HUT56539A - Process for enanthioselective production of alkylated oxindoles usable as starting for producing physostigmine - Google Patents
Process for enanthioselective production of alkylated oxindoles usable as starting for producing physostigmine Download PDFInfo
- Publication number
- HUT56539A HUT56539A HU91210A HU21091A HUT56539A HU T56539 A HUT56539 A HU T56539A HU 91210 A HU91210 A HU 91210A HU 21091 A HU21091 A HU 21091A HU T56539 A HUT56539 A HU T56539A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxindole
- formula
- amount
- solvent
- enantiomers
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás fizosztigmin előállításánál kiindulási anyagként alkalmazható alkilezett oxindolok enantioszelektiv előállítására. Közelebbről a találmány szerinti eljárás nitrilek és primer aminok enantiomerjeinek sztereoszelektiv előállítására vonatkozik, amely vegyületek felahsználhatók (+)-fizosztigmin és (-)-fizosztigmin előállításánál.
A kolinergiás idegsejt-rendszer megtalálható a központi idegrendszerben (CNS), az autonóm idegrendszerben és a váz-mozgató-rendszerben. Az acetil-kolin (ACh) egy neurotranszmitter minden gangliánál, a neuromuszkuláris kapcsolatoknál és a kolinergiás idegrendszer poszt-ganglionos szinapszisánál. Az acetil-kolin lényegében egy serkentő neurotranszmitter, amely a nikotinsav és a muszkarin receptorokhoz kötődik.
Az acetil-kolineszteráz (AChE) egy enzim, amely hidrolizálódni képes, és ezáltal az ACh-t dezaktiválja, miután az a receptorokhoz kötődött. Ez az enzim minden perifériális és központi kapcsolódási helynél és a test bizonyos sejtjeiben van jelen.
Bizonyos körülmények között szükséges az acetil-kolin receptorokat stimulálni. Ennek egyik módszere szerint indirekt agonistákat, igy például anti-kolineszteráz hatóanyagokat alkalmaznak, amelyek gátolják az AChE által kiváltott ACh hidrolízist. Ha egy anti-kolineszteráz hatóanyag blokkolja az ACHE-t és gátolja a felszabadult ACh megbomlását, az eredmény egy magasabb neurotranszmitter szint és megnövekedett biológiai válasz. A fizosztigmin alkaloida, amelyet a Calabar bab magjából izolálnak, különösen hatásos anti-kolineszteráz hatóanyag. A fizosztigmin nagy affinitásu az AChE-hez és hosszú időn át • · · · **·« ·· • « · · · ··· · ···« ··· • · · · · · ·
-3képes ennek működését gátolni.
Úgy gondolják, hogy a központi idegrendszerben a kolinergines utak elváltozása okozza az idegsejtek káros átrendeződését, amely elvileg okozója lehet az Alzheimer tipusu időskori elmebajnak. Ez a betegség az emlékezet fokozatos csökkenéséhez, valamint a tanulási képesség romlásához vezet. Miután a népessség átlag életkora növekszik, az Alzheimer-kór gyakorisága is növekszik és ez fokozott figyelmet igényel.
Azt javasolták, hogy a kolinergiás agonisták, igy például az anti-iplineszteráz hatóanyagok felhasználhatók az Alzheimer-kór kezelésére. Mindazonáltal tapasztalható, hogy a z anti-kolineszteráz hatóanyagokkal való kezelés nem kielégítő, igy továbbra is fennáll az igény az ezen betegségek kezelésére alkalmas hatóanyagok kifejlesztésére.
A fizosztigmin enantiomerjeinek, valamint gyógyászatilag aktív fiszosztigmin-szerü vegyületeknek, igy például a
791 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületeknek az Alzheimer-kórra való alkalmazását vizsgálták. Annak érdekében, hogy a mind hatásosabb vegyületek iránti igény kielégíthető legyen, továbbra is szükség van az enantiomerek sztereoszelektiv előállítására. Különösen fontos vegyület a (-)-fizosztigmin enantiomer és bár a fizosztigmin, valamint a fizosztigmin-szerü vegyületek előállítására több eljárás is ismert, fennáll az igény a Svagy (-)-enantiomerek sztereoszelektiv előállítására.
Azt találtuk, hogy az 1,3-dimetil-5-metoxi-oxindolil-etil-amin, amelyet 3-(2-amino-etil)-1,3-dihidro-l,3-dimetil-5-metoxi-2H-indol-2-on-ként is ismernek, igen fontos kiindulási • « • · · · · ·· • ·«· 4 ···«··· • · · 4 · · 4· anyag az utóbbi időben ismertté vált eljárásban, amely a (-)-fizosztigmin előállítására vonatkozik. Bár ezt az amint ismert eljárásokkal is elő lehet állítani, általában a racém keverék képződik. Ezután az így kapott racém keverék R és S enantiomerekké való rezolválásával nyerhető a (+)-fizosztigmin és a (-)-fizosztigmin.
Ezen aminoknak, valamint ezek prekurzorjainak sztereoszelektiv előállítási eljárása bizonyos előnyökkel jár. Ezzel az eljárással redukálható vagy teljesen kiküszöbölhető az enantiomerekké való rezolválási művelet. Míg az enzimekkel katalizált sztereoszelektiv előállítási eljárások igen enantioszelektivek, a nem-enzimatikus eljárások szelektivitása igen széles. Ennek megfelelően egy kémiai eljáráson alapuló előállítási eljárás eredménye igen nehezen megjósolható és igen korlátozott a remény arra, hogy sztereoszelektiv előállítást lehet biztosítani.
így fennáll az igény a fizosztigminek és fizosztigmin-szerü vegyületek enantiomerjeinek előállítására vonatkozó kémiai eljárásokra. Szükség van továbbá az ezen eljárásoknál kiindulási anyagként alkalmazható vegyületek aszimmetrikus előállítási eljárására is. Egy ilyen eljárásnak biztosítani kell a kiindulási anyagok nagy optikai tisztaságát, továbbá könnyen kivitelezhetőnek kell lenni és a felhasznált anyagoknak könnyen hozzáférhetőknek kell lenni.
A találmány szerinti eljárás lehetőséget ad ezen szükségletek kielégítésére azáltal, hogy lehetővé teszi az oxindolok sztereoszelektiv előállítását, amely eljárásnál egy (1) általános képletü racém oxindol-vegyületet - a képletben R jelentése • ·· · 4 ····* « • · · · « ·· • ·«· 4 4444··· • · · · 4 44 «44 ·« 44 ·«··· metil-, etil- vagy benzilcsoport - legalább egy ekvivalens halogénezett acetonitril-vegyülettel, úgy mint klór-acetonitrillel, bróm-acetonitrillel, vagy jód-acetonitrillel reagálhatunk. A reackiót kétfázisú reakciókeverékben végezzük, amely egy deprotonálószerként erős szervetlen fázist tartalmazó vizes fázisból és egy az oxindolt oldani képes szerves oldószerből álló oldószeres fázisból áll. A kétfázisú rendszer katalitikus mennyiségben (I) általános képletü szubsztituált N-benzil-kinkoninium vagy kinidinium vagy (II) általános képletnek megfelelő szubsztituált N-benzil kinkonidinium vagy kininium-vegyületet tartalmaz - a képletekben
R1 jelentése vinil- vagy etilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,
X jelentése klór- vagy brómatom,
Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom, brómatom, fluoratom, trifluor-metil- vagy nitrilcsoport, és n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5.
A találmány szerinti eljárásnál képződő 5-alkoxi-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-lH-indol-3-acetonitrileket tovább lehet redukálni a megfelelő aminokká, és ezek a vegyületek felhasználhatók a fizosztigmin és fizosztigmin-szerü vegyületek sztereospecifikus formáinak előállításához, különösen előnyösen az 1,3-dimetil-5-metoxi-oxindolil-etil-amin-S enantiomerjét állítjuk elő, amely a (-)-fizosztigmin előállításához alkalmazható.
