TR201802197T4 - 7-metoksi-naftalen-1-karbaldehid için yeni sentez yöntemi ve bunun agomelatin sentezinde uygulanması. - Google Patents
7-metoksi-naftalen-1-karbaldehid için yeni sentez yöntemi ve bunun agomelatin sentezinde uygulanması. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201802197T4 TR201802197T4 TR2018/02197T TR201802197T TR201802197T4 TR 201802197 T4 TR201802197 T4 TR 201802197T4 TR 2018/02197 T TR2018/02197 T TR 2018/02197T TR 201802197 T TR201802197 T TR 201802197T TR 201802197 T4 TR201802197 T4 TR 201802197T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis method
- conversion
- industrial synthesis
- Prior art date
Links
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 14
- WYDUFXRPFJPXGH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=O)C2=CC(OC)=CC=C21 WYDUFXRPFJPXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- UNFNRIIETORURP-UHFFFAOYSA-N 7-methoxynaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC2=CC(OC)=CC=C21 UNFNRIIETORURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- -1 1-formyl-7-methoxynaphthalen-2-yl 4-methyl benzene Chemical compound 0.000 claims description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- JHRWWRDRBPCWTF-OLQVQODUSA-N captafol Chemical compound C1C=CC[C@H]2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)C(Cl)Cl)C(=O)[C@H]21 JHRWWRDRBPCWTF-OLQVQODUSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVHHMYZBFBSVDI-UHFFFAOYSA-N 8-aminonaphthalen-2-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1 KVHHMYZBFBSVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical group [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWZRNGJNGNRONB-UHFFFAOYSA-N (1-formyl-7-methoxynaphthalen-2-yl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC1=C(C2=CC(=CC=C2C=C1)OC)C=O FWZRNGJNGNRONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFMVAMMCYVBZAS-UHFFFAOYSA-N (1-formyl-7-methoxynaphthalen-2-yl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=C(C2=CC(=CC=C2C=C1)OC)C=O UFMVAMMCYVBZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- MPIMZAKRTOXRAO-UHFFFAOYSA-N N[C]N Chemical class N[C]N MPIMZAKRTOXRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001343 alkyl silanes Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVJORGWKNPGCDW-UHFFFAOYSA-N aminoboron Chemical compound N[B] TVJORGWKNPGCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N boron;n-methylmethanamine Chemical compound [B].CNC RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- XYYQWMDBQFSCPB-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethylsilane Chemical compound COC([SiH3])OC XYYQWMDBQFSCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/11—Aldehydes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/86—Use of additives, e.g. for stabilisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
Abstract
Mevcut buluş, 7-metoksi-naftalen-1-karbaldehiin yeni endüstriyel sentez yöntemine ve bunun agomelatin veya N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]asetamidin endüstriyel üretiminde uygulanmasına ilişkindir. Buluş bilhassa, aşağıdaki formül (I)'e uygun bileşiğin endüstriyel sentez yöntemine ilişkindir:
Description
7-METOKSI-NAFTALEN-1-KARBALDEHID IÇIN YENI SENTEZ YÖNTEMI
VE BUNUN AGOMELATIN SENTEZINDE UYGULANMASI
Mevcut bulus, 7-metoksi-naftalen-1-karbaldehiin yeni endüstriyel sentez yöntemine ve
bunun agomelatin veya N-[2-(7-met0ksi-1-naltil)etil]asetamidin endüstriyel üretimine
uygulanmasina iliskindir.
Bulus bilhassa, asagidaki formül (I)'e uygun bilesigin endüstriyel sentez yöntemine
iliskindir:
(IH 0
M '30
/ \
l (1).
\ /
Bulusa uygun yöntem ile elde edilen lormül (I)`e uygun bilesik, formül (II)'ye uygun
agomelatin veya N-[2-(7-metoksi-1-naftiI)-etil]asetamid sentezinde yararlidir:
NHCOMC
MeU
Agomelatin veya N-[2-(7-met0ksi-1-naftil)etil]asetamid ilginç farmakolojik özelliklere
sahiptir.
Gerçekten, bir taraftan melatoninerjik sistem reseptörleri agonisti ve diger taraftan da 5-
HTZC reseptörü antagonisti olma özelligi gösterir. Bu özellikler ona, merkezi sinir sisteminde
ve bilhassa asagidakilerin tedavisinde aktivite saglar: majör depresyon, mevsimsel
depresyon, uyku bozukluklari, kalp-damar hastaliklari, sindirim sistemi patolojileri,
uykusuzluk ve saat kaymalarindan kaynaklanan yorgunluk, istah bozukluklari ve obezite.
