CN103958456B - 制备西那卡塞的方法 - Google Patents

制备西那卡塞的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103958456B
CN103958456B CN201280057515.4A CN201280057515A CN103958456B CN 103958456 B CN103958456 B CN 103958456B CN 201280057515 A CN201280057515 A CN 201280057515A CN 103958456 B CN103958456 B CN 103958456B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cinacalcet
formula
feature
trifluoromethyl
alkylation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201280057515.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103958456A (zh
Inventor
卢泽纳·瓦拉撒科瓦
约瑟夫·哈吉塞克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zentiva KS
Original Assignee
Zentiva KS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva KS filed Critical Zentiva KS
Publication of CN103958456A publication Critical patent/CN103958456A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103958456B publication Critical patent/CN103958456B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种制备式I的西那卡塞(Cinacalcet)和它的药学上可接受的盐的新型高效的方法，所述方法在于在催化剂存在下在惰性有机溶剂中使用式II的3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇将式III的(R)-(1-萘基)乙胺直接烷基化。本发明公开了通过所述要求保护的方法所制备的式I的西那卡塞的用途，所述式I的西那卡塞用于制备西那卡塞的药学上可接受的盐。

Description

制备西那卡塞的方法
技术领域
本发明涉及一种制备化学名称是N-[(1R)-1-(萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)-苯基]丙烷-1-胺的式I的西那卡塞(Cinacalcet)和它的药学上可接受的盐(例如盐酸盐)的方法。
背景技术
呈盐酸盐形式的西那卡塞正在以商标Mimpara被出售。它已经被批准用于治疗患有肾脏疾病的透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进以及用于治疗患有甲状旁腺癌的患者的高钙血症。
美国专利6,011,068公开了一组芳基烷基胺，其中西那卡塞以及通常它的药学上可接受的盐也包括在内。美国专利6,211,244具体地描述了西那卡塞。该专利还显示了有可能利用还原胺化来合成结构类似于西那卡塞的物质，所述还原胺化在于使对应的芳族醛或芳族酮与合适的芳基胺偶合，继而使用氢化物试剂进行还原。也可以使胺与腈在二异丁基氢化铝的存在下偶合，从而制得对应的亚胺，再将所述对应的亚胺还原。这种方法描述于美国专利5,504,253中。
在Drugs of the Future2002，27(9)，831-836中所描述的西那卡塞的制备法包括使(R)-(1-萘基)乙胺与3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙醛在四异丙醇钛的存在下反应，形成对应的亚胺，最终通过氰基硼氢化物在乙醇中将所述对应的亚胺还原(参见方案1)。
方案1：
起始醛的制备法描述于Tetrahedron Letters2004，(45)，8355-8358中，是将3-(三氟甲基)肉桂酸还原成对应的醇，继而将所述对应的醇氧化成所需的醛。
上述程序需要诸如四异丙醇钛或DIBAL之类的试剂，这些试剂不便于大量生产而使得所述方法更危险并且困难。
专利申请WO2008/035212公开了一种制备3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醛的替代程序，该替代程序是通过使用自由基试剂TEMPO氧化对应的醇来实现的。
美国专利7,250,533中所提及的另一种制备西那卡塞的可能方案在于使3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇的醇基转化成易离去基团，然后对(R)-(1-萘基)乙胺进行N-烷基化，如以下方案2中所描绘。
方案2：
L＝易离去基团
专利申请US2007/259964以及Tetrahedron Letters，2008，(49)，13-15中的一篇论文描述了一种制备西那卡塞的方法，该方法包括将3-(三氟甲基苯基)肉桂酸还原成3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸，将后者通过与(R)-(1-萘基)乙胺反应将3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸转化成对应的酰胺，并且将所述胺还原成西那卡塞(参见方案3)。
方案3：
美国专利7,393,967描述了利用3-溴三氟甲苯与(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)丙-2-烯-1-胺进行的赫克反应(Heck reaction)来制备西那卡塞。然后通过氢化将所形成的西那卡塞的不饱和衍生物转化成所需产物(参见方案4)。
方案4：
最近的几项专利申请是上述程序的变化程序，不同之处在于将N-保护基或取代基引入到丙基链中。然而，所有这些解决方案均增加了合成西那卡塞中所需要的步骤数。
