CN101805323A - 一种合成Doranidazole中间体的非对映异构体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成Doranidazole中间体即(4RS,5SR)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷的非对映立体异构体的方法,该方法以L-酒石酸二乙酯或D-酒石酸二乙酯为起始原料,经环化,还原,酰化三步反应合成非对映立体异构体(4R,5R)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷或(4S,5S)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷。该方法所用的具有光学活性起始原料容易购得,原料及试剂安全稳定,便于操作和放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域,进一步涉及一种合成Doranidazole中间体的非对映异构体的方法。
背景技术
(4RS,5SR)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷具有式I的结构:
式I
该化合物可以作为制备放射增敏剂抗癌药Doranidazole的中间体,EP0632028公开了由4,5-双酰氧甲基-1,3-二氧环戊烷合成Doranidazole的方法,反应式如下:
式I化合物存在二氧环戊烷的两个非对映立体异构体,即(4R,5R)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷和(48,55)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷,如式II、式III所示:
式II 式III
所述非对映立体异构体可以作为Doranidazole原料药质量研究中的对照品,也可以作为合成具有相应立体构型的化合物的原料。
EP0632028公开了由D-酒石酸二乙酯经四部反应合成(4R,5R)-4,5-双(乙酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷的方法,其中成环反应需两步完成,用到二甲氧基甲烷(又叫甲缩醛)和五氧化二磷,二甲氧基甲烷沸点低,不稳定,易爆炸,五氧化二磷遇水剧烈放热,因此该方法不便于工业放大操作。
JP2001-158782公开了由1,4-二苯甲酰氧基丁四醇与多聚甲醛进行环合反应合成4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷的方法,欧洲专利EP72027公开了由1,4-二氯-2,3-丁二醇合成4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷的方法,日本专利特开平10-287657公开了由(2RS,3SR)-1,4-二苯甲酰氧基丁四醇合成(4RS,5SR)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷的方法,但是采用这些方法合成式II、式III所示化合物所需相应的的光学活性起始原料不易购买得到,且实际操产率及纯度都不理想。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种合成Doranidazole中间体的非对映异构体的方法,所述异构体为(4R,5R)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷和(4S,5S)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷,该方法原料易得,所用原料和试剂较安全,便于操作。
本发明提供的一种合成Doranidazole中间体的非对映异构体的方法,包含如下步骤:1)环化:以L-酒石酸二乙酯或D-酒石酸二乙酯为起始原料,以甲苯或苯为溶剂,以三氟化硼乙醚溶液为合环试剂,无水氯化钙作为脱水剂,加入多聚甲醛反应缩合成环,反应完毕后加入三乙胺中和,过滤,滤液浓缩并纯化得到(4R,5R)-4,5-双(乙氧羰基)-1,3-二氧环戊烷或(4S,5S)-4,5-双(乙氧羰基)-1,3-二氧环戊烷。
2)还原:将步骤1)所得的环化产物在四氢呋喃中,和氢化铝锂回流反应,降至0-5℃,加入氢氧化钠溶液水解,过滤,滤液浓缩得到(4R,5R)-4,5-双(羟甲基)-1,3-二氧环戊烷油状物或(4S,5S)-4,5-双(羟甲基)-1,3-二氧环戊烷油状物。
3)酰化:将步骤2)所得油状物在二氯甲烷中,在有机碱存在下,低温加入苯甲酰氯,室温反应,反应液纯化得到(4R,5R)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷或(4S,5S)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷。
进一步优化,步骤1)环化反应为在78-82℃反应1-4小时,反应完的反应液加入有机碱如三乙胺,与腐蚀性的三氟化硼成盐,以便于后续处理,步骤2)中回流反应时间为1-3小时,所述氢氧化钠溶液为2N氢氧化钠溶液;
步骤3)酰化反应所用有机碱可选自三乙胺,吡啶,N,N-二甲基氨基吡啶中的一种或几种,优选三乙胺和N,N-二甲基氨基吡啶的混合,反应时间优选1-3小时。
研究中发现步骤1)的产物复杂,特别是酯基易水解,需色谱柱纯化后才能进行下一步反应,而通过用多种碱中和的试验发现,采用有机碱三乙胺进行中和能有效避免水解。步骤3)的终产物的纯化优选采用色谱柱纯化。
