JP2014018204A - （７ｓ）−１−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ｎ−メチルメタンアミンの酵素的合成方法、並びにイバブラジン及びその塩の合成における適用 - Google Patents
（７ｓ）−１−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ｎ−メチルメタンアミンの酵素的合成方法、並びにイバブラジン及びその塩の合成における適用 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】式（Ｉ）の化合物である（７Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）Ｎ−メチルメタンアミン：
の酵素的合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容される酸とのその付加塩の合成における適用方法を提供する。
【解決手段】前記式（Ｉ）の化合物の合成中間体であるラセミ体アミン化合物の、リパーゼを用いた、エナンチオ選択性酵素的アシル化による、前記式（Ｉ）の化合物の合成方法。
【選択図】なし
の酵素的合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容される酸とのその付加塩の合成における適用方法を提供する。
【解決手段】前記式（Ｉ）の化合物の合成中間体であるラセミ体アミン化合物の、リパーゼを用いた、エナンチオ選択性酵素的アシル化による、前記式（Ｉ）の化合物の合成方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、式（Ｉ）の化合物である（７Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）Ｎ−メチルメタンアミン：
の酵素的合成方法、
及び式（ＩＩ）：
のイバブラジン、
又は３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、
薬学的に許容される酸とのその付加塩、及びそれらの水和物の合成におけるその方法の適用に関する。
の酵素的合成方法、
及び式（ＩＩ）：
のイバブラジン、
又は３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、
薬学的に許容される酸とのその付加塩、及びそれらの水和物の合成におけるその方法の適用に関する。
イバブラジン、及び薬学的に許容される酸とのその付加塩、より具体的には、その塩酸塩は、非常に有益な薬理学的及び治療的特性、特に、徐脈特性を有し、そしてそれは、心筋虚血、例えば、狭心症、心筋梗塞、及び関連するリズム障害の種々の臨床症状の処置又は予防、並びにリズム障害、特に、上室性リズム障害を含む種々の病状、及び心不全において有用な化合物を提供する。
イバブラジン、及び薬学的に許容される酸とのその付加塩、より具体的にはその塩酸塩の製造及び治療上の使用は、欧州特許第０５３４８５９号明細書に記載されている。
その特許明細書には、式（Ｉ）の化合物から出発するイバブラジン塩酸塩の合成が記載されている。
式（Ｉ）の化合物は、イバブラジン及びその薬学的に許容される塩の合成における鍵中間体である。
先行技術には、式（Ｉ）の化合物を得る幾つかの方法が開示されている。
欧州特許第０５３４８５９号明細書には、テトラヒドロフラン中のＢＨ３により、式（ＩＩＩ）：
のラセミ体ニトリルを還元し、
続いて、塩酸を加えることにより、式（ＩＶ）：
のラセミ体アミンの塩酸塩を得て、
それをクロロギ酸エチルと反応させて、式（Ｖ）：
のカルバメートを得て、
それをＬｉＡｌＨ４により還元して、式（ＶＩ）：
のラセミ体メチル化アミンを得て、
それをカンファースルホン酸を用いて分解して、式（Ｉ）の化合物を得ることによる、式（Ｉ）の化合物の合成が記載されている。
のラセミ体ニトリルを還元し、
続いて、塩酸を加えることにより、式（ＩＶ）：
のラセミ体アミンの塩酸塩を得て、
それをクロロギ酸エチルと反応させて、式（Ｖ）：
のカルバメートを得て、
それをＬｉＡｌＨ４により還元して、式（ＶＩ）：
のラセミ体メチル化アミンを得て、
それをカンファースルホン酸を用いて分解して、式（Ｉ）の化合物を得ることによる、式（Ｉ）の化合物の合成が記載されている。
当該方法は、式（ＩＩＩ）のラセミ体ニトリルから出発して、２〜３％という非常に低い収率で式（Ｉ）の化合物を得るという欠点を有する。
この非常に低い収率は、式（ＶＩ）の２級アミンの分解の工程が低収率（４〜５％）であることに起因する。
欧州特許第１５９８３３３号明細書には、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸を用いた式（ＩＶ）のラセミ体１級アミンの塩への転換、続いて再結晶、次に、塩基に戻すことにより、式（ＶＩＩ）：
の光学的に活性な１級アミンを得て、
次にそれを、上記と同一の反応順序（カルバメートへの転換、次に還元）を用いてメチル化することにより、式（Ｉ）の化合物を得ることが記載されている。
の光学的に活性な１級アミンを得て、
次にそれを、上記と同一の反応順序（カルバメートへの転換、次に還元）を用いてメチル化することにより、式（Ｉ）の化合物を得ることが記載されている。
