MX2013008022A - Procedimiento de sintesis enzimatica de la (7s)-1-(3,4-dimetoxibic iclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) n-metil metanamina, y aplicacion a la sintesis de la ivabradina y de sus sales. - Google Patents

Procedimiento de sintesis enzimatica de la (7s)-1-(3,4-dimetoxibic iclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) n-metil metanamina, y aplicacion a la sintesis de la ivabradina y de sus sales.

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Abstract

Procedimiento de síntesis enzimática del compuesto de fórmula (I), la (7S)-1-(3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il) N-metil metanamina: (ver Fórmula) Aplicación a la síntesis de la ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.

Description

PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS ENZIMATICA DE LA (7S)-1 -(3,4-DIMETOXI- BICICLO G4.2.0? OCTA-1.3.5-TRIEN-7-IL) N-METIL METANAMINA, Y APLICACIÓN A LA SÍNTESIS DE LA IVABRADINA Y DE SUS SALES La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis enzimática del compuesto de fórmula (I), la (7S)-1-(3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il) N-metil metanamina: así como a su aplicación a la síntesis de la ivabradina de fórmula (II): ó 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.
La ivabradina, asi como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su hidrocloruro, poseen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, principalmente propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de diferentes situaciones clínicas de isquemia miocárdica tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, así como en diferentes patologías que incluyen trastornos del ritmo, principalmente supra-ventriculares, y en la insuficiencia cardiaca.
La preparación y la utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente de su hidrocloruro, se han descrito en la patente europea EP 0 534 859.
Esta patente describe la síntesis del hidrocloruro de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (I) es un intermedio clave en la síntesis de la ivabradina y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La técnica anterior divulga varios métodos de obtención del compuesto de fórmula (I).
La patente EP 0 534 859 describe la síntesis del compuesto de fórmula (I) por reducción del nitrilo racémico de fórmula (III): por BH3 en tetrahidrofurano, seguido de la adición de ácido clorhídrico, para dar lugar al hidrocloruro de la amina racémica de fórmula (IV): que se hace reaccionar con cloroformiato de etilo para dar lugar al carbamato de fórmula (V): cuya reducción por LiAIH4 da lugar a la amina metilada racémica de fórmula (VI): cuyo desdoblamiento mediante el ácido canfosulfónico da lugar al compuesto de fórmula (I).
Este método tiene el inconveniente de dar lugar al compuesto de fórmula (I) sólo con un rendimiento muy bajo de 2 a 3% a partir del nitrilo racémico de fórmula (III).
Este rendimiento muy bajo se debe al bajo rendimiento (4 a 5%) de la etapa de desdoblamiento de la amina secundaria de fórmula (VI).
La patente EP 1 598 333 describe la obtención del compuesto de fórmula (I) por salificación de la amina primaria racémica de fórmula (IV) por el ácido N-acetil-L-glutámico, seguido de una recristalización y retorno a base, para dar lugar a la amina primaria ópticamente activa de fórmula (VII): que se metila por la misma secuencia de reacciones que anteriormente (transformación en carbamato y reducción).
Este método da lugar a la metanamina de fórmula (I) en 4 etapas con un rendimiento de aproximadamente 30% a partir de la amina primaria racémica de fórmula (IV).
El problema de la presente invención era acceder al compuesto de fórmula (I) reduciendo el número de etapas a partir de la amina primaria racémica de fórmula (IV), conservando un buen rendimiento global.
Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del carbamato de fórmula (IX): en el que Ri representa un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alilo o bencilo, por acilación enzimática enantioselectiva de la amina racémica de fórmula (IV) mediante una lipasa (EC 3.1.1.3 en la clasificación internacional de las enzimas), por un carbonato de fórmula RI O-(CO)-ORÍ en el que R1 es tal como se ha definido anteriormente, en una cantidad que va de 1 a 15 equivalentes molares respecto a la amina de fórmula (IV), en un disolvente orgánico, acuoso, una mezcla de disolventes orgánicos o una mezcla de disolventes orgánico y acuoso, a una concentración de 5 a 500 g/L de compuesto de fórmula (IV) por litro de disolvente o mezcla de disolventes, en una proporción E/S de 10/1 a 1/100, preferiblemente de 1/1 a 1/10, a una temperatura de 25°C a 40°C.