Agomelatin, bunun hazirlanmasi ve terapötik kullanimi EP 0.447.285 ve EP 1.564.202
no'lu Avrupa patent basvurularinda anlatilmistir.
Bu bilesigin farmasötik yarari hesaba katildiginda, agomelatin'in, ucuz ve kolaylikla
bulunabilen hammaddelerden yola çikarak, iyi bir verim ve mükemmel bir saflikla elde
edilmesini saglayan, sanayi ölçegine kolaylikla uyarlanabilir bir endüstriyel sentez yöntemi
ile ona ulasilmasi önemlidir.
EP 0.447.285 patenti, 7-met0ksi-1-tetralondan yola çikarak sekiz basamakta agomelatine
ulasilmasini anlatir. Bununla birlikte, sanayi ölçegine uyarlandiginda, bu yöntemin
uygulama zorluklari hizli bir sekilde kanitlanmistir.
Literatürde, 7-met0ksi-nattalen-1-karbaldehidin, 8-amino-naftalen-2-ol”den yola çikarak 5
basamakta (Kandagatla ve dig. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 7125-7127) veya 2-(7-met0ksi-
1-naftil)etanolden yola çikarak 3 basamakta (FR 2 918 369) elde edilmesi anlatilmistir.
Ayrica, 7-met0ksi-naftalen-1-karbaldehidin, 7-metoksi-tetralon`dan yola çikarak 4
basamakta hazirlanmasi (Garipati ve dig. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1421-1426) da
anlatilmistir. Bununla birlikte, 7-met0ksi-1-tetralon ve 8-amino-naftalen-2-ol pahali
hammaddelerdir ve bundan dolayi, bilhassa daha ucuz reaktiflerden yola çikarak, yeni
sentez yollari arayisi halen gündemdedir.
Basvuru sahibi arastirmalarini sürdürmüs ve daha ucuz ve kolaylikla bulunabilen bir
hammaddeden yola çikarak, agomelatin'in ana etken madde olarak farmasötik kullanimina
uygun saflikla, üretilebilen sekilde ve emek isteyen saflastirma gerektirmeden elde
edilmesini saglayan yeni bir endüstriyel sentez yöntemini bulmustur.
Bilhassa, basvuru sahibi, simdi, hammadde olarak 7-metoksi-naftalen-2-0I kullanarak,
7-met0ksi-nattalen-1-karbaldehidin, üretilebilen bir sekilde ve emek isteyen saflastirma
gerektirmeden elde edilmesini saglayan yeni bir endüstriyel sentez yöntemi bulmustur. Bu
yeni hammaddenin avantaji basit olusu, daha ucuz ve büyük miktarlarda bulunabilir
olmasidir. 7-metoksi-naftalen-2-ol, yapisinda bir naftalin çekirdegi bulundurma avantajina
da sahiptir; bu da sanayi açisindan daima tehlikeli olan bir aromatizasyon basamaginin
sentez içine dâhil edilmesini engeller.
Daha özel olarak mevcut bulus, formül (I) “e uygun bilesigin endüstriyel sentez yöntemini
içerir:
CHO
M 60
l (I)
\
özelligi, formül (III)”teki 7-metoksi-naftalen-Z-ol'ün tepkimeye sokularak:
(iii)
bunun üzerine formül (III) bilesiginin 1.ci pozisyonunda formillestirme tepkimesi
gerçeklestirilerek formül (IV) bilesigine ulasilir:
CHO
MCO 0 li
K i (IV)
formül (IV) bilesigi sülfonilasyon tepkimesine sokularak formül (V) bilesigine ulasilir:
Ciio
Mef) OSOZR
(V)
\/ /
R burada 'CHg, -(CH2)2-CH3, -CF3 grubunu veya toluili temsil eder;
formül (V) bilesigi, bir geçis metali ve indirgeyici bir madde varliginda deoksijenasyon
tepkimesine sokularak formül (l) bilesigine ulasilir, ve bu da kati bir madde halinde ayrilir.
Formül (III) bilesigi ticari olarak piyasada bulunur ya da alisilagelmis veya literatürde
açiklanan kimyasal tepkimeler ile meslek erbabi için kolaylikla ulasilabilirdir.
R tercihen -CH3 grubunu veya toluili temsil eder.
Bulusa uygun yöntemde, formül (III) bilesiginin formül (IV) bilesigine dönüsümü, anilin
varliginda, etil ortoformiyatin etkimesi ve ardindan, elde edilen ara ürün iminin hidroliz
edilmesinden ibarettir.