当該方法は、４工程にて、式（ＩＶ）のラセミ体１級アミンから出発して約３０％の収率で式（Ｉ）のメタンアミンを生じる。
本発明の課題は、式（ＩＶ）のラセミ体１級アミンから出発する工程の数を減らす一方で、良好な全体の収率を維持することにより、式（Ｉ）の化合物を得ることである。
より具体的には、本発明は、リパーゼ（酵素の国際分類におけるＥＣ３．１．１．３）を用いた式（ＩＶ）のラセミ体アミンのエナンチオ選択性酵素的アシル化による；
式Ｒ１Ｏ−（ＣＯ）−ＯＲ１（式中、Ｒ１は、本明細書において先に定義されたとおりである）のカルボナートで、
式（ＩＶ）のアミンに対して１〜１５モル当量の範囲の量で、
有機溶媒又は水性溶媒中、有機溶媒の混合物中、又は有機溶媒と水性溶媒の混合物中で、
式（ＩＶ）の化合物を溶媒又は溶媒の混合物１リットル当たり５〜５００ｇ／Ｌの濃度で、
Ｅ／Ｓ比１０／１〜１／１００、好ましくは、１／１〜１／１０で、
温度２５℃〜４０℃での、
式（ＩＸ）：
（式中、Ｒ１は、直鎖又は分岐のＣ１−Ｃ６アルキル、アリル、又はベンジル基を表す）のカルバメートの合成方法に関する。
式Ｒ１Ｏ−（ＣＯ）−ＯＲ１（式中、Ｒ１は、本明細書において先に定義されたとおりである）のカルボナートで、
式（ＩＶ）のアミンに対して１〜１５モル当量の範囲の量で、
有機溶媒又は水性溶媒中、有機溶媒の混合物中、又は有機溶媒と水性溶媒の混合物中で、
式（ＩＶ）の化合物を溶媒又は溶媒の混合物１リットル当たり５〜５００ｇ／Ｌの濃度で、
Ｅ／Ｓ比１０／１〜１／１００、好ましくは、１／１〜１／１０で、
温度２５℃〜４０℃での、
式（ＩＸ）：
（式中、Ｒ１は、直鎖又は分岐のＣ１−Ｃ６アルキル、アリル、又はベンジル基を表す）のカルバメートの合成方法に関する。
本発明の方法により得られる式（ＩＸ）のカルバメートは、好ましくは、８５％より高いエナンチオマー純度、すなわち、７０％より高いエナンチオマー過剰率を有する。
本発明による酵素的エステル化過程に用いられ得るリパーゼのうち、限定の意図を含むことなく、シュードモナス フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ；蛍光菌）のリパーゼ、シュードモナス セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）のリパーゼ、ブタの膵臓のリパーゼ、及びＰＳ「Ａｍａｎｏ」ＳＤ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）及びＩＭ（Ｄｉａｔｏｍｉｔｅ上に固定化）のリパーゼに言及され得る。
本発明による好ましいリパーゼは、シュードモナス セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）、及びＰＳ「Ａｍａｎｏ」ＩＭのリパーゼである。
好ましいカルボナートＲ１Ｏ−（ＣＯ）−ＯＲ１は、式中、Ｒ１が、アリル、エチル、又はベンジル基を表すものである。
本発明による酵素的アシル化反応に用いられ得る有機溶媒のうち、限定の意図を含むことなく、酢酸エチル、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、トルエン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ＣＰＭＥ、及びアセトニトリルを挙げることができる。
好ましい溶媒は、そのまま、又はｐＨ＝７のバッファーとの混合物としての、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、及び１，４−ジオキサンである。
本発明による酵素的アシル化スキームは、以下のとおりである：
次に、式（ＩＸ）のカルバメートは、反応混合物から単離され、アルミニウム水素化物、例えば、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）又はナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）を用いて還元されて、式（Ｉ）のメチル化アミンが得られる。
後者は、その後、式（Ｘ）：
（式中、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは、ヨウ素原子を表す）の化合物と結合させるか、
又は、還元剤の存在下、式（ＸＩ）：
（式中、Ｒ２は、ＣＨＯ及びＣＨＲ３Ｒ４から選択される基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ直鎖又は分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表すか、又はそれらが有する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、又は１，３−ジオキセパン環を形成する）の化合物との還元的アミノ化反応の対象にされ、イバブラジンを得て、次にそれが、薬学的に許容される酸との付加塩に変換される。
（式中、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは、ヨウ素原子を表す）の化合物と結合させるか、
又は、還元剤の存在下、式（ＸＩ）：