El carbamato de fórmula (IX) obtenido según el procedimiento de la presente invención tiene preferiblemente una pureza enantiomérica superior a 85%, o sea un exceso enantiomérico superior a 70%.
Entre las lipasas utilizables en el procedimiento de esterificación enzimática según la presente invención, se pueden citar a título no limitativo las lipasas de Pseudomonas fluorescens, de Pseudomonas cepacia, de páncreas porcino, y las lipasas PS 'Amano' SD (Burkholderia cepacia) e IM (inmovilizada en Diatomea).
Las lipasas preferidas según la invención son las lipasas de Pseudomonas cepacia y PS 'Amano' IM.
Los carbonatos F^O-ÍCC -ORi preferidos son aquellos para los que Ri representa un grupo alilo, etilo o bencilo.
Entre los disolventes orgánicos utilizables para la reacción de acilación enzimática según la presente invención, se pueden citar a titulo no limitativo acetato de etilo, TBME, THF, 2-Me THF, tolueno, 1 ,4-dioxano, íerc-amil alcohol, CPME y acetonitrilo.
Los disolventes preferidos sen TBME, THF, 2-Me THF y 1 ,4-dioxano, solos o mezclados con un tampón a pH=7.
El esquema de la acilación enzimática según la invención es el siguiente: El carbamato de fórmula (IX) se aisla del medio de reacción y reduce mediante un hidruro de aluminio tal como hidruro de litio aluminio LiAIH hidruro de bis (2-metoxi-etoxi) sodio aluminio (RedAI), para dar lugar a la amina metilada de fórmula (I). Ésta se acopla, bien con un compuesto de fórmula (X): en el que X representa un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de yodo, bien se somete a una reacción de aminación reductora con un compuesto de fórmula (XI) en presencia de un agente reductor: en el que R2 representa un grupo elegido entre CHO y CHR3R4, en el que R3 y R4 representan cada uno un grupo alcoxi (CrC6) lineal o ramificado, o bien forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un ciclo 1 ,3-dioxano, 1 ,3-dioxolano ó 1 ,3-dioxepano, para dar lugar a la ivabradina, que se transforma en una sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de fórmula (I) puede aplicarse igualmente en la reacción de aminación reductora en la forma de su sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, preferiblemente su hidrocloruro. En este caso, la ivabradina se obtiene directamente en la forma de hidrocloruro.
Definiciones Por compuesto racémico, se entiende compuesto en la forma de una mezcla de dos enantiómeros en una proporción de 55:45 a 45:55.
Por acilación enantioselectiva de una amina en la forma de una mezcla de dos enantiómeros, se entiende acilación preferente de uno de los enantiómeros de la mezcla.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico.
Entre los agentes reductores utilizables para la reacción de aminación reductora entre el compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (XI), se pueden citar a título no limitativo los compuestos donantes de hidruro tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio y dihidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio, platino, níquel, rutenio, rodio, o uno de sus derivados, principalmente en forma soportada o en forma de óxidos.
El agente reductor preferido para la reacción de aminación reductora entre el compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (XI) es el dihidrógeno catalizado por paladio sobre carbón.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Abreviaturas CPME CicloPentil Metil Éter DEA DiEtilAmina E Coeficiente de enantioselectividad E/S proporción Enzima/Sustrato expresada en g/g ee exceso enantiomérico eq equivalente molar HPLC High Performance Liquid Chromatography (Cromatografía en fase líquida de alta resolución) RedAI Hidruro de bis (2-metoxi-etoxi) sodio Aluminio RMN (Espectroscopia) Resonancia Magnética Nuclear TBME lerc-Butil Metil Éter THF Tetra H id ro Fu ra no 2-Me THF 2- Metil TetraHidroFurano} tr/min giros/min EJEMPLO 1 :(r(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil} carbamato de etilo Se solubilizan 5 mg de 1-(3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-tr¡en-7-¡l) metanamina y 12.6 mg (10 eq) de dietilcarbonato en 2-Me THF.