A találmány szerinti eljárást közelebbről a A reakcióvázlaton mutatjuk be, amely a 2a és 2b képletü alkilezett oxindo- • · . · Λ t ··· · · · • · · « · · · · < · · · · · · . . · ·*
-6lok aszimmetriás szintézisére vonatkozik, amely vegyületek átalakításával nyerhetők a 3a és 3b képletnek megfelelő primer aminok. Ezeket a primer aminokat alkalmazhatjuk a fizosztigmin és fizosztigmin-szerü vegyületek enantiomerjeinek előállításához .
A találmány szerinti eljárás egy akirális anyag királis termékké való átalakítására vonatkozik királis reagens felhasználásával. A reakció alatt a prokirális funkció szolgál prekurzorként a királis termékhez. A következőkben alkalmazott nomenklatúra megfelel az ismert fogalmaknak.
Az aszimmetriás szintézis olyan szintézist jelent, amely során kémiai reakció révén aszimmetriás atomot viszünk be a molekulába, amely aszimmetriás szénatom a reakció kezdetekor nem volt jelen a molekulában. így például a találmány szerinti aszimmetriás szintézisnél egy olyan reakciót végzünk, amelyben a szubsztrát molekulán lévő akirális egységet egy királis reagens segítségével királis egységgé alakítjuk és ily módon sztereoizomer terméket nyerünk nem egyforma mennyiségben.
Az enantioszelektiv szintézis kifejezés azt jelenti, hogy egy meghatározott szerkezetű enantiomert állítunk elő, amelynek mennyisége lényegesen meghaladja a másik lehetséges enantiomer mennyiségét. A jelen találmány szerinti enantioszelektiv szintézisnél a túlnyomó részben nyert enantiomer mennyisége 70-90%, általában 85-88%-a a teljes enantiomerek mennyiségének.
A jelen találmányi leírás során alkalmazott enantiomer keverék és az enantiomerek keveréke kifejezést egyenértékűen váltakozva használjuk és mindkettő az enantiomerek racém *·♦
-7keverékére vonatkozik. Ezek a kifejezések magukban foglalják azokat az oldatokat is, amelyek mindkét enantiomert tartalmazzak és amely oldatok vagy (+) vagy (-) optikai forgatóképességet mutatnak polariméterrel meghatározva.
A rezolválás vagy rezolválni kifejezések az 5-alkoxi-szubsztituált-1,3-dimetil-indolil-etil-aminok (vagy 5-alkoxi-szubsztituált-3-(2-amino-etil)-1,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-indol-2-on) két enantimorejének szétválasztását jelentik. Ezt a szétválasztási műveletet a következőkben részletesebben ismertetjük. Mindkét kifejezés magában foglalja azt az elválasztási műveletet, amelynél lényegében csak az egyik enantiomert nyerjük tiszta állapotban. A kifejezés bizonyos mértékig magában foglalja az enantiomerek olyan szétválasztását is, amelyeknék egyik enantiomer sem mentes teljes mértékben a másiktól. Az enantiomerek szétválasztása lehet kvantitatív vagy nem-kvantitativ.
A képletekben alkalmazott tömör ékalaku jelölés azt jelenti, hogy a szubsztituensek a gyürürendszernek az ékkel megjelölt síkja felett helyezkednek el. A saggatott ékalaku jelölés £ £ p ► azt jelenti, hogy a szubsztituensek ezzel a jelöléssel megjelölt sik alatt helyezkednek el. így például a találmány szerinti eljárással előállított primer aminok egyikében a 3-helyzetben lévő metilcsoport az oxindol gyűrű közepes síkja felett helyezkedik el, míg az amino-etil-csoport pedig ezen sik alatt helyezkedik el. így a metilcsoport és az amino-etil-csoport traqg; helyzetben vannak viSsonyitvaqgyürü átlagos síkjához.
A találmány szerinti sztereoszelektiv szintézist közelebb* · ·
-8ről a A reakcióvázlaton mutatjuk be. Ezen reakció szerinti az (1) képletű oxindolt halogénezett acetonitrillel alkilezzük királis katalizátor jelenlétében, amikoris a 2a és 2b képletű alkilezett oxindolok enantiomer keverékét nyerjük, amely (R)és (S)-5-alkoxi-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-lH-indol-3-acetonitrilek keveréke. Meglepő volt, hogy a két alkilezett oxindol közül az egyiknek a mennyisége lényegesen több mint a másiké. Ezen túlmenően meglepő módon azt is tapasztaltuk, hogy a 2a és 2b képletű alkilezett oxindolokat relatíve nagy kitermeléssel nyerjük.
A 2a és 2b képletű alkilezett oxindolok enantiomer keverékét katalizátor jelenlétében hidrogénezve a 3a és 3b képletű primer aminok keverékét nyerjük, amelyknek a neve (R)- és (S)— -5-alkoxi-3-(2-amino-etil)-1,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-indol-2-on. A (III) képletű primer amin, amelynek képletében R jelentése metilcsoport fontos kiindulási anyaga a (-)-fizosztigminnek.
A primer aminokat a lehető legnagyobb optikai tisztaságban kell nyerni annak érdekében, hogy nagy kitermeléssel és nagy optikai tisztasággal állíthassuk elő a fizosztigmint és a fizosztigmin-szerü vegyületeket. Ezt érhetjük el, ha a 3a vagy 3b képletű enantiomert szelektív módon királis borkősawal csapatjuk ki, amikoris a 4a vagy 4b képletnek megfelelő borkősav-sókat nyerjük. A 3a és 3b képletű vegyületek enantiomer keverékének egyik előállítási módját a következőkben részletesebben ismertetjük.
A találmány szerinti eljárásnál az aszimmetriás szintézis az (1) képletnek megfelelő oxindolok sztereoszelektiv alkilezé• · · ♦ » · * • ··« · · ··♦ ··· ·«·«· 4·· ··· ·· · · ··« ··
-9sével végezzük. Az (1) képletben az R jelentése metilcsoport (la vegyület), etilcsoport (lb vegyület), vagy benzilcsoport (le vegyület). Az (1) képletü oxindol racém keverék. Az (1) képletü racém vegyületet például a következő irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint lehet előállítani: Julián és mtársai, J. Chem. Soc., 57, 563-566 és 755-757 (1935) valamint a 4 791 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
Az (1) képletü oxindolt szelektív módon alakíthatjuk a 2a és 2b képletü alkilezett oxindolokat tartalmazó enantiomerkeverékké királis fázistranszfer katalizátor alkalmazásával. Ilyen katalizátorként például szubsztituált N-benzil-kinkoninium- vagy kinidinium-származékokat vagy N-benzil-kinkonidium-halogenideket alkalmazhatunk. Az oxindol átalákitását a 2a és 2b képletü alkilezett oxindolokat tartalmazó enantiomer kéverékké közelebbről úgy végezzük, hogy az (1) képletü oxindolt és a királis katalizátort kétfázisú rendszerben tartalmazó keveréket inért gázatmoszférában keverjük addig, amig a reackió lényegében teljesen végbemegy. A kémiai átalakulást követhetjük a reakciókeverék gáz-folyadék-kromatografálásával, amelynél a 2a és 2b képletü alkilezett oxindolok mennyiségét határozzuk meg. A 2a vagy 2b képletü enantiomerek predominanciája függ a felhasznált királis katalizátor fajtájától.
A találmány szerinti szelektív konverziónál királis katalizátorként (I) képletü szubsztituált N-benzil-kinkoniniumot vagy -kinidiniumot vagy pedig (II) képletü szubsztituált N-benzil-kinkonidiniumot vagy kininiumot alkalmazunk, amely kép letben
-10Ri ··· · · ·
jelentése vinil- vagy etilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,
X jelentése klór- vagy brómatom,
Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom, brómatom, fluoratom, trifluor-metil- vagy nitrilcsoport, és n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5.
Az (I) képletü vegyületek közül az N-benzil-kinkoninium az, amelyben R2 jelentése hidrogénatom, és az N-benzil-kinidinium az, amelyben R2 jelentése metoxicsoport.
A (II) általános képletü szubsztituált N-benzil-kinkonidinium az, amelyben R2 jelentése hidrogénatom és a szubsztituált N-benzil-kininium az, amelyben R2 jelentése metoxicsoport. Előnyösek azok a katalizátorok, amelyek képletében Y jelentése 3,4-diklór- vagy 4-trifluor-metil-csoport. Ezeket a katalizátorokat a következő irodalmi helyen leirt eljárás szerint lehet előállítani: (J. Ong. Chem. 1987, 52, 4745-4752) és keresekedelmi forgalomból beszerezhető a Fluka Chemical Co. cégtől (Hanppauge, N.Y. 11788) vagy a Chemical Dynamics Corporation cégtől (South Plainfield, N.J.).