Bulusa uygun yöntemde, formül (IV) bilesiginin formül (V) bilesigine dönüsümü, bir
sülfonilasyon basamagindan ibarettir; bu sülfonilasyon basamagi, bir sülfonil klorür, bir
sülfonik anhidrid veya bir sülfonimidin etkimesiyle gerçeklestirilir. Tercih edilen bir
gerçeklesme sekline uygun olarak, bu sülfonilasyon basamagi, bir sülfonil klorürün ve
bilhassa, tosil klorür veya mesil klorürün etkimesiyle gerçeklestirilir.
Bulusa uygun yöntemde, formül (V) bilesiginln formül (I) bilesigine dönüsümü, bir geçis
metali ve indirgen bir madde varliginda deoksijenasyon basamagindan ibarettir.
Tercihen, geçis metali nikel, paladyum veya platindir. Geçis metali bir tuz halinde veya
basit madde halinde olabilir.
Tercihen, geçis metali tuzu, nikel tuzu veya paladyum tuzu, daha tercihen paladyum
tuzudur.
Elverisli olarak, indirgen madde sunlardan biridir: sodyum borohidrür veya lityum hidrür ve
alüminyum hidrür gibi bir hidrür; dimetilamin-boran gibi bir aminoboran; dimetoksimetilsilan
gibi bir alkoksisilan; trietilsilan gibi bir alkilsilan; magnezyum gibi toprak-alkali bir metal;
dihidrojen. Tercihen, indirgen madde dihidrojendir ve ya dogrudan gaz halinde kullanilir ya
da dolayli olarak amonyum formiyatin ayrismasiyla elde edilir. indirgeyici madde, tercihen,
amonyum formiyatin ayrismasiyla elde edilen dihidrojendir.
Tercih edilen bir baska gerçeklesme sekline uygun olarak, formül (V) bilesiginin formül (l)
bilesigine dönüsümü, nikel, bilhassa nikel tuzu ve bir hidrürün, tercihen sodyum
borohidrürün varliginda bir deoksijenasyon basamagindan ibarettir.
3
Tercih edilen bir baska gerçeklesme sekline uygun olarak, formül (V) bilesiginin formül (l)
bilesigine dönüsümü, paladyum ve dihidrojen varliginda bir deoksijenasyon basamagindan
ibarettir.
Tercih edilen bir baska gerçeklesme sekline uygun olarak, formül (V) bilesiginin formül (I)
bilesigine dönüsümü, paladyum ve bir toprak-alkali metalin, tercihen magnezyumun
varliginda bir deoksijenasyon basamagindan ibarettir. Elverisli olarak, formül (V) bilesiginin
formül (I) bilesigine dönüsüm tepkimesi, dimetilformamid, dioksan, tetrahidrofuran ve tolüen
ve bilhassa, dimetilformamid içinde gerçeklestirilir.
Tercihen, formül (V) bilesiginin formül (I) bilesigine dönüsüm tepkimesi 25°C ila 110°C
arasinda, bilhassa, 40°C ila 95°C arasinda gerçeklestirilir.
Tercih edilen bir baska gerçeklesme sekline uygun olarak, formül (V) bilesiginin formül (I)
bilesigine dönüsümü, bir geçis metalinin, indirgen bir maddenin ve bir Iigandin varliginda bir
deoksijenasyon basamagindan ibarettir.
Ligand, ya bir foslin ligandi, ya bir diaminokarben Iigandi, daha tercihen, bir fosfin Iigandi
ve bilhassa, 1,3-bis(difenilfosfino)propan veya (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis
(difenilfosfan) olabilir.
Endüstriyel sentez yönteminin elverisli bir varyanti, formül (V) bilesiginin formül (I)
bilesigine dönüsümünün dogrudan gerçeklestirilmesinden ibarettir; bu sülfonilasyon
tepkimesi ve bu deoksijenasyon tepkimesi geçis metalinin varliginda «tek kap» yöntemiyle
yapilir.
Bu yöntem, asagidaki sebeplerden dolayi bilhassa ilgi çekicidir:
. basit ve fazla pahali olmayan bir hammaddeden yola çikarak iyi verimlerle formül (I)
bilesiginin sanayi ölçeginde elde edilmesine olanak saglar;
0 baslangiç substratinin içinde bir naftalen çekirdegi mevcut oldugu için,
aromatiklesme tepkimesinin olmamasini saglar;
. agomelatin'in, 7-metoksi-naftalen-2-ollden yola çikarak daha az sayida basamakla
elde edilmesine olanak saglar.
Bulusa uygun yönteme göre elde edilen formül (V) bilesikleri yenidir ve agomelatin ve
formül (I) bilesigi sentezinde ara ürün olarak yararlidirlar.
Tercih edilen formül (V) bilesikleri sunlardir:
. 1-formiI-7-metoksinaftalen-2-il 4-metilbenzensülfonat;
i 1-formiI-7-metoksinaftalen-2-il metansülfonat.