Se añaden 5 mg de lipasa II de Pseudomonas cepacia (PS-CII Amano) (proporción E/S 1/1 ) al medio. El medio de reacción se mantiene a 30°C, con agitación 250 tr/min giratoria durante 24h a 96h.
La reacción se controla por HPLC en fase quiral en condiciones que permiten determinar a la vez los excesos enantioméricos del carbamato y de la amina: Condiciones fase quiral: columna Chiralpak® IC 250*4.6 50% etanol absoluto+0. 1%DEA + 50%heptano+0.1%DEA Iml.min 25°C 288nm EJEMPLO 2:(r(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil} carbamato de etilo Se solubilizan 0.5 g de 1-(3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il) metanamina en 50 mL de 2 Me-THF y se añade carbonato de dietilo (1.5mL, 12 eq). Se añaden 0.5 g (proporción E/S 1/1) de lipasa II de Pseudomonas cepacia (PS-CII Amano) al medio que se mantiene a 30°C durante 48h con agitación 220 tr/min.
Después de 48h el medio de reacción se filtra para eliminar la enzima y se evapora. El carbamato de configuración S se obtiene después de separación en columna de S1O2 elución ciclohexano/acetato de etilo 95/5, después 80/20 y finalmente 50/50 para recuperar la amina más polar .
Se obtiene el carbamato de etilo de configuración S (224 mg) con un rendimiento de 32.5 % respecto a la amina de partida (65% respecto a la cantidad esperada de carbamato) y una pureza enantiomérica de 90%.
La reacción se controla por HPLC en fase quiral en condiciones que permiten determinar a la vez los excesos enantioméricos del carbamato y de la amina: Condiciones fase quiral: columna Chiralpak® IC 250*4.6 50% etanol absoluto+0. 1 %DEA + 50%heptano+0. 1 %DEA Iml.min 25°C 288nm EJEMPLO 3:(r(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil} carbamato de alilo Se solubilizan 0.87 g de 1-(3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 , 3, 5- trien-7-il) metanamina en 100 mL de 2 Me-THF y se añade carbonato de dialilo (1.5mL, ~2eq). Se añaden 0.5 g (proporción E/S 1/1 ) de lipasa II de Pseudomonas cepacia (PS-CII Amano) al medio que se mantiene a 30°C durante 42h con agitación a 220 tr/min.
El medio de reacción se filtra para eliminar la enzima y se evapora. El carbamato de alilo se obtiene después de separación en columna de S1O2 elución ciclohexano/acetato de etilo 95/5, después 80/20 y finalmente 50/50 para recuperar la amina más polar.
Se obtiene el carbamato de alilo de configuración S (440 mg) con un rendimiento de 35 % respecto a la amina de partida (70% respecto a la cantidad esperada de carbamato) y una pureza enantiomérica de 88%.
El medio de reacción se analiza por HPLC en fase inversa y la enantioselectividad (ee) del carbamato y de la amina se controla por HPLC en fase quiral según los métodos descritos a continuación: Condiciones fase inversa: columna Phenomenex® LUNA HST 50*3 C18 (2) 2.5µ?? 0% a 100% de B en 8min 0,8ml.min 40° C A (1.000 agua+25 ACN+1 ATFA) B (1.000 ACN+25 aguas+1 ATFA) Condiciones fase quiral: columna Chiralpak® IC 250*4.6 50% isopropanol+0.1%AE + 50%heptano+0. 1%AE Iml.min 30°C 288nm EJEMPLO 4: {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-M]metil} carbamato de bencilo Se solubilizan 0.5 g de 1-(3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il) metanamina en 50 mL de 2 Me-THF y se añade carbonato de dibencilo (4.5 g, 7 eq). Se añaden 0.5 g (proporción E/S 1/1) de lipasa II de Pseudomonas cepacia (PS-C II Amano) al medio que se mantiene a 30°C con agitación a 220 tr/min.
Después de 24h, el medio de reacción se filtra para eliminar la enzima y se evapora. El carbamato de configuración S se obtiene después de separación en columna de Si02 elución ciclohexano/acetato de etilo 95/5, después 80/20 y finalmente 50/50 para recuperar la amina más polar.
Se obtiene el carbamato de bencilo de configuración S (0.26 g) con un rendimiento de 30% respecto a la amina de partida (60% respecto a la cantidad esperada de carbamato) y una pureza enantiomérica de 95%.