（式中、Ｒ２は、ＣＨＯ及びＣＨＲ３Ｒ４から選択される基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ直鎖又は分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表すか、又はそれらが有する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、又は１，３−ジオキセパン環を形成する）の化合物との還元的アミノ化反応の対象にされ、イバブラジンを得て、次にそれが、薬学的に許容される酸との付加塩に変換される。
式（Ｉ）の化合物はまた、還元的アミノ化反応において、薬学的に許容される酸とのその付加塩、好ましくは、その塩酸塩の形態でも用いられ得る。その場合、イバブラジンは、塩酸塩の形態で直接得られる。
定義
ラセミ体化合物は、比５５：４５〜４５：５５の２種のエナンチオマー混合物の形の化合物であると解されている。
ラセミ体化合物は、比５５：４５〜４５：５５の２種のエナンチオマー混合物の形の化合物であると解されている。
２種のエナンチオマー混合物の形のアミンのエナンチオ選択性アシル化は、混合物であるエナンチオマーの１種の優先的アシル化であると解される。
薬学的に許容される酸のうち、限定の意図を含むことなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びショウノウ酸を挙げることができる。
式（Ｉ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との間の還元的アミノ化反応のために用いられ得る還元剤のうち、限定の意図を含むことなく、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物ドナー化合物、及びパラジウム、プラチナ、ニッケル、ルテニウム、ロジウム又はその化合物、特に支持体上又は酸化物の形態の触媒存在下での二水素を挙げることができる。
式（Ｉ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との間の還元的アミノ化反応に好ましい還元剤は、パラジウム炭素により触媒された二水素である。
以下の実施例は、本発明を説明する。
略語
ＣＰＭＥ シクロペンチルメチルエーテル
ＤＥＡ ジエチルアミン
Ｅ エナンチオ選択性係数
Ｅ／Ｓ ｇ／ｇで表される酵素／基質比
ｅｅ エナンチオマー過剰率
ｅｑ モル当量
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｒｅｄ−Ａｌ ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物
ＮＭＲ 核磁気共鳴（分光法）
ＴＢＭＥ Ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
２−ＭｅＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン
ｒｐｍ １分当たりの回転
ＣＰＭＥ シクロペンチルメチルエーテル
ＤＥＡ ジエチルアミン
Ｅ エナンチオ選択性係数
Ｅ／Ｓ ｇ／ｇで表される酵素／基質比
ｅｅ エナンチオマー過剰率
ｅｑ モル当量
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｒｅｄ−Ａｌ ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物
ＮＭＲ 核磁気共鳴（分光法）
ＴＢＭＥ Ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
２−ＭｅＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン
ｒｐｍ １分当たりの回転
実施例１：エチル｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−カルバメート
１−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンアミン５mg、及び炭酸ジエチル１２．６mg（１０ｅｑ）を、２−ＭｅＴＨＦに溶解した。
１−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンアミン５mg、及び炭酸ジエチル１２．６mg（１０ｅｑ）を、２−ＭｅＴＨＦに溶解した。
次に、シュードモナス セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）のリパーゼＩＩ（ＰＳ−ＣＩＩ Ａｍａｎｏ）５mgを混合物（Ｅ／Ｓ比１／１）に加えた。反応混合物を、３０℃にて、２５０rpmでロータリー撹拌しながら、２４時間〜９６時間、維持した。
測定すべきカルバメートとアミン両方のエナンチオマー過剰率に対応できる条件下でのキラル相ＨＰＬＣにより、反応をモニターした：
キラル相条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ２５０＊４．６カラム
５０％無水エタノール＋０．１％ＤＥＡ＋５０％ヘプタン＋０．１％ＤＥＡ
１ml/分、２５℃、２８８nm