发明内容
本发明提供了一种制备式I的西那卡塞
以及它的药学上可接受的盐的新型高效的程序，所述程序在于在催化剂存在下在惰性有机溶剂中将式III的(R)-(1-萘基)乙胺
用醇、特别是式II的3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇
直接烷基化。
具体实施方式
本发明提供了一种制备式I的西那卡塞
以及它的药学上可接受的盐的新型高效的程序，所述程序在于在催化剂存在下在惰性有机溶剂中将式III的(R)-(1-萘基)乙胺
用醇、特别是式II的3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇
直接烷基化。
式I的西那卡塞的新的合成方法描绘于以下方案5中。
方案5：
式II的3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇直接是起始物质，使其与式III的(R)-(1-萘基)乙胺在催化剂存在下反应。这种催化剂包括基于过渡金属的催化剂，所述过渡金属例如像Fe、Cu、Au、Pd、Ru、Rh、Re、Ir。在一个优选的实施方案中，使用基于Ru、Ir的催化剂，特别是[二氯(五甲基环戊二烯基)铱(III)二聚体]＝[IrCp*Cl2]2和[Ru(对异丙基苯甲烷)Cl2]2。
催化剂的使用量是以起始物质计0.4摩尔％至5摩尔％。在例如像芳族烃、特别是甲苯的惰性有机溶剂中进行烷基化。
在80℃至130℃的温度范围、优选地在100℃至110℃的温度下进行反应。
可以将由此所制备的粗的式I西那卡塞碱分离并且随后转化成对应的药学上可接受的盐。
在一个优选的实施方案中，在未分离碱的情况下制备对应的盐。在烷基化后将于水中或于有机溶剂中的对应酸直接添加到反应混合物中之后，制得西那卡塞盐，所述西那卡塞盐直接从反应混合物中结晶，或在添加合适的共溶剂之后结晶。
这种程序会产生高纯度和高产率的药学上适用的盐。
在一个优选的实施方案中，在甲苯中，在催化剂存在下，在100℃至110℃的温度下进行烷基化，所述催化剂是[二氯(五甲基环戊二烯基)铱(III)二聚体]。然后用共溶剂(乙酸乙酯)稀释反应混合物，并且将于有机溶剂中(例如于醚中)的氯化氢添加至反应混合物中。从反应混合物中以75％的产率以及高于99.5％的HPLC纯度分离对应的盐酸盐。必要时，可以使产物结晶，例如从乙酸乙酯中结晶。
所述制备西那卡塞和它的盐的新方法是一种单步方法；与现有程序的不同之处在于，烷基化不需要将反应性较差的羟基转化成另一更易离去基团，并且允许以高产率且以适合于供药物使用的纯度获得西那卡塞和它的盐。
这种布置在生产方面是有利的，这是因为节约了生产时间和成本。
实施例
制备西那卡塞盐酸盐
实施例1
称取6.12g(35.7mmol)的(R)-1-(1-萘基)-乙胺和8.02g(39.3mmol)的3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇，放入烧瓶中。用16ml甲苯稀释混合物并且添加0.14g(0.5摩尔％)的[IrCp*Cl2]2。在氮气氛中，将混合物在浴槽中在t＝110℃下在回流冷凝器下加热6小时。在冷却后，用80ml乙酸乙酯稀释混合物并且逐滴添加氯化氢于乙醚中的溶液。将所形成的悬浮液在实验室温度下搅拌1小时，然后在冰浴中搅拌1小时。在吸出、用10ml乙酸乙酯洗涤、并且最后干燥(在真空烘箱中在45℃下，持续2.5小时)之后，获得纯度99.52％(HPLC)的10.53g(75％)的西那卡塞盐酸盐(对应于形式A)。必要时，通过使产物从乙酸乙酯中结晶来将其再纯化。
对于HPLC测定，使用具有反相、150mm长度以及3mm内径的柱GeminiC-18；使用甲醇、乙腈作为洗脱剂，并且使用pH值＝9.5的缓冲液；在220nm下进行检测。
1H NMR(500MHz，DMSO)(ppm)：10.11(bs，1H)，9.41(bs，1H)，8.24(d，J＝8.3Hz，1H)，8.09-8.02(m，1H)，8.02-7.95(m，2H)，7.65-7.55(m，3H)，7.55-7.44(m，4H)，5.40-5.21(m，1H)，3.04-2.88(m，1H)，2.82-2.65(m，3H)，2.02(五重峰，J＝7.7Hz，1H)，1.69(d，J＝6.7Hz，3H，CHCH 3 )；
13C NMR(500MHz，DMSO)(ppm)：142.23，134.09，133.32，132.39(q，JCF＝1.2Hz)，130.26，129.33，129.04(q，JCF＝31.3Hz)，128.88，128.86，126.88，126.12，125.50，124.69(q，JCF＝3.7Hz)，124.33，124.21(q，JCF＝272.1Hz)，122,77(q，JCF＝3.9Hz)，122.58，52.02，44.65，31.48，27.02，19，.92。
实施例2
称取175g(1mmol)的(R)-1-(1-萘基)-乙胺和200mg(1mmol)的3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇，放入烧瓶中。用2ml无水甲苯稀释混合物，并且添加28mg(5摩尔％)的催化剂[Ru(对异丙基苯甲烷)Cl2]2和52mg(10摩尔％)的双[(2-二苯膦基)苯基]醚。在氮气氛中，将混合物在浴槽中在t＝110℃下在回流冷凝器下加热18小时。在冷却后，将1ml浓盐酸添加至反应混合物中。在旋转式真空蒸发器中蒸发后，将产物与3ml乙酸乙酯混合。通过吸出，获得230mg(60％)的西那卡塞盐酸盐。
实施例3
称取2.51g(14.7mmol)的(R)-1-(1-萘基)-乙胺和3.01g(14.7mmol)的3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇，放入烧瓶中。用6ml甲苯稀释混合物并且添加53mg(0.45摩尔％)的[IrCp*Cl2]2。在氮气氛中，将混合物在浴槽中在t＝110℃下在回流冷凝器下加热20小时。在冷却后，用己烷与乙酸乙酯的混合物稀释反应混合物。在添加氯化氢于乙醚中的溶液时，形成固体盐，并且通过将它吸出，获得97.8％纯度(HPLC)的4.83g(83％)西那卡塞盐酸盐。使用实施例1中所述的方法进行HPLC测定。