El medio de reacción se analiza por HPLC en fase inversa y la enantioselectividad (ee) del carbamato y de la amina se controla por HPLC en fase quiral según los métodos descritos a continuación: Condiciones fase inversa: columna Phenomenex® LUNA HST 50*3 C18 (2) 2.5pm 0% a 100% de B en 8min 0.8ml.min 40°C A (1.000 agua+25 ACN+1 ATFA) B (1.000 ACN+25 aguas+1 ATFA) Condiciones fase quiral: columna Chiralpak® IC 250*4.6 50% isopropanol+0. 1%DEA + 50%heptano+0.1%DEA 1ml. min 25°C 288nm EJEMPLO 5: (7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il] N-metil metanamina 10 En un reactor, cargar bajo nitrógeno hidruro de litio y de aluminio (1.41 kg), y tetrahidrofurano (32,5 I) y verter a 20°C una disolución de {[(7S)-3,4- dimetoxibiciclo [4.2.0] octa- ,3,5-trien-7-il]metil}carbamato de etilo (5 kg) en tetrahidrofurano (50 I). Calentar a reflujo durante 1 hora, enfriar a una temperatura inferior a 15°C para hidrolizar la mezcla de reacción con agua (1 I), _ _ una disolución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (1 I), y agua (1 I). Filtrar el sólido 15 obtenido. Llevar a sequedad la fase orgánica. Se recupera el producto del título en la forma de un aceite, con un rendimiento de 93%. 1H RMN (DMSO-d6, ppm / TMS) = 2.60 (m; 3H); 2.85 (m; 1 H); 3.15 (m; 1 H); 3.25 (dd; 1 H); 3.30 (m; 1 H); 3.62 (m; 1 H); 3.70 (s; 6H); 6.82 (s; 1 H); 6.89 (s;1 H)¡ 8.48 2 0 (sl; 1 H).
EJEMPLO 6: (7S)-3,4-Dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il] N- metil metanamina, hidrocloruro En un reactor, cargar (7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 , 3,5- trien-7-il] N-metil metanamina (5 kg), acetato de etilo (40 I) y etanol (10 I). Agitar a 25 20°C durante 30 mn y añadir por la válvula de fondo del reactor o por un tubo sumergido ácido clorhídrico gaseoso (1.012 kg). La suspensión obtenida se agita a 15-20°C durante 1 h y se filtra o se filtra con succión. El precipitado se lava con una mezcla acetato de etilo/etanol 4/1 (2 5 I), y se seca, para dar lugar al producto del título con un rendimiento de 92%. 5 EJEMPLO 7: Hidrocloruro de la ivabradina En un autoclave, cargar 5.5 kg de 3-[2-(1 ,3-dioxolan-2-il) etil]-7,8- dimetoxi-1 ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona, 27.5 I de etanol y 550 g de paladio sobre carbón.
Purgar con nitrógeno y con hidrógeno, calentar a 55°C e hidrogenar i o a esta temperatura bajo una presión de 5 bares hasta la absorción de la cantidad teórica de hidrógeno.
Volver a llevar a temperatura ambiente y luego descomprimir la autoclave.
Añadir 4 kg de hidrocloruro de (7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa- 1 ,3,5-trien-7-il] N-metil metanamina, 11 I de etanol, 5.5 I de agua y 1 kg de 15 paladio sobre carbón.
Purgar con nitrógeno y con hidrógeno, calentar a 85°C e hidrogenar a esta temperatura bajo una presión de 30 bares hasta la absorción de la cantidad teórica de hidrógeno.
Volver a temperatura ambiente, purgar la autoclave, filtrar la mezcla 20 de reacción, destilar los disolventes y aislar el hidrocloruro de ivabradina por cristalización en una mezcla tolueno/ -metil-2-pirrolidinona.
El hidrocloruro de ivabradina se obtiene así con un rendimiento de 85% y una pureza química superior a 99 %.
EJEMPLO 8: Cribado de lipasas para la acilación enzimática de la 1-25 (3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il) metanamina La 1-(3,4-dimetox¡biciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il) metanamina racémica (5 mg; c=10 g/L) y el carbonato de fórmula RiO-(CO)-ORi (10 eq) se solubilizan en 0.5 mL de TB E.