A szubsztituált N-benzil-kinkoninium és kinidinium vegyületeket, valamint a szubsztituált N-benzil-kinkoninidinium és kininium vegyületeket a találmány szerinti aszimmetriás szintézisnél olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely elegendő az oxindol és halogénezett acetonitril közötti reakció katalizálásához, hogy az egyik alkilezett oxindolt domináns mennyiségben nyerjük a másik enantiomerhez viszonyítva. A katalizátor mennyisége lehet például 5-50 mól% közötti érték az (1) képletü • ·· · · ··«« · · • · · · · « · • ·«· · · ··· ··· ···«· *·· ··· ·· · · ··· · ·
-11oxindol mennyiségére számolva. A katalizátor mennyisége 10-15 mól%, az (1) képletű oxindol mennyiségére számolva.
A találmány szerinti eljárásnál, ha szubsztituált N-benzil-kinkoniniumot és kinidiniumot alkalmazunk a 2a képletű alkilezett oxindolokat, mig ha a szubsztituált N-benzilkinkonidiniumot és kininiumot alkalmazzuk a 2b képletű alkilezett oxindolokat nyerjük felesleges mennyiségben, ame'jnnyiben ezeket a vegyületeket katalitikusán hatásos mennyiségben alkalmaztuk. A találmány szerinti aszimmetriás szintézist felületaktív anyag, igy például Triton X-400 jelenlétében is kivitelezhetjük (lásd 4 578 509 és 4 605 761 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások).
Az oxindolok alkilezési reakciója láthatóan ismert mechanizmus szerint megy végbe. Ezen okból kifolyólag várható volt, hogy az oxindolok racém keverékét nyerjük. Meglepetésszerűen azonban azt találtuk, hogy az alkilezési reakció sztereoszelektiv módon megy végbe és vagy az egyik enantiomert vagy pedig a másik enantiomert nyerjük feleslegben függően az alkalmazott katalizátor típusától. Ezen túlmenően a domináns mennyiségben nyert enantiomert nagy kémiai kihozatallal nyerjük. A kihozatal legalább 60% az (1) képletű oxindolra vonatkoztatva^ általában 65-85%.
A találmány szerinti sztereoszelektiv szintézist két fázisú reakciórendszerben végezzük, amely rendszer egy az (1) képletű oxindolt és a katalizátort tartalmazó szerves oldószeres fázisból és egy erős szervetlen bázist tartalmazó vizes fázisból áll. Az (1) képletű oxindol és katalizátor oldására aromás szénhidrogén oldószert alkalmazunk, de halogénezett • · • ·
aromás oldószerek vagy halogénezett alifás oldószereket is felhasználhatunk. Előnyösen például valamely következő oldószert alkalmazzuk: benzol, toluol, xilol, klór-benzol vagy metilén-klorid. Oldószerkeverékeket, így például hexán és ciklohexán keverékét is alkalmazhatjuk. Ha az oldószereket technikai tisztaságban alkalmazzuk már megfelelő kitermelést érünk el. Előnyösen toluolt alkalmazunk a tapasztalat szerint ezen oldószer alkalmazásával értük el a legnagyobb szelektivitást. Más oldószer esetében is azonban csekély kísérletezés segítségével optimális szelektivitást lehet beállítani.
A reakciórendszer vizes fázisában alkalmazott erős szervetlen bázis lehet például kálium-hidroxirt nátrium-hidroxid vagy litium-hidroxid. Ezen anyagok technikai tisztaságú minősége esetén már megfelelő eredményt érhetünk el. Előnyösen nátrium-hidroxidot alkalmazunk, mivel ez a legolcsóbb, könnyen hozzáférhető és a leghatásosabb a találmány szerinti eljárásnál .
A szervetlen bázist olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely elegendő ahhoz, hogy a katalízis végbemenjen. A bázis deprotonálószerként működik. Azt találtuk, hogy a vizes fázisban alkalmazott bázis koncentrációja befolyásolja a szelektivitást.
Az előnyös koncentráció értékek általában 25 és 50 tömeg% közötti értékekei^, Ha a bázs^i jük, az alkilezett oxindolok koncentrációját tovább csökkentszelektivitása is csökken.
Annak érdekében, hogy a kétfázisú reakciókeveréket fenntartsuk^szükséges, hogy a szervetlen bázist tartalmazó vizes fázis minimális oldhatóságu legyen a katalizátort és a racém (1) képletü oxindolt tartalmazó szerves oldószeres fázisban. A ·· ···· • ·♦· · ···· ··· ··*·· · · · ··· · · · · ··· ·«
-13reakciókeverékben a szerves fázis és a vizes fázis közötti térfogatarány 3:1 és 10:1 közötti érték. Legkedvezőbb eredményt az 5:l=szerves fázis:vizes fázis aránynál értünk el.
A szerves oldószeres fázis és az (1) képletű oxindol közötti arány általában 20:1 és 80:1, előnyösen 30:1 és 45:1 közötti érték, különösen előnyösen 40:1 közötti érték. Ezen arányoknál a szerves oldószeres fázis térfogatát viszonyítjuk az (1) képletű oxindol tömegéhez.
Az (1) képletű oxindol racém keverékének alkilezésére felhasznált halogénezett acetonitril lehet például klór-acetonitril, bróm-acetonitril, vagy jód-acetonitril, előnyösen azonban klór-acetonitrilt alkalmazunk, mivel ezzel értük el a legnagyobb szelektivitást. Az alkilezőszerek technikai tisztasága esetén megfelelő kitermelés érhető el.
A halogénezett acetonitrilek mennyisége legalább 1 ekvivalens, előnyösen 1,1-1,5 ekvivalens az (1) képletű oxindol racém keverékéhez viszonyítva. Ha az alkilezőszer mennyiségét az oxindol mennyiségéhez viszonyítva növeljük, általában nő a kihozatal, bár nem előnyös az alkilezőszert nagy feleslegben alkalmazni.
A találmány szerinti sztereoszelektiv szintézist általában 5° és 30° közötti hőmérsékleten végezzük, alacsonyabb hőmérsékleten általában nagyobb szelektivitást érünk el, bár figyelemmel kell lenni arra, hogy elkerülhető legyen a szervetlen bázis kiválása a vizes oldatból alacsony hőmérsékleten. Az előnyös hőmérséklet érték a szintézisnél 15-25° között van, különösen előnyösen 20°C hőmérsékletet alkalmazunk.
A 2a és 2b képletű alkilezett oxindolok sztereoszelektiv · · ·
-14f szintézise izoterm reakció. A reakciókeveréket ezért külső vagy belső eszközök felhasználásával hűteni kell, hogy a kívánt reakcióhőmérsékletet fenntartahassuk. A hűtés szükségességét minimalizálhatjuk, vagy éppen el is kerülhetjük, ha a halogénezett acetonitril adagolását a kétfázisú reakciókeverékhez fokozatosan végezzük.
Kívánatos, hogy a reakciót inért gáz atmoszférában végezzük, annak érdekében, hogy az aszimmetriás szintézisnél az oxigén jelenlétét kizárjuk. Erre a célra általában nitrogént, argont vagy héliumot, előnyösen nitrogént alkalmazunk elsősorban gazdasági megfontolásokból.
A találmány szerinti sztereoszelektiv szintézist atmoszférikus nyomáson végezhetjük, az atmoszférikusnál kisebb nyomásértékeket kerülni kell.
Azt tapasztaltuk, hogy az (1) képletű oxindolok racém keverékének alkilezése igen gyorsan végbemegy. Ha az alkilezőszer adagolását a kétfázisú reakciórendszerhez fokozatosan végezzük, a reackió általában 1-2 óra alatt végbemegy. Ennél rövidebb reakcióidőt is alkalmazhatunk, habár ilyenkor a reakciókeverék hűtése szükséges. Hasonlóképpen hosszabb reakcióidő is alkalmazható, ennek azonban különösebb előnye nincs. Minden esetre a reakció végbemenetelét gázkromatográfiával vagy más alkalmas módon követhetjük. A szelektivitás fokozására a reakciókeveréket keverni kell.