キラル相条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ２５０＊４．６カラム
５０％無水エタノール＋０．１％ＤＥＡ＋５０％ヘプタン＋０．１％ＤＥＡ
１ml/分、２５℃、２８８nm
実施例２：エチル｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−カルバメート
１−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンアミン０．５ｇを、２−ＭｅＴＨＦ５０mLに溶解し、次に、炭酸ジエチル（１．５mL，１２eq）を加えた。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａリパーゼＩＩ（ＰＳ−ＣＩＩ Ａｍａｎｏ）０．５ｇ（Ｅ／Ｓ比１／１）を混合物に加え、そしてそれを、３０℃で、４８時間、２２０rpmで撹拌しながら維持した。
１−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンアミン０．５ｇを、２−ＭｅＴＨＦ５０mLに溶解し、次に、炭酸ジエチル（１．５mL，１２eq）を加えた。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａリパーゼＩＩ（ＰＳ−ＣＩＩ Ａｍａｎｏ）０．５ｇ（Ｅ／Ｓ比１／１）を混合物に加え、そしてそれを、３０℃で、４８時間、２２０rpmで撹拌しながら維持した。
４８時間後、酵素を取り除くために、反応混合物を濾過し、次に、蒸発させた。ＳｉＯ２カラム上で分離し、シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５、次に８０／２０、最後に５０／５０で溶出した後、より極性のアミンを回収して、立体配置Ｓのカルバメートを得た。
次に、出発アミンに対して収率３２．５％（期待量のカルバメートに対して６５％）、及びエナンチオマー純度９０％で、立体配置Ｓのエチルカルバメート（２２４mg）を得た。
測定すべきカルバメートとアミン両方のエナンチオマー過剰率に対応できる条件下でのキラル相ＨＰＬＣにより、反応をモニターした：
キラル相条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ２５０＊４．６カラム
５０％無水エタノール＋０．１％ＤＥＡ＋５０％ヘプタン＋０．１％ＤＥＡ
１ml/分、２５℃、２８８nm
キラル相条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ２５０＊４．６カラム
５０％無水エタノール＋０．１％ＤＥＡ＋５０％ヘプタン＋０．１％ＤＥＡ
１ml/分、２５℃、２８８nm
実施例３：アリル｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−カルバメート
１−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンアミン０．８７ｇを、２−ＭｅＴＨＦ１００mLに溶解し、次に、炭酸ジアリル（１．５mL，〜２eq）を加えた。次に、シュードモナス セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）のリパーゼＩＩ（ＰＳ−ＣＩＩ Ａｍａｎｏ）０．５ｇ（Ｅ／Ｓ比１／１）を混合物に加え、そしてそれを、３０℃で、４２時間、２２０rpmで撹拌しながら維持した。
１−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンアミン０．８７ｇを、２−ＭｅＴＨＦ１００mLに溶解し、次に、炭酸ジアリル（１．５mL，〜２eq）を加えた。次に、シュードモナス セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）のリパーゼＩＩ（ＰＳ−ＣＩＩ Ａｍａｎｏ）０．５ｇ（Ｅ／Ｓ比１／１）を混合物に加え、そしてそれを、３０℃で、４２時間、２２０rpmで撹拌しながら維持した。
次に、酵素を取り除くために、反応混合物を濾過し、蒸発させた。ＳｉＯ２カラム上で分離し、シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５、次に８０／２０、最後に５０／５０で溶出した後、より極性のアミンを回収して、アリルカルバメートを得た。
次に、出発アミンに対して収率３５％（期待量のカルバメートに対して７０％）、及びエナンチオマー純度８８％で、立体配置Ｓのアリルカルバメート（４４０mg）を得た。
反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより分析し、カルバメート及びアミンのエナンチオ選択性（ｅｅ）を、後述の方法に従いキラル相ＨＰＬＣによりモニターした：
逆相条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＬＵＮＡ ＨＳＴ ５０＊３カラム Ｃ１８（２）２．５μm
８分かけてＢが０％〜１００％ ０．８ml/分 ４０℃
Ａ（水１０００＋ＡＣＮ２５＋ＴＦＡ１）
Ｂ（ＡＣＮ１０００＋水２５＋ＴＦＡ１）
キラル相条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ２５０＊４．６カラム