本发明的方法克服了现有技术的问题,采用了市场容易购得的光学活性起始原料L-酒石酸二乙酯或D-酒石酸二乙酯,经环合、还原、酰化3步反应合成(4RS,5SR)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷的非对映立体异构体,即(4R,5R)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷或(4S,5S)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷,其中环合步骤在反应完毕后用有机碱三乙胺中和反应液,有效避免了酯基的水解。该方法所用原料和试剂较安全,便于操作和放大生产。
下面结合具体实施方式的实施例和附图对本发明作进一步详细说明。
附图1为(4R,5R)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷的合成路线图。
附图2为(4S,5S)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷的合成路线图。
具体实施方式
实施例一(4R,5R)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷的合成a)(4R,5R)-4,5-双(乙氧羰基)-1,3-二氧环戊烷的制备
L-酒石酸二乙酯100g,无水氯化钙100g,多聚甲醛50g加入反应器中,加入甲苯1000ml,然后加入三氟化硼乙醚50ml,加热搅拌,于78-82℃搅拌3小时,冷却至0-10℃,往反应液中滴加入三乙胺至pH9,过滤、滤液浓缩,得油状物。硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯/石油醚1∶20洗脱),得产物30.1g。
b)(4R,5R)-4,5-双(羟甲基)-1,3-二氧环戊烷的制备
将氢化铝锂5.94g分次加入到70mlTHF中,将a)所得30.1g(4R,5R)-4,5-双(乙氧羰基)-1,3-二氧环戊烷溶于23mlTHF中,并滴加入前述的氢化铝锂与THF的混合液中,先于室温下搅拌1小时,再回流搅拌反应2小时,反应毕,反应液冷却至0℃,滴加入乙酸乙酯4.6ml、2N氢氧化钠水溶液13.84ml,加毕,于室温下搅拌1小时,铺硅藻土过滤,滤饼用70mlTHF洗,合并有机液,浓缩,得油状物12.2g,直接用于下一步。
c)(4R,5R)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷的制备
将b)所得油状物12.2g用二氯甲烷92ml溶解后加入反应器中,加入三乙胺27.45g(37.8ml)、N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)3.05g,冷却至0℃,滴加入苯甲酰氯与二氯甲烷30.5ml的混合液,加料过程中控制反应温度0-5℃,料加毕,反应液于室温下搅拌反应2小时,反应毕,用2N HCl 60mlx2洗涤、10%碳酸钠水溶液60ml洗涤、水60ml洗涤,弃水相,有机相干燥、过滤、浓缩。硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯/石油醚1∶9洗脱),经真空干燥得产物12.0g。
[α]D=-27.76c=1.0g/100ml乙酸乙酯
m.p.78.6-78.9℃
HPLC纯度99.69%
水份0.00%
核磁共振氢谱1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):4.33(2H,m),4.52(4H,m),5.15(2H,s),7.44(4H,m),7.57(2H,m),8.05(4H,m)
核磁共振碳谱13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):63.98(2C,t),75.81(2C,d),95.70(1C,t),128.44(4C,d),129.45(2C,s),129.69(4C,d),133.26(2C,d),166.13(2C,s)
实施例2(4S,5S)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷的合成
a)(4S,5S)-4,5-双(乙氧羰基)-1,3-二氧环戊烷的制备
D-酒石酸二乙酯100g,无水氯化钙100g,多聚甲醛50g加入反应器中,加入苯1000ml,然后加入三氟化硼乙醚50ml,加热搅拌,于78-82℃搅拌反应3小时,冷却至0-10℃,往反应液中滴加入三乙胺至pH9,过滤、滤液浓缩,得油状物。硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯/石油醚1∶20洗脱),得产物30g。
b)(4S,5S)-4,5-双(羟甲基)-1,3-二氧环戊烷的制备
将氢化铝锂5.92g分次加入到70mlTHF中,将上述a)所得30g(4S,5S)-4,5-双(乙氧羰基)-1,3-二氧环戊烷溶于23mlTHF中,并滴加入上述氢化铝锂与THF的混合液中,先于室温下搅拌1小时,再回流搅拌2小时,反应毕,反应液冷至0℃,滴加入乙酸乙酯4.6ml、2N氢氧化钠水溶液13.8ml,加毕,于室温下搅拌1小时,铺硅藻土过滤,滤饼用70mlTHF洗,合并有机液,浓缩,得油状物9.3g,直接用于下一步。
c)(4S,5S)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷的制备
将上述b)所得油状物9.3g用二氯甲烷70ml溶解后加入反应器中,加入三乙胺20.93g(28.8ml)、DMAP 2.33g,冷却至0℃,滴加入苯甲酰氯与二氯甲烷23ml的混合液,加料过程中控制反应温度0-5℃,料加毕,反应液于室温下搅拌反应3小时,反应毕,用2N HCl 46mlx2洗涤、10%碳酸钠水溶液46ml洗涤、水46ml洗涤,弃水相,有机相干燥、过滤、浓缩。硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯/石油醚1∶9洗脱),经真空干燥得产物9.2g。
[α]D=+29.91 c=1.0g/100ml乙酸乙酯
m.p.78.3-78.6℃
HPLC纯度99.51%
水份0.30%
核磁共振氢谱1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):4.33(2H,m),4.52(4H,m),5.15(2H,s),7.44(4H,m),7.57(2H,m),8.05(4H,m)
核磁共振碳谱13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):63.98(2C,t),75.93(2C,d),95.71(1C,t),128.44(4C,d),129.49(2C,s),129.70(4C,d),133.28(2C,d),166.15(2C,s)
实施例3(4S,5S)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷的合成
a)(4S,5S)-4,5-双(乙氧羰基)-1,3-二氧环戊烷的制备
D-酒石酸二乙酯100g,无水氯化钙100g,多聚甲醛50g加入反应器中,加入甲苯1000ml,然后加入三氟化硼乙醚50ml,加热搅拌,于78-82℃搅拌反应2小时,冷却至0-10℃,往反应液中滴加入三乙胺至pH9,过滤、滤液浓缩,得油状物。硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯/石油醚1∶20洗脱),得产物31.2g。
b)(4S,5S)-4,5-双(羟甲基)-1,3-二氧环戊烷的制备
将氢化铝锂6.00g分次加入到70mlTHF中,将a)所得31.2g(4S,5S)-4,5-双(乙氧羰基)-1,3-二氧环戊烷溶于25mlTHF中,并滴加入上述氢化铝锂与THF的混合液中,先于室温下搅拌1小时,再回流搅拌2小时,反应毕,反应液冷至0℃,滴加入乙酸乙酯4.8ml、2N氢氧化钠水溶液14.0ml,加毕,于室温下搅拌1小时,铺硅藻土过滤,滤饼用70mlTHF洗,合并有机液,浓缩,得油状物9.4g,直接用于下一步。
c)(4S,5S)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷的制备
将b)所得油状物9.4g用二氯甲烷70ml溶解后加入反应器中,加入三乙胺24.5g(35ml)、DMAP 2.33g,冷却至0℃,滴加入苯甲酰氯与二氯甲烷25ml的混合液,加料过程中控制反应温度0-5℃,料加毕,反应液于室温下搅拌反应2小时,反应毕,用2N HCl 46mlx2洗涤、10%碳酸钠水溶液46ml洗涤、水46ml洗涤,弃水相,有机相干燥、过滤、浓缩。硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯/石油醚1∶9洗脱),经真空干燥得产物9.0g。
[α]D=+28.93 c=1.0g/100ml乙酸乙酯
m.p.78.0-78.5℃
HPLC纯度99.45%
水份0.20%。
Claims (10)
1.一种合成Doranidazole中间体的非对映异构体的方法,其特征在于包含如下步骤:
1)环化:以L-酒石酸二乙酯或D-酒石酸二乙酯为起始原料,以甲苯或苯为溶剂,以三氟化硼乙醚溶液为合环试剂,无水氯化钙作为脱水剂,加入多聚甲醛反应缩合成环,反应完毕后加入三乙胺中和成盐,过滤,滤液浓缩并纯化得到(4R,5R)-4,5-双(乙氧羰基)-1,3-二氧环戊烷或(4S,5S)-4,5-双(乙氧羰基)-1,3-二氧环戊烷。
2)还原:将步骤1)所得的环化产物在四氢呋喃中,和氢化铝锂回流反应,降至0-5℃,加入氢氧化钠溶液水解,过滤,滤液浓缩得到(4R,5R)-4,5-双(羟甲基)-1,3-二氧环戊烷油状物或(4S,5S)-4,5-双(羟甲基)-1,3-二氧环戊烷油状物。
3)酰化:将步骤2)所得油状物在二氯甲烷中,在有机碱存在下与苯甲酰氯反应,反应液纯化得到(4R,5R)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷或(4S,5S)-4,5-双(苯甲酰氧甲基)-1,3-二氧环戊烷。
2.根据权利要求1所述的合成方法,步骤1)中所述反应时间是1-4小时。
3.根据权利要求1所述的合成方法,步骤1)中所述反应温度是78-82℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法,步骤2)中所述回流反应时间是1-3小时。
5.根据权利要求1所述的合成方法,步骤2)中所述氢氧化钠溶液为2N氢氧化钠溶液。
6.根据权利要求1所述的合成方法,步骤3)中所述有机碱为三乙胺,吡啶,N,N-二甲基氨基吡啶中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的合成方法,步骤3)中所述有机碱为三乙胺和N,N-二甲基氨基吡啶两种的混合。
8.根据权利要求1所述的合成方法,步骤3)中所述反应时间为1-3小时。
9.根据权利要求1所述的合成方法,步骤3)中所述反应温度为室温。
10.根据权利要求1所述的合成方法,步骤1)或步骤3)中所述纯化方法为色谱柱纯化。
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