A kétfázisú reakciókeveréket a következőképpen állítjuk elő. Az (1) képletű oxindol racém keverékét feloldhatjuk a szerves oldószerben és a katalizátort az igy kapott oldathoz adagolhatjuk. Ezután a vízben oldott szerves bázist adjuk a ««·· ·· • · * · · ··· · ♦ · ·· «·· « « · · · · · • ·» · · ·«· · ♦
-15szerves oldathoz és megfelelő ideig keverjük a kétfázisú reakciórendszer kialakítása érdekében. Azt tapasztaltuk, hogy 10 perces enyhe keverés elegendő a kétfázisú rendszer kialakulásához. A felhasználásra kerülő halogénezett acetonitrilt ezután az igy nyert kétfázisú reakciókeverékhez adagoljuk. Az alkilezőszer lassú adagolása fokozza a szelektivitást és a 2a vagy 2b alkilezett oxindolok valamelyike domináns mennyiségben képződik.
A képződött enantiomerek optikai tisztaságát az enantiomer mennyiségével jellemezzük és az eredeti oldatban lévő teljes enantiomer mennyiséghez viszonyítva %-ban adjuk meg. Jelölése ee%, számítását pedig a következő egyenlet alapján végezzük:
([A] - [B]) ee% =-----------xlOO ([A] + [B]) a fenti összefüggésben A jelentése az egyik enantiomer koncentrációja és B jelentése a másik enantiomer koncentrációja.
Teljes szétválasztás esetén az enantiomer-mennyiség azonos a teljes mennyiséggel és igy a fenti tört értéke, azaz az optikai tisztaság 100%. A fenti egyenletben az enantiomerek koncentrációját azonos módon kell számolni és megadhatjuk tömeg%-ban vagy mól%-ban egyaránt,miután az enantiomerek molekulatömege azonos.
Az (1) képletű oxindolok konverzióját 2a képletű alkilezett oxindolokká számos különböző szubsztituált N-benzil-kinoninium-só jelenlétében vizsgáltuk. Az összes reakciót keverés közben végeztük, olyan rendszerben, amely 2,5 mmól (1) képletű oxindolt, 0,25 mmól megfelelő katalizátort tartalmazott és a • 4
-16·* ···« • · ··· · * ··· • ♦ « · kétfázisú rendszer 8 ml 50%-os nátrium-hidroxidból és 20 ml toluolból állt, a reakciót 10 percen át nitrogénatmoszférában végezzük. Ehhez a rendszerhez 2,55 mmól klór-acetonitrilt adaI gólunk 20 ml toluolban oldva ínjekcióstu. segítségével 1 óra leforgása alatt. A reació teljes végbemenetelét gázkromatográfiával követtük. A 2a képletű alkilezett oxindol flenantiomer feleslegét HPLC segítségével határoztuk meg Chiralcel OD oszlop vagy Chiracel OJ oszlop (Daicel Chemical Industries Ltd.) segítségével, valamint NMR spektroszkópia segítségével, amelynél királis eltolási reagensként trisz[3-(heptafluor-propil-hidroxi-metilén)-d-kámfor]-európium(III) reagenst alkalmaztunk. A kapott eredményeket a következő I táblázatban foglaljuk össze.
•« »· ··«· ·· • · · · · «·« · * «·· ··· « · · · · · ·
-17I táblázat (1) képletü oxindol aszimmetriás szintézise királis fázistranszfer katalizátor jelenlétében
| Kis. száma | Katalizátor | ee% 2a | |||
| R1 | *2 | Y | X | ||
| 1 | vinil | H | H | Cl | >3 |
| 2 | vinil | H | H | Br | 10 |
| 3 | vinil | H | 2-F | Br | 5 |
| 4 | vinil | H | 2-CF3 | Br | 4 |
| 5 | vinil | H | 2,6-Cl2 | Br | >3 |
| 6 | vinil | H | 3-F | Br | 8 |
| 7 | vinil | H | 3-Br | Br | 48 |
| 8 | vinil | H | 4-Br | Br | 68 |
| 9 | vinil | H | 4-CF3* | Br | 72 |
| 10 | vinil | H | 4-CN | Br | >2 |
| 11 | vinil | H | 3,4-Cl2 | Cl | 78 |
| 12 | vinil | H | 3,4-Cl2 | Br | 77 |
| 13** | vinil | H | 3,4-Cl2*** | Cl | 17 |
| 14**** | vinil | H | 4-CF3 | Br | 61 |
| 15 | Et | H | 4-CF3 | Br | 69 |
| 16 | vinil | OCH3 | H | Br | 39 |
| 17 | vinil | OCH3 | 3,4-Cl2 | Br | 77 |
* 4-CF3BCNB ** 1:1 toluol-hexán *** 3,4-Cl2“BCNC **** 25% NaOH
-18A táblázat adataiból látható, hogy a benzilcsoport 3és/vagy 4-helyzetében az elektronvonzó csoport, igy például Br, Cl, CF3 jelentős mértékben növelik a 2a általános képletű alkilezett oxindolok ee% értékét (lásd 7, 8, 9, 12. kísérlet). Ez valószínűleg a kialakult szorosabb elektronpároknak köszönhető, amelyek a kinkoninium N-atomjának pozitív jellege következtében jöttek létre. Azt, hogy az igy megnövekedett ee% érték főleg indukciós és nem rezonencia hatás^ a 4-ciano-benzil-kinkoninium-bromid esetén mért alacsony ee% érték mutatja (lásd 10. kísérlet). A fluoratommal szubsztituált katalizátorok eddig még nem tisztázott okok miatt meglepően alacsony ee% értéket mutatnak (lásd 3. és 6. kísérlet). Mint várható volt, a dihidrokinkoninium katalizátorok a megfelelő kinkoninium sókhoz hasonlóan viselkednek (lásd 9. és 15. kísérlet). Nemvárt módon közepes ee% értéket mértünk benzil-kinidinium-bromid esetén (lásd 16. kísérlet), és ez az érték nem növekedett akkor sem, ha a benzilcsoportra további elektronvonzó csoportot vittünk be (lásd 17. kísérlet). Enyhe ellenion hatás volt megfigyelhető alacsony ee%-ok esetén (lásd 1, 2. kísérlet). Ha az ee% érték elfogadhatóan magas volt, ellenionhatás nem volt tapasztalható.
Általában nem lehetséges a domináns mennyiségben jelenlévő alkilezett oxindolt a másik képződött oxindoltól elválasztani, igy ezek keverékét alkalmazzuk a következő reakciólépésben, amikoris a nitrilcsoportokat a megfelelő primer amincsoporttá alakítjuk hidrogénezéssel katalizátor jelenlétében. Ezt a lépést ismert módon végezzük. Például úgy járunk el, hogy a sztereoszelektiv szintézisnél kapott nyers terméket megfelelő oldószerben oldjuk, igy például metanolban, etanolban vagy 2
-19propanolban. Az ily módon nyert oldatot katalitikus mennyiségű fémes katalizátor, igy például PtC»2 vagy szénhordozós platina jelenlétében vizes, alkoholos, koncentrált sósavas közegben hidrogénezzük, amikoris 3a és 3b általános képletnek megfelelő primer aminokat nyerjük. A katalizátorokat általában 5-50%-os mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklte 15-30°C érték, a reackióidő 1-2 óra, ezen idő alatt a kívánt redukció lényegében teljesen végbemegy. A sósav helyett alkamazhatunk kénsavat, foszforsavat vagy hidrogén-bromidot is. Az ily módon nyert primer aminok ee% értéke közelítőleg azonos a kiindulási oxindolok ee% értékével.
A 3a és 3b általános képletü primer aminok ee%-értékét az enantiomer keverékben tovább fokozhatjuk, ha borkősav optikailag aktív származékával rezolválást végzünk. A diasztereomer sók különböző oldhatósága lehetővé teszi az egyik só fokozott mértékű kinyerését. Közelebbről a két enantiomer amint tartalmazó oldatból a borkősav egyik optikailag aktív származékával sót képezünk, ez az oldatból kicsapódik, a kapott csapadékból a kívánt enantiomert optikailag tiszta formában ásványi savas kezeléssel nyerjük ki.