５０％イソプロパノール＋０．１％ＥＡ＋５０％ヘプタン＋０．１％ＥＡ
１ml/分、３０℃、２８８nm
逆相条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＬＵＮＡ ＨＳＴ ５０＊３カラム Ｃ１８（２）２．５μm
８分かけてＢが０％〜１００％ ０．８ml/分 ４０℃
Ａ（水１０００＋ＡＣＮ２５＋ＴＦＡ１）
Ｂ（ＡＣＮ１０００＋水２５＋ＴＦＡ１）
キラル相条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ２５０＊４．６カラム
５０％イソプロパノール＋０．１％ＥＡ＋５０％ヘプタン＋０．１％ＥＡ
１ml/分、３０℃、２８８nm
実施例４：ベンジル｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−カルバメート
１−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンアミン０．５ｇを、２−ＭｅＴＨＦ５０mLに溶解し、次に、炭酸ジベンジル（４．５ｇ，７eq）を加えた。シュードモナス セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼＩＩ（ＰＳ−Ｃ ＩＩ Ａｍａｎｏ）０．５ｇ（Ｅ／Ｓ比１／１）を混合物に加え、そしてそれを３０℃、２２０rpmで撹拌しながら維持した。
１−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンアミン０．５ｇを、２−ＭｅＴＨＦ５０mLに溶解し、次に、炭酸ジベンジル（４．５ｇ，７eq）を加えた。シュードモナス セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼＩＩ（ＰＳ−Ｃ ＩＩ Ａｍａｎｏ）０．５ｇ（Ｅ／Ｓ比１／１）を混合物に加え、そしてそれを３０℃、２２０rpmで撹拌しながら維持した。
２４時間後、酵素を取り除くために、反応混合物を濾過し、次に蒸発させた。ＳｉＯ２カラム上で分離し、シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５、次に８０／２０、最後に５０／５０で溶出した後、より極性のアミンを回収して、立体配置Ｓのカルバメートを得た。
次に、出発アミンに対して３０％（期待量のカルバメートに対して６０％）、及びエナンチオマー純度９５％で、立体配置Ｓのベンジルカルバメート（０．２６ｇ）を得た。
反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより分析し、カルバメート及びアミンのエナンチオ選択性（ｅｅ）を、後述の方法に従いキラル相ＨＰＬＣによりモニターした：
逆相条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＬＵＮＡ ＨＳＴ ５０＊３カラム Ｃ１８（２）２．５μm
８分かけてＢが０％〜１００％ ０．８ml/分 ４０℃
Ａ（水１０００＋ＡＣＮ２５＋ＴＦＡ１）
Ｂ（ＡＣＮ１０００＋水２５＋ＴＦＡ１）
キラル相条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ２５０＊４．６カラム
５０％イソプロパノール＋０．１％ＤＥＡ＋５０％ヘプタン＋０．１％ＤＥＡ
１ml/分、２５℃、２８８nm
逆相条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）ＬＵＮＡ ＨＳＴ ５０＊３カラム Ｃ１８（２）２．５μm
８分かけてＢが０％〜１００％ ０．８ml/分 ４０℃
Ａ（水１０００＋ＡＣＮ２５＋ＴＦＡ１）
Ｂ（ＡＣＮ１０００＋水２５＋ＴＦＡ１）
キラル相条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ２５０＊４．６カラム
５０％イソプロパノール＋０．１％ＤＥＡ＋５０％ヘプタン＋０．１％ＤＥＡ
１ml/分、２５℃、２８８nm
実施例５：（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］Ｎ−メチルメタンアミン
反応器に、窒素下で、水素化リチウムアルミニウム（１．４１kg）及びテトラヒドロフラン（３２．５ｌ）を充填し、次に、２０℃で、テトラヒドロフラン（５０ｌ）中エチル｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝カルバメート（５kg）の溶液を注いだ。還流温度で１時間加熱し、次に、１５℃未満の温度まで冷却し、反応混合物を水（１ｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｌ）、次に水（１ｌ）で加水分解した。固形物を濾取した。有機相を乾燥させた。表題生成物を、油状物の形態、収率９３％で回収した。
1H NMR (DMSO-d6, ppm / TMS) = 2.60 (m; 3H); 2.85 (m; 1H); 3.15 (m; 1H); 3.25 (dd; 1H); 3.30 (m; 1H); 3.62 (m; 1H); 3.70 (s; 6H); 6.82 (s; 1H); 6.89 (s; 1H); 8.48 (sl; 1H).
