に対して必要な試薬
は、容易に入手できるかまたは普通の技術を使用して容
易に製造することができる。本発明は、フィソスチグミ
ンおよび関連した化合物の選択されたエナンチオマーの
実際的な経済的な全合成法を提供する。
ナンチオマーを立体選択的に合成する方法は、高い化学
的収率および純度でフィソスチグミンおよびフィソスチ
グミン−様化合物のプレカーサーを与える。与えられた
構造の一方のエナンチオマーを他のエナンチオマーより
もかなりに優勢的に入手できることは、エナンチオマー
を後で分割する場合に得られる結果を増強することを可
能にする。立体選択的合成を実施する技術は、何れの異
常な困難さも与えない。この方法に対して必要な試薬
は、容易に入手できるかまたは普通の技術を使用して容
易に製造することができる。本発明は、フィソスチグミ
ンおよび関連した化合物の選択されたエナンチオマーの
実際的な経済的な全合成法を提供する。
【0083】
【化10】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨージ・エス・ケイ・ワング アメリカ合衆国ニユージヤージー州 (07901)サミツト.ホーソーンプレイス 61 (56)参考文献 特開 平3−167172(JP,A)
Claims (1)
- 【請求項1】 (a) 脱プロトン剤としての強無機塩
基からなる水性相およびオキシインドールに対する有機
溶剤からなる溶剤相および式 【化1】 の置換されたN−ベンジルシンコニニウムまたはキニジ
ニウム化合物または式 【化2】 の置換されたN−ベンジルシンコニジニウムまたはキニ
ニウム化合物〔式中、R1はビニル基またはエチル基で
あり、R2は水素またはメトキシ基であり、Xは塩素ま
たは臭素であり、Yは独立して水素、塩素、臭素、弗
素、トリフルオロメチル基およびニトリル基からなる群
から選択されたものでありそしてnは1、2、3、4ま
たは5である〕の接触量を有する二相反応混合物中で式 【化3】 〔式中、Rはメチル、エチルおよびベンジルからなる群
から選択されたものである〕のラセミオキシインドール
をクロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリルおよび
ヨードアセトニトリルからなる群から選択されたハロゲ
ン化アセトニトリルの少なくとも1当量と反応させ、 (b) 場合によっては、得られたアルキル化オキシイ
ンドールのニトリル基を、水素ガスの存在下における接
触還元により相当する第1アミンに変換して第1アミン
のエナンチオマーの混合物を形成させ、 (c) 第1アミンのエナンチオマーの混合物を、カイ
ラル酸とエナンチオマーの一方のエナンチオマーとの塩
を選択的に沈澱するのに十分な量のジベンゾイル−D−
酒石酸、ジベンゾイル−L−酒石酸、ジトルオイル−D
−酒石酸およびジトルオイル−L−酒石酸からなる群か
ら選択されたカイラル酸と接触させそして得られた沈澱
を採取し、そして (d) 得られた酒石酸塩を塩基性化して相当する遊離
塩基を形成させることからなるアルキル化オキシインド
ールの立体選択的合成方法。
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