Bu sekilde elde edilen formül (I) bilesigi, gerektiginde, bir dizi alisilagelmis kimyasal
tepkimeye (örnegin: aldehidin primer alkole indirgenmesi, siyanürleme, indirgeme ve elde
edilen primer aminin asetillenmesi) sokularak formül (II)'deki agomelatine ulasilir.
Asagidaki örnekler bulusu açiklar ama hiçbir sekilde onu kisitlamaz.
Reaksiyon yollarini iyi bir sekilde geçerli kilmak için, sentezin ara ürünleri sistematik olarak
izole edilip karakterize edilirler. Bununla birlikte, ayrilan ara ürün sayisini sinirlayarak
yöntemleri büyük Ölçüde optimize etmek mümkündür.
Açiklanan bilesiklerin yapilari alisilagelmis spektroskopik tekniklerle dogrulanmistir: proton
NMR (s = tekli; d = çiftli; dd = çiftlinin çittlisi) ; karbon NMR (s = tekli; d = çiftli; q = dörtlü).
ÖRNEK 1: 7-metoksinaftalen-1-karbaldehid
Basamak A: 2-hidroksi- 7-metoksinafta/en-1-karba/dehid
Bir sogutucu ile donatili bir balonun içine, 7-met0ksi-naftalen-2-ol (3,5 9; 20,11 mmol), etil
ortoformiyat (3,51 mL; 21,12 mmol) ve anilin (1,83 mL; 20,11 mmol) konur. 20 saat süreyle
geri akimda çalkalandiktan sonra sogutulur, kati madde etanollü hidroklorür asidi çözeltisi 2
M (20 mL) içinde ögütülür. 30 dakika süreyle 60°C`de çalkalandiktan sonra sogutulur, kati
madde süzülerek toplanir ve ardindan suyla yikanir ve etanol ile azeotropiyle kurutulur ve
baska saflastirma yapilmadan dogrudan kullanilir (2,95 9 ; %73).
1H NMR spektroskopik analiz (CDC/î, ö ppm olarak): 13,17 (3, 1H); 10,74 (3, 1H); 7,88 (d,
J: 9,1 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ,' 7,65 (0', J: 2,4 Hz, 1H); 7,07 (dd, J: 8,9 ve 2,4
Hz, 1H); 6,97 (d, J= 9,1 Hz, 1H); 3,95 (s, 3H).
Basamak B: 1 -formi'l-7-metoksi'naftalen-2-i'l 4-meti/benzensülfonat
Önceki Basamak A ürününün (1 g; 4,95 mmol) diklorometan (20 mL) içindeki çözeltisinin
üzerine, trietilamin (826 uL; 5,94 mmol) ve tosil klorür (0,99 9; 5,2 mmol) ilave edilir. 24
saat süreyle çalkalandiktan sonra, çözücü buharlastirilir, ardindan kalinti su/etil asetat
karisimiyla alinir. Organik faz seyreltik hidroklorür asidi çözeltisi, su ve tuzlu suyla yikanir,
daha sonra sodyum sülfat üzerinde kurutulur ve süzülür. Çözücüler buharlastirilarak ham
ürün elde edilir ve bu da sicak etil asetat içinde tekrar kristallendirilerek saflastirilir ve
basliktaki ürün elde edilir (1,132 9; %65).
Erime noktasi.' 147-148 °C.
7H NMR spektroskopik ana/iz (CDCIg, ö ppm olarak) : 10,41 (5, 1H); 8,68 (d, J = 2,6 Hz,
1H); 7,95 (0', J: 8, 9 Hz, 1H); 7,74 (d, J: 8,2 Hz, 2H); 7,72 (d, J: 8,9 Hz, 1H); 7,33 (d,
J: 8,2 Hz, 2H); 7,19 (dd, J = 8, 9 ve 2,6 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 8, 9 Hz, 1H) ;3,93 (s, 3H),'
2,45 (s, SH).
730 NMR spektroskopik analiz (CDCIE, ö ppm olarak): 190,3 (d); 161,5 (5); 154,3 (5),' 146,4
(5),' 136,4 (d); 132,8 (5),' 131,5 (5); 130,3 (2x d); 129,9 (d); 128,6 (2 x d); 127,8 (5),' 121, 5
(S): 720,7 (d); 718,6 (d) ; 704,1 (d);55, 5 (%21, 9 (01)›
Basamak C: 7-metoksi'nafta/en-1-karbaldehid
Etüv içine konmus ve argon ile tasfiye edilmis bir balonun içine, önceki Basamak B ürünü
(356 mg; 1 mmol), paldyum asetat (4,5 mg; 0,02 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propan (8,2
mg; 0,02 mmol), dimetilformamid (2 mL), trietilamin (556 uL; 4 mmol) ve formik asit (150
uL; 4 mmol) konur. Sise, 1,5 saat süreyle 90°C'ye isitilmis banyonun içine yerlestirilir.
Sogutulduktan sonra, karisim etil asetat içinde seyreltilir ve organik faz sulu hidroklorür asit
çözeltisi 1 M ve tuzlu suyla yikanir, sodyum sülfat üzerinde kurutulur ve süzülür. Çözücü
buharlastirildiktan sonra, ham ürün nötr alümin üzerinden süzülerek saflastirilir ve
basliktaki ürün elde edilir (139 mg ; %75).
Erime noktasi: 65-67 °C.
'H NMR spektroskopi'k ana/iz (CDC/î, 300,13 MHz, 6 ppm olarak): 10, 29 (s, 1H),' 8, 75 ((1, J
= 2,6 Hz, 1H),' 7,99 (0', J: 8,1 Hz, 1H),' 7, 9 (d, J= 7,1 Hz, 1H),' 7,77 (0', J: 8,9 Hz, 1H),'
7,45 (dd, J= 8,1 ve 7,1 Hz, 1H),' 7, 23 (dd, J: 8, 9 ve 2, 6 Hz, 1H) ,' 3,98 (s, SH).
'90 NMR sgektroskogik ana/iz (CDCIg 75,5 Mhz 5 QQm olarak! .- 194,1 (d) ,- 160,7 (8) ,-
138,3 (d) ,- 135,1 ((1) ; 132, 2 (s) ,~ 130, 2 (s) ; 129,9 ((1) ; 129,3 (5) ,. 122,5 (d) ,1 119,8 ((1) ;
103, 6 (d) ,- 55, 6 (q).
ÖRNEK 2: 7-metoksinaftalen-1-karbaldehid
Basamak A: 1 -formi'l-7-metoksi'nafta/en-2-i'l metansÜ/fonat
Örnek 1 Basamak A`da elde edilen bilesigin (300 mg; 1,485 mmol) diklorometan (5 mL)
içindeki çözeltisinin üzerine, trietilamin (250 pL; 1,782 mmol) ve mesil klorür (120 uL) ilave
edilir. Bir saat süreyle çalkalandiktan sonra, çözücü buharlastirilir ve kalinti etil asetat/su
karisimiyla alinir. Organik faz iki kez suyla ardindan tuzlu sayla yikanir, sodyum sülfat
üzerinde kurutulur ve süzülür. Çözücü buharlastirilarak basliktaki ürün saflastirmaya gerek
olmadan temiz bir halde elde edilir (416 mg ; % 95).
'H NMR spektroskopik ana/iz (CDCIE, ö ppm olarak): 10, 74 (s, 1H) ,' 8, 72 (0', J = 2,4 Hz,
1H) ;8,03 (0', J: 8,9 Hz, 1H) ,- 7,75 (d, J= 8,9 Hz, 1H) ,- 7, 3 6 (d, ,1: 8,9 Hz, 1H) ,- 7, 22
(dd, .1: 8,9 ve 2,4 Hz, 1H) ,- 3,97 (5, (RH) ,- 3,32 (s, 3H).
'30 Nil/IR spektroskopik ana/iz (CDC/q, 5 mm olarak): 190,4 (d); 161,6 (5),' 153,2 (8),' 136,8
(d); 133,1 (s),' 130,0 (d); 128,0 (s); 121, 6 (s),- 120,3 (d); 118,2 (d); 104,0 (d); 55,7 (q); 38,5
(q).
Basamak B: 7-metoksi'nafta/en-1-karba/dehid
Basliktaki ürün (% 84), Örnek 1 Basamak C1de anlatilan yönteme uygun olarak, önceki
Basamak A ürününden yola çikarak ve 1,5 saat yerine 90°C'de 4 saatlik tepkimeyle elde
edilir.
Erime noktasi.' 65-67 °C.
'H Nil/IR spektroskopik ana/iz (CDCIg, 300,13 MHz, 6 ppm olarak) .' 10,29 (5, 1H) ,' 8,75 (d,
J= 2,6 Hz, 1H) ; 7,99 (d, J= 8,1 Hz, 1H) ; 7,9 (d, .1: 7,1 Hz, 1H) ; 7,77 (d, J= 8,9 Hz, 1H) ,'
7,45 (dd, J= 8,1 ve 7,1 Hz, 1H) ; 7, 23 (dd, J= 8,9 ve 2,6 Hz, 1H) ,' 3,98 (s, 3H).