Claims (6)

1.一种制备式I的西那卡塞
和它的药学上可接受的盐的方法，所述方法的特征在于在催化剂存在下在惰性有机溶剂中将式III的(R)-1-(1-萘基)-乙胺
用式II的3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇
直接烷基化，其中所述催化剂是[二氯(五甲基环戊二烯基)铱(III)二聚体]或[Ru(对异丙基苯甲烷)Cl2]2。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法的特征在于所述催化剂的量在0.4摩尔%至5摩尔%的范围。
3.根据权利要求1或2所述的方法，所述方法的特征在于所述惰性有机溶剂是甲苯，在80℃至130℃范围的温度下进行所述烷基化。
4.根据权利要求2所述的方法，所述方法的特征在于在100℃至110℃范围的温度下进行所述烷基化。
5.根据权利要求1-2和4任一项所述的方法，所述方法的特征在于使用相对于所述式III化合物1.1当量过量的所述式II化合物。
6.根据权利要求3所述的方法，所述方法的特征在于使用相对于所述式III化合物1.1当量过量的所述式II化合物。
CN201280057515.4A 2011-11-25 2012-11-21 制备西那卡塞的方法 Active CN103958456B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZPV2011-770 2011-11-25
CZ20110770A CZ2011770A3 (cs) 2011-11-25 2011-11-25 Zpusob výroby Cinacalcetu
PCT/CZ2012/000119 WO2013075679A1 (en) 2011-11-25 2012-11-21 A method of producing cinacalcet