反応器に、窒素下で、水素化リチウムアルミニウム（１．４１kg）及びテトラヒドロフラン（３２．５ｌ）を充填し、次に、２０℃で、テトラヒドロフラン（５０ｌ）中エチル｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝カルバメート（５kg）の溶液を注いだ。還流温度で１時間加熱し、次に、１５℃未満の温度まで冷却し、反応混合物を水（１ｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｌ）、次に水（１ｌ）で加水分解した。固形物を濾取した。有機相を乾燥させた。表題生成物を、油状物の形態、収率９３％で回収した。
1H NMR (DMSO-d6, ppm / TMS) = 2.60 (m; 3H); 2.85 (m; 1H); 3.15 (m; 1H); 3.25 (dd; 1H); 3.30 (m; 1H); 3.62 (m; 1H); 3.70 (s; 6H); 6.82 (s; 1H); 6.89 (s; 1H); 8.48 (sl; 1H).
実施例６：（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］Ｎ−メチルメタンアミン（５kg）、酢酸エチル（４０ｌ）、及びエタノール（１０ｌ）を反応器に充填した。２０℃で、３０分間撹拌し、次に、反応器の底弁又は浸管を介して、ガス状塩化水素（１．０１２kg）を加えた。得られた懸濁液を、１５〜２０℃で、１時間撹拌し、次に、吸引下で濾過又は排水した。沈殿物を、酢酸エチル／エタノール４／１（２×５ｌ）の混合物で洗浄し、次に、乾燥させて、表題生成物を収率９２％で得た。
（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］Ｎ−メチルメタンアミン（５kg）、酢酸エチル（４０ｌ）、及びエタノール（１０ｌ）を反応器に充填した。２０℃で、３０分間撹拌し、次に、反応器の底弁又は浸管を介して、ガス状塩化水素（１．０１２kg）を加えた。得られた懸濁液を、１５〜２０℃で、１時間撹拌し、次に、吸引下で濾過又は排水した。沈殿物を、酢酸エチル／エタノール４／１（２×５ｌ）の混合物で洗浄し、次に、乾燥させて、表題生成物を収率９２％で得た。
実施例７：イバブラジン塩酸塩
３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン５．５kg、エタノール２７．５ｌ、及びパラジウム炭素５５０ｇを、加圧滅菌器に充填した。
３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン５．５kg、エタノール２７．５ｌ、及びパラジウム炭素５５０ｇを、加圧滅菌器に充填した。
窒素、次に水素でパージし、５５℃まで加熱し、その温度、圧力５bar下で、理論量の水素が吸収されるまで、水素化した。
次に、周囲温度まで戻し、加圧滅菌器を減圧した。
次に、（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩４kg、エタノール１１ｌ、水５．５ｌ、及びパラジウム炭素１kgを加えた。
窒素、次に水素でパージし、８５℃まで加熱し、その温度、圧力３０bar下で、理論量の水素が吸収されるまで、水素化した。
次に、周囲温度まで戻し、加圧滅菌器をパージし、反応混合物を濾過し；蒸留して溶媒を除去し、次に、トルエン／１−メチル−２−ピロリジノン混合物からの結晶化により、イバブラジン塩酸塩を単離した。
これにより、収率８５％及び９９％より高い化学純度でイバブラジン塩酸塩を得た。
実施例８：１−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンアミンの酵素的アシル化のためのリパーゼのスクリーニング
ラセミ体１−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンアミン（５mg；ｃ＝１０g/L）、及び式Ｒ１Ｏ−（ＣＯ）−ＯＲ１（１０eq）のカルボナートを、ＴＢＭＥ０．５mLに溶解した。
ラセミ体１−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）メタンアミン（５mg；ｃ＝１０g/L）、及び式Ｒ１Ｏ−（ＣＯ）−ＯＲ１（１０eq）のカルボナートを、ＴＢＭＥ０．５mLに溶解した。
次に、調べているリパーゼ５mg（ｃ＝１０g/L）を、媒質（Ｅ／Ｓ比＝１／１）に加えた。反応混合物を、３０℃、２５０rpmでロータリー撹拌しながら、２４時間維持した。
エナンチオ選択性を確認するために、以下の方法に従い、反応混合物をキラル相ＨＰＬＣにより分析した：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ２０μmカラム、２５０＊４．６アセトニトリル／プロパン−２−オール／ＤＥＡ９０／１０／０．１％；１．３ml/分；３０℃，２８８nm