A primer aminok enantiomerjeinek szétválasztásához a következő királis savakat alkalmazhatjuk: dibenzoil-D-borkősav, dibenzoil-L-borkősav, ditoluoil-D-borkősav, vagy ditoluoil-L-borkősav, előnyösen dibenzoil-D-borkősavat alkalmazunk, mivel az 1,3-dimetil-5-metoxi-oxindoliletil-amin S-enantiomerjét az enantiomer keverékből ezzel a savval viszonylagosan nagy optikai tisztasággal nyerhetjük ki. A királis savakat előnyösen optikailag tiszta forrná*« ·· ···· ·· • · · 9· ··· · · ·····*
9 9 · 9 ·9
-20bán alkalmazzuk. A 3a képletü enantiomer kinyeréséhez előnyösen a királis sav D-formáját, mig a 3b általános képletnek megfelelő enantiomer kinyeréséhez a L-formát alkalmazzuk előnyösen.
A betöményitési lépésnél alkalmazott királis sav mennyisége általában 0,5-1 ekvivalens sav 1 ekvivalens primer aminra számolva, előnyösen 0,6-0,9 ekvivalenst alkalmazunk. Azt tapasztaltuk, hogy a királis sav mennyisége befolyásolhatja az előnyösen kicsapni kívánt primer amin enantiomerjének fajtáját, így például, ha a 3a és 3b képletü aminok racém keverékét egy vagy több ekvivalens dibenzoil-B-borkősawal kezeljük megfelelő oldószer, igy például acetonitril jelenlétében a 3b képletü vegyület R-enantiomerjét csapjuk ki. Ugyanakkor, ha 1 ekvivalensnél kevesebb mennyiségű dibenzoil-D-borkősavat alkalmazunk a 3a képletü vegyület megfelelő S-enantiomerjét csapjuk ki. A találmány szerinti elányös kivitelezési módnál úgy járunk el, hogy a racém keverékből a 3a enantiomert csapjuk ki 0,6-0,9 ekvivalens mennyiségű dibenzoil-D-borkősawal.
A betöményitési lépést a királis savat és az enantiomereket tartalmazó oldatban végezzük. Ezt az oldószert úgy nyerjük, hogy az enantiomereket és a királis savat egy olyan szerves oldószerben oldjuk, amelyben ezek jól oldódnak, de az enantiomerek egyik borkősav sója kevésbé oldódik és ily módon ez kicsapódik. Az oldószer előnyösen folyékony szerves vegyület, igy például ciklusos vagy aciklusos szubsztituált szénhidrogén. Éterek, igy például dietil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán szintén alkalmazható. Előnyös halogénezett oldószerek a metilén-klorid és a kloroform, továbbá lehet valamilyen aromás vegyület, igy például toluol vagy xilol, továbbá alifás nit-21·· • «I ·« ······ • · · ·· ··· · · ·····« • · · · · · · ·· ·· ··· ·· rilek, így például acetonitril vagy propionitril. Előnyösen acetonitrilt alkalmazunk.
Az oldószer térfogata és az enantiomerek mennyisége közötti arány széles határok között változhat, értéke általában 5:1 és 15:1 közötti érték, amely arányban az oldószert térfogatban és az enantiomereket tömegben fejezzük ki. Az arány értéke előnyösen 8:1 és 12:1 közötti arány, legelőnyösebben 10:1.
Az enantiomereket tartalmazó oldatot úgy nyerjük, hogy az enantiomerek keverékét az oldószerben feloldjuk, általában 0-60°C, előnyösen 18 és 22°C közötti értéken. A királis savat általában ugyanebben az oldószerben oldhatjuk fe.
Miután a rezolválószert az így kapott oldathoz adagoltuk a kapott keveréket állni hagyjuk olyan körülmények között, hogy a királis savból és enantiomerből képződött só szelektív módon kiváljon. A reakciókeveréket általában 0 és 30° közötti hőmérsékleten tartjuk. A hőmérsékletintervallum alacsonyabb tartományában való tárolás általában elősegíti a kicsapódást és növeli a kihozatalt, mivel a sók alacsonyabb hőmérsékleten kevésbé oldhatók. Ugyanakkor, ha a megadott hőmérséklettartomány magasabb értékeinél dogozunk, általában nő a szelektivitás, azaz ez a hőmérsékletérték kedvez az enantiomerek egyik sójának.
A primer aminok enantiomer keverékének rezolválása során az egyik enantiomert borkősav-só formában nyerjük ki, ezt a sót a megfelelő szabad bázissá ezután ismert módon alakítjuk át. Eljárhatunk például úgy, hogy a borkősav-sót vízben oldjuk, a kapott oldatot nem-toxikus szervetlen bázist tartalmazó oldattal kezeljük, amely oldat elegendő bázist tartalmaz ahhoz, hogy az oldatot meglugositsa. Alkalmas bázisok például a • *· ·· ···· ·· · · · · · • ··· · · ··* ··· ····· · · · ··· ·· ·· ··· ··
-22következő: nátrium-hidroxid, kálium-hidroxi, kálium-karbonát, nátrium-karbonát. Az igy nyert vizes oldatból ezután az amint szerves oldószerrel extraháljuk ki. Erre a célra például metilén-kloridot, etilén-acetátot, dietil-étert vagy toluolt alkalmazunk. Ezután a szerves fázist a vizes fázistól elválasztjuk, a szerves fázsiból az oldószert elpárologtatjuk, amikoris visszamarad a kívánt amin szabad bázis formájában, amelyet ezután további tisztítás nélkül alkalmazunk. A borkősav só szabad bázissá való alakítását általában környezeti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti eljárással, valamint a rezolválással nyert 3a és 3b képletű primer aminok optikai tisztasága (ee%) általában legalább 70 ee%. 70-80 ee% optikai tisztaságot érhetünk el további átkristályositással végzett tisztítás nélkül. Az optikai tisztaság értékét 96-99%-ra növelhetjük egy vagy két további átkristályositási lépéssel.
A 2a és 2b általános képletű alkilezett oxindolok találmány szerinti sztereoszelektiv szintézise lehetővé teszi, hogy a kívánt 3a vagy 3b általános képletű primer amin enantiomerjének kihozatalát a betöményitési lépésben jelentős mértékben növeljük. Közelebbről az alkilezett oxindolok enantiomerkeverékében a domináns mennyiségben jelenlévő alkilezett oxindol koncentrációjának növelése azt eredményezi, hogy a kívánt primer amint nagyobb kihozatallal nyerjük, mint ha az alkilezett oxindolok racém keverékének koncentrációját növelnénk, mivel kívánt enantiomer igy a kiindulási anyagban nagyobb koncentrációban van jelen.
A találmány szerinti eljárás során nyert reakciókeverékben • · ·
-23az enantiomerek koncentrációját meghatározhatjuk úgy, hogy
1.) a primer amint (-)-mentil-klór-hangyasav-éterrel kezeljük, majd a megfelelő diasztereomer karbamátot HPLC-vel analizáljuk, vagy 2.) az amint (+)-kámfor-szulfonil-kloriddal kezeljük, majd a kapott szulfonamidot HPLC-vel vizsgáljuk. Az enantiomerek keverékének a koncentrációját a megfelelő diasztereomer HPLC kromatogrammjának görbe alatti területével jellemezzük.
Az enantiomer abszolút konfigurációját úgy határozzuk meg, hogy az amint olyan ismert vegyületté alakítjuk, amelynek abszolút konfigurációja ismert. így például a primer amin 10-helyzetben lévő szénatomjának abszolút konfigurációját úgy határozzuk meg, hogy a 3a vagy 3b általános képletü amin borkősav sóját a megfelelő 3a vagy 3b képletü optikaiiga tiszta primer aminná alakítjuk hígított nátrium-hidroxiddal végzett semlegesítéssel. Az igy kapott optikailag tiszta amint ezután reduktive ciklizáljuk úgy, hogy az amint n-butanolban fém nátrium felesleg jelenlétében visszafolyatás közben melegítjük. Az igy kapott terméket ezután (s)-(-)-a-metil-bezil-izocianáttal reagáltatjuk. A kapott termék optikai tisztaságát és abszolút konfigurációját ezután HPLC analízissel igazoljuk a következő irodalmi helyen leirt módszer szerint: Schonenberger és Brossi, Helv. Chim. Acte., 69, 1486 (1986).