Se añaden 5 mg (c=10 g/L) de la lipasa estudiada (proporción E/S=1/1) al medio. El medio de reacción se mantiene a 30°C, con agitación 250 tr/min giratoria durante 24h.
Los medios de reacción se analizan por HPLC en fase quiral para el control de la enantioselectividad según el método: columna Chiralpak® IC 20 pm, 250*4.6 Acetonitrilo/propan-2-ol/ DEA 90/10/0. 1% ; 1.3ml.min ; 30"C 288nm Los resultados se resumen en la tabla siguiente: IXa : R1 = alilo IXb : Ri = bencilo IXc : = etilo a Exceso enantiomérico ee (en %) = % enantioE2 - % enantioEI / % enantio E2 + % enantio E1 (siendo el enantio E2 el enantiomero mayoritario) b coeficiente de enantioselectividad E = ln[(1-c)(1-ee(S)] / ln[(1-c)(1 +ee(S)] ; c= tasa de conversión = ee(amina) /[ee(carbamato) + ee(amina)]

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1.- Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (IX): en el que Ri representa un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alilo o bencilo, por acilación enzimática enantioselectiva de la amina racémica de fórmula (IV): mediante una lipasa (EC 3.1.1 .3 en la clasificación internacional de las enzimas), por un carbonato de fórmula F^O-íCOJ-ORi en el que es tal como se ha definido anteriormente, en una cantidad que va de 1 a 15 equivalentes molares respecto a la amina de fórmula IV), en un disolvente orgánico, acuoso, una mezcla de disolventes orgánicos o una mezcla de disolventes orgánico y acuoso, a una concentración de 5 a 500 g/L de compuesto de fórmula (IV) por litro de disolvente o mezcla de disolventes, a una proporción E/S de 10/1 a 1/100, a una temperatura de 25°C a 40°C.
2.- Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1 , en el que la lipasa se elige entre las lipasas de Pseudomonas fluorescens, de Pseudomonas cepacia, de páncreas porcino, y las lipasas PS 'Amano' SD (Burkholderia cepacia) e IM (inmovilizada en Diatomea).
3.- Procedimiento de síntesis según la reivindicación 2, en el que la lipasa es una lipasa de Pseudomonas cepacia o una lipasa PS 'Amano' IM.
4. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la proporción E/S es de 1/1 a 1/10.
5. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el disolvente se elige entre TBME, THF, 2-Me THF y 1 ,4-dioxano, solo o mezclado con un tampón a pH=7.
6. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Ri es un grupo etilo, alilo o bencilo.
7. - Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I): por acilación enzimática de la amina racémica de fórmula (IV) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para dar lugar al carbamato de fórmula (IX): en el que Ri representa un grupo alquilo C1 -C6 lineal o ramificado, alilo o bencilo, que se reduce con un agente reductor elegido entre L1AIH4 y RedAI, para dar lugar al compuesto de fórmula (I).
8.- Procedimiento de síntesis según la reivindicación 7, en el que, a continuación, el compuesto de fórmula (I) bien se acopla con un compuesto de fórmula (X): en el que X representa un átomo de halógeno, bien se somete a una reacción de aminación reductora con un compuesto de fórmula (XI) en presencia de un agente reductor: en el que R2 representa un grupo elegido entre CHO y CHR3R , en el que R3 y R4 representan cada uno un grupo alcoxi (?-?-?ß) lineal o ramificado, o bien forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un ciclo 1 ,3-dioxano, 1 ,3-dioxolano ó 1 ,3-dioxepano, para dar lugar a la ivabradina, que se transforma en una sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable en forma anhidra o hidratada.
9. - Procedimiento de síntesis según la reivindicación 8, en el que X es un átomo de yodo.
10. - Procedimiento de síntesis según la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula (I) se aplica en la reacción de aminación reductora en la forma de su hidrocloruro, para dar lugar a la ivabradina en la forma de hidrocloruro.
11.- Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 10, en el que la reacción de aminación reductora con un compuesto de fórmula (XI) se efectúa en presencia de dihidrógeno catalizado por paladio sobre carbón.
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