,SC NMR spektroskopik analiz (CDC/g, 75,5 MHz, 15 ppm olarak): 194,1 (d),' 160,7 (3); 138,3
(d),' 135,1 (d),' 132,2 (5); 130,2 (3),- 129,9 (01),- 129,3 (5); 1225 (d); 119,8 (01); 103,6 (d); 55,6
((1)-
ÖRNEK 3: 7-met0ksinaftalen-1-karbaldehid
Argon ile tasfiye edilmis bir balonun içinde, 7-metoksi-naftalen-2-0I,ün (70 mg; 0,35 mmol)
anhidr dimetiltormamid (1 mL) içindeki çözeltisinin üzerine, birkaç bölüm halinde sodyum
hidrür (%60; 17 mg; 0,415 mmol) ilave edilir. Ortam sicakliginda 30 dakika süreyle
çalkalandiktan sonra, tosil klorür birkaç bölüm halinde ilave edilir (190,5 mg; 0,36 mmol).
Ortam sicakliginda 4 saat süreyle çalkalandiktan sonra, 1,3-bis(difenilfosfino)propan (7,1
mg; 0,017 mmol), paladyum asetat (3,9 mg; 0,073 mmol), trietilamin (192 uL; 1,38 mmol)
ve formik asit (150 uL; 4 mmol) ilave edilir ve reaksiyon karisimi 1,5 saat süreyle 90°C'de
isitilir. Sogutulduktan sonra, karisim etil asetat ile seyreltilir ve organik faz sulu hidroklorür
asidi çözeltisiyle 1 M ve ardindan tuzlu suyla yikanir, sodyum sülfat üzerinde kurutulur ve
süzülür. Çözücünün buharlastirilmasindan sonra, ham ürün nötr alümin üzerinden süzülür
(seçici: etil asetat) ve basliktaki ürün elde edilir (61 ,6 mg ; % 95).
Claims (1)
- ISTEMLER Formül (I)'e uygun bilesigin endüstriyel sentez yöntemi olup: özelligi sunlardir: formül (III)'teki 7-metoksi-naftalen-2-ol'ün tepkimeye sokulur: bunun üzerine 1.Ci pozisyonuna formil grubu eklenir ve formül (IV) bilesigine ulasilir: formül (IV) bilesigi sülfonilasyon tepkimesine sokularak formül (V) bilesigine ulasilir: R burada 'CHg, -(CH2)2-CH3, 'CF3 grubunu veya toluili temsil eder; formül (V) bilesigi, bir geçis metali ve indirgeyici bir madde varliginda deoksijenasyon tepkimesine sokularak formül (l) bilesigine ulasilir ve bu da kati bir madde halinde Formül (I) bilesiginin istem 1`e uygun endüstriyel sentez yöntemi olup, özelligi R'nin sunlari temsil etmesidir: 'CHg grubu veya toluil. Formül (I) bilesiginin istem 1'e uygun endüstriyel sentez yöntemi olup, özelligi formül (IV) bilesiginin formül (V) bilesigine dönüsümünün sunlarin etkimesiyle gerçeklestirilmesidir: sülfonil klorür, sülfonik anhidrid veya sülfonimid. Formül (I) bilesiginin istem 3'e uygun endüstriyel sentez yöntemi olup, özelligi formül (IV) bilesiginin formül (V) bilesigine dönüsümünün sülfonil klorürün etkimesiyle gerçeklestirilmesidir. Formül (I) bilesiginin istem 1'e uygun endüstriyel sentez yöntemi olup, özelligi formül (V) bilesiginin formül (I) bilesigine dönüsümü sirasinda, geçis metalinin nikel, paladyum veya platin olmasidir. 6) Formül (I) bilesiginin istem 1`e uygun endüstriyel sentez yöntemi olup, özelligi formül (V) bilesiginin formül (l) bilesigine dönüsümü sirasinda, geçis metalinin bir paladyum tuzu olmasidir. 7) Formül (I) bilesiginin istem 1'e uygun endüstriyel sentez yöntemi olup, özelligi formül (V) bilesiginin formül (I) bilesigine dönüsümünün sunlarin içinde gerçeklestirilmesidir: dimetilformamid, dioksan, tetrahidrofuran veya tolüen. 8) Formül (I) bilesiginin istem Tye uygun endüstriyel sentez yöntemi olup, özelligi formül (V) bilesiginin formül (I) bilesigine dönüsümünün dimetilformamid içinde gerçeklestirilmesidir. 9) Formül (I) bilesiginin istem 1'e uygun endüstriyel sentez yöntemi olup, özelligi formül (V) bilesiginin formül (I) bilesigine dönüsümünün 25°C ila 110°C arasinda gerçeklestirilmesidir. 10) Formül (I) bilesiginin istem 9'a uygun endüstriyel sentez yöntemi olup, özelligi formül (V) bilesiginin formül (I) bilesigine dönüsümünün 40°C ila 95°C arasinda gerçeklestirilmesidir. 