A következő példákkal a találmány szerinti eljárást közelebbről illusztráljuk. A példákban megadott koncentráció értékek, arányok, valamint %-os arányok minden esetben, hacsak másképpen nem jelöljük tömegrészt, illetve tömeg%-ot jelentenek.
Királis fázistranszfer alkilezés • · ·
1. példa
N-[4-(Trifluor-metil)-benzil)-kinkoninium-bromid katalizátor
0,48 g (±)-5-metoxi-l,3-dimetil-oxindolt feloldunk 20 ml toluolban és nitrogénatmoszférában hozzáadagolunk 0,13 g (10 mól%) N[4-(trifluor-metil)-benzil]-kinkoninium-bromidot (4 CF3-BCNB), majd 8 ml 50%-os nátrium-hidroxidot. A kapott reakciókeveréket 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 20 ml toluolban oldott 0,21 g klór-acetonitrilt cseppenként 1 óra leforgása alatt. A reakció végbemenetele után 25 ml jéghideg vizet adunk hozzá, a keveréket kisméretű cellit szűrön átsz'írjük és 10 ml toluollal átöblitjük. A szürletet elválasztó tölcsérbe visszük és a két réteget elválasztjuk. A toluolos extraktumot csökkentett nyomáson betöményitjük és a visszamaradó anyagot Daicel Chiralcel OD-oszlopon 10% izopropnaol-hexán eleggyel eluáljuk. Ily módon 2a képletű enantiomert nyerünk 72% mennyiségben, a képletben R jelentése metilcsoport.
2. példa
N-[3,4—(diklór)-benzil]-kinkoninium-klorid katalizátor
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy katalizátorként 0,12 g cim szerinti katalizátort alkalmazunk (3,4-CI2-BCNC). A kapott 2a képletű enantiomer - a képletben R jelentése metilcsoport - mennyisége 78%, melyet HPLC analízissel határoztunk meg.
3. példa
N-[4-bróm-benzil]-kinkoninium-bromid katalizátor
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy katalizátorként 0,14 g cim szerinti katalizátort • · ····· · · · *·· · · ·· ··· ··
-25(4-Br-BCNB) alkalmazunk. A kapott 2a képletü enantiomer mennyisége - a képletben R jelentése metilcsoport - 68%, amelyet HPLC analízissel határoztunk meg.
4. példa
N-[3-bróm-benzil]-kinkoninium-bromid katalizátor
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy katalizátorként 0,14 g cim szerinti vegyületet (3Br-BCNB) alkalmazunk. A kapott 2a képletü enantiomer mennyisége - a képletben R jelentése metilcsoport - 48%, amelyet HPLC analízissel határoztunk meg.
5. példa
N-benzil-kinidinium-bromid katalizátor
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy katalizátorként 0,13 g cim szerinti vegyületet (BQNC) alkalmazunk. A kapott 2a képletü enantiomer mennyisége - a képletben R jelentése metilcsoport - 39%, HPLC analízissel meghatározva.
6. példa
N-[3,4-diklór-benzil]-kinidinium-klorid katalizátor
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy katalizátorként 0,20 g cim szerinti vegyületet (3,4-CI2-BQNC) alkalmazunk. A kapott 2a képletü enantiomer mennyisége - a képletben R jelentése metilcsoport - mennyisége 77%, HPLC analízissel meghatározva.
7. példa
N-[4-(trifluor-metil)-benzil]-dihidro-kinkininium-bromid katalizátor
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különb-26• ·· · · ···· ·· • · · · · · · • ··· · ···· ··· ····> ♦ · · • · · ·· · · ·♦· · · séggel, hogy katalizátorként 0,13 g cim szerinti vegyületet (4-CF3-H2-BCNB) alkalmazunk. A kapott 2a képletü enantiomer mennyisége - a képletben R jelentése metilcsoport - mennyisége 69%, HPLC analízissel meghatározva.
8. példa
N-[4-klór-benzil]-kinkőninium-bromid katalizátor
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy katalizátorként 0,13 g cim szerinti vegyületet (4-C1-BCNB) alkalmazunk. A kapott 2a képletü enantiomer mennyisége - a képletben R jelentése metilcsoport - mennyisége 70%, HPLC analízissel meghatározva.
9. példa
N-[3,4-(diklór)-benzil]-kinidinium-bromid katalizátor
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy katalizátorként 0,12 g cim szerinti vegyületet (3,4-C12~BCNB) alkalmazunk. A kapott 2a képletü enantiomer mennyisége - a képletben R jelentése metilcsoport - 77%, HPLC analízissel meghatározva.
10. példa
A lépés: N-[3,4-(diklór)-benzil]-kinkonium-klorid katalizátor g (±)-5-metoxi-l,3-dimetil-oxindolt elkeverünk 1,92 g (15 mól%) 3,4-C12_BCNC-vel 200 ml toluolban és nitrogénatmoszférában 40 ml 50%-os nátrium-hidroxilt adagolunk hozzá. A kapott keveréket 10 percen át keverjük, majd 20 ml toluolban oldott 2,17 g bór-acetonitrilt adunk hozzá 1 óra leforgása alatt. A reackió végbemenetele után a keveréket 10-15°C-ra lehűtjük és 160 ml jéghideg vizet adunk hozzá. A keveréket ezután celliten átszűrjük és 40 ml toluollal átöblitjük. A szürleteket egyesítjük, választó tölcsérben a két ^teget elválasztjuk, a toluolos oldatot 100 ml hideg 3 n sósavval, majd 100 ml hideg vízzel átmossuk. Az oldószer elpárologtatása után 5,02 g (83%) 2a vegyületet nyerünk - a képletben R jelentése metilcsoport - világosbarna olaj formájában. A 2a képletű enantiomer mennyisége 73
HPLC-vel meghatározva.
B lépés: a nitrilek katalitikus redukálása primer am inokká
Az előző A lépésben nyert 2a képletű nitrilt 50 ml metanolban feloldjuk, hozzáadunk 7,25 ml koncr^etrált sósavat és 0,5 g PtC>2-t. A kapott keveréket 3 órán át 3,15xl05 Pa nyomáson hidrogénezzük, majd a katalizátort szűréssel elválasztjuk és a szűrőpapírt még 15 ml metanollal átöblitjük. A szürleteket egyesitjük, csökkentett nyomáson betöményitjük és a visszamaradó anyagot 100 ml jéghideg vízben feloldjuk. A savas oldatot először 5 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd 5 ml 50%-os nátrium-hidroxiddal meglugositjuk. A bázikus vizes oldatot 3x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves extraktumokat egye sit jük^nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkenetett nyomáson betöményitjük, amikoris 4,70 g (92%) 3a képletű amint nyerünk.
C lépés: az amin betönPényitése királis borkősavval végzett szelektív kicsapással
Az előző B lépés szerint nyert 3a képletű amint 25 ml acetonitrilben feloldjuk, majd 25 ml acetonitrilben oldott 6,42 g dibenzoil-D-borkősavat adunk hozzá nitrogénatmoszférában gyor san. A keveréket ezután további 30 percen át keverjük, majd a kivált csapadékot szűrjük, mennyisége 10,38 g, fehér, szilárd anyag. A kapott anyagot ezután 60 ml 10% vizet tartalmazó • · ··· · · · · · ··· • · · · · · ·
-28acetonitrilből átkristályositjuk, ily módon 7,86 g (47,4%) borkősavsót nyerünk, op: 136-137°C. A kapott anyag optikai tisztasága 99%, amelyet (+)-kámfor-szulfonilkloriddal nyert származékon, majd a megfelelő szulfonamid HPLC analízisével határoztunk meg.
11. példa
N- [4-(trifluor-metil)-benzil]-kinkonidinium-bromid katalizátor
A cím szerinti katalizátor alkalmazásával domináns mennyiségben nyerjük az izomert, amelyből (+)-fizosztigmin állítható elő.