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ２０μmカラム、２５０＊４．６アセトニトリル／プロパン−２−オール／ＤＥＡ９０／１０／０．１％；１．３ml/分；３０℃，２８８nm
結果を、以下の表に要約する：
ａエナンチオマー過剰率ｅｅ（ｅｎ％）＝％エナンチオＥ２−％エナンチオＥ１／％エナンチオＥ２＋％エナンチオＥ１（主要なエナンチオマーであるエナンチオＥ２）
ｂエナンチオ選択性係数Ｅ＝ｌｎ［（１−ｃ）（１−ｅｅ（Ｓ））／ｌｎ［（１−ｃ）（１＋ｅｅ（Ｓ））；ｃ＝転換レベル＝ｅｅ（アミン）／［ｅｅ（カルバメート）＋ｅｅ（アミン）］
Claims (11)
- 式（ＩＸ）：
（式中、Ｒ１は、直鎖又は分岐のＣ１−Ｃ６アルキル、アリル、又はベンジル基を表す）の化合物の合成方法であって、
式（ＩＶ）：
のラセミ体アミンのエナンチオ選択性酵素的アシル化による；
リパーゼ（酵素の国際分類におけるＥＣ３．１．１．３）を用いた、
式Ｒ１Ｏ−（ＣＯ）−ＯＲ１（式中、Ｒ１は、本明細書において定義されたとおりである）のカルボナートで、
式（ＩＶ）のアミンに対して１〜１５モル当量の範囲の量で、
有機溶媒又は水性溶媒中、有機溶媒の混合物中、又は有機溶媒と水性溶媒の混合物中、
式（ＩＶ）の化合物を溶媒又は溶媒の混合物１リットル当たり５〜５００g/Lの濃度で、
Ｅ／Ｓ比１０／１〜１／１００で、温度２５℃〜４０℃での、合成方法。 - リパーゼが、シュードモナス フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）のリパーゼ、シュードモナス セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）のリパーゼ、ブタの膵臓のリパーゼ、及びＰＳ「Ａｍａｎｏ」ＳＤ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）及びＩＭ（Ｄｉａｔｏｍｉｔｅ上に固定化）のリパーゼから選択される、請求項１記載の合成方法。
- リパーゼが、シュードモナス セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）のリパーゼ又はリパーゼＰＳ「Ａｍａｎｏ」ＩＭである、請求項２記載の合成方法。
- Ｅ／Ｓ比が１／１〜１／１０である、請求項１〜３のいずれか１項記載の合成方法。
- 溶媒が、そのまま、又はｐＨ＝７のバッファーとの混合物として、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、及び１，４−ジオキサンから選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の合成方法。
- Ｒ１がエチル、アリル、又はベンジル基である、請求項１〜５のいずれか１項記載の合成方法。
- 式（Ｉ）：
の化合物の合成方法であって、
請求項１〜６のいずれか１項に従った、式（ＩＶ）のラセミ体アミンの酵素的アシル化により、式（ＩＸ）：
（式中、Ｒ１は、直鎖又は分岐のＣ１−Ｃ６アルキル、アリル、又はベンジル基を表す）のカルバメートを得て、
次に、それを、ＬｉＡｌＨ４及びＲｅｄ−Ａｌから選択される還元剤を用いて還元して、式（Ｉ）の化合物を得る、合成方法。 - 式（Ｉ）の化合物が、その後、
式（Ｘ）：
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す）の化合物と結合するか、
又は、還元剤の存在下、式（ＸＩ）：
（式中、Ｒ２は、ＣＨＯ及びＣＨＲ３Ｒ４から選択される基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ直鎖又は分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表すか、又はそれらが有する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、又は１，３−ジオキセパン環を形成する）の化合物との還元的アミノ化反応の対象にされ、
イバブラジンを得て、次にそれを、無水又は水和物の形で、薬学的に許容される酸との付加塩に変換する、請求項７記載の合成方法。 - Ｘがヨウ素原子である、請求項８記載の合成方法。
- 塩酸塩の形態のイバブラジンを得るために、還元的アミノ化反応に用いられる式（Ｉ）の化合物が塩酸塩の形態である、請求項８記載の合成方法。
- 式（ＸＩ）の化合物との還元的アミノ化反応が、パラジウム炭素により触媒された二水素の存在下で行われる、請求項８又は１０記載の合成方法。
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