11) Formül (I) bilesiginin istem 1'e uygun endüstriyel sentez yöntemi olup, özelligi formül (V) bilesiginin formül (I) bilesigine dönüsümü sirasinda. indirgeyici maddenin dihidrojen olmasidir. 12) Formül (l) bilesiginin istem 11'e uygun endüstriyel sentez yöntemi olup, özelligi dihidrojenin amonyum tormiyatin ayrismasiyla elde edilmesidir. 13) Formül (I) bilesiginin istem 1'e uygun endüstriyel sentez yöntemi olup, özelligi formül (V) bilesiginin formül (I) bilesigine dönüsümünün sunlarin varliginda gerçeklestirilmesidir: paladyum ve dihidrojen. 14) Formül (I) bilesiginin istem 1'e uygun endüstriyel sentez yöntemi olup, özelligi formül (V) bilesiginin formül (I) bilesigine dönüsümünün (9,9-dimetiI-9H-ksanten-4,5-diil) bis(difenilfosfan) veya 1,3-bis(difenilfosfino)propan varliginda gerçeklestirilmesidir. 15) istem 1'e uygun formül (V) bilesigi olup, formül (I) bilesiginin sentezinde ara ürün olarak faydalidir. 16) istem 15'e uygun formül (V) bilesigi olup, formül (II)”deki agomelatin'in sentezinde ara ürün olarak faydalidir. 17) istem 15 ve 16*ya uygun formül (V) bilesigi olup, asagidaki bilesikler arasindan seçilir: - 1-formiI-7-metoksinaftalen-2-il 4-metil benzen sülfonat; - 1-formiI-7-metoksinaftalen-2-il metan sülfonat. 18) istem 15 ila 17'ye uygun formül (V) bilesiginin, formül (I) bilesiginin sentezinde kullanilmasi. 19) Istem 18,e uygun formül (V) bilesiginin formül (II)'deki agomelatinîn sentezinde kullanilmasi. 20) istem 1'e uygun formül (III) bilesiginin, lormül (I) bilesiginin sentezinde kullanilmasi. 21) istem 20'ye uygun formül (III) bilesiginin formül (II)'deki agomelatintin sentezinde kullanilmasi. 22) Agomelatin`in sentez yöntemi olup, formül (V) bilesiginden yola çikilir, özelligi formül (V) bilesiginin istem 1 ila 4yten birine uygun sentez yöntemiyle elde edilmesidir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1362200A FR3014434B1 (fr) | 2013-12-05 | 2013-12-05 | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201802197T4 true TR201802197T4 (tr) | 2018-03-21 |
Family
ID=50482960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/02197T TR201802197T4 (tr) | 2013-12-05 | 2014-12-04 | 7-metoksi-naftalen-1-karbaldehid için yeni sentez yöntemi ve bunun agomelatin sentezinde uygulanması. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9701608B2 (tr) |
| EP (1) | EP3077355B1 (tr) |
| JP (1) | JP2016539169A (tr) |
| KR (1) | KR20170018799A (tr) |
| CN (1) | CN105793226B (tr) |
| AU (1) | AU2014358967B2 (tr) |
| CA (1) | CA2932196C (tr) |
| CY (1) | CY1120160T1 (tr) |
| DK (1) | DK3077355T3 (tr) |
| EA (1) | EA031684B1 (tr) |
| ES (1) | ES2668527T3 (tr) |
| FR (1) | FR3014434B1 (tr) |
| GE (1) | GEP20186847B (tr) |
| HR (1) | HRP20180693T1 (tr) |
| HU (1) | HUE036874T2 (tr) |
| LT (1) | LT3077355T (tr) |
| MA (1) | MA39062B1 (tr) |
| MD (1) | MD20160072A2 (tr) |
| ME (1) | ME03048B (tr) |
| MX (1) | MX2016007130A (tr) |
| NO (1) | NO3077355T3 (tr) |
| PL (1) | PL3077355T3 (tr) |
| PT (1) | PT3077355T (tr) |
| RS (1) | RS56933B1 (tr) |
| RU (1) | RU2680243C1 (tr) |
| SI (1) | SI3077355T1 (tr) |
| TR (1) | TR201802197T4 (tr) |
| UA (1) | UA117940C2 (tr) |
| WO (1) | WO2015082849A2 (tr) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| KR101008804B1 (ko) * | 2004-01-22 | 2011-01-14 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 혈관운동 증상의 치료를 위한 선택적 에스트로겐 수용체조절제 |
| FR2866335B1 (fr) | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2866337B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'aglomelatine |
| FR2918369B1 (fr) * | 2007-07-02 | 2009-08-28 | Servier Lab | Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN101638376B (zh) * | 2008-07-29 | 2011-04-27 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法及其中间体 |
| FR2934859B1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
-
2013
- 2013-12-05 FR FR1362200A patent/FR3014434B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-04-12 UA UAA201606901A patent/UA117940C2/uk unknown
- 2014-12-04 ME MEP-2018-43A patent/ME03048B/me unknown
- 2014-12-04 RS RS20180247A patent/RS56933B1/sr unknown
- 2014-12-04 KR KR1020167017809A patent/KR20170018799A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-12-04 US US15/101,120 patent/US9701608B2/en active Active
- 2014-12-04 WO PCT/FR2014/053159 patent/WO2015082849A2/fr active Application Filing
- 2014-12-04 HU HUE14821796A patent/HUE036874T2/hu unknown
- 2014-12-04 ES ES14821796.1T patent/ES2668527T3/es active Active
- 2014-12-04 MX MX2016007130A patent/MX2016007130A/es unknown
- 2014-12-04 EP EP14821796.1A patent/EP3077355B1/fr active Active
- 2014-12-04 PL PL14821796T patent/PL3077355T3/pl unknown
- 2014-12-04 GE GEAP201414198A patent/GEP20186847B/en unknown
- 2014-12-04 SI SI201430642T patent/SI3077355T1/en unknown
- 2014-12-04 MA MA39062A patent/MA39062B1/fr unknown
- 2014-12-04 LT LTEP14821796.1T patent/LT3077355T/lt unknown
- 2014-12-04 PT PT148217961T patent/PT3077355T/pt unknown
- 2014-12-04 CN CN201480066210.9A patent/CN105793226B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-04 DK DK14821796.1T patent/DK3077355T3/en active
- 2014-12-04 JP JP2016536761A patent/JP2016539169A/ja not_active Ceased
- 2014-12-04 RU RU2016126660A patent/RU2680243C1/ru active
- 2014-12-04 AU AU2014358967A patent/AU2014358967B2/en not_active Ceased
- 2014-12-04 MD MDA20160072A patent/MD20160072A2/ro not_active Application Discontinuation
- 2014-12-04 EA EA201600439A patent/EA031684B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-12-04 NO NO14821796A patent/NO3077355T3/no unknown
- 2014-12-04 TR TR2018/02197T patent/TR201802197T4/tr unknown
- 2014-12-04 CA CA2932196A patent/CA2932196C/fr not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-05-02 CY CY20181100451T patent/CY1120160T1/el unknown
- 2018-05-03 HR HRP20180693TT patent/HRP20180693T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI398428B (zh) | 製備阿戈美拉汀（ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ）之新穎方法 | |
| WO2018205919A1 (zh) | 一种西洛多辛及其中间体的合成方法 | |
| JP2818763B2 (ja) | Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物 | |
| JP5021004B2 (ja) | アゴメラチン合成の新規な方法 | |
| JPH11310556A (ja) | ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの新規な製造法 | |
| WO2007025481A1 (en) | Process for preparing (s)-n-ethyl-n-methyl-3-[1-(dimethylamino) ethyl]-phenyl carbamate and tartrate thereof | |
| JP2017504580A (ja) | アゴメラチンの合成のための新規な方法 | |
| JP5306387B2 (ja) | イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新規な合成法 | |
| TWI438180B (zh) | 阿戈美拉丁（ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ）之新穎合成方法 | |
| TR201802197T4 (tr) | 7-metoksi-naftalen-1-karbaldehid için yeni sentez yöntemi ve bunun agomelatin sentezinde uygulanması. | |
| TWI500596B (zh) | 合成３，４－二甲氧基雙環［４．２．０］辛－１，３，５－三烯－７－甲腈之方法，及於合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之應用 | |
| WO2022134259A1 (zh) | 吡咯啉酮类化合物及其合成方法 | |
| JP5531084B2 (ja) | イバブラジン及びその薬学的に許容され得る酸との付加塩の新規な合成方法 | |
| KR100368896B1 (ko) | 6-아미노메틸-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법 | |
| JPH0768194B2 (ja) | ５−（１−ブチン−３−イル）オキシ−４−クロロ−２−フルオロアセトアニリドおよびその製造法 | |
| WO2015082848A2 (fr) | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine | |
| WO2015036550A1 (en) | Process for making etoricoxib | |
| JP2008163016A (ja) | シクロヘキサンジアミンモノアミド誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| JP2001226328A (ja) | カプシアミドの中間体およびカプシアミドの改良製造法 | |
| JPH06157496A (ja) | ベンジルエステル誘導体及びその製造方法 |