1,19 g 1,3-dimetil-5-metoxi-oxindolt és 0,83 g klór-acetonitrilt felodunk 50 ml toluolban és nitrogénatmoszférában hozzáadunk 10 ml 50%-os nátrium-hidroxidot és 0,53 g fenti katalizátort egy adagban. 30 perc után a két réteget elválasztjuk, a toluolos fázist vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson betöményitjük, amikoris a kívánt terméket nyerjük kvantitatív kihozatallal. A 2b enantiomer mennyisége 41%, amelyet a következőképpen határoztunk meg. A nitrilt a megfelelő aminná redukáltuk a 10. példa B lépésében leirt módon, majd az amint (-)-mentil-klór-hangyasavészterrel a megfelelő származékká alakítottuk, az igy kapott karbamátszármazékot HPLC analízissel vizsgáltuk (Whatmann Partisii PXS 10/25 oszlop, 10% acetonitril/metilén-klorid eluálószer, 2 ml/perc, 254 nm detektálás).
12. példa
N-[3-(trifluor-metil)-benzil]-kinkoninium-bromid katalizátor
Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különb-29séggel, hogy katalizátorként 0,13 g cim szerinti vegyületet (3-CF3-BCNB) alkalmazunk. A kapott 2a képletű enantiomer mennyisége 68%, HPLC analízissel meghatározva.
13. példa
N-[3,4-(diklór)-benzil]-kinkoninium-klorid katalizátor és (±)-5-etoxi-l,3-dimetil-oxindol szubsztrátum alkalmazása 2,15 g (±)-5-etoxi-l,3-dimetil-oxindolt (1,3-dihidro-l,3-dimetil-5-etoxi-2H-indol-2-on) elkeverünk 0,77 g 3,4-CI2-BCNC-vel (15 mól%) 80 ml toluolban és nitrogénatmoszférában 16 ml 50% nátrium-hidroxidot adagolunk hozzá. A kapott keveréket 10 percen át keverjük, majd 0,87 g klór-acetonitrilt adagolunk hozzá 8 ml toluolban oldva 1 óra leforgása alatt. A reakció végbemenetele után 48 ml jeges vizet adunk a keverékhez, celliten átszűrjük, 20 ml toluollal átöblitjük és a szürleteket egyesítjük. Az egyesitett szürleteket választó tölcsérben két rétegre választjuk, a toluol fázist 20 ml 2n sósavval 2x20-20 ml vízzel extraháljuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, az enyhén barnás színű olajat Daicel Chiracel OD oszlopon kromatografáljuk 10% izopropanol-hexán eleggyel eluálva. A 2a képletü enantiomer mennyisége - a képletben R jelenetése etilcsoport - 71%.
14. példa
N-[3-3,4-(diklór)-benzil]-kinkoninium-klorid katalizátor és (±)-5-benzil-oxi-l,3-dimetil-oxindol szubsztrátum alkalmazása
A 13. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 2,8 g (±)-5-benzil-oxi-l,3-dimetil-oxindolt (5benzil-oxi-1,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-indol-2-on) alkalmazunk.
r · ·
-30• · · ♦ · ··· · ···· ··· • · · · · · ·
A kapott 2a képletű enantiomer - a képletben R jelentése benzil-oxi-csoport - mennyisége 73% HPLC analízissel meghatározva (Daichel Chiralcel OJ oszlop, 40%-os izopropanol/hexán elegy).
A példákban említett (±)-5-metoxi-l,3-dimetil-oxindolt
-1,3-dihidro-l,3-dimetil-5-metoxi-2H-indol-2-on-ként is ismerik.
A találmány szerinti eljárás előnyei:
- a sztereoszelektiv szintézissel nyert enantiomerek kiindulási anyagként alkalmazhatók fizosztigmin és fizosztigmin-szerü vegyületek nagy kitermeléssel és nagy tisztasággal való előállításánál ,
- az egyik enantiomer túlnyomó mennyiségben való keletkezése lehetővé teszi az előllitást követő rezolválás kihozatalának növelését is,
- a sztereoszelektiv szintézis kivitelezése semmiféle nehézséget nem jelent,
- a szükséges kiindulási anyagok könnyen hozzáférhetők, vagy ismert módon előállithatók.
Ily módon a találmány szerinti eljárással lehetővé válik, hogy a fizosztigmin és származékainak enantiomerjeit egyszerű módon gazdaságosan lehessen előállítani.
Claims (17)
1. Sztereoszelektiv eljárás alkilezett oxindolok előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) (1) képletű racém oxindolt- a képletben R jelentése metil-, etil- vagy benzilcsoport - legalább 1 ekvivalens halogénezett acetonitrillel, úgy mint klór-acetonitrillel, bróm-acetonitrillel, vagy jód-acetonitrillel reagáltatunk erős szerves bázist tartalmazó vizes fázisból és az oxindolt oldani képes szerves fázisból álló kétfázisú reakciórendszerben katalitikus mennyiségű (I) általános képletű N-benzil-kinkoninium vagy kinidinium vegyület vagy (II) általános képletű szubsztituált N-benzil-kinkonidinium vagy kininium vegyület - a képletekben jelentése vinil- vagy etilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,
X jelentése klór- vagy brómatom,
Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór-, bróm-, fluoratom, trifluor-metil- vagy nitrilcsoport, és n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 jelenlétében, majd
b) kívánt esetben az igy kapott alkilezett oxindol nitrilcsoportját katalitikus redukcióval a megfelelő primer aminokká azaz a megfelelő primer aminok enantiomerjeinek keverékévé alakítjuk, és
c) az igy kapott primer aminok enantiomerjeinek keverékét királis savval úgy mint dibenzoil-D-borkősawal, dibenzoil-L-borkősavval, ditoluoil-D-borkősavval vagy ditoluoil-L-borkő-32- sawal reagáltatjuk olyan mennyiségben, hogy a megfelelő enantiomer királis sója kiváljon, majd az igy nyert csapadékot elválasztjuk, és
d) a kapott borkősavsót meglugositjuk és a kiváló szabad bázist kinyerjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a halogénezett acetonitrilt 1,1-1,5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk az oxindolra vonatkoztatva.
3. Az 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy halogénezett acetonitrilként klór- acetonitrlit alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a sztereoszelektiv szintézist 5-30°C közötti hőmérsékleten végezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a sztereoszelektiv szintézist inért gázatmoszférában végezzük.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy lényegében az oxindol teljes mennyiségét reagáltatjuk halogénezett acetonitrillel.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót a kétfázisú reakciórendszer keverése közben végezzük.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan (1) képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R jelentése metilcsoport és Y jelentése 3,4-diklór vagy 4-trifluor-metil-csoport.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal
1 ·· ·«> ·«·· ·« ·· « · · · · • ··· · · ··· ··» ···*· ··« jellemezve, hogy valamely következő oldószert alkalmazzuk: benzol, toluol, xilol, klór-benzol, metilén-klorid vagy valamely említett oldószer hexánnal vagy ciklohexánnal alkotott elegye.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan vizes fázist alkalmazunk, amely 25-50 tömeg% szervetlen bázist tartalmaz.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan reakcióközeget alkalmazunk, amelyben az oldószeres és vizes fázis térfogataránya 5:1.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan reakcióközeget alkalmazunk, amelyben az oldószeres fázis térfogata és a racém oxindol tömege közötti arány 20:1 és 80:1 közötti érték.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan reakcióközeget alkalmazunk, amelyben az oldószeres fázis térfogata és a racém oxindol tömege közötti arány 30:1 és 45:1 közötti érték.
14. Az 1. igénypont ej pontja szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az oldószert olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a primer aminok enantiomerjének tömegéhez viszonyított arány 8:1 és 12:1 közötti érték.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az oldószert olyan térfogatban alkalmazzuk, hogy a primer aminok enantiomerjének tömegéhez viszonyított arány 10:1 közötti érték legyen.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az oldószerként acetonitrilt « · · · · ··· · · ··« ··'
-34alkaImazunk.