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103958456A CN103958456A (zh) 2014-07-30
CN103958456B true CN103958456B (zh) 2015-10-21

Family

ID=47435672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280057515.4A Active CN103958456B (zh) 2011-11-25 2012-11-21 制备西那卡塞的方法

Country Status (7)

Country Link
CN (1) CN103958456B (zh)
BR (1) BR112014012434A2 (zh)
CZ (1) CZ2011770A3 (zh)
HU (1) HUP1400341A3 (zh)
IL (1) IL232678A (zh)
IN (1) IN2014KN01319A (zh)
WO (1) WO2013075679A1 (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102159533A (zh) * 2008-10-28 2011-08-17 Zach系统股份公司 制备西那卡塞的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6011068A (en) 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5504253A (en) 1994-07-15 1996-04-02 Nps Pharmaceuticals, Inc. Amine preparation
UA55374C2 (uk) 1994-10-21 2003-04-15 Нпс Фармасьютікалз, Інк Сполуки, що мають активність по відношенню до рецепторів кальцію
ATE443038T1 (de) * 2005-05-16 2009-10-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von cinacalcet hydrochlorid
MX2007000983A (es) * 2005-05-23 2007-04-16 Teva Pharma Procesos para preparar la forma cristalina i de clorhidrato de cinacalcet.
CA2649245A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of cinacalcet base
WO2007127445A2 (en) 2006-04-27 2007-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of cinacalcet base
US20100267988A1 (en) 2006-06-08 2010-10-21 Medichem, S.A. Processes for preparing intermediate compounds useful for the preparation of cinacalcet
WO2009002427A2 (en) * 2007-06-21 2008-12-31 Amgen Inc. Methods of synthesizing cinacalcet and salts thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102159533A (zh) * 2008-10-28 2011-08-17 Zach系统股份公司 制备西那卡塞的方法

Also Published As

Publication number Publication date
HUP1400341A2 (en) 2014-10-28
BR112014012434A2 (pt) 2017-06-06
CZ303627B6 (cs) 2013-01-16
CZ2011770A3 (cs) 2013-01-16
CN103958456A (zh) 2014-07-30
WO2013075679A1 (en) 2013-05-30
IL232678A (en) 2017-05-29
HUP1400341A3 (en) 2014-12-29
IN2014KN01319A (zh) 2015-10-16
IL232678A0 (en) 2014-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1915335B1 (en) Process for the preparation of cinacalcet base
US7393967B2 (en) Process for the preparation of cinacalcet base
US9388119B2 (en) Process for preparing substituted 3-(1-amino-2-methylpentane-3-yl)phenyl compounds
JP2015063529A (ja) アルホルモテロールの合成方法
JP5901534B2 (ja) タペンタドールおよびその中間体を調製するための新しい方法
JP5514218B2 (ja) シナカルセトを調製するためのプロセス
CN102307845A (zh) 盐酸西那卡塞特的制备方法
JP4194865B2 (ja) エナンチオマーが富化されたアリールアミノプロパノールの製造方法
CN103958456B (zh) 制备西那卡塞的方法
TW201035028A (en) Process for the preparation of optically active compounds using transfer hydrogenation
US8921606B2 (en) Process for cinacalcet hydrochloride
US20110295038A1 (en) Process for the Preparation of Substituted 1-aminomethyl-2-phenyl-cyclohexane Compounds
WO2015192433A1 (zh) 一种合成（r）-1-（萘-1-基）乙胺的工艺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant