CN117903163A - 一种c7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种C7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物及其应用，所述氟喹诺酮类化合物如结构通式(I)或(II)所示：

Description

一种C7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种C7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物及其应用。
背景技术
细菌感染是目前全球公共健康领域面临的重大挑战，自上世纪六十年代第一个喹诺酮类抗菌药物被发现起，该类药物因其独特的结构和高效的抑菌能力受到药物化学工作者的广泛关注，并成为治疗细菌和耐药性感染的常用抗生素之一。特别是最近开发出的新一代抗生素，如莫西沙星、德拉沙星和非那沙星，具有更广谱的活性和更高的生物利用度。
并且随着研究的深入，以喹诺酮骨架为母体的构效关系已经得到了比较清晰的阐述。研究结果证实喹诺酮药物是通过抑制细菌体内的DNA-回旋酶和DNA-拓扑异构酶复合物，从而导致细菌DNA复制受阻，进而致使细菌菌体的死亡。然而，随着近些年来喹诺酮药物的广泛使用甚至滥用，促使临床耐喹诺酮菌株频发，给临床给药带来了巨大困难，因此迫切需要开发新型的喹诺酮药物。大量文献显示，基于喹诺酮骨架，对喹诺酮N-1位、C-7位以及C-8位结构修饰成为研发新型喹诺酮类药物热点之一。
发明内容
为解决现有技术中的上述问题，本发明设计并合成了一种具有良好的抗耐药菌活性的C7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物及其应用。
本发明所采用的技术方案如下：
本发明的第一个方面，在于提供了一种C7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物，所述氟喹诺酮类化合物如结构通式(I)或(II)所示：
根据本发明的实施例，式(I)和(II)中，
R1为乙基、环丙基、异丙基、2-氟乙基、2-氟环丙基、2,4-二氟苯基、2-吡啶基、3,5-二氟-2-氨基-6-吡啶基或苄基；
R2为
X为CH、CCl、CF、C-CN、C-OCH3或N；
R3为H或F。
根据本发明的优选实施例，式(I)和(II)中，
R1为乙基、环丙基、2-氟乙基、2-氟环丙基或3,5-二氟-2-氨基-6-吡啶基；
R2为
X选自CH、CCl、C-CN、C-OCH3或N；
R3为H。
根据本发明的实施例，所述氟喹诺酮类化合物还包括由上述结构通式(I)和(II)所示的衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物；所述药物学上可接受的无毒盐为所述衍生物与酸所形成的盐；所述水合物的结晶数目为0～16中的任意实数。
优选的，所述酸包括无机酸和有机酸，所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸；所述有机酸为乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸或苹果酸。
根据本发明的实施例，所述氟喹诺酮类化合物优选为以下结构：
本发明的第二个方面，在于提供了上述C7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物的制备方法，所述方法包括：
方法(一)、结构通式(I)所示的氟喹诺酮化合物的合成路线为：
方法(二)、结构通式(II)所示的氟喹诺酮化合物的合成路线为：
其中：
R1为乙基、环丙基、异丙基、2-氟乙基、2-氟环丙基、2,4-二氟苯基、2-吡啶基、3,5-二氟-2-氨基-6-吡啶基或苄基；
R2为
X为CH、CCl、CF、C-CN、C-OCH3或N；
R3为H或F。
本发明的第三个方面，在于提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述氟喹诺酮类化合物或其盐和水合物，以及药物学上可接受的载体。
本发明的第四个方面，在于提供一种上述药物组合物在制备抗菌药物中的应用。
根据本发明的实施例，所述抗菌药物适用于细菌和真菌感染，所述细菌包括金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎克雷伯菌(高耐)、沙门氏菌、沙门氏菌(高耐)、藤黄微球菌、粪肠球菌、粪肠球菌(高耐)、枯草杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌(高耐)、鲍曼不动杆菌(高耐)、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌(高耐)和变形杆菌；所述真菌包括白色念珠菌和假丝酵母菌。
本发明具有的有益效果如下：
本发明的氟喹诺酮类化合物杀菌谱广，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌等细菌及其高耐药菌均具有非常好的抑制或杀菌活性，并且在很低的使用剂量下就可以获得很好的防治效果，具有较好的应用前景。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明的技术方案进行清楚、详细地描述，应理解以下实施例仅是本发明的一部分实施例，并不是全部实施例。
一种如结构通式(I)或(II)所示的C7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物：
以下实施例中涉及结构通式(I)的具体化合物1-40的结构如表1所示，涉及结构通式(II)的具体化合物41-47的结构如表2所示。
表1、化合物1-40的结构
表2、化合物41-47的结构
以下实施例1-40中的氟喹诺酮类化合物1-40按照如下反应路线合成得到：
化合物III与各种伯胺进行取代反应，随后通过分子内亲核取代进行环合，再水解得到化合物V，最后通过与各种仲胺进行芳香亲核取代反应后得到目标产物I。
实施例1、以化合物1(1-乙基-6-氟-1,4-二氢-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备为例，其具体的制备步骤如下所示：
a)向2-(2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(化合物Ⅲ)(7.3g,24.0mmol)的二氯甲烷(48mL)溶液中滴加乙胺(26.4mmol)，TLC监控约0.5小时反应完毕，浓缩，得化合物IV 7.1g，收率98％。LC/MS[M+H]+＝302.25、[M+Na]+＝324.18。
b)将化合物IV(7.1g,23.5mmol)，无水碳酸钾(4.9g,35.3mmol)，DMF(50mL)混合，加热至90℃搅拌2小时，TLC监控反应完毕后，冷却，向反应液中缓慢加入适量的水，搅拌过滤，干燥后得化合物V 6.1g，收率92％。LC/MS[M+H]+＝282.04、[M+Na]+＝304.06、[M+K]+＝320.11。
c)将化合物V(6.1g,21.6mmol)，乙酸(20mL)和6M HCl(4mL)混合，加热至95-100℃回流反应8小时，TLC监控反应完毕后，冷却，向反应液中缓慢加入适量的水，搅拌过滤，水洗滤饼至中性，干燥后得化合物VI 5.1g，收率94％。LC/MS[M+H]+＝254.06、[M+Na]+＝276.10、[M+K]+＝292.08。
d)将化合物VI(0.5g，2.0mmol)加入到2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(0.5g,3.0mmol)、三乙胺(0.6g，6.0mmol)和DMF(4mL)的悬浮液中，然后将混合物加热至90℃下反应，通过TLC检测(通常2-4小时)不存在起始原料时，反应完毕。将溶液冷却至室温，加入少量水，随后用盐酸调pH至中性有固体析出，过滤，滤饼用水和乙醚洗涤后得粗产物。随后通过重结晶(DMF/EtOH)纯化后得到目标产物0.5g，收率71％。
实施例2、化合物2(1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物2，不同之处在于，将步骤a)中的乙胺替换为相应的原料，最终得到化合物2，收率68％。
1H-NMR(400MHz,Chloroform-d):δ15.10-14.98(s,1H),8.78-8.72(s,1H),8.03-7.96(d,J＝12.9Hz,1H),7.40-7.34(d,J＝7.1Hz,1H),4.01-3.87(m,2H),3.87-3.81(d,J＝8.8Hz,1H),3.57-3.49(m,2H),3.30-3.22(t,J＝5.5Hz,2H),3.21-3.13(m,2H),2.07-2.00(m,1H),1.91-1.68(m,5H),1.43-1.35(m,2H),1.23-1.16(m,2H).LC/MS[M+H]+＝387.09、[M+Na]+＝409.08、[M+K]+＝425.14。
实施例3、化合物3(1-异丙基-6-氟-1,4-二氢-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物3，不同之处在于，将步骤a)中的乙胺替换为相应的原料，最终得到化合物3，收率75％。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d):δ15.20-14.78(s,1H),δ8.77-8.74(s,1H),8.05-7.97(d,J＝13.1Hz,1H),7.00-6.92(d,J＝6.9Hz,1H),4.95-4.84(m,J＝6.7Hz,1H),3.94-3.87(t,J＝7.1Hz,2H),3.65-3.60(s,2H),3.32-3.23(t,J＝5.6Hz,4H),1.86-1.79(m,6H),1.66-1.61(d,J＝6.5Hz,6H).LC/MS[M+H]+＝389.05、[M+Na]+＝411.15、[M+K]+＝427.11。
实施例4：化合物4(1-(2-氟乙基)-6-氟-1,4-二氢-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物4，不同之处在于，将步骤a)中的乙胺替换为相应的原料，最终得到化合物4，收率58％。
LC/MS[M+H]+＝393.14、[M+Na]+＝415.10、[M+K]+＝431.08。
实施例5：化合物5(1-(2-氟环丙基)-6-氟-1,4-二氢-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物5，不同之处在于，将步骤a)中的乙胺替换为相应的原料，最终得到化合物5，收率61％。
LC/MS[M+H]+＝405.09、[M+Na]+＝427.19、[M+K]+＝443.05。
实施例6：化合物6(1-乙基-6-氟-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-邻苯二甲酰胺-3-羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物6，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ替换为相应的原料，最终得到化合物6，收率52％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ15.56-15.17(s,1H),9.09-8.77(s,1H),8.20-7.69(d,J＝13.6Hz,1H),4.56-4.40(h,J＝6.6Hz,2H),3.85-3.74(q,J＝14.4,11.0Hz,4H),3.70-3.58(dd,J＝20.9,10.9Hz,2H),3.38-3.29(s,2H),1.86-1.58(m,6H),1.45-1.34(t,J＝6.9Hz,3H).LC/MS[M+H]+＝376.10、[M+Na]+＝398.13、[M+K]+＝414.11。
实施例7：化合物7(1-环丙基-6-氟-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-邻苯二甲酰胺-3-羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物7，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺替换为相应的原料，最终得到化合物7，收率54％。
1H-NMR(400MHz,Chloroform-d):δ15.08-14.94(s,1H),8.69-8.64(s,1H),8.03-7.94(d,J＝13.5Hz,1H),3.96-3.82(m,4H),3.82-3.78(d,J＝4.9Hz,2H),3.74-3.69(d,J＝8.8Hz,1H),3.64-3.58(td,J＝7.3,3.8Hz,1H),3.45-3.39(d,J＝8.8Hz,1H),1.90-1.83(m,1H),1.81-1.79(d,J＝2.8Hz,1H),1.78-1.72(m,3H),1.71-1.67(m,1H),1.30-1.22(m,2H),1.10-1.01(m,2H).LC/MS[M+H]+＝388.09、[M+Na]+＝410.15、[M+K]+＝426.06。
实施例8：化合物8(1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-邻苯二甲酰胺-3-羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物8，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺替换为相应的原料，最终得到化合物8，收率56％。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d):δ15.20-14.78(s,1H),δ8.67-8.63(m,1H),8.10-8.04(dt,J＝13.2,1.6Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.12-7.04(m,2H),3.91-3.83(m,2H),3.66-3.58(m,2H),3.58-3.49(m,4H),1.80-1.74(m,2H),1.62-1.53(d,J＝6.0Hz,4H).LC/MS[M+H]+＝460.09、[M+Na]+＝482.10、[M+K]+＝498.20。
实施例9：化合物9(1-(2-吡啶基)-6-氟-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-邻苯二甲酰胺-3-羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物9，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺替换为相应的原料，最终得到化合物9，收率47％。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d):δ15.15-14.68(s,1H),δ9.02-8.98(s,1H),8.67-8.63(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),8.10-8.04(d,J＝13.3Hz,1H),7.96-7.91(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.66-7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),3.91-3.84(t,J＝7.2Hz,2H),3.69-3.62(m,2H),3.62-3.57(td,J＝7.4,5.1Hz,2H),3.56-3.55(s,2H),1.81-1.76(t,J＝7.2Hz,2H),1.63-1.58(m,4H).LC/MS[M+H]+＝425.14、[M+Na]+＝447.10、[M+K]+＝463.12。
实施例10：化合物10(1-(3,5-二氟-6-氨基-2-吡啶基)-6-氟-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-邻苯二甲酰胺-3-羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物10，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺替换为相应的原料，最终得到化合物10，收率60％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ15.05-14.63(s,1H),δ8.49-8.45(s,1H),8.00-7.83(m,2H),6.69-6.46(s,2H),3.77-3.70(t,J＝7.1Hz,2H),3.60-3.52(dt,J＝13.6,5.2Hz,2H),3.49-3.41(d,J＝12.5Hz,4H),1.76-1.67(t,J＝7.1Hz,2H),1.56-1.44(d,J＝5.8Hz,4H).LC/MS[M+H]+＝476.10、[M+Na]+＝498.15、[M+K]+＝514.05。
实施例11：化合物11(1-苄基-6-氟-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-邻苯二甲酰胺-3-羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物11，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺替换为相应的原料，最终得到化合物11，收率60％。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d):δ15.77-14.38(s,1H),δ8.78-8.73(s,1H),8.08-8.03(d,J＝13.4Hz,1H),7.35-7.30(m,3H),7.20-7.16(m,2H),5.54-5.50(s,2H),3.93-3.87(t,J＝7.1Hz,2H),3.83-3.76(m,2H),3.76-3.69(m,2H),3.60-3.57(s,2H),1.83-1.78(t,J＝7.2Hz,2H),1.65-1.64(t,J＝3.0Hz,4H).LC/MS[M+H]+＝438.15、[M+Na]+＝460.12、[M+K]+＝476.10。
实施例12：化合物12(1-乙基-6-氟-8-氯-1,4-二氢-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物12，不同之处在于，将步骤d)中的化合物Ⅲ替换为相应的原料，最终得到化合物12，收率63％。
1H-NMR(400MHz,Chloroform-d):δ14.67-14.40(s,1H),8.68-8.64(s,1H),8.11-8.07(d,J＝11.7Hz,1H),4.79-4.69(q,J＝7.2Hz,2H),3.95-3.88(t,J＝7.1Hz,2H),3.69-3.62(s,2H),3.37-3.23(m,4H),1.89-1.82(t,J＝7.2Hz,2H),1.81-1.74(dt,J＝9.5,4.9Hz,4H),1.58-1.51(t,J＝7.1Hz,3H).LC/MS[M+H]+＝409.14、[M+Na]+＝431.12、[M+K]+＝447.10。
实施例13：化合物13(1-环丙基-6-氟-8-氯-1,4-二氢-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物13，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺替换为相应的原料，最终得到化合物13，收率57％。
1H-NMR(400MHz,Deuterium Oxide):δ15.33-14.18(s,1H),δ8.60-8.55(s,1H),7.82-7.73(d,J＝12.6Hz,1H),4.23-4.14(s,1H),3.93-3.85(t,J＝7.1Hz,2H),3.64-3.57(s,2H),3.24-3.10(q,J＝9.9,8.7Hz,4H),1.87-1.78(t,J＝7.2Hz,2H),1.70-1.57(h,J＝9.2Hz,4H),1.19-1.11(d,J＝7.1Hz,2H),0.86-0.78(d,J＝3.9Hz,2H).LC/MS[M+H]+＝421.14、[M+Na]+＝443.13、[M+K]+＝459.11。
实施例14：化合物14(1-(2-氟乙基)-6-氟-8-氯-1,4-二氢-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物14，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺替换为相应的原料，最终得到化合物14，收率53％。
LC/MS[M+H]+＝413.11、[M+Na]+＝435.05、[M+K]+＝451.19。
实施例15：化合物15(1-(2-氟环乙基)-6-氟-8-氯-1,4-二氢-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物15，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺替换为相应的原料，最终得到化合物15，收率61％。
LC/MS[M+H]+＝439.10、[M+Na]+＝461.08、[M+K]+＝477.13。
实施例16：化合物16(1-(3,5-二氟-6-氨基-2-吡啶基)-6-氟-8-氯-1,4-二氢-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物16，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺替换为相应的原料，最终得到化合物16，收率38％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.98-14.38(s,1H),δ8.42-8.39(s,1H),7.93-7.84(m,2H),6.69-6.61(s,2H),3.79-3.72(t,J＝7.1Hz,2H),3.51-3.46(s,2H),3.20-3.05(m,4H),1.79-1.71(t,J＝7.1Hz,2H),1.65-1.54(m,4H).LC/MS[M+H]+＝509.15、[M+Na]+＝531.09、[M+K]+＝547.10。
实施例17：化合物17(1-乙基-6-氟-8-氰基-1,4-二氢-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物17，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ替换为相应的原料，最终得到化合物17，收率62％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.89(s,1H),8.30(s,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),4.54-4.50(m,2H),3.80-3.75(m,2H),3.60-3.56(m,2H),3.22-3.17(m,4H),1.75-1.71(m,2H),1.44-1.40(m,3H),1.30-1.25(m,4H).LC/MS[M+H]+＝400.11、[M+Na]+＝422.15、[M+K]+＝438.17。
实施例18：化合物18(1-环丙基-6-氟-8-氰基-1,4-二氢-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物18，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺替换为相应的原料，最终得到化合物18，收率52％。
LC/MS[M+H]+＝412.13、[M+Na]+＝434.05、[M+K]+＝450.14。
实施例19：化合物19(1-乙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物19，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ替换为相应的原料，最终得到化合物19，收率52％。
LC/MS[M+H]+＝405.18、[M+Na]+＝427.15、[M+K]+＝443.20。
实施例20：化合物20(1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-7-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物20，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺替换为相应的原料，最终得到化合物20，收率52％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.55(s,1H),8.60(s,1H),7.60(d,J＝10.4Hz,1H),4.57-4.53(m,2H),3.94-3.90(m,2H),3.67-3.62(m,2H),3.45(s,3H),3.26-3.20(m,4H),1.84-1.79(m,2H),1.45-1.41(m,3H),1.37-1.32(m,4H).LC/MS[M+H]+＝417.12、[M+Na]+＝439.15、[M+K]+＝455.03。
实施例21：化合物21(1-乙基-6-氟-1,4-二氢-7-(8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物21，不同之处在于，将步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物21，收率56％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.54(s,1H),8.81(s,1H),7.59(d,J＝10.8Hz,1H),6.45(d,J＝7.2Hz,1H),4.62-4.59(m,2H),3.74-3.72(m,4H),1.65-1.63(m,4H),1.44-1.42(m,3H),1.38-1.32(m,8H).LC/MS[M+H]+＝373.18、[M+Na]+＝395.07、[M+K]+＝411.26。
实施例22：化合物22(1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-7-(8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物22，不同之处在于，将步骤a)中的乙胺，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物22，收率52％。
1H-NMR(400MHz,Chloroform-d):δ15.25-15.00(s,1H),8.77-8.70(s,1H),8.02-7.91(d,J＝13.3Hz,1H),7.39-7.30(d,J＝7.2Hz,1H),3.60-3.48(tt,J＝7.2,4.0Hz,1H),3.37-3.23(dd,J＝6.7,4.5Hz,4H),1.74-1.61(td,J＝6.6,3.4Hz,9H),1.54-1.49(d,J＝7.1Hz,3H),1.42-1.35(q,J＝6.8Hz,2H),1.25-1.17(m,2H).LC/MS[M+H]+＝385.09、[M+Na]+＝407.15、[M+K]+＝423.06。
实施例23：化合物23(1-(3,5-二氟-6-氨基-2-吡啶基)-6-氟-1,4-二氢-7-(8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物23，不同之处在于，将步骤a)中的乙胺，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物23，收率52％。
LC/MS[M+H]+＝473.11、[M+Na]+＝495.05、[M+K]+＝511.14。
实施例24：化合物24(1-乙基-6-氟-7-(8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-邻苯二甲酰胺-3-羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物24，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物24，收率52％。
1H-NMR(400MHz,Chloroform-d):δ15.30-15.10(s,1H),8.70-8.63(s,1H),8.05-7.97(d,J＝13.6Hz,1H),4.45-4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.88-3.79(m,4H),1.72-1.65(m,4H),1.65-1.60(m,4H),1.57-1.43(m,7H).LC/MS[M+H]+＝374.15、[M+Na]+＝396.10、[M+K]+＝412.06。
实施例25：化合物25(1-环丙基-6-氟-7-(8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-邻苯二甲酰胺-3-羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物25，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物25，收率52％。
1H-NMR(400MHz,Chloroform-d):δ15.16-15.08(s,1H),8.72-8.65(s,1H),8.05-7.95(d,J＝13.5Hz,1H),3.92-3.83(m,4H),3.64-3.57(tt,J＝7.5,4.1Hz,1H),1.71-1.66(m,5H),1.64-1.59(m,4H),1.53-1.48(m,3H),1.28-1.22(m,2H),1.10-1.03(m,2H).LC/MS[M+H]+＝385.21、[M+Na]+＝408.15、[M+K]+＝424.13。
实施例26：化合物26(1-(3,5-二氟-6-氨基-2-吡啶基)-6-氟-7-(8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-邻苯二甲酰胺-3-羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物26，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物26，收率52％。LC/MS[M+H]+＝474.11、[M+Na]+＝496.09、[M+K]+＝512.13。
实施例27：化合物27(1-乙基-6-氟-8-氯-1,4-二氢-7-(8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物27，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物27，收率52％。
LC/MS[M+H]+＝407.06、[M+Na]+＝429.15、[M+K]+＝445.11。
实施例28：化合物28(1-环丙基-6-氟-8-氯-1,4-二氢-7-(8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物28，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物28，收率52％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.20(s,1H),8.82(s,1H),7.86(d,J＝9.6Hz,1H),4.12-4.08(m,1H),3.80-3.76(m,4H),1.65-1.63(m,4H),1.55-1.53(m,4H),1.39-1.33(m,8H).LC/MS[M+H]+＝419.12、[M+Na]+＝441.15、[M+K]+＝457.09。
实施例29、化合物29(1-(3,5-二氟-6-氨基-2-吡啶基)-6-氟-8-氯-1,4-二氢-7-(8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物29，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物29，收率52％。LC/MS[M+H]+＝507.02、[M+Na]+＝529.07、[M+K]+＝545.18。
实施例30、化合物30(1-乙基-6-氟-1,4-二氢-7-(3-氮杂螺环[5.5]十一烷-3-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物30，不同之处在于，将步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物30，收率52％。
1H-NMR(400MHz,Chloroform-d):δ15.26-15.16(s,1H),8.67-8.60(s,1H),8.05-7.96(d,J＝13.2Hz,1H),6.85-6.77(d,J＝6.9Hz,1H),4.36-4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.34-3.22(t,J＝5.7Hz,4H),1.71-1.65(s,4H),1.61-1.55(t,J＝7.0Hz,3H),1.52-1.39(q,J＝6.6,4.3Hz,10H).LC/MS[M+H]+＝387.11、[M+Na]+＝409.18、[M+K]+＝425.07。
实施例31、化合物31(1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-7-(3-氮杂螺环[5.5]十一烷-3-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物31，不同之处在于，将步骤a)中的乙胺，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物31，收率52％。
1H-NMR(400MHz,Chloroform-d):δ15.44-14.86(s,1H),8.76-8.68(s,1H),8.01-7.90(d,J＝13.3Hz,1H),7.36-7.28(d,J＝7.2Hz,1H),3.56-3.49(tt,J＝7.2,4.0Hz,1H),3.37-3.22(m,4H),1.69-1.65(dd,J＝6.7,4.8Hz,4H),1.51-1.41(m,10H),1.40-1.35(m,2H),1.23-1.16(m,2H).LC/MS[M+H]+＝399.10、[M+Na]+＝421.05、[M+K]+＝437.17。
实施例32：化合物32(1-乙基-6-氟-7-(3-氮杂螺环[5.5]十一烷-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-邻苯二甲酰胺-3-羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物32，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物32，收率56％。
1H-NMR(400MHz,Chloroform-d):δ15.30-15.08(s,1H),8.73-8.57(s,1H),8.11-7.92(d,J＝13.5Hz,1H),4.47-4.30(q,J＝7.3Hz,2H),3.91-3.71(t,J＝5.5Hz,4H),1.68-1.55(m,5H).LC/MS[M+H]+＝388.11、[M+Na]+＝410.06、[M+K]+＝426.14。
实施例33：化合物33(1-乙基-6-氟-8-氟-1,4-二氢-7-(3-氮杂螺环[5.5]十一烷-3-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物33，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物33，收率52％。
LC/MS[M+H]+＝421.21、[M+Na]+＝443.15、[M+K]+＝459.09。
实施例34：化合物34(1-环丙基-6-氟-8-氟-1,4-二氢-7-(3-氮杂螺环[5.5]十一烷-3-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物34，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物34，收率52％。
LC/MS[M+H]+＝433.15、[M+Na]+＝455.19、[M+K]+＝471.16。
实施例35：化合物35(1-(3,5-二氟-6-氨基-2-吡啶基)-6-氟-8-氟-1,4-二氢-7-(3-氮杂螺环[5.5]十一烷-3-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物35，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物35，收率52％。
LC/MS[M+H]+＝521.11、[M+Na]+＝543.08、[M+K]+＝559.15。
实施例36：化合物36(1-乙基-6-氟-8-氟-1,4-二氢-7-(2-氧杂-9-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物36，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物36，收率52％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.84(s,1H),8.66(s,1H),7.60(d,J＝10.4Hz,1H),4.42-4.39(m,2H),3.65-3.61(m,2H),3.50-3.47(m,2H),3.25-3.19(m,4H),1.57-1.52(m,7H),1.28-1.24(m,4H).LC/MS[M+H]+＝423.08、[M+Na]+＝445.14、[M+K]+＝461.17。
实施例37：化合物37(1-环丙基-6-氟-8-氟-1,4-二氢-7-(2-氧杂-9-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物37，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物37，收率52％。
LC/MS[M+H]+＝435.07、[M+Na]+＝457.15、[M+K]+＝473.11。
实施例38：化合物38(1-(3,5-二氟-6-氨基-2-吡啶基)-6-氟-8-氟-1,4-二氢-7-(2-氧杂-9-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物38，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物38，收率52％。
LC/MS[M+H]+＝523.11、[M+Na]+＝545.02、[M+K]+＝561.06。
实施例39：化合物39(1-乙基-6-氟-8-氟-1,4-二氢-7-(3-氧杂-9-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物39，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物39，收率52％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.69(s,1H),8.74(s,1H),7.68(d,J＝9.6Hz,1H),4.45-4.41(m,2H),3.75-3.71(m,4H),3.64-3.60(m,4H),1.52-1.48(m,7H),1.29-1.25(m,4H).LC/MS[M+H]+＝423.18、[M+Na]+＝445.16、[M+K]+＝461.23。
实施例40：化合物40(1-环丙基-6-氟-8-氟-1,4-二氢-7-(3-氧杂-9-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)的制备：
采用实施例1的制备方法制备化合物40，不同之处在于，将步骤a)中的化合物Ⅲ和乙胺，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物40，收率52％。
LC/MS[M+H]+＝435.11、[M+Na]+＝457.06、[M+K]+＝473.13。
以下实施例41-47中的氟喹诺酮类化合物41-47按照如下反应路线合成得到：
合成路线：化合物Ⅶ先与(S)-氨基丙醇类化合物发生取代反应和环合反应，再水解得到化合物Ⅸ，最后通过与各种仲胺进行芳香亲核取代反应后得到目标产物Ⅱ。
实施例41、以化合物41((3S)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-7H-吡啶-[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸)的制备为例，其具体的制备步骤如下所示：
a)向2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(化合物Ⅶ)(7.7g,24.0mmol)的DMF(48mL)溶液中滴加L-氨基丙醇(26.4mmol)，室温反应0.5小时后，向反应液中加入无水碳酸钾(10.0g,72.0mmol)，加热至150℃搅拌2小时，TLC监控反应完毕后，冷却，反应液中缓慢加入适量水，搅拌过滤，干燥后得化合物Ⅷ6.5g，收率88％。
b)将化合物Ⅷ(6.5g,21.1mmol)、乙酸(20mL)和6M HCl(4mL)混合，加热至95-100℃回流反应8小时，TLC监控反应完毕后，冷却，向反应液中缓慢加入适量的水，搅拌过滤，水洗滤饼至中性，干燥后得化合物Ⅸ5.3g，收率90％。
c)将化合物Ⅸ(0.6g，2.0mmol)加入到2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(0.5g,3.0mmol)、三乙胺(0.6g，6.0mmol)和DMF(4mL)的悬浮液中，然后将混合物加热至90℃下反应，通过TLC检测(通常2-4小时)不存在起始原料时，反应完毕。将溶液冷却至室温，加入少量水，随后用盐酸调pH至中性有固体析出，过滤，滤饼用水和乙醚洗涤后得粗产物。随后通过重结晶(DMF/EtOH)纯化后得到目标产物Ⅱ0.5g，收率62％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝15.22(s,1H),8.96(s,1H),7.55(d,J＝12.2Hz,1H),4.92(s,1H),4.59(d,J＝10.9Hz,1H),4.38(s,1H),3.77(t,J＝6.9Hz,2H),3.52(s,1H),3.26-3.25(m,4H),2.97(d,J＝2.0Hz,1H),1.80-1.76(m,2H),1.65-1.63(m,3H),1.46-1.45(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝176.8,166.5,156.0(d,J＝249.5Hz),146.6,140.6,133.2,125.3,119.9,107.1,103.7(d,J＝22.5Hz),77.6,68.5,66.9,55.3,48.9(2C),43.2,41.5,35.8(2C),18.4.LC/MS[M+H]+＝404.15、[M+Na]+＝426.09、[M+K]+＝442.11。
实施例42、化合物42((3S)-9-氟-2,3-二氢-3-氟甲基-7-氧代-10-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-7H-吡啶-[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸)的制备：
采用实施例41的制备方法制备化合物42，不同之处在于，将步骤a)中的L-氨基丙醇替换为相应的原料，最终得到化合物42，收率52％。
LC/MS[M+H]+＝422.11、[M+Na]+＝444.09、[M+K]+＝460.17。
实施例43、化合物43((3S)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-(8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-7H-吡啶-[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸)的制备：
采用实施例41的制备方法制备化合物43，不同之处在于，将步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物43，收率58％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝15.08(s,1H),8.56(s,1H),7.26(d,J＝10.4Hz,1H),4.91(q,J＝6.5Hz,1H),4.58(dd,J＝11.4,1.5Hz,1H),4.37(dd,J＝11.4,2.1Hz,1H),3.71(t,J＝7.2Hz,4H),1.66-1.62(m,3H),1.56-1.51(m,4H),1.41-1.38(m,8H).LC/MS[M+H]+＝402.05、[M+Na]+＝424.09、[M+K]+＝440.06。
实施例44、化合物44((3S)-9-氟-2,3-二氢-3-氟甲基-7-氧代-10-(3-氮杂螺环[5.5]十一烷-3-基)-7H-吡啶-[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸)的制备：
采用实施例41的制备方法制备化合物44，不同之处在于，将步骤a)中的L-氨基丙醇，以及步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物44，收率52％。
LC/MS[M+H]+＝420.11、[M+Na]+＝442.08、[M+K]+＝458.15。
实施例45、化合物45((3S)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-(8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-7H-吡啶-[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸)的制备：
采用实施例41的制备方法制备化合物45，不同之处在于，将步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物45，收率52％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝15.14(s,1H),8.87(s,1H),7.30(d,J＝9.4Hz,1H),4.92(q,J＝6.2Hz,1H),4.55(dd,J＝10.4,2.1Hz,1H),4.33(dd,J＝10.4,2.1Hz,1H),3.69(t,J＝7.2Hz,4H),1.64-1.60(m,3H),1.55-1.50(m,6H),1.42-1.36(m,8H).LC/MS[M+H]+＝416.01、[M+Na]+＝438.05、[M+K]+＝454.10。
实施例46、化合物46((3S)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-(2-氧杂-9-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-基)-7H-吡啶-[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸)的制备：
采用实施例41的制备方法制备化合物46，不同之处在于，将步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物46，收率52％。
LC/MS[M+H]+＝418.11、[M+Na]+＝440.07、[M+K]+＝456.15。
实施例47、化合物47((3S)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-10-(3-氧杂-9-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-基]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸)的制备：
采用实施例41的制备方法制备化合物47，不同之处在于，将步骤d)中的2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐替换为相应的原料，最终得到化合物47，收率52％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝14.95(s,1H),8.66(s,1H),7.56(d,J＝9.8Hz,1H),4.94(q,J＝6.8Hz,1H),4.58(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),4.35(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),3.72(t,J＝7.0Hz,4H),3.65(t,J＝7.2Hz,4H),1.64-1.60(m,3H),1.42-1.36(m,8H).LC/MS[M+H]+＝418.09、[M+Na]+＝440.15、[M+K]+＝456.05。
实施例48、化合物1-47的抗菌活性测试
为了验证上述实施例1-47所制备的化合物1-47的实用性，采用微量肉汤稀释法测定目标化合物的最小抑菌浓度(MIC)，并与市售的环丙沙星、莫西沙星和德拉沙星对比抗菌效果，培养板在37℃培养18-24小时，具体的各个受试化合物的抗菌活性测试结果如下表3所示(最小抑菌浓度时能够抑制细菌生长、繁殖的最低药物浓度，MIC值越小，抗菌作用越强)：
表3、抗菌活性测试结果
由上表3的实验结果可知，本发明所制备的化合物1-48普遍具有较强的抗耐药菌活性。如与环丙沙星相比，C7位为螺环取代的化合物2对粪肠球菌(高耐)、鲍曼不动杆菌(高耐)、肺炎克雷伯菌(高耐)、铜绿假单胞菌(高耐)、大肠杆菌(高耐)、奇异变形杆菌(高耐)、CA-MRSA和MRSA，具有明显提升的抑菌活性。
与莫西沙星相比，C7位为螺环取代的化合物20对沙门氏菌(高耐)、鲍曼不动杆菌(高耐)、肺炎克雷伯菌(高耐)、铜绿假单胞菌(高耐)、大肠杆菌(高耐)、奇异变形杆菌(高耐)和MRSA，具有明显提升的抑菌活性。
与德拉沙星相比，C7位为螺环取代的化合物35对粪肠球菌(高耐)、鲍曼不动杆菌(高耐)、肺炎克雷伯菌(高耐)、铜绿假单胞菌(高耐)、大肠杆菌(高耐)和奇异变形杆菌(高耐)，具有明显提升的抑菌活性。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于上述描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替换也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所做的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (8)

1.一种C7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物，其特征在于，所述氟喹诺酮类化合物如结构通式(I)或(II)所示：
式(I)和(II)中，
R1为乙基、环丙基、异丙基、2-氟乙基、2-氟环丙基、2,4-二氟苯基、2-吡啶基、3,5-二氟-2-氨基-6-吡啶基或苄基；
R2为
X为CH、CCl、CF、C-CN、C-OCH3或N；
R3为H或F。
2.根据权利要求1所述的C7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物，其特征在于，所述氟喹诺酮类化合物还包括由上述结构通式(I)和(II)所示的衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物；所述药物学上可接受的无毒盐为所述衍生物与酸所形成的盐；所述水合物的结晶数目为0～16中的任意实数。
3.根据权利要求2所述的C7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物，其特征在于，所述酸包括无机酸和有机酸，所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸；所述有机酸为乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸或苹果酸。
4.根据权利要求1所述的C7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物，其特征在于，所述氟喹诺酮类化合物的结构如下：
5.根据权利要求1-4任一项所述的C7位为螺环结构的氟喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
方法(一)、结构通式(I)所示的氟喹诺酮化合物的合成路线为：
方法(二)、结构通式(II)所示的氟喹诺酮化合物的合成路线为：
其中：
R1为乙基、环丙基、异丙基、2-氟乙基、2-氟环丙基、2,4-二氟苯基、2-吡啶基、3,5-二氟-2-氨基-6-吡啶基或苄基；
R2为
X为CH、CCl、CF、C-CN、C-OCH3或N；
R3为H或F。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-4任一项所氟喹诺酮类化合物或其盐和水合物，以及药物学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物在制备抗菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的药物组合物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于，所述抗菌药物适用于细菌和真菌感染，所述细菌包括金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎克雷伯菌(高耐)、沙门氏菌、沙门氏菌(高耐)、藤黄微球菌、粪肠球菌、粪肠球菌(高耐)、枯草杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌(高耐)、鲍曼不动杆菌(高耐)、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌(高耐)和变形杆菌；所述真菌包括白色念珠菌和假丝酵母菌。
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