17. A 14. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a királis savat 1 ekvivalens primer amin enantiomerre számlova 0,5-1 ekvivalens mennyiésgben alkalmazzuk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9801313A HU9801313D0 (en) | 1990-01-22 | 1991-01-21 | Process for producing intermediers of alkylated oxindoles usable as starting for producing physostigmine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46988290A | 1990-01-22 | 1990-01-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU910210D0 HU910210D0 (en) | 1991-08-28 |
| HUT56539A true HUT56539A (en) | 1991-09-30 |
Family
ID=23865415
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91210A HUT56539A (en) | 1990-01-22 | 1991-01-21 | Process for enanthioselective production of alkylated oxindoles usable as starting for producing physostigmine |
| HU9801313A HU9801313D0 (en) | 1990-01-22 | 1991-01-21 | Process for producing intermediers of alkylated oxindoles usable as starting for producing physostigmine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9801313A HU9801313D0 (en) | 1990-01-22 | 1991-01-21 | Process for producing intermediers of alkylated oxindoles usable as starting for producing physostigmine |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0438796B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0757747B2 (hu) |
| KR (1) | KR0175933B1 (hu) |
| AT (1) | ATE170173T1 (hu) |
| AU (1) | AU631957B2 (hu) |
| CA (1) | CA2034668A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ278815B6 (hu) |
| DE (1) | DE69032595T2 (hu) |
| DK (1) | DK0438796T3 (hu) |
| ES (1) | ES2120407T3 (hu) |
| HK (1) | HK1011993A1 (hu) |
| HR (1) | HRP930321B1 (hu) |
| HU (2) | HUT56539A (hu) |
| IE (1) | IE910194A1 (hu) |
| IL (1) | IL97002A (hu) |
| LT (1) | LT3982B (hu) |
| NZ (1) | NZ236837A (hu) |
| PH (1) | PH30059A (hu) |
| PT (1) | PT96534B (hu) |
| RU (1) | RU2072354C1 (hu) |
| SG (1) | SG52631A1 (hu) |
| YU (1) | YU9891A (hu) |
| ZA (1) | ZA91410B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0418770T3 (da) * | 1989-09-19 | 1995-10-30 | Hoechst Roussel Pharma | Fremgangsmåde til kemisk spaltning af 5-alkoxysubstituerede (+-)-1,3-dimethyloxindolylethylaminer |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| US5840915A (en) * | 1990-01-22 | 1998-11-24 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Process for the enatioselective synthesis of intermediates used |
| US5521320A (en) * | 1990-01-22 | 1996-05-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Process for the enantioselective synthesis of intermediates used in the preparation of physostigmine |
| US6596870B2 (en) | 2000-07-13 | 2003-07-22 | Brandeis University | Asymmetric synthetic methods based on phase transfer catalysis |
| US7186745B2 (en) | 2001-03-06 | 2007-03-06 | Astrazeneca Ab | Indolone derivatives having vascular damaging activity |
| WO2013069731A1 (ja) * | 2011-11-08 | 2013-05-16 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法及び光学活性イソキサゾリン化合物 |
| KR102153850B1 (ko) * | 2012-03-14 | 2020-09-08 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 비대칭 상 이동 촉매로서의 비스-4급 신코나 알칼로이드 염 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4578509A (en) | 1983-04-01 | 1986-03-25 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing a manipulated enantiomer mixture by asymmetric chiral phase transfer catalysis |
| US4791107A (en) | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| DK0418770T3 (da) * | 1989-09-19 | 1995-10-30 | Hoechst Roussel Pharma | Fremgangsmåde til kemisk spaltning af 5-alkoxysubstituerede (+-)-1,3-dimethyloxindolylethylaminer |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| CN1071359C (zh) | 1994-11-28 | 2001-09-19 | 美国3M公司 | 具有耐久的色彩和/或荧光性能的制品 |
-
1990
- 1990-12-28 SG SG1996007048A patent/SG52631A1/en unknown
- 1990-12-28 AT AT90125644T patent/ATE170173T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-28 EP EP90125644A patent/EP0438796B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 DE DE69032595T patent/DE69032595T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-28 ES ES90125644T patent/ES2120407T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 DK DK90125644T patent/DK0438796T3/da active
-
1991
- 1991-01-18 NZ NZ236837A patent/NZ236837A/xx unknown
- 1991-01-21 IE IE019491A patent/IE910194A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-21 KR KR1019910000934A patent/KR0175933B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-21 HU HU91210A patent/HUT56539A/hu unknown
- 1991-01-21 CA CA002034668A patent/CA2034668A1/en not_active Abandoned
- 1991-01-21 ZA ZA91410A patent/ZA91410B/xx unknown
- 1991-01-21 YU YU9891A patent/YU9891A/sh unknown
- 1991-01-21 AU AU69496/91A patent/AU631957B2/en not_active Ceased
- 1991-01-21 RU SU914894301A patent/RU2072354C1/ru active
- 1991-01-21 HU HU9801313A patent/HU9801313D0/hu unknown
- 1991-01-21 JP JP3078153A patent/JPH0757747B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 PT PT96534A patent/PT96534B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-21 CZ CS91123A patent/CZ278815B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-01-21 PH PH41878A patent/PH30059A/en unknown
- 1991-01-22 IL IL9700291A patent/IL97002A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-11 HR HRP-98/91A patent/HRP930321B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 LT LTIP1629A patent/LT3982B/lt not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-14 HK HK98113299A patent/HK1011993A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS9100123A2 (en) | 1991-09-15 |
| NZ236837A (en) | 1993-03-26 |
| DE69032595T2 (de) | 1999-03-25 |
| HU910210D0 (en) | 1991-08-28 |
| AU631957B2 (en) | 1992-12-10 |
| CZ278815B6 (en) | 1994-07-13 |
| JPH04342566A (ja) | 1992-11-30 |
| IE910194A1 (en) | 1991-07-31 |
| PT96534A (pt) | 1991-10-15 |
| ZA91410B (en) | 1991-10-30 |
| DK0438796T3 (da) | 1999-05-25 |
| AU6949691A (en) | 1991-07-25 |
| CA2034668A1 (en) | 1991-07-23 |
| IL97002A0 (en) | 1992-03-29 |
| ES2120407T3 (es) | 1998-11-01 |
| EP0438796A3 (en) | 1992-03-18 |
| RU2072354C1 (ru) | 1997-01-27 |
| HK1011993A1 (en) | 1999-07-23 |
| PH30059A (en) | 1996-11-08 |
| HRP930321B1 (en) | 1999-02-28 |
| PT96534B (pt) | 1998-07-31 |
| SG52631A1 (en) | 1998-09-28 |
| LT3982B (en) | 1996-06-25 |
| DE69032595D1 (de) | 1998-10-01 |
| IL97002A (en) | 1994-10-21 |
| HU9801313D0 (en) | 1998-08-28 |
| KR910014349A (ko) | 1991-08-31 |
| JPH0757747B2 (ja) | 1995-06-21 |
| LTIP1629A (en) | 1995-07-25 |
| EP0438796A2 (en) | 1991-07-31 |
| KR0175933B1 (ko) | 1999-03-20 |
| EP0438796B1 (en) | 1998-08-26 |
| YU9891A (sh) | 1994-06-24 |
| HRP930321A2 (en) | 1996-08-31 |
| ATE170173T1 (de) | 1998-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT56539A (en) | Process for enanthioselective production of alkylated oxindoles usable as starting for producing physostigmine | |
| US5521320A (en) | Process for the enantioselective synthesis of intermediates used in the preparation of physostigmine | |
| US5274117A (en) | Process for the enantioselective synthesis of intermediates used in the preparation of physostigmine | |
| EP1348684B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S)-indoline-2-carboxilique, et application à la synthèse du perindopril | |
| US5387695A (en) | Process for the chemical resolution of 5-alkoxy-substituted (+)-1,3-dimethyloxindolylethylamines | |
| Pallavicini et al. | Synthesis of (−)-and (+)-esermethole via chemical resolution of 1, 3-dimethyl-3-(2-aminoethyl)-5-methoxyoxindole | |
| EP1354876B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril | |
| US5840915A (en) | Process for the enatioselective synthesis of intermediates used | |
| KR960007523B1 (ko) | 4-아릴카르보닐-1-[(4-모르폴리닐)-저급-알킬]-1h-인돌, 그 제조 방법 및 이를 포함한 조성물 | |
| WO2006085332A1 (en) | Improved process for preparation of highly pure trandolapril |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INCORPORATED, US |
|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |