CN1137273A - 喹嗪酮类化合物 - Google Patents

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Abstract

如式(I)所示的抗菌化合物及其可药用盐、酯和酰胺，这些化合物的优选实例包括那些其中R1为三至八个碳原子的环烷基或取代苯基：R2选自(a)卤素、(b)低级烷基、(c)低级链烯基、(d)三至八个碳原子的环烷基、(e)四至八个碳原子环烯基、(f)低级烷氧基、(g)芳氧基、(h)芳基(低级烷基)氧基(i)芳基(低级烷基)、(j)环烷基(低级烷基)、(k)氨基、(l)(低级烷基)氨基、(m)芳基(低级烷基)氨基、(n)羟基取代的(低级烷基)氨基、(o)苯基、(p)取代的苯基、(q)二环含氮杂环、(r)含氮芳香杂环和(s)式(Ia)结构的含氮杂环，其中X在0和3之间；R3为卤素；R4为氢、低级烷基、可药用阳离子或前体药物酯基；R5为氢、低级烷基、卤代(低级烷基)或-NR13R14；而R6为低级烷基的化合物，以及含此类化合物的药物组合物和它们在治疗细菌感染中的应用。

Description

喹嗪酮类化合物
本申请是1993年10月14日提交的共同未决美国专利申请SerialNo.08/137,236的部分继续。
技术领域
本发明涉及具有抗微生物活性的化合物、含这些化合物的药物组合物，利用这些化合物进行治疗的方法和它们的化学合成方法。更具体地说，本发明涉及在微生物感染，尤其在细菌感染的治疗中非常有效的新型4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸化合物，以及含该物的组合物和这些化合物的治疗应用。
发明背景
对新抗菌剂的需求是从不间断的。尽管已知许多化合物对革兰-阳性和革兰-阴性细菌感染，以及其他微生物感染的治疗有效，但是广泛使用这些化合物就会持续产生微生物抵抗株，即这样的微生物株，原先有效的一种特定抗生素或一类抗生素不再有效。此外，已知的抗生素可能仅对某些微生物株起作用或者只具有有限的活性用于对付革兰-阳性或革兰-阴性，需氧或厌氧生物体。
某些喹嗪酮衍生物的治疗用途在以前已有描述，例如，1987年3月17日公布的U.S.Patent No.4,650,804中Y.Kitaura等公开具有一个四唑基氨基甲酰基取代基的喹嗪酮化合物，这些化合物对过敏性疾病和溃疡的治疗是有效的；1989年3月22日公布的EuropeanPatent Applicaion No.0308019中J.V.Heck和E.D.Thorsett公开了某些4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸及其衍生物在治疗细菌感染中的应用；1991年11月14日公布的International ApplicationNo.PCT/US 91/02998中公开了作为抗菌剂的多种8-杂取代4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸化合物。然而，对那些具有高抗微生物效能和/或不同范围活性的新型化合物仍存在着不断的需求，尤其是那些对经常使用的治疗剂有抵抗作用的增多细菌病原体具有抑制效果的抗菌剂。
发明概要
本发明的一个方面是公开由下列结构式(I)代表的化合物及其可药用盐、酯和酰胺。
Figure A9419447900221
式(I)中R1选自(a)低级烷基、(b)低级链烯基、(c)卤代(低级烷基)、(d)低级烷氧基、(e)三至八个碳原子的环烷基、(f)苯基、(g)取代苯基、(h)卤元素、(i)氰基、(j)硝基、(k)双环烷基、(l)低级炔基、(m)低级烷氧羰基、(n)含氮芳香杂环、(o)卤代含氮芳香杂环、(p)4-、5-或6-员环醚和(q)-NR7R8。基团R7和R8分别选自氢、低级烷基和一至八个碳原子链烷酰基或者R7和R8与和它们相连的氮原子一起可能形成一个5-、6-或7-员杂环，环中其余原子为碳原子。
式(I)中R2选自(a)卤素、(b)低级烷基、(c)低级链烯基、(d)三至八个碳原子的环、(e)四至八个碳原子的环烯基、(f)低级烷氧基、(g)芳氧基、(h)芳(低级烷基)氧基、(i)芳基(低级烷基)、(j)环烷基(低级烷基)、(k)氨基、(l)(低级烷基)氨基、(m)芳基(低级烷基)-氨基、(n)羟基取代的(低级烷基)氨基、(o)苯基、(p)取代的苯基、(q)双环含氮杂环、(v)含氮芳香杂环和(s)式(Ia)的含氮杂环。
Figure A9419447900231
上述式(Ia)中，X值在0、1、2或3之间，而R9是(i)-(CH2)m-，其中m值在0和3之间，或者(ii)-(CH2)nR10(CH2)p-，其中R10选自-S-、-O-和-NH-，n为1或2，而p为1或2。当存在Y基团时，单个或多个Y基每次出现时分别选自：
(i)低级烷基、
(ii)羟基、
(iii)卤素、
(iv)卤代(低级烷基)、
(v)低级烷氧基、
(vi)低级烷氧基(低级烷基)、
(vii)低级烷氧基(低级烷氧基)(低级烷基)、
(viii)羟基取代的低级烷基、
(ix)亚氨基、
(x)氨基(低级烷基)、
(xi)卤代(低级烷基)氨基(低级烷基)、
(xii)硫代低级烷氧基(低级烷基)、
(xiii)氨基硫代低级烷氧基、
(xiv)三至六个碳原子的环烷基、
(xv)环烷基(低级烷基)、
(xvi)苯基、
(xvii)取代的苯基、
(xviii)含氮芳香杂环、
(xix)-NR11R12，其中R11和R12独立地选自氢和低级烷基，或者当R11和R12之一代表氢时，另一个则代表一至八个碳原子的链烷酰基、一个α-氨基酸或一个二至五个氨基酸的多肽残基，以及
(xx)-C(R21)(R22)NH2，其中R21和R22独立地选自氢、低级烷基、羟基取代的低级烷基、氨基(低级烷基)、低级烷氧基(低级烷基)、硫代低级烷氧基(低级烷基)、三至六个碳原子的环烷基和用含氮芳香杂环取代的低级烷基(或者与和它们相连的碳原子一起R21和R22形成选自三至六个碳原子的环烷基和含氮杂环的一个环结构)。
式(I)中R3选自氢、卤素和低级烷氧基，而R4选自氢、低级烷基、一种可药用阳离子和一种前体药物(prodrug)酯基。
式(I)中R5选自(a)氢、(b)卤素、(c)羟基、(d)低级烷基、(e)卤代(低级烷基)、(f)低级烷氧基和(g)-NR13R14，其中R13和R14独立地选自氢、低级烷基、羟基取代的低级烷基、低级烷氧基(低级烷基)和一至八个碳原子的链烷酰基。
式(I)中R6代表低级烷基。
研究发现本发明前述的9-低级烷基、尤其是9-甲基化合物对包括那些已知可抵制喹诺酮类抗菌剂的细菌病原体在内的大范围革兰-阳性和革兰-阴性细菌以及肠菌具有令人惊讶的抗微生物活性。其生长可被抑制的其他敏感微生物包括葡萄球菌属、乳酸杆菌属、细球菌属、肠球菌属、链球菌属、八迭球菌属、埃希杆菌属、肠杆菌属、克雷白杆菌属、假单胞菌属、不动细菌属、变形杆菌属、普罗威登斯菌属、柠檬酸霉菌属、乳链球菌属、芽胞杆菌属、类杆菌属、樟胞霉菌属、消化球菌属、梭状芽胞杆菌属、沙门氏菌属、志贺杆菌属、Legionella、沙雷杆菌属、嗜血杆菌属、布鲁氏杆菌属等需氧和厌氧病原体。因此预计本发明的化合物在人和低级动物的敏感性细菌感染的治疗和预防方面将是有用的。此外，根据化合物在体外试验中的活性，可将它们用于擦洗液中以表面抑制细菌生长。
因此，本发明的另一个方面是公开含有与可药用载体结合的本发明化合物的药用组合物，它对人和动物中细菌和/或真菌感染的治疗和预防是有效的。
本发明的又一个方面是公开在需要治疗的人或动物病体中一种治疗和/或预防微生物感染的方法，包括在数量上给予这类病体治疗有效剂量的本发明化合物并在疗程上保证足以产生期望效果的用药时间。
本发明的再一个方面是公开在本发明化合物的制备中使用的合成路线图和方法，以及其中可以利用的合成(化学)中间体。发明的详细说明
在本发明的化合物中，优选的亚类包括那些其中R3代表卤素(尤其氟)、R5代表氢、低级烷基、卤代-(低级烷基)或-NR13R14(其中R13和R14在前面已定义)而R1代表三至八个碳原子的环烷基或取代苯基的化合物。在这些化合物中R2优选为双环含氮杂环或如式(Ia)的一个含氮杂环；
Figure A9419447900261
或者R2更为优选地选自下式所示的基团；
Figure A9419447900262
Figure A9419447900263
和
Figure A9419447900264
在这些R2基中，X优选1或2而Y优选-NR11R12或-C(R21)(R22)NH2，其中R11、R12、R21和R22定义同前。对于上述化合物的每一个而言，那些其中R6代表甲基的化合物特别优选。
本发明化合物的一种特别合适的亚类是通式(Ib)的化合物及其可药用盐、酯和酰胺，
Figure A9419447900271
其中R2代表双环含氮杂环或如式(Ia)的一种含氮杂环。
Figure A9419447900272
这些化合物中优选那些其中R2选自下式所示基团的化合物，尤其是那些其中X为1或2而Y代表-NR11R12或-C(R21)(R22)NH2的化合物。
Figure A9419447900273
和
本发明化合物有代表性的特别化合物包括下列化合物及其可药用盐、酯和酰胺：
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(氨甲基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(2S，4S-4-氨基-2-甲基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨基氮杂环丁基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3(S)-氨基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌嗪基-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-8-(2-((N-甲基)氨甲基)-4-吗啉基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)-4H-喹嗪-3-羧酸、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(4-氨基-1-哌啶基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-氨基-1-哌啶基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(4-(氨甲基)-1-哌啶基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(5-氨基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(4-(1-吡咯基)-1-哌啶基)-4H-喹嗪-3-羧酸、
1-环丙基-8-(顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(2，7-二氮杂-7-二环[3，3，0]辛基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(2，8-二氮杂-8-二环[4，3，0]壬基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3(S)-(1-吡咯基)-1-吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸、
1-环丙基-7-氟-8-(3-羟基-1-吡咯烷基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(2，7-二氮杂-7-二环[3，3，0]辛基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(2，8-二氮杂-8-二环[4，3，0]壬基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3(S)-(1-吡咯基)-1-吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸、
1-环丙基-7-氟-8-(3-羟基-1-吡咯烷基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-8-(3(S)-甲氨基-1-吡咯烷基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-8-(3(R)-氨基-1-吡咯烷基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(2，4-二甲基-1-哌嗪基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(甲氨基)-1-哌嗪基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(甲氨基)-1-吗啉基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(S)-(甲氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(S)-(1-(甲氨基)甲基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(S)-(1-(乙氨基)甲基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(顺-4-氨基-3-甲基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(反-4-氨基-3-甲基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-甲基-4-螺环丙基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-二甲氨基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸，乙酸盐、
(3R)-8-(3-二甲氨基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3S，1R)-8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1R)-8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-((R，S)-3-氟吡咯烷)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸、
8-(4-(1-哌啶基)-1-哌啶基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸、
8-(4-(1-哌啶基)-1-哌啶基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸三氟乙酸盐、
8-(4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸、
8-((2-氨基)硫代乙氧基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸三氟乙酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-氨基)丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-(N-甲基)氨基)丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-氨基-3-甲基丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(1-氨基环丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-氨基-2-羟乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(1-氨丁基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(反-4-三氟甲基-3-氨基吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(反-4-三氟甲基-3-氨甲基吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
3(S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-(N-(S)-正缬氨酰氨基)吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
3(S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-(N-(S)-丙氨酰氨基)吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
3(S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-(N)-(S)-丙氨酰基-(S)-丙氨酰氨基)吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-6-甲基-4-氧代-8-(3-氨基吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-4H-8(1-咪唑基)-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-乙基-7-氟-4H-4-氧代-9-甲基-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-9-乙基-7-氟-4H-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-8-(3-(1，2，3-三唑-1-基)-1-吡咯烷基)-喹嗪-3-羧酸、
1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-8-(顺-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(2-氨乙基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(乙氨基甲基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-8-(2-甲基-2，8-二氮杂-8-二环[4，3，0]壬基)-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-4H-8-((1S，4S)-2，5-二氮杂-二环[2，2，1]庚-2-基)-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-8-(3-(2-吡啶基)-1-吡咯烷基)-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-((1R*，2S*，6R*)-2-氨基-8-氮杂二环[4，3，0]壬-8-基))-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-((1R*，2R*，6R*)-2-氨基-8-氮杂二环[4，3，0]壬-8-基))-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-((1a，5a，6a)-6-氨基-3-氮杂二环[3，1，0]己-3-基))-1-环丙基-9-甲基-7-氟-4H-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(顺-3-氨基-4-氟-1-吡咯烷基)-1-环丙基-9-甲基-7-氟-4H-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-4H-8-(1-高哌嗪基))-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸，乙酸盐，
8-(螺-1，3-二氧杂环戊烷[2，3]-1-哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸、
8-(3-氨基-4-甲氧基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(4-氨基-4-甲基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(4-(2-羟乙基)哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸、
8-(4-(甲氧基甲基)哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸、
8-(3-氨基-3-甲基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-吡咯基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸、
8-(3-氨基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨基-3-甲基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨基-4-(1′，3′-二氧戊环基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨基-4-羟基-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(4-(1-(N-乙氨基)甲基)哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-8-(3-羟基-4-甲氨基吡咯烷基)-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨甲基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(2-氨甲基-4-吗啉基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(1-(甲氨基)甲基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(甲基(亚甲二氧基)甲基)哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(S)-氨基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(S)-(N-乙基-N-甲氨基)哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸、
1-环丙基-8-(4-(2′-(N-甲氨基)甲基-1′，3′-二氧戊环基)哌啶基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(3-氮杂-6-氨基-6-甲基二环[3，3，0]辛-1-基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(3-氟甲基哌啶基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪、
1-环丙基-8-(4-(N，N-二甲基)氨基哌啶基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(6-氨基-3-氮杂二环[3，3，0]辛基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-((2-氮杂-4-(二甲氨基甲基)二环[4，3，0]壬-2-基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(3-氮杂-6-(L-丙氨酰氨基)-6-甲基二环[3，3，0]辛烷)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪羧酸盐酸盐、
(3R，1R)-8-(3-(1-(N-甲基)氨基)丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、和
(3R，1S)-8-(3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐。
本发明上述代表性化合物中优选下列化合物及其可药用盐、酯和酰胺：
8-(3-(氨甲基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3(S)-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-氨基)丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(1-氨丁基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(4-氨基-1-哌啶基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(4-(氨甲基)-1-哌啶基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-氨基-1-哌啶基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(S)氨基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(3-氮杂-6-氨基-6-甲基二环[3，3，0]辛-1-基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(6-氨基-3-氮杂二环[3，3，0]辛基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-((1R*，2S*，6R*)-2-氨基-8-氮杂二环[4，3，0]壬-8-基))-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-((1R*，2R*，6R*)-2-氨基-8-氮杂二环[4，3，0]壬-8-基))-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(8-(3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-(N-甲基)氨基)丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(1-氨基环丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3S，1R)-8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐，和
(3R，1R)-8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐。
本发明代表性化合物中特别优选下列化合物及其可药用盐、酯、酰胺：
8-(3(S)-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(8-(3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(1-氨基环丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐，和
(3R，1S)-8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐。
本发明的化合物中最优选8-(3(S)-氨基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐及其可药用盐(盐酸盐和其他盐类)、酯和酰胺。
从上述和其他公开内容中可发现许多不对称中心可以存在于本发明的化合物中，它们存在于R或S构型中。除非另外注明，本发明考虑各种立体异构体及其混合物。
对本发明的特定单元，此处采用若干确定的术语进行表示，所用术语其意如下：
“一至八个碳原子的链烷酰基”一词是指式-C(O)R15的基团，式中R15代表氢或一至八个碳原子的烷基；其中非限制性地包括乙酰基和新戊酰基。
“烷基”一词指的是碳原子数在一至十之间饱和的直链或支链烃基，其中非限制地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和新戊基。
术语“α-氨基酸”和“多肽残基”分别指的是一种单氨基酸和彼此间由酰胺(肽)链联结的二至五个氨基酸。氨基酸可以是如缬氨酸、苯丙氨酸和甘氨酸的任何天然氨基酸，也可以是如环己基丙氨酸等合成α-氨基酸，并且可是L或D型或者是这二种异构体的一种混合物。优选氨基酸取代基是光活性并具有L构型。
术语“氨基(低级烷基)”指的是至少附加一个氨基取代基的低级烷基基团，其中的氨基取代基依次任选为一或二个低级烷基基团取代或者是一个α-氨基酸或者多肽残基。氨基(低级烷基)基团的实例包括氨乙基、氨甲基和N，N-二甲氨基乙基。
术语“氨基硫代低级烷氧基”指的是附加一个氨基基团的硫代低级烷氧基基团，例如，氨基硫代甲氧基和2-氨基硫代乙氧基。
术语“芳香基团”是指根据Huckel′s规则为芳香性的一个C6--C10环基。芳香基团的实例包括象苯基和萘基那样的碳环芳香基以及下面定义的含氮芳香杂环基。
术语“芳基(低级烷基)”是指有一个芳香性烃基附加其上的低级烷基基团，例如苄基和苯乙基。
术语“芳基(低级烷基)氨基”指的是有一个芳基(低级烷基)基团附加其上的氨基基团，芳基(低级烷基)氨基基团的实例包括苄基氨基和苯乙基氨基。
术语“芳基(低级烷基)氧基”指的是分子的其余部分借助醚键(即通过一个氧原子)连接的一个芳基(低级烷基)基团。芳基(低级烷基)氧基基团的实例包括苄氧基和苯乙氧基。
术语“芳氧基”是指借助醚链(即通过一个氧原子)与分子的其余部分连接的一个芳香性烃基，举例来说如苯氧基。
术语“双环烷基”是指含有碳原子数在五至九之间的一个桥连饱和或不饱和烃环体系的基团，其中第一环的二个非相邻碳原子被一个含一至三个另外的碳原子的亚烷基桥键连接。二环烷基团可任选为一至三个附加基团取代，这些基团选自芳基(低级烷基)、烷氧羰基、低级烷基、卤代(低级烷基)、氨基(低级烷基)、羟基-取代低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素和其中氨基基团可能被一至八个碳原子的链烷酰、一个α-氨基酸或一个多肽进一步取代的氨基、(低级烷基)氨基或一至八个碳原子的链烷酰氨基。二环烷基基团的实例非限制性地包括降冰片基(norbornyl)、二环[2，2，1]庚-2-烯基和二环[1，1，1]戊基。
术语“二环含氮杂环基团”是指含有一个二环环系的基团，其中环的形式有(a)稠合环、(b)桥环或(c)螺环。稠环二环含氮杂环基团是那些其中第一个含氮杂环或芳香杂环与一个含三至六个原子的第二个饱和或不饱和碳环或杂环稠合的环系，第二个环中的原子选自S、O和N的杂原子数为0、1或2。第一个和第二个环可被任选的一至三个附加基团A2所取代，A2分别选自低级烷基、卤代(低级烷基)、羟基-取代低级烷基、羟基、卤素、氨基(低级烷基)、一至八个碳原子的链烷酰氨基、苯基和-NR17R18，其中R17和R18各自为氢或低级烷基或者当其中之一为氢时，另一个就为α-氨基酸或多肽残基。稠环二环含氮杂环基团的实例是那些具有5∶3、5∶4、5∶5、5∶6和6∶5环系稠环并且非限制地包括下式所示基团：
Figure A9419447900421
Figure A9419447900431
和
Figure A9419447900432
桥环二环含氮杂环基团是那些选自下式的基团及其不饱和衍生物，
Figure A9419447900433
和
其中j和k各自为1、2或3而A1代表一个碳原子或一个选自S、O和N的杂原子，环上任何位置可任选为一至三个附加基团A2取代，其中A2定义同前。
螺环二环含氮杂环基团是那些其中第一个含氮杂环或芳香杂环通过单个共享碳原子与一个含三至六个原子的第二个碳环或杂环连接的基团，其中第二个环杂原子数为0、1或2且选自S、O和N。第一个或第二个环可能被一至三个附加基团A2所取代，其中A2定义同前。螺环二环含氮杂环基团的实例非限制性地包括下式所示基团：和
Figure A9419447900436
术语“环醚”是指一个含有一个氧环原子并借助任何碳原子与分子的其余部分连接的4-至6-员单环烃基，非限制性地包括环氧四环。
术语“四至八个碳原子的环烯基”是指环中含四至八个碳原子的单不饱和单环烃基，其中非限制性地包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基，并且环上可任选为一至三个附加基团取代，这些基团选自芳香(低级烷基)、烷氧羰基、低级烷基、卤代(低级烷基)、氨基(低级烷基)、羟基-取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、氨基、低级烷基氨基和其中氨基基团可能被一至八个碳原子的链烷酰、一个α-氨基酸或一个多肽进一步取代的氨基、(低级烷基)氨基或一至八个碳原子的链烷酰氨基。
术语“三至八个碳原子的环烷基”指的是环上有三至八碳原子并且可被任选的一至三个附加基团取代的饱和单环烃基，其中附加基团选自芳基(低级烷基)、烷氧羰基、低级烷基、卤代(低级烷基)、氨基(低级烷基)、羟基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素和其中氨基基团可能被一至八个碳原子的链烷酰、一个α-氨基酸或一个多肽进一步取代的氨基、(低级烷基)氨基或一至八个碳原子的链烷酰氨基。环烷基的实例非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-氟-环丙基、2-氟环丙基和2-氨基环丙基。
术语“环烷基(低级烷基)”指的是附加有一个含三至八个碳原子环烷基的低级烷基，所述环烷基可能象前面描述的那样被任选地取代。
此处所用的“稠合的”一词指的是共有两个相邻环原子的两个环基团。
术语“卤代”和“卤素”指的是选自氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)和碘(I)的一个单价基团。
术语“卤代(低级烷基)”指的是附加了一至三个卤素原子的低级烷基。卤代(低级烷基)的实例包括氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基和1，2-二氟乙基。
术语“卤代(低级烷基)氨基(低级烷基)”指的是附加了一个卤代(低级烷基)基团的氨基(低级烷基)，例如2-氟乙基氨基甲基。
术语“卤代含氮芳香杂环”指的是附加了一至三个卤素原子的含氮芳香杂环基团，非限制性地包括5-氟-2-嘧啶基。
术语“羟基取代的低级烷基”是指附加了一至三个羟基基团的低级烷基，例如羟甲基和2-羟乙基。
术语“羟基取代的(低级烷基)氨基”是指附加了一至三个羟基基团的(低级烷基)氨基，例如羟甲基氨基和2-羟乙基氨基。
术语“亚氨基”是指式＝N-OH的二价基。
术语“低级链烯基”是指含二至六个碳原子并且具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。低级链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-、3-、4-或5-己烯基和它们的异构体形式。
术语“低级烷氧基”是指借助一个醚键(即通过一个氧原子)附加到分子的其余部分的低级烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，它们的异构形式和其他类似基团。
术语“低级烷氧羰基”是指式-C(O)R25的一个基，其中R25为一个低级烷氧基基团，例如乙氧羰基和甲氧羰基。
术语“低级烷氧基(低级烷氧基)(低级烷基)”是指附加了一个低级烷氧基团的低级烷氧基(低级烷基)，例如甲氧基甲氧基甲基和乙氧基甲氧基甲基。
术语“低级烷氧基(低级烷基)”是指附加了一个低级烷氧基并且被一个氨基附加基团任选取代的低级烷基，例如甲氧基乙基、乙氧基甲基和1-氨基-2-甲氧基乙基。
术语“低级烷基”是指碳原子数为一至六的烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和新戊基。
术语“(低级烷基)氨基”是指被一至三个低级烷基取代的氨基，非限制性地包括甲氨基、乙氨基、二甲氨基、丙氨基和乙基甲基氨基。
术语“低级炔基”是指含二至六个碳原子并且具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基、低级炔基的实例包括乙炔基、2-己炔-1-基、3，3-二甲基-1-丁炔-1-基和3-甲基丁炔-3-基。
术语“含氮芳香杂环”是指含五至七个环原子的单环芳香基；环中一个环原子是氮，O、一或二个环原子是分别选自S、O和N的附加杂原子而其余的环原子是碳，同时基团借助任一环原子与分子的其余部分连接。含氮芳香杂环的实例包括吡啶、吡嗪、嘧啶、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、异噁唑、噻二唑、噁二唑和它们的取代衍生物。
术语“含氮杂环”是指含四至七个环原子的一个单环基团，环中一个环原子是氮，O、一或二个环原子是分别选自S、O和N的附加杂原子而其余的环原子是碳，同时基团通过任何环原子连接到分子的其余部分并且任选一个氮原子或一个碳原子被附加基团所取代，所述附加基团选自芳基(低级烷基)、烷氧羰基、低级烷基、卤素(低级烷基)、氨基(低级烷基)、羟基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、氨基、低级烷基氨基和其中氨基基团可能被一至八个碳原子的链烷酰基、一个α-氨基酸或一个多肽进一步取代的氨基、(低级烷基)氨基或一至八个碳原子的链烷酰氨基。含氮杂环的实例包括吡咯烷、异噁唑烷、噁唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氮丙啶和氮杂环丁烷。
术语“可药用阳离子”是指一个一般认为适合于人体消费的带正电无机或有机离子。可药用阳离子的实例有氢、碱金属(锂、钠和钾)、镁、钙、亚铁、铁、铵、烷基铵、二烷基铵、三烷基铵、四烷基铵、二乙醇铵、三乙醇铵和胍离子，以及赖氨酸、普鲁卡因和胆碱的质子化形式。阳离子可通过本技术领域已知方法进行互换，举例来说如离子交换。本发明的化合物以羧酸形式(即R4为氢)制备时，可加入碱式阳离子(如一种氢氧化物或游离胺)得到合适的阳离子形式。
式I化合物的“可药用盐、酯和酰胺”意指那些不仅在安全的医学鉴定范围内适用于与人和低级动物组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏性反应和其他类似反应，又具有合理的利益/风险比例(benefit/risk ratio)，而且在使用中有效的羧酸盐、氨基酸加成盐、酯和酰胺，以及它们的两性离子形式。
可药用盐在本技术领域是非常熟悉的，例如S.M Berge等在J.Pharmaceutical Science，66：1-19(1977)中详细描述了可药用盐类。可药用、无毒性的酸加成盐的实例是象盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸那样的无机酸或象乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸那样的有机酸与氨基形成的盐，或者通过在本领域中使用的其它方法如离子交换法形成的氨基盐。其他可药用盐包括硝酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、甲酸盐、丁酸盐、戊酸盐、3-苯基丙酸盐、樟脑酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、乳酸盐、富马酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、烟酸盐、对-甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、甘油磷酸盐、果胶酯酸盐、月桂基硫酸盐和类似盐类，或者象钠、钾、镁或钙盐那样的金属盐类，或者象铵、三乙胺盐及其类似物那样的氨基盐类。所有这些盐都可根据常规方法制备。
本发明的可药用、无毒性酯类的实例包括C1-C6烷基酯和C5-C7环烷基酯，优选C1-C4烷基酯。式I化合物的酯类可按常规方法制备。
本发明的可药用、无毒性酰胺的实例包括由氨、C1-C6烷基伯胺和C1-C6二烷基仲胺衍生的酰胺。仲胺也可是含有一个氮原子的5-或6-员杂环形式。优选由氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基肿胺衍生的酰胺。式I化合物的酰胺可按常规方法制备。本发明的酰胺还意图包括式I化合物的氨基酸和肽衍生物。
在本文使用时，术语“可药用载体”指的是一种无毒性、惰性固体、半固体或液体填充物、稀释剂、密封物质或任何类型的制剂助剂。可用作可药用载体的物质一些实例包括：象乳糖、葡萄糖和蔗糖那样的糖类、象玉米淀粉和马铃薯淀粉那样的淀粉、象羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠和乙酸纤维素钠那样的纤维素及其衍生物、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、象可可脂和栓剂石蜡那样的赋形剂、象花生油、棉籽油、藏红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油那样的油类、象丙二醇之类的二元醇、象甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇那样的多元醇、象油酸乙酯和月桂酸乙酯那样的酯类、琼脂、象氢氧化镁和氢氧化铝那样的缓冲剂、藻酸、无热原水(pyrogen-free water)、等渗性盐水、Ringer溶液、乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他用于药物制剂的无毒性配伍物质。根据配方设计师的意见也可在组合物中加入湿润剂、乳化剂和象月桂基硫酸钠和硬脂酸镁那样的润滑剂，以及着色剂、隔离剂、涂层剂、甜味、调味和香味剂、和防腐剂。
作为式I化合物的“前驱药物”一词指的是那些在体内通过例如血液中水解的方式快速转化生成式I母体化合物的衍生化合物。T.Higuchi和V.Stella在“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，Vol 14 of A.C.S.Symposium Series，American ChemicalSociety(1975)中对前驱药物这一概念进行了详尽的讨论。可作为含羧基化合物的前驱药物使用的酯的实例可查阅E.B.Roche所编的“Bioreversible Carriers in Drug Design：Theory andApplication”，Pergamon Press：New York(1987)中的14-21页。上述这些参考文献和本文的其他有关文献在此引入作为参考。
术语“前驱药物酯基”指的是在生理条件下可被水解的几种成酯基团的任何一种。前驱药物酯基的实例包括新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮基、2，3-二氢化茚基和甲氧基甲基，以及包括一种(5-R-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基在内的本领域已知其他这样的基团。其他前驱药物酯基的实例可在前面提到的Higuchi和Ste Ua所著的“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”一书中查阅。
术语“保护基团”在本领域中是熟知的，它指的是进行化学转变的化合物官能团上的取代基，其作用是在合成中避免不良反应和降解。参阅例如T.H.Greene，“Protective Group in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，New York(1981)。
术语“取代的苯基”是指带一至五个非氢取代基的苯环，各个取代基独立地选自卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、羟基取代的低级烷基、氨基、(低级烷基)氨基、氨基(低级烷基)和含氮杂环。取代的苯基的实例包括2-氟苯基、4-氟苯基和2，4-二氟苯基。
术语“硫代低级烷氧基”是指一个式-SR35的基团，其R35代表一个低级烷基。非限制性地包括硫代甲氧基和硫代乙氧基。
术语“硫代低级烷氧基(低级烷基)”是指附加了一个硫代低级烷氧基的低级烷基，非限制性地包括硫代甲氧基甲基和硫代甲氧基乙基。
根据本发明的治疗方法，本发明化合物可单独给药，或者与其他药剂以结合或共同治疗方式给药。利用本发明化合物进行抗微生物治疗时，对任一特定病人进行具体治疗的有效剂量取决于许多因素，这些因素包括所治疗的疾病和疾病的严重程度，所用特定化合物的活性、所采用的具体组成、病人的年龄、体重、总的健康状况、性别和饮食，所用具体化合物的给药时间、给药途径和排泄速度、疗程、与所用具体化合物结合或共同使用的药物和治疗领域所熟知的其他类似因素。
本发明化合物对主体给药可采用单次或分次的方式，总日剂量举例来说为0.1至200mg/kg体重或更常用的0.25至100mg/kg体重。
单剂组合物中可能含有构成日剂量或其约量的本发明化合物。
根据本发明的药物组合物，本发明化合物可在含有任意常规无毒可药用载体、辅药、稀释剂和/或赋形剂的单位剂量制剂中口服、肠胃外给药、吸入喷雾、直肠给药或表面给药。此处所用术语“肠胃外给药”包括皮下注射、肌内、静脉内、胸骨内注射或输注技术。
例如无菌注射用水质或油质悬浮液那样的注射制剂可根据已知技术采用合适的分散或润湿剂和悬浮剂进行配制。无菌注射制剂也可是溶于无毒可药用稀释剂或溶剂的无菌注射溶液或悬浮液，例如溶于1，3-丁二醇的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中可选用水、Ringer溶液、U.S.P.和等渗性氯化钠溶液。另外，无菌固定油(fixedoil)通常也可作为溶剂或悬浮介质使用，对这个场合来说可选用包括合成单-或双-甘油酯在内的任何低刺激性固定油。此外，象油酸那样的脂肪酸也可用于注射制剂的制备中。
为了延长药物的作用，经常需要在皮下或肌内注射中减缓药物的吸收。实现这个目的的最常用方法是注射一种水溶性差的结晶或非结晶物质的悬浮液，这样药物的吸收速度就变得依赖于药物的溶解速度，而药物的溶解速度又依赖于药物的物理状态，如结晶尺寸和晶形。另一种减缓药物吸收的方法是将药物以溶于油的一种溶液或悬浮液的形式给药。注射剂也可制成药物与例如聚乙酐-聚乙交酯的生物降解聚合物的微胶囊基质这种形式，依照药物和聚合物的比例以及聚合物的组成就可控制药物的释放速度。其他生物降解聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酐类。通过将药物截留在那些与体内组织相容的脂质体或微乳状液中的方法也可制得储存注射液。
将药物与一种适合的无刺激性赋形剂，如可可脂和聚乙二醇混合就可制得用于直肠或阴道给药的栓剂。栓剂在常温下为固体，进入直肠或阴道后就会熔化并释放药物。
口服固体剂型可包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂、小球粒和粒剂。在这些固体剂型中活性化合物可与至少一种象蔗糖、乳糖或淀粉那样的惰性稀释剂混合。这些剂型在一般应用中还可包含不同于惰性稀释剂的添加物，如压片润滑剂和象硬脂酸镁和微晶纤维素那样的其他压片助剂。在胶囊、片剂和丸剂这些剂型中还可含有缓冲剂。片剂和丸剂在制造中还可另外包有肠溶衣和其他控制释放的涂盖层。
口服液体剂型可包括含有象水那样的本领域常用惰性稀释剂的可药用乳剂、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这些组合物还可含有象润湿剂、乳化和悬浮剂以及甜味、调味和香味剂那样的配料。
如果需要，本发明的化合物可掺到象聚合物基质、脂质体和微球体那样的缓释或目标运送体系(targeted delivery system)中。举例来说它们可通过一种细菌阻滞过滤器(bacteriaretaining filter)过滤或者通过加入可溶于无菌水的无菌固体组合物形式的杀菌剂或在使用前立即加入一些其他无菌注射介质的方法进行灭菌处理。
活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂一起处于微胶囊状态。
用于表面或渗透皮肤给药的本发明化合物剂型进一步包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片(patch)。活性化合物是在无菌条件下与一种可药用载体和可能需要的任何必要的防腐剂或缓冲剂混合。本发明还意图将眼药制剂、滴耳剂、眼药软膏、药粉和溶液包括在本发明的范围内。
软膏、糊剂、乳膏和凝胶除含有本发明的一种活性化合物外可能含有象动物和植物的脂防、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、皂土、硅酸、滑石和氧化锌那样的赋形剂或它们的混合物。
粉剂和喷雾剂除含有本发明的化合物外还可含有象乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末那样的赋形剂或这些物质的混合物。喷雾剂另外还可含有象氯氟烃或其替代物那样的常用喷气推进剂。
渗透皮肤的贴片具有将化合物控制运送到身体的附加优点。将化合物溶于或分散于适当的介质就可制得这种剂型。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的流量。通过采用一种速度控制膜或将化合物分散于一种聚合物基质或凝胶的方法就可实现速度的控制。
输送和/或利用本发明化合物的另一种可能的方法是将化合物与类似于β-内酰胺那样的其他抗菌物通过化学共轭作用结合。类似的双向作用共轭体(β-内酰胺和喹诺酮之间)在Dax等的Europeanpatent application No.597303(1994年5月18日公布)和White等的international patent application No.PCT/US 92/08246(Publication No.WO 93/07154，1994年4月15日公布)中已被提出。按照这些参考文献提出的方法，例如本发明化合物的C-8位氨基取代基或C-3位羧酸基团可与β-内酰胺的烷基或其他基团形成一个C-N键或其他共价键。
总的说来，本发明的化合物是按照下面给出的反应方案I至XVI合成出来的，方案中R1至R16、A、X、Y和Z对应于在式(I)中已定义的基团，R代表一个低级烷基，X代表一个卤素原子、P代表一个保护基团而L代表例如卤原子等合适的离去基团。
在随后的说明中将重复使用一些略写形式，它们包括：BOC代表的叔丁氧羰基、(BOC)2代表的二碳酸二叔丁酯、CBZ代表的苄氧羰基、DMF代表的二甲基甲酰胺、DMSO代表的二甲基亚砜、HRMS代表的高分辨度质谱、LAH代表的氢化锂铝、LDA代表的二乙基氨基化锂、RaNi代表的阮内镍和THF代表的四氢呋喃。
对于制备式(I)化合物中在R2上的胺基团的α-氨基酸或肽衍生物来说，按照常规缩合方法进行氨基与氨基酸和肽的缩合可能是有效的，这些常规方法例如叠氮化物法、混合酸酐法、DCC(二环己基碳化二亚胺)法，活性酯法(对-硝基苯基酯法、N-羟基琥珀酸亚酰胺酯法、氰基甲基酯法和其他类似方法)、Woodward试剂K法、DCC-HOBT(1-羟基-苯并三唑)法和其他类似方法。氨基酸缩合反应的经典方法在“Peptide Synthesis”，Second Edition，M.Bodansky，Y.S.Klausner and M.A.Ohdetti(1976)一书中已有描述。本发明意图在含氨基基团通过取代适当中间体的7-氟原子而与化合物结合之前或之后进行氨基酸的偶联反应。
在常规肽合成中，处于氨基酸α-和ω-位的支链氨基和羧基可能需要保护和脱保护。可采用的氨基保护基举例来说包括苄氧羰基(Z)、邻-氯-苄氧羰基((2-Cl)Z)、对-硝基苄氧羰基(Z(NO2))、对-甲氧基苄氧羰基(Z(OMe))、叔丁氧羰基(Boc)、叔戊氧羰基(AOC)、isobornealoxy carbonyl、金刚烷氧羰基(Adoc)、2-(4-二苯基)-2-丙氧羰基(Bpoc)、9-芴基-甲氧羰基(Fmoc)、甲磺酰基乙氧羰基(Msc)、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、甲酰基、2-硝基苯基亚磺酰基(Nps)、二苯基硫膦基(Ppt)和二甲基硫膦基(Mpt)。
羧基保护基的实例举例来说包括苄基酯(OBzl)、环己基酯、4-硝基苄基酯(OBzlNO2)、叔丁酯(OtBu)、4-吡啶基甲酯(OPic)等。
在本发明化合物的一些合成过程中，在如精氨酸、半胱氨酸、丝氨酸及其他类似氨基酸那样的支链上具有除氨基和羧基之外的官能团的特定氨基酸可能需要用适合的保护基团保护。举例来说精氨酸上的胍基(NG)最好用硝基、对-甲苯磺酰基(Tos)、苄氧羰基(Z)、金刚烷氧羰基(Adoc)、对-甲氧基苯磺酰基、4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰基(Nts)或其他类似基团保护；半胱氨酸上的硫醇基最好用苄基、对-甲氧基苄基、三苯基甲基、乙酰氨基甲基、乙基氨甲酰基、4-甲基苄基(4--MeBzl)、2，4，6-三甲基苄基(Tmb)或其他类似基团保护，而丝氨酸上的羟基可能最好用苄基(Bzl)、叔丁基、乙酰基、四氢吡喃基(THP)或其他类似基团保护。方案I
Figure A9419447900561
方案II方案III方案IVA
Figure A9419447900591
方案IVB
Figure A9419447900601
方案IVC方案VA
Figure A9419447900611
方案VB方案VI方案VII方案VIII
Figure A9419447900651
方案IX
Figure A9419447900661
方案X
Figure A9419447900671
方案XI方案XII
Figure A9419447900691
方案XIII
Figure A9419447900701
方案XIV
Figure A9419447900711
方案XV
Figure A9419447900712
方案XVI
Figure A9419447900721
根据前面图示的反应方案I，在一种例如乙醚的惰性溶剂中使例如2-氟乙酸乙酯的式1α-卤代乙酸酯衍生物在例如乙醇钠的一种适合的碱存在下与式2的甲酸酯缩合生成式3烯醇盐化合物。式3化合物又与式4的脒衍生物缩合转化成式5化合物，式4中R1代表如同苯基、三氟甲基、氰基、全氟烷基、乙烯基、取代的乙烯基、氟、硝基、双亚乙基、取代的双亚乙基、烷氧羰基、或一个含氮芳香杂环的吸电子基团。式5化合物在例如二异丙基氨基化锂(LDA)或正丁基锂的适合碱存在下与式8的烷氧基亚甲基丙二酸酯衍生物反应得到式9A化合物，反应温度最好在0℃以下，-78℃较为方便。
式9A化合物在一种例如DBU或哌啶的碱或例如硫酸的酸存在下环化生成式10C化合物，反应在一种例如甲苯、THF、乙醇或氯苯的溶剂中进行，或者通过在大于120℃温度下于一种例如二甲苯、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、环丁砜或Dowtherm A(一种联苯和二苯基醚的低共熔混合物)溶剂中加热化合物的方法进行环化。酯10C与一种类似于苄基醇或2-(三甲基甲硅烷基)乙醇等的适宜于选择性水解的醇在例如四乙氧基钛的催化剂存在下通过酯基转移生成酯11A。
式11A的2-羟基化合物用一种卤化剂处理就转化成对应的式12A卤代衍生物，例如用氯氧化亚磷就可生成氯衍生物，根据卤化剂和可能使用溶剂的沸点，任选在一种惰性溶剂中于约20℃至45℃之间进行反应，当然室温是较为适宜。式12A化合物中的离去基团L随后被一种象亲核性胺那样的亲核试剂取代生成式13A化合物，亲核性胺的例子如N-甲基哌嗪或2-甲基哌嗪。反应可能在一种象吡啶、二氯甲烷、氯仿或1-甲基-2-吡咯烷酮那样的适合有机溶剂中于大约20℃至130℃温度下进行。反应过程中需要存在一种象三乙胺、碳酸钾及其相似物那样的酸受体，其摩尔比为1.0至2.0摩尔酸受体每摩尔式6化合物。胺也可用作酸受体，这种情况下试剂的用量为2个当量或更多。
当R*为苄基时，式13A化合物的苄基酯基团通过氢解处理去除得到式I化合物，或者R*为TMSE时用氟化叔丁基铵处理得到式I化合物。
根据前面图示的方案II，其中R1为烷基、环烷基、卤代(低级烷基)或被如苄氧羰基等保护基所保护的(低级烷基)氨基，或可能为前面方案I中所描述的吸电子基团的式4B取代的腈化合物在一种惰性有机溶剂如甲苯、THF或其他相似物中与二乙基碳酸酯和氢化钠反应得到式5B的取代氰基乙酸酯。式5B化合物的氰基在一当量无水醇如乙醇的存在下与一种例如盐酸的无机酸反应，然后再与氨反应得到式6B的取代的脒酯。采用类似于方案I中式3化合物的制备方法，在一种例如乙醇的极性溶剂中使取代的脒酯在一种适合的碱如三乙胺存在下与式7B的烯醇化合物缩合生成式8B的取代的羟基嘧啶酯化合物。式8B化合物的酯官能团与例如氢化二异丁基铝或LiAlH(o-t-butyl)3等一种受阻碍氢化铝，或与溶于吡啶的氯化N，N-二甲基-氯亚甲基亚锓或氢化二氨基铝反应还原转化为醛官能团而制得式9B化合物。反应可能在一种例如己烷、甲苯、二氯甲烷或THF等非质子传递溶剂中进行，反应温度在-20℃以下，-78℃较为适宜。
在一种极性溶剂如乙醇中，式9B的醛化合物在一种例如哌啶的适合的碱和催化用量的一种酸如乙酸或硫酸存在下与例如二乙基丙二酸酯、二苄基丙二酸酯、叔丁基丙二酸酯或二叔丁基丙二酸酯的一种丙二酸二酯反应生成式10B的吡啶并嘧啶化合物。式10B化合物在室温下与一种适合的卤化剂如磷酰氯反应得到式11B化合物。与反应方案I中讨论的一样将卤素取代基置换掉就可得到式12B化合物，随后按方案I中描述的式10化合物转化为式I化合物的方法将式12B化合物转化成式I化合物。
根据前面图示的反应方案III，任选在一种惰性溶剂中，2-甲基吡啶-N-氧化物用一种例如磷酰氯的卤化剂处理转化成式22和23化合物的一种混合物。反应可能在大约25℃至大约125℃之间进行，这取决于所选择的卤化剂。当卤化剂是磷酰氯时，反应温度最好在60℃至120℃之间。式23化合物在一种适合的强碱性且受阻碍的碱如二异丙基氨基化锂(LDA)存在下与式8的一种烷氧基亚甲基丙二酸酯衍生物反应得到式24化合物，反应温度最好低于0℃，-78℃是适宜的反应温度。式24化合物在一种沸点高于120℃的溶剂如二甲苯、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、环丁砜或Dowtherm A(一种联苯和二苯基醚的低共熔混合物)中加热环化得到式25化合物。随后式25的喹嗪酮化合物中的8-位离去基团用其中伯氨基被例如叔丁氧羰基保护的3-氨基吡咯烷取代，然后去除保护基得到式26化合物。
按方案1所述将式10化合物转化为式I化合物的方法，式26的酯就可转化为式III的羧酸。
另一方面，在一种适合的碱如LDA存在下式23化合物用烷基、环烷基或碳环芳基(低级烷基)卤化物处理转化成式27化合物，其中R1为烷基、环烷基或碳环芳基(低级烷基)。通过转化为对应的卤代甲基化合物和用一种芳基金属化合物如前面所述的苯基锂或用一种反应方案VA中所示烷基胺如甲胺处理生成的卤代甲基化合物的方法就可将式23化合物转化为式27化合物，其中R1此处定义为苯基或烷基氨基。按上述式25化合物的转化反应顺序将式27化合物转变为式29化合物。式29的喹嗪酮化合物中的8-位离去基团随后被例如象甲基哌嗪或2-甲基哌嗪那样的亲核性胺所取代生成式30化合物。反应可能在大约20℃至大约130℃的温度条件下于一种适合的有机溶剂如吡啶、二氯甲烷、氯仿或1-甲基-2-吡咯烷酮中进行。反应过程中需要存在一种象三乙胺，碳酸钾及相似物那样的酸受体，其摩尔比为1.0至2.0摩尔酸受体每摩尔式29化合物。胺也可用作酸受体，这种情况下此试剂的用量为2个当量或更多。
在R2定义为苯基情况下，式30化合物通过芳基金属化合物如苯基锂与式29化合物偶联用一个取代的苯基置换8-离去基团的方法形成。偶联反应在一种反应惰性溶剂，即一种不干扰芳基金属化合物与式29化合物偶联反应的溶剂中进行，适合的反应惰性溶剂包括醚类如乙醚、二甲氧基乙烷和四氢呋喃(THF)，如果需要共溶剂可与醚一起使用，这些共溶剂可能是苯、甲苯、四甲基亚乙基铵(TMEDA)和六甲基磷酰胺(HMPA)。芳基金属化合物可用已知方法制备：举例来说用正丁基-、仲丁基-或叔丁基锂与相应的芳基卤化物进行直接锂-卤素交换，然后采用象E.Negishi在“Organometallics inOrganic Synthesis”Vol.1.page 104中所述的已知方法通过各种盐的金属转移作用可制得芳基金属化合物。
根据前面图示的方法IVA，在一种象醚，如乙醚或THF那样的极性非质子传递溶剂中，式31化合物在一种适合的碱如氢化钠存在下用例如二乙基丙二酸酯的一种丙二酸酯处理得到式32化合物。式32化合物再用例如在强无机酸如含水硫酸中加热的方法脱羧基生成式33化合物。式33的硝基化合物还原生成对应的式34氨基化合物。硝基的还原可通过采用普通技术催化加氢或在一种无机酸，通常为盐酸存在下用任一各种已知还原剂，比如象锌、钛和铁那样的金属进行还原的方法实现。式34的氨基化合物用亚硝酸乙酯和四氟硼酸处理后再用氟化钾处理得到对应的式35氟化合物。然后式35的化合物经氧化反应，如用过乙酸氧化转化为对应的式36N-氧化物。反应温度从大约20℃到所用溶剂的回流温度，优选大约50℃，式36化合物经硝基化得到式37化合物，硝化反应可使用各种已知硝化剂，例如一种硝酸和硫酸的混合物或一种硝酸钾和硫酸的混合物，或使用三氟甲烷磺酸硝鎓的硝鎓盐。式37的硝基化合物在室温或所需更高温度下用无机酸处理转变为对应的式38卤代化合物。例如，式37化合物在大约100-120℃下用含水盐酸处理就可得到式38化合物，其中L为Cl。式38化合物通过还原作用转化为式IVA1化合物，举例来说如在一种象乙酸那样的酸存在下用诸如铁或锌等金属进行还原。式IVA1化合物再用一种诸如LDA的碱处理后用卤化剂如N-氯或N-溴琥珀酰亚胺处理转化为式IVA2化合物。另一方面，式IVA1化合物在一种适合的碱如LDA存在下用一种烷基、环烷基或碳环芳基(低级烷基)卤化物处理转化为式IVA3化合物，其中R1为烷基、环烷基或碳环芳基(低级烷基)。式IVA3化合物进一步用一种合适的碱如LDA处理后再用例如N-氯或N-溴琥珀酰亚胺等卤化剂处理得到式IVA4化合物。式IVA1-IVA4化合物是合成喹嗪酮化合物的关键中间体。
根据前面图示的方案IVB和IVC，式IVA3和IVA4化合物通过下面反应系列可分别转化为式IVB和IVC的喹嗪酮化合物：(1)在一种适合的强碱性且受阻碍碱如二异丙基氨基化锂(LDA)存在下与式8的烷氧基亚甲基丙二酸酯衍生物反应分别得到式39和42化合物；反应温度优选低于0℃，方便地为-78℃，(2)按反应方案III的环化方法成环分别得到式40和43化合物；(3)按反应方案III中所讨论的方法置换处于8-位的离去基团分别得到式41和44化合物；(4)按反应方案III中所讨论的水解或氢解方法将羧酸酯分别转变为对应的式IVB和IVC羧酸。
根据前面图示方案VA，在适合生成卤素基团条件下用一种卤化剂处理式IVA1化合物，如在一种诸如AIBN的自由基引发剂存在下用N-溴或N-氯琥珀酰亚胺处理式IVA1化合物得到式45化合物。α碳原子上的卤素随后被亲核试剂取代，举例来说用烷氧化物取代得到式51化合物或用胺取代得到式46化合物。合成过程中胺官能团转变为对应的甲脒官能团进行保护生成式47化合物。在一种适合的受阻碍强碱如二异丙基氨基化锂(LDA)存在下式47化合物与式8的烷氧基亚甲基丙二酸酯衍生物反应，反应温度最好低于0℃且-78℃适宜：然后与肼和乙酸反应去除甲脒基得到式48化合物。式48化合物按反应方案III中所讨论的方法环化得到式49化合物。然后按反应方案III中所讨论方法置换离去基团L得到式50化合物。式50化合物按反应方案I所讨论的方法转化为式VA1化合物。
式51化合物按下列反应系列转化为式VA2化合物：(1)在一种适合的受阻碍强碱如二异丙基氨基化锂(LDA)存在下与式8的烷氧基亚甲基丙二酸酯衍生物反应得到式52化合物，反应温度最好低于0℃且-78℃较适宜；(2)按反应方案III讨论的环化方法成环得到式53化合物；(3)按反应方案III中讨论的方法置换处于8-位的离去基团得到式54化合物；(4)将羧酸酯转化为对应的式VA2羧酸。
根据前面图示反应方案VB，按反应方案VA中所讨论的式IVA1化合物转变为式VA1和VA2的方法将式IVA2化合物转化为式VB1和VB2化合物。
根据前面图示反应方案VI，按反应方案IVA中所述制备式33化合物的步骤将全氟吡啶转变为式66化合物。再按反应方案III中所讨论的式23化合物转化为式III化合物的反应系列将式66化合物转化为式VIA和VIB化合物。
根据前面图示反应方案VII，在一种适合的碱如LDA存在下，式IVA2化合物与式71的被保护醇反应生成式72化合物。羟基保护基最好是一THP(四氢吡喃基)醚基团。式72化合物通过标准方法脱护得到式73化合物。式73化合物在一种适合的非亲核性碱如氢化钠存在下环化生成式74化合物。然后按反应方案IVB中所述式IVA3化合物转化为式IVB化合物的反应系列将式74化合物转化为式77化合物。
其中R2含有一个游离伯氨基的式I化合物可根据前面图示的反应方案VIII进行合成，根据反应方案VIII，在惰性溶剂如乙醚中，式1的α-卤代乙酸酯衍生物如2-氟乙酸乙酯在一种例如乙醇钠的碱存在下与式2的甲酸酯缩合生成式3的烯醇化合物。在一种极性溶剂如甲醇中，式3化合物在一种适合的碱如三乙胺存在下与式4的脒衍生物缩合转化为式5化合物。式5羟基取代的化合物用例如磷酰氯的一种卤化剂处理得到象氯衍生物那样的对应的式6卤化衍生物，依据卤化剂种类和可能使用溶剂的沸点任选在一种惰性溶剂中于约20℃至145℃之间进行反应，当磷酰氯作为卤化剂时，反应温度最好在约80℃和100℃之间。式6化合物嘧啶环上5-位的离去基团随后被一种亲核试剂如亲核性胺取代生成式7化合物，亲核性胺的实例有N-甲基哌嗪或2-甲基哌嗪。反应可能在吡啶、二氯甲烷、氯仿或1-甲基-2-吡咯烷酮那样的适合有机溶剂中于大约20℃至大约130℃温度下进行。反应过程中需要有一种诸如三乙胺，碳酸钾及其相似物的酸受体，其摩尔比为1.0至2.0摩尔酸受体每摩尔式6化合物。胺也可用作酸受体，这种情况下此试剂的用量为2个当量或更多。
式7化合物在一种适合的强碱性受阻碍碱如二异丙基氨基化锂(LDA)存在下与式8的烷氧基亚甲基丙二酸酯衍生物反应得到式9化合物，反应温度最好低于0℃且-78℃较适宜。在一种诸如甲苯、THF或氯苯的非质子传递溶剂中式9化合物在一种适合的受阻碍碱如DBU存在下环化生成式10化合物，环化反应温度在大约30℃至大约130℃之间，优选反应混合物的回流温度。式10化合物在一种适合的碱如氢氧化钠或钾存在下水解得到式78化合物。随后式78化合物用一种适合的氯化试剂如磷酰氯氯化生成式10a化合物。式10a的喹嗪酮化合物上的8-位离去基团用一种亲核性胺如3-氨基吡咯烷(其伯氨基被例如叔丁氧羰基保护)取代，然后去除保护基得到式10b化合物。式10b的酯随后转化为式I的羧酸，这种转化可通过常规水解方法达到或者在一种例如四乙氧基钛的催化剂存在下将式10b化合物与一种适合选择性水解的醇如苄醇或2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(TMSE)进行酯基转移反应转化为对应的酯，当R*为苄基时然后通过氢解去除醇基团或当R*为TMSE时用氟化叔丁基铵处理去除醇基团得到式I化合物。
其中R3为低级烷基或卤代(低级烷基)的式I化合物可按反应方案IX合成。根据前面图示的反应方案IX，在一种适合的溶剂如甲醇、乙醇和乙醚中，诸如2-氟乙酸乙酯的式1α-卤代乙酸酯衍生物在一种适合的碱如甲醇钠或乙醇钠存在下与式78化合物缩合生成式79的α-氟β-酮基酯化合物；其中的式78化合物中X可能为卤素或链烷酰基而R3可能为低级烷基或卤代(低级烷基)，式78化合物的实例有乙酰氯或三氟乙酸乙酯。然后式79化合物在一种适合的溶剂如甲醇或乙醇和一种适合的碱如甲醇钠或乙醇钠存在下与式4或式6的脒化合物反应分别生成式81或80化合物，所述脒化合物中R1代表烷基、卤代(低级烷基)或环烷基，或者有可能代表诸如苯基、三氟甲基、氰基、全氟烷基、乙烯基、取代的乙烯基、氟、硝基、双亚乙基、取代的双亚乙基、烷氧羰基或含氮芳香杂环的一个吸电子基。式80化合物可代替前述方案II中的式8B化合物并通过此方案中所述反应转变为式I化合物。式81化合物可代替前述方案I中的式5化合物并通过此方案中的所述反应转变为式I化合物。另一方面，式81化合物可代替上述方案VIII中的式5化合物并通过此方案中所述反应转变为式I化合物。
其中R2为低级烷基、环烷基、碳环芳基(低级烷基)、环烷基(低级烷基)、苯基、含氮芳香杂环或含氮杂环的式I化合物可按反应方案X合成。根据前面图示的反应方案X，在一种例如乙醚或THF的无水溶剂中，诸如苯基溴化镁、环戊基溴化镁或N-甲基哌啶-4-基溴化镁的式82有机金属衍生物与其中X可能为卤素或烷氧基的式83α-卤代乙酸酯衍生物如2-氟乙酸乙酯或2-氟乙酰氯缩合生成式84的α-氟化合物。在一种例如乙醚的惰性溶剂中，式84化合物在一种适合的碱如乙醇钠存在下可与式2的甲酸酯反应生成式85的烯醇衍生物。然后式85化合物在有一种极性溶剂如甲醇和一种适合的碱如三乙胺情况下与式4或6的脒衍生物反应缩合转化为式86或87化合物，所述脒衍生物中R1代表低级烷基、卤代(低级烷基)或环烷基，或者代表诸如苯基、三氟甲基、氰基、全氟烷基、乙烯基、取代的乙烯基、氟、硝基、双亚乙基、取代的双亚乙基、烷氧羰基或含氮芳香杂环的吸电子基团。式87化合物可替代前述方案VIII中的式7化合物并通过此方案中的所述反应转变为式I化合物。式86化合物可代替前述方案II中的式9B化合物与其中所述的丙二酸二酯反应直接转化为式12B化合物并因此转化为式I化合物。
另一方面，其中R2为低级烷基、环烷基、碳环芳基(低级烷基)、环烷基(低级烷基)、苯基、含氮芳香杂环或含氮杂环的式I化合物可按反应方案XI合成。在一种无水溶剂如乙醚、THF、无水甲醇或无水乙醇中，式I的α-卤代乙酸酯衍生物在一种适合的碱如甲醇钠或NaN(TMS)2存在下与式88的酰卤或酯衍生物如乙酰氯、苯甲酰氯、异烟酰氯或2，6-二甲基异烟酰氯反应缩合生成式91的β-酮基酯衍生物，所述式91化合物在一种适合的溶剂如甲醇、乙醇或乙醚和一种适合的碱如甲醇钠或乙醇钠存在下转化为式92化合物得到式92或93的羟基取代的化合物。这些化合物在方案VIII所述式5化合物转变为式6化合物的条件下转化为对应的式94和95卤代衍生物。然后式94和95化合物在适合的溶剂如乙醇或甲醇和适合的催化剂如Ni、Pd或Pt存在下与诸如溶于乙酸的锌或氢气的还原剂反应生成式86和87化合物，式86和87化合物按方案X所述方法转化为式I化合物。
另外，其中R2基与上所述相同的式90非氟化衍生物可用诸如三氟化N-氟吡啶鎓、N-氟磺酰胺、氟氧基硫酸铯(cesiumfluorooxysulfate)或乙酰次氟化物(acetyl hypofluoride)的试剂转变为式91的β-酮基酯衍生物。
方案XII图示了用于制备其中R1为环丙基的式Ib期望化合物的方法。根据这一方案，市售3-氯-2，4，5，6-四氟吡啶(化合物88)在一种极性溶剂如THF中与例如叔丁醇钠或叔丁醇锂的一种叔丁醇碱金属盐先在10℃至-78℃条件下反应1-4小时，然后再在室温下反应2-72小时得到式89化合物(用色谱从产物混合物中分离得到)。式89化合物随后在一种贵金属催化剂如溶于乙酸钠缓冲液的Pd/C上与氢反应除去氯得到式90化合物(也用色谱从产物混合物中分离得到)。其中R6代表烷基情况下式90化合物在一种适合的强碱性受阻碍碱如二异丙基氨基化锂(LDA)存在下与一种适合的烷基卤化物如甲基卤化物或其他相似物反应生成式91化合物，反应温度最好低于0℃且-78℃较适宜。其中R6代表卤代烷基如氟代烷基的情况下式90化合物首先在温度最好低于0℃且-78℃较适宜的条件下与一种例如二异丙基氨基化锂(LDA)的强碱性受阻碍碱反应，然后与甲醛反应得到其中R6为羟甲基的化合物，此化合物在一种非极性溶剂如二氯甲烷中再与三氟化二氨基硫(diaminosulfur trifluoride)(DAST)反应得到式91化合物。另一方面，当R6基代表例如二氟甲基的基团时，式90化合物首先在温度低于0℃且-78℃较适宜的条件下先与一种例如二异丙基氨基化锂(LDA)的强碱性受阻碍碱反应，然后与DMF反应生成其中R6为CHO的中间化合物，此中间体再与DAST反应制得其中R6为二氟甲基的式91化合物。式91化合物然后在氮气氛和回流温度下与肼反应2-8小时，除去多余的肼之后将剩余物溶于举例来说如甲醇或苯的有机溶剂，然后把空气通入肼基产物溶液8-16小时得到式92化合物。式92化合物在一种例如THF的极性溶剂中再与环丙基乙腈缩合制得式93化合物，反应在适合的碱存在下进行，例如在二乙基氨基化锂(LDA)或二异丙基氨基化锂存在下反应于-78℃进行1-4小时然后于0℃进行1-4小时，或在NaNH2存在下于-5℃至-10℃反应1-8小时。式93化合物在氮气氛和环境温度下与三氟乙酸反应1-4小时除去叔丁氧基保护基，然后这个未保护物质在一种适合的有机溶剂如DMF或二氯甲烷中于环境温度下与POCl3反应8-24小时制得式94化合物。
在一个被认为是本发明的一部分的改进制备方法中，式89化合物在诸如THF或类似物的一种极性溶剂中用一种例如叔丁基锂或仲丁基锂的强碱处理0.5至3小时，然后与甲基碘化物先在低于-50℃然后在环境温度下反应4-20小时可直接转化为式91化合物。式91化合物在0℃至环境温度下用一种例如LAH或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-AlTM)的氢化物还原剂处理8-24小时可转化为式92化合物。然后所得式93化合物在例如DMF或二氯甲烷的一种有机溶剂中与POCl3在室温下反应6-20小时直接制得式94化合物。
式94的氰基化合物用无水乙醇HCl处理后再用H2O处理转变为式95的酯。式95的酯化合物在THF中与氢化铝锂在还原温度反应0.5-2小时，然后在三乙胺存在下与草酰氯和DMSO于-78℃反应0.25-1.0小时还原为式96的醛化合物。在一种极性溶剂如乙醇中式96化合物在一种适合的碱如哌啶和催化量的酸如乙酸或硫酸存在下与如丙二酸二乙酯、丙二酸二苄酯、丙二酸叔丁基酯或丙二酸二叔丁基酯的一种丙二酸二酯反应，然后分离出式97的中间体化合物，紧接着在一种极性、高沸点溶剂如DMF或DMSO中于回流温度下或在Dowtherm ATM中加热处理中间体化合物0.5至4小时形成式98的吡啶并嘧啶化合物。式98化合物上的氯基用反应方案I所讨论的置换方法进行置换得到式99化合物，再用方案I中式13A化合物转化为式I化合物的方法将其转化为式Ib化合物。
根据方案XIII，在一种惰性溶剂例如THF中，式90的三氟吡啶醚在最好低于0℃且-78℃较适宜的条件下与一种例如LDA的合适强碱反应。这样生成的阴离子随后与例如三甲基硼酸酯或三乙基硼酸酯的一种烷基硼酸酯反应，然后在如氢氧化钠的碱存在下用过氧化氢原位进行氧化制得其中R7为低级烷基的式100化合物。式100化合物在一种极性溶剂如丙酮、乙醇、DMF、THF或其他相似物和一种如氢氧化钠、氢氧化钡、碳酸钾、碳酸锂或其他相似物的碱存在下与适合的烷基化试剂如烷基碘或烷基硫酸酯在室温至溶剂回流温度范围内进行烷基化反应制得式101化合物，烷基化试剂的例子有甲基硫酸酯或乙基碘或其他类似物。另一方面，将式100化合物在一种如THF的溶剂中用式R7OH的醇(其中R7定义同上)、三苯基膦和二乙基重氮基羧酸酯处理也可得到化合物101，反应温度在0℃到室温范围内。
根据方案XIV，式102的市售五氟吡啶在一种无水有机溶剂如THF中与例如叔丁醇钠或叔丁醇钾的一种叔丁醇碱金属盐反应得到式103化合物，反应温度在-78℃至室温的范围内。然后在一种如甲醇、异丙醇、醚或其他相似物的溶剂中式103化合物与肼在室温至回流温度的范围内反应，随后在一种如氢氧化钠的碱存在下将空气通入溶于一种如苯或甲苯的溶剂的中间体溶液鼓泡得到式104化合物。
根据方案XV，式102的五氟吡啶溶于例如THF或二氯甲烷的一种溶剂并与式R2H的一种环状胺反应，其中R2定义同前，或者当R2被一个如氨基的反应性基团取代时，与一种带有适合的被保护反应性取代基团的环状胺反应：反应是在一种象叔胺那样的碱，例如三乙胺存在下进行，反应温度0℃至室温。式106的反应物，其中R16定义同前而TBS代表三丁基甲硅烷基，通过对应的碘化物起始物质在醚中与叔丁基锂于-78℃反应生成，并在一种如同THF或醚的溶剂中与化合物105在-78℃下反应得到式107化合物。式107化合物与氟化四丁铵在THF中于室温下反应除去其中的TBS保护基得到式108化合物。三氟代化合物108在一种如同醚，丙醇或甲氧基甲基醚的溶剂中与肼在回流温度下反应，然后在一种如同甲醇、乙醇或甲苯的溶剂中用CuSO4处理中间体肼基化合物，或者另外在一种如NaOH的碱存在下与空气反应转化生成二氟代化合物109。单环化合物109在一种如二噁烷或THF的溶剂中于回流温度下与NaH反应转化为式110的二环化合物。化合物110随后用一种强碱例如LDA在-78℃下处理，并与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合生成一种中间产物，此中间产物在一种如同乙醇或含水THF的溶剂和一种如同DBU的碱或哌啶/乙酸存在下于室温至60℃之间环化得到式111的三环酯。酯111与例如溶于含水THF的一种碱金属氢氧化物反应水解生成式112的酸。此时可方便地除去R2和R16基上的任何保护基以便得到所需的式I化合物。
根据方案XVI，所给的是制备化合物112的另外一种方法。化合物103(来自方案XIV)与化合物106(来自方案XV)在一种如同THF或乙醚的溶剂中于-78℃反应生成一种TBS-保护的中间化合物，然后与氟化四丁基铵在THF中于室温下反应除去TBS基得到式113化合物。三氟化合物113在一种如同醚、丙醇或甲氧基甲基醚的溶剂中与肼在回流温度下反应，然后在一种如同甲醇、乙醇或甲苯的溶剂中用CuSO4处理中间体肼基化合物，或者另外在一种如NaOH的碱存在下与空气反应转化生成二氟化合物114。单环化合物114在一种如二噁烷或THF的溶剂中于回流温度下与NaH反应转化为式115的二环化合物。化合物115随后用一种强碱，例如LDA在-78℃下处理，并与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合生成一种中间产物，此中间产物在一种如同乙醇或含水THF的溶剂和一种如同DBU的碱或哌啶/乙酸存在下于室温至60℃之间环化得到式116的三环酯。式116化合物与一种如同HCl或三氟乙酸的酸在室温和任选于一种适合的溶剂如二氯甲烷或二噁烷条件下反应除去叔丁氧基保护基得到化合物117。化合物117的自由羟基随后在一种适合的溶剂如二氯甲烷中于室温下与POCl3/DMF反应得到式118的氯化合物。化合物118与式R2H的一种环状胺反应，其中R2定义同前，或者当R2被一个如氨基的反应性取代基取代时化合物118与一种带有适合的被保护反应性取代基的环状胺反应生成化合物111；反应是在一种象叔胺那样的碱，例如三乙胺存在下进行，反应溶剂是一种如同乙腈或吡啶的适合溶剂，反应温度为回流温度。然后按方案XV所述方法水解酯基并除去任选附加的保护基团。
在上述合成中有用的并且被认为是本发明的一个另外方面的化学中间体代表为下列化合物：
4-叔丁氧基-3-氯-2，5，6-三氟吡啶、
4-叔丁氧基-2，3，6-三氟吡啶、
4-叔丁氧基-2，3，6-三氟-5-甲基吡啶、
4-叔丁氧基-2，5-二氟-3-甲基吡啶、
2-(4-叔丁氧基-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙烷乙腈、
2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙烷乙腈、
2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙烷乙酸、
2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙烷乙酸乙酯、
2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙烷乙醛、
2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙烷乙醇、
2-(2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)-2-环丙基次乙基)1，3-丙烷二羧酸，二乙酯和
8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯。
从下列实施例可更好地理解上述内容，所给这些实施例的目的在于对本发明进行说明而非限制本发明的范围。
                 实施例1
3-氟-9-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸步骤1：5-氟-2-(4-氟苄基)-4-羟基嘧啶
在一个装有机械搅拌器、温度计和冷凝器的500ml圆底烧瓶中将氢化钠(4.36g溶于矿物油和60％NaH，107.6mmol)在氮气氛下悬浮于125ml无水乙醚中。向此混合物在强烈搅拌下缓慢加入6.28ml(107.6mmol)无水乙醇。气体放出停止后将2-氟乙酸乙酯(10ml，102.5mmol)和甲酸乙酯(12.5ml，153.7mmol)的混合物滴加到乙醇盐溶液中。必要时将反应混合物冷却以保持反应温度在18℃至20℃之间。反应混合物在氮气氛下于18-20℃搅拌反应4.75小时。在吸气器压力下除去溶剂，向剩余物中加入新鲜的无水乙醚并在减压下浓缩此乙醚溶液得到固体剩余物2-氟-3-氧代-2-丙烷羧酸乙酯的烯醇钠，此化合物在Bull Soc Chim，1165-1169，1975中已被E.Elkik和M.Imbeaux-Oudotte所描述。此剩余物中加入20.3g(107.6mmol)4-氟苄基脒盐酸盐，然后再加入250ml甲醇和28.8ml(205mmol)三乙胺(TEA)。反应混合物搅拌加热至回流温度下反应16小时，然后真空浓缩。剩余物用己烷研制后滗去己烷。将水加入剩余物，含水混合物用冰醋酸酸化并用4×150ml二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用200ml水洗涤并真空浓缩。剩余物用含Norite活性炭的乙酸乙酯重结晶二次得到标题化合物；熔点：169-170℃；MS DCI-NH3M/Z：223(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)d 3.87(s，2H)，7.14(m，2H)，7.33(m，2H)，7.98(d，1H)。按C11H8F2N2O：计算分析：C，59.46；H，3.63；N，12.61。实测：C，59.08；H，3.70；N，12.57。步骤2：4-氯-5-氟-2-(4-氟苄基)-嘧啶
1.93g(8.7mmol)步骤1得到的5-氟-2-(4-氟苄基)-4-羟基嘧啶和15ml磷酰氯的混合物在油浴中被加热于90℃反应1.5小时，然后真空浓缩。剩余物用75ml冰水研制并加入固体碳酸氢钠将含水混合物的pH值调至pH8-9。混合物用3×70ml二氯甲烷萃取。混合的有机萃取物经无水硫酸镁干燥、过滤和真空浓缩得一浅棕色剩余物。剩余物在一个230-400目硅胶柱(4.8×14.6cm)闪色谱上用己烷∶二氯甲烷(1∶1v/v)洗脱精制得到1.94g(90％得率)标题化合物；MS DCI-NH3M/Z：241(M+H)+；1H NMR(CDCl3)d4.22(s，2H)，7.00(m，2H)，7.30(m，2H)，8.48(s，1H).步骤3：5-氟-2-(4-氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-
基)-嘧啶
溶于10ml二氯甲烷的0.48g(2mmol)步骤2得到的4-氯-5-氟-2-(4-氟苄基)-嘧啶和1.53ml(14mmol)4-甲基哌嗪的混合物在环境温度下搅拌1.5小时。真空浓缩反应混合物并将剩余物溶于二氯甲烷。所得溶液用4×30ml水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩后得到0.59g(95％得率)呈油状的标题化合物：1H NMR(CDCl3)d 2.32(s，3H)，2.47(t，4H)，3.78(t，4H)，3.99(s，2H)，6.97(m，2H)，7.29(m，2H)，7.97(d，1H)。产物无须精制即可继续用于下一步。步骤4：2-乙氧基-3-(4-氟苯基)-3-[5-氟-4-
(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-丙烷-1，1-
二羧酸二乙酯
在氮气氛和冰/水浴冷却条件下制得一种溶于5ml无水四氢呋喃(THF)的0.35ml(2.5mmol)二异丙基胺溶液。向此溶液中经注射加入1.0ml 2.5M正丁基锂(2.5mmol)己烷溶液。溶液在0℃下搅拌15分钟并冷却至-78℃。混合物中在-78℃下加入溶于5ml无水THF的0.7g(2.3mmol)步骤3得到的5-氟-2-(4-氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶溶液并形成一种深红色溶液。此溶液在-78℃下搅拌1小时，然后加入0.46ml(2.3mmol)2-乙酯基-3-乙氧基-2-丙烯羧酸乙酯。在-78℃下继续搅拌3小时，反应混合物变成浅黄色。反应混合物与6g固体氯化铵一同倒入30ml水中。含水混合物用4×50ml二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥、过滤和真空浓缩。剩余物溶于300ml二氯甲烷。所得溶液用50ml水和75ml水分二批洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥、过滤并真空浓缩得到标题化合物；MS DCI-NH3M/Z：521(M+H)+；1H NMR(CDCl3)d 0.84(2Xt，3H)，1.18(t，3H)，1.28(t，3H)，2.33(s，3H)，2.50(m，4H)，3.36-3.53(m，2H)，3.83(s，4H)，3.96-4.22(m，4H)，4.42(t，1H)，4.98(dd，1H)，6.95(m，2H)，7.48(m，2H)，7.99(d，1H).步骤5：3-氟-9-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-
基)-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯
溶于200ml甲苯的0.57g(1.1mmol)步骤4得到的2-乙氧基-3-(4-氟苯基)-3-[5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-丙烷-1，1-二羧酸二乙酯和0.2ml 1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)的溶液被加热回流并搅拌20.5小时。在第一个0.5小时里，经Dean Stark阱除去125ml甲苯并通过滴液漏斗加入100ml新鲜甲苯。反应混合物中加入水(75ml)并在环境温度下继续搅拌3小时。分离出有机层并用75ml水洗涤。合并的水层用3×75ml甲苯萃取。所有的有机层合并，在无水硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。剩余物(0.32g)在一个70-230目硅胶柱(2.4×43cm)上精制，用乙醇∶氯仿(1∶10v/v)洗脱得到0.26g(56％得率)标题化合物，熔点：202-204℃；MS DCI-NH3M/Z：429(M+H)+；1H NMR(CDCl3)d 1.40(t，3H)，2.33(s，3H)，2.51(m，4H)，3.93(m，4H)，4.40(q，2H)，7.08(t，2H)，7.50(m，2H)，8.43(s，1H)，9.20(d，1H).步骤6：3-氟-9-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-
基)-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯
0.11g(0.26mmol)步骤5得到的3-氟-9-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯，50ml无水苄醇和0.05ml四乙氧基钛的混合物被加热并搅拌，于100℃反应22小时。减压蒸馏除去苄醇并将剩余物溶于75ml二氯甲烷。此溶液中加入5ml饱和氟化锂水溶液，所得混合物在环境温度下搅拌20分钟。层间分离并将有机层用75ml二氯甲烷稀释并用20ml水洗涤。含水层用25ml二氯甲烷萃取并将萃取所得的二氯甲烷层与有机层合并。合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。剩余物(0.18g)在70-230目硅胶柱(1.8×34cm)上层析，用乙醇∶氯仿(1∶13v/v)洗脱得到87mg(67％得率)标题化合物；1H NMR(CDCl3)d 2.33(s，3H)，2.52(m，4H)，3.94(m，4H)，5.40(s，2H)，7.08(s，2H)，7.27(m，5H)，8.44(s，1H)，9.21(d，1H).产物无须精制即可在下步中继续使用。步骤7：3-氟-9-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-
基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸
步骤6得到的3-氟-9-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯(87mg，0.177mmol)溶于20ml乙酸乙酯。溶液中加入20ml10％的炭载钯并将总的混合物在环境温度和4大气压氢气下加氢约19小时。过滤除去催化剂并用400ml乙酸乙酯洗涤催化剂。滤液真空浓缩得到65.2mg固体。固体在70-230目硅胶柱(1.8×18.5cm)上层析精制，用氯仿∶甲醇∶乙酸∶水(100∶25∶5∶2.5v/v/v/v)洗脱。含期望产物的馏分被合并和浓缩。剩余物中加入甲苯并真空蒸发。然后在剩余物中加入氯仿并在真空下蒸发得到呈黄色固体的标题化合物，熔点：225-230℃；MS DCI-NH3M/Z：401(M+H)+；1H NMR(CDCl3)d 1.68(brs，1H)，2.33(s，3H)，2.53(brs，4H)，3.98(brs，4H)，7.10(t，2H)，7.48(m，2H)，8.57(s，1H)，9.08(d，2H).对C20H18F2N4O3+0.75H2O：计算分析：C，58.03；H，4.75；N，13.54。实测：C，57.98；H，4.32；N，13.22。
                  实施例2
3-氟-9-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸步骤1：3-氟-9-(4-氟苯基)-2-羟基-6H-6-氧代
-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯
向0.87g(2.05mmol)实施例1步骤5的产物3-氟-9-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯溶于54ml THF/水(1∶1)的搅拌溶液中加入6ml 1N氢氧化钠水溶液。反应混合物在环境温度下搅拌6小时后使之在环境温度下放置过夜。过滤并干燥固体得到标题化合物；1H NMR(d6-DMSO)d 1.23(t，3H)，4.15(q，2H)，7.17(m，2H)，7.52(m，2H)，7.91(s，1H)，8.77(d，1H).步骤2：2-氯-3-氟-9-(4-氟苯基)-6H-6-氧代-
吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯
55.7mg步骤1得到的3-氟-9-(4-氟苯基)-2-羟基-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯和0.5ml磷酰氯的混合物被搅拌并加热，于90℃下反应1.25小时。减压蒸发混合物得到无须精制即可与胺反应的标题化合物。用碳酸氢钠水溶液处理粗产物后用二氯甲烷萃取含水混合物得到标题化合物的纯样品。此有机溶液浓缩并在硅胶色谱上用乙酸乙酯洗脱。步骤3：3-氟-9-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-
基)-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯
按实施例1步骤3所述方法，步骤2得到的2-氯-3-氟-9-(4-氟苯基)-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯与4-甲基哌嗪反应得到标题化合物。步骤4：3-氟-9-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-
基)-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯
0.11g(0.26mmol)步骤3得到的3-氟-9-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯、50ml无水苯甲醇和0.05ml四乙氧基钛的混合物被加热并搅拌，于100℃下反应22小时。减压蒸馏除去苯甲醇并将剩余物溶于75ml二氯甲烷。此溶液中加入5ml饱和氟化锂水溶液并将总的混合物在环境温度下搅拌20分钟。层间分离并将有机层用75ml二氯甲烷稀释，用20ml水洗涤。含水层用25ml二氯甲烷萃取并将萃取得到的二氯甲烷层与有机层合并。合并的有机层在无水硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。剩余物(0.18g)在70-230目硅胶柱(1.8×34cm)上层析，用乙醇∶氯仿(1∶13v/v)洗脱得到87mg(67％得率)标题化合物；1H NMR(CDCl3)d 2.33(s，3H)，2.52(m，4H )，3.94(m，4H)，5.40(s，2H)，7.08(s，2H)，7.27(m，5H)，8.44(s，1H)，9.21(d，1H)。此产物无须精制直接用于下一步。步骤5：3-氟-9-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-
基)-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸
步骤4得到的3-氟-9-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯(87mg，0.177mmol)溶于20ml乙酸乙酯。溶液中加入20ml10％的炭载钯并将总的混合物在环境温度和4大气压氢气下加氢约19小时。过滤除去催化剂并用400ml乙酸乙酯洗涤催化剂。滤液真空浓缩得到65.2mg固体。固体在70-230目硅胶柱(1.8×18.5cm)上层析精制。用氯仿∶甲醇∶乙酸∶水(100∶25∶5∶2.5v/v/v/v)洗脱。含期望产物的馏分被合并和浓缩。剩余物中加入甲苯并真空蒸发。然后在剩余物中加入氯仿并在真空下蒸发得到呈黄色固体的标题化合物，熔点：225-230℃；MS DCI-NH3M/Z：401(M+H)+；1H NMR(CDCl3)d 1.68(brs，1H)，2.33(s，3H)，2.53(brs，4H)，3.98(brs，4H)，7.10(t，2H)，7.48(m，2H)，8.57(s，1H)，9.08(d，2H).对C20H18F2N4O3+0.75H2O：计算分析：C，58.03；H，4.75；N，13.54。实测：C，57.98；H，4.32；N，13.22 。
                   实施例3-38
按实施例2中的所述方法并使用合适的胺可制备表1公开的具有下面所述通式的实例3-20化合物：
Figure A9419447900951
与此相似，通过使用合适的胺并用2，4-二氟苯甲脒代替4-氟-苯甲脒可制备也在表1中公开的具有以下通式的实施例21-38化合物。
表1实施例号             R2                实施例号                   R2
Figure A9419447900961
*象实施例58所述的那样将胺保护和脱保护。
                     实施例39
9-环丙基-3-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸步骤1：2-环丙基-3-羟基丙烯酸
在正氮气压下置于一烘干体系的1.1M二乙基锌溶液(350ml)于冰浴中冷却。搅拌并滴加乙烯基乙酸(17ml，200mmol)，然后再滴加24ml(300mmol)二碘甲烷。反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物随后小心地倒入500ml 1N盐酸水溶液中并用乙醚萃取含水混合物。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。剩余物真空蒸馏得到环丙基乙酸。
在一个免受水分侵害的烧瓶中冰浴冷却环丙基乙酸(15g，150mmol)并在搅拌的同时滴入13.2ml(180ml)亚硫酰氯。加入结束后反应混合物被加热达到环境温度，随后达到50℃。反应混合物在50℃下加热1小时后在冰浴中冷却。反应混合物在搅拌的同时滴入无水乙醇(26ml，450mmol)。加入结束后将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。反应混合物用500ml二氯甲烷稀释后再用200ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸馏得到环丙基乙酸乙酯。
在氮气压下的一个烘干体系中将步骤1得到的2-环丙基-3-羟基丙烯酸(12.8g，100mmol)溶于150ml无水二甲氧基乙烷。总的溶液在冰浴中冷却并加入4.4g 60％溶于矿物油的氢化钠。混合物在接近0℃下搅拌几小时后在环境温度下再搅拌数小时。反应混合物在冰浴中冷却并在搅拌的同时，滴入溶于90ml无水二甲氧基乙烷的8.9ml(110mmol)甲酸乙酯。加入完成后，反应混合物在环境温度中搅拌过夜。然后将反应混合物小心地倒入300ml饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物。步骤2：5-环丙基-2，6-二羟基-烟酸乙酯
溶于25ml干燥THF的11.5g(88mmol)丙二酸单乙酯单酰胺的溶液在冰浴中冷却并用10.7g(95mmol)叔丁醇钾处理。反应混合物在0-5℃下搅拌1小时。在搅拌的同时滴加12.5g(80mmol)步骤1得到的2-环丙基-3-羟基丙烯酸溶于20ml无水THF的溶液。然后将反应混合物加热至环境温度后加热回流过夜。反应混合物倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物。步骤3：5-环丙基-2，6-二氯-烟酸乙酯
步骤2得到的5-环丙基-2，6-二羟基-烟酸乙酯(15.6g，70mmol)、1，2-二氯乙烷(25ml)、无水DMF(2ml)和磷酰氯(14.3ml，150mmol)在正氮气压下的一个系统中混合。反应混合物在环境温度下搅拌24小时然后用1，2-二氯乙烷稀释。随后用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤反应混合物。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物。步骤4：2-氯-5-环丙基-6-N-((4，5-二甲氧基-2-
硝基-苯基)甲氧羰基)氨基-烟酸
步骤3得到的5-环丙基-2，6-二氯-烟酸乙酯(11.2g，50mmol)溶于15ml无水DMF。此溶液中加入25ml浓氢氧化铵并将反应混合物加热回流过夜。反应混合物冷至室温，用水稀释并用1，2-二氯乙烷萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。剩余物溶于250ml1，2-二氯乙烷和200ml 10％碳酸钠水溶液。反应混合物在冰浴中冷却并加入16.5g(60mmol)3，4-二甲氧基-6-硝基苄基氯甲酸酯。反应混合物在0-5℃下搅拌1小时。层间分离并将含水层用1，2-二氯乙烷萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。步骤5：2-氯-5-环丙基-6-N-((4，5-二甲氧基-2-
硝基-苯基)甲氧羰基)-N-(2-氟乙酰基)氨基-烟
酸
在正氮气压下的一个烘干系统中，步骤4所得的2-氯-5-环丙基-6-N-((4，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)甲氧羰基)氨基-烟酸(14.4g，30mmol)溶于20ml干燥THF。反应混合物在冰浴中冷却并加入1.3g 60％溶于矿物油的氢化钠。反应混合物在0-5℃下搅拌1小时并在搅拌的同时滴入溶于5ml无水THF的3.2g(33mmol)α-氟乙酰氯。完成加入后反应混合物被缓慢加热至环境温度并在环境温度下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩后得到标题化合物。步骤6：2-氯-5-环丙基-6-N-((4，5-二甲氧基-2-硝
基-苯基)甲氧羰基)-N-(2-氟-3-羟基-1-氧
代-1-丙-2-烯基)氨基-烟酸
将氢化钠(880mg 60％溶于矿物油的NaH)悬浮于10ml无水THF。悬浮液在冰浴中冷却并在搅拌的同时滴入溶于150ml无水THF的10.7g(20mmol)步骤5得到的2-氯-5-环丙基-6-N-((4，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)甲氧羰基)-N-(2-氟乙酰基)氨基-烟酸。加入结束后将反应混合物于0-5℃搅拌1小时。在搅拌的同时滴入溶于25ml无水THF的甲酸乙酯(1.78ml，22mmol)。完成加入后反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后倒入10％氯化铵水溶液中。含水混合物用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到标题化合物。步骤7：9-环丙基-1-((4，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)甲
氧羰基)-3-氟-2-羟基-6H-6-氧代-吡啶并
[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯
8.5g(15mmol)步骤6得到的2-氯-5-环丙基-6-N-((4，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)甲氧羰基)-N-(2-氟-3-羟基-1-氧代-1-丙-2-烯基)氨基-烟酸的溶液溶于200ml二噁烷/水(1∶1)中，将4.1g(30mmol)碳酸钾加到此溶液中。反应混合物加热回流搅拌过夜后冷至环境温度。反应混合物随后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到标题化合物。步骤8：9-环丙基-3-氟-2-氯-6H-6-氧代-吡啶并
[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯
步骤7得到的9-环丙基-1-((4，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)甲氧羰基)-3-氟-2-羟基-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯(5.3g，10mmol)溶于75ml 2∶1二噁烷∶水中并将总的溶液用320nm光源照射30分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。剩余物用硅胶色谱精制得到去除N保护基的步骤7产物。此产物溶于1，2-二氯乙烷并用磷酰氯在环境温度下处理18小时。反应混合物用1，2-二氯乙烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到标题化合物粗品，粗品在乙醇中重结晶精制。步骤9：9-环丙基-3-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H
-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯
按实施例1步骤3所述方法，步骤8得到的9-环丙基-3-氟-2-氯-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯与4-甲基哌嗪反应得到标题化合物。步骤10：9-环丙基-3-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H
-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸
按实施例1步骤5-7所述方法，将9-环丙基-3-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯转化为标题化合物。
                  实施例40-57
按实施例39所述方法并用合适的胺代替步骤4中的4-甲基哌嗪可制备表2公开的具有以下通式的实施例40-57化合物。
表2实施例号               R2                 实施例号                 R2
Figure A9419447901021
*象实施例58中描述的那样胺被保护和脱保护
               实施例58
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐步骤1：4-氯-2-甲基吡啶
在氮气氛下将20.0g(0.19mmol)2-甲基吡啶-N-氧化物(购自Aldrich Chemical Company)按小批量加到34.5ml(0.37mol)磷酰氯中。加入过程中反应温度慢慢提高至～60℃。加入结束后反应混合物呈均匀深红色溶液而反应温度为80℃。此溶液被加热至120℃保持1.5小时。反应混合物减压浓缩除去大部分磷酰氯并将浓缩物倒入冰水中。使含水混合物在环境温度下放置2小时后用乙醚萃取。弃去醚萃取物。含水层用碳酸钾调节至pH值为8.0后用乙酸乙酯萃取。有机萃取物在无水硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩。将液体浓缩物蒸馏得到8.737g标题化合物和同分异构体6-氯-2-甲基吡啶的混合物，混合物为透明无色液体，沸点70℃(25mmHg)。此产物与分别采用相同方法制得相同混合物的另一部分样品合并。蒸馏不能分出同分异构体产物。合并的产物(12.905g)溶于750ml乙醇。总的溶液中滴入浓硝酸溶液直到生成白色沉淀并且上层溶液的pH值为1。过滤去除沉淀并使之溶于水。总含水溶液用碳酸氢钠调节pH值至中性后用二氯甲烷萃取。有机萃取物经无水硫酸钠干燥、过滤和减压浓缩得到7.487g标题化合物。1H NMR(CDCl3)d 2.55(s，3H)，7.12(dd，1H，J＝3Hz，6Hz)，7.18(d，1H，J＝3Hz)，8.40 (d，1H，J＝6Hz).步骤2：2-乙氧基-3-(5-氟吡啶-2-基)-丙烷-1，1-
二羧酸二乙酯
在氮气氛下将二异丙基氨基化锂(LDA：1.5M己烷溶液16ml)加到8ml无水THF中，所得溶液在异丙醇/干冰浴中冷至-70℃。向LDA的冷却溶液中在30分钟时间里滴入2.5g(19.6mmol)步骤1得到的4-氯-2-甲基吡啶溶于20ml无水THF的溶液。溶液颜色变成非常深的红色。将此深红色溶液在-70℃下搅拌0.5小时后，在大约30分钟的时间里滴加4.04ml(19.6mmol)乙氧基亚甲基丙二酸酯溶于18ml无水THF的溶液。反应溶液由深红色变为橙色。在-70℃搅拌0.5小时后将反应溶液加热至-20℃并在-20℃下搅拌1小时。加入1.3ml冰醋酸并去除冷却浴液使反应在-20℃下得以抑制。20分钟后将反应溶液倒入5％碳酸氢钠水溶液中。含水混合物用二氯甲烷萃取并将有机萃取物在无水硫酸钠上干燥、过滤和减压浓缩，剩余物(8.03g)在硅胶柱(～120g，SiO2)上层析精制，用溶于二氯甲烷的0.5％乙醇洗脱得到4.59g(68％得率)标题化合物。步骤3：8-氯-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯
在装有温度计、滴液漏斗和空气冷却冷凝管的三颈烧瓶中将80mlDowtherm A用加热套在氮气下加热至235℃。通过滴液漏斗将4.26g(12.4mmol)步骤2得到的2-乙氧基-3-(5-氟吡啶-2-基)-丙烷-1，1-二羧酸二乙酯溶于45ml Dowtherm A的溶液在大约1.5小时的时间里滴加到加热搅拌的Dowtherm A中。加入结束后，总的溶液加热至～200℃保持1小时然后冷至环境温度。将深绿色溶液倒入500ml己烷中，形成沉淀。过滤收集沉淀物，用5×100ml己烷洗涤，干燥得到1.487g(48％得率)标题化合物。步骤4：8-(3-(N-叔丁氧羰基)氨基-1-吡咯烷基)-4H
-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯
在氮气氛下将步骤3得到的8-氯-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯(1.0g，3.97mmol)溶于20ml无水吡啶。所得溶液中加入1.85g(9.92mmol)3-(N-叔丁氧羰基氨基)吡咯烷溶于5ml无水吡啶的溶液并将反应混合物加热至70℃保持4.5小时。随后真空浓缩反应混合物除去所有的吡啶。干燥的剩余物(3.124g)在硅胶色谱上精制，用2％溶于二氯甲烷的甲醇洗脱得到0.889g(56％得率)标题化合物。步骤5：8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-4H-喹嗪-4-酮-
3-羧酸盐酸盐
0.889g(2.2mmol)步骤4得到的8-(3-(N-叔丁氧羰基)氨基-1-吡咯烷基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯溶于20ml三氟乙酸(TFA)的溶液在环境温度下搅拌2小时。真空蒸去TFA并将剩余物溶于200ml甲醇。所得溶液中加入4.5g强碱性离子交换树脂并将混合物在环境温度下搅拌1小时。过滤混合物并将滤液减压浓缩得到剩余物粗8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯。剩余物溶于5ml THF并加入11ml 1M氢氧化钠水溶液。将反应混合物加热至60℃保持1小时后提高反应温度至85℃蒸去THF。浓缩的反应溶液用20ml水稀释后用浓盐酸调节所得溶液pH值至1-2。真空浓缩水溶液。剩余物用乙醇∶异丙醇∶水(4∶4∶1v/v/v)结晶并在乙醇  水中再结晶得到0.388g(57％产率)标题化合物。熔点：225-230℃；MS DCI-NH3：274(M-Cl)+90％，230((M-Cl)-CO2H)+碱；IR(KBr)：3420(OH)，1650(C＝O)cm-1；1H NMR(TFA)d 2.8-3.1(m，6H)，4.62(m，1H)，7.06(s，1H)，7.4(d，2H，J＝9Hz)，8.14(d，1H，J＝9Hz)，9.06(d，1H，J＝9Hz).对C14H16ClN3O3+1/3H2O：计算分析：C，53.21；H，5.10；N，13.30。实测：C，53.58；H，5.38；N，13.30。
                    实施例59
8-(3-(N-正缬氨酰基)氨基-吡咯烷基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸
用常规N-羟基琥珀酰亚胺偶联方法将3-氨基-1-苯甲基吡咯烷(I.Sumio和T.Matsuo，Japanese Kokai JP 5328161，1978年3月16日公布)与N-叔丁氧羰基正缬氨酸(Boc-nVal)偶联。用炭载钯催化剂在甲醇中通过氢解除去1-苯甲基。然后3-(N-Boc-正缬氨酰基)氨基吡咯烷与实施例58步骤3的产物8-氯-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯反应，按实施例58步骤4所述方法用3-(N-Boc-正缬氨酰基)氨基吡咯烷代替3-(N-叔丁氧羰基氨基)吡咯烷得到其中氨基酸的N被1个Boc基保护的8-(3-(N-正缬氨酰基)氨基-吡咯烷基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸。Boc保护基通过标准水解方法用三氟乙酸和稀盐酸除去。
采用实施例59所列的方法或前面提到的其他常规缩合方法，可制得带一个氨基的本发明化合物的其他氨基酸衍生物。可单独或互相之间偶联的氨基酸的实例包括诸如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和类似的天然氨基酸，以及诸如环己基丙氨酸，环己基甘氨酸、氨基戊酸和类似的合成氨基酸。
              实施例60
8-氯-4-H-喹嗪-4-酮-3-羧酸步骤1：8-氯-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯
在装有温度计、滴液漏斗和空气冷却冷凝管的三颈烧瓶中将35mlDowtherm A用加热套在正氮气压下加热至230-235℃。通过滴液漏斗将2.7g(7.85mmol)实施例58步骤2的产物2-乙氧基-3-(5-氟吡啶-2-基)-丙烷-1，1-二羧酸二乙酯溶于45mlDowtherm A的溶液在大约1.5小时的时间里滴加到加热搅拌的Dowtherm A中。滴加完毕后，所得溶液加热至～200℃保持40分钟，然后冷至环境温度。将黑绿色溶液倒入600ml己烷中，形成沉淀。过滤收集沉淀物，用2×150ml己烷洗涤并干燥得到1.15g(58％得率)标题化合物，熔点153-154℃。步骤2：8-氯-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸
将8-氯-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯(125mg，0.5mmol)悬浮于5ml 0.5N氢氧化钠水溶液中。反应混合物加热至65℃并加入2ml THF。反应混合物在65℃下搅拌1小时后将THF从混合物中蒸出。在65℃下继续搅拌2小时后使反应混合物冷至环境温度。用3ml 1.0N盐酸水溶液调节含水混合物的pH值至2后用10ml水稀释。过滤收集沉淀物，用2×15ml水洗涤并真空干燥得到100mg(89％得率)标题化合物，熔点：229-230℃。产物在乙醇中重结晶并真空干燥得到50mg(44.5％得率)标题化合物，熔点：237-238℃；MS DCI-NH3：224(M+H)+；241(M+NH4)+；IR(KBr)：3430(OH)，1740(C＝O)cm-1；1H NMR(CDCl3)d 6.89(d，1H，J＝6.9Hz)，7.30(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝6.6Hz)，7.71(d，1H，J＝2.1Hz)，8.64(d，1H，J＝6.9Hz)，9.25(d，1H，J＝6.6Hz).按C10H6ClNO3计算分析：C，53.71；H，2.70；N，6.26。实测：C，54.27；H，2.86；N，6.23。
               实施例61
8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐步骤1：8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮-3
   -羧酸乙酯
在氮气氛下将实施例58步骤3的产物8-氯-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯(755mg，3.0mmol)悬浮于12ml无水吡啶中。所得溶液中加入6.0ml(6.0mmol)N-甲基哌嗪并将反应混合物加热至70℃保持8小时。然后将反应混合物真空浓缩除去所有的吡啶。干燥的剩余物(3.124g)溶于125ml二氯甲烷，二氯甲烷溶液用125ml饱和氯化钠水溶液(盐水)洗涤，含水层用125ml二氯甲烷萃取，合并的二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩、干燥得到1.01g标题化合物。步骤2：8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮-3
   -羧酸盐酸盐
溶于12ml THF的步骤1所得的0.865g(2.75mmol)8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯与16.5ml 0.5N氢氧化钠水溶液的混合物被搅拌并加热，于75℃下反应8小时。反应过程中将反应混合物中的THF蒸出。浓缩的反应混合物冷至环境温度并用10.5ml 1N盐酸水溶液调节pH值至2.0。水溶液真空浓缩除去～80％的水，用50ml 95％乙醇稀释浓缩物。过滤收集固体。用2×5ml乙醇洗涤并真空干燥得到期望产物。产物在乙醇/水(3∶1v/v)中重结晶得到0.332g(37％得率)标题化合物，熔点257-258℃：MS DCI-NH3：288(M-Cl)+；90％，244((M-Cl)-CO2H)+碱，270(M-Cl-H2O)+；IR(KBr)：3420(OH)，1645(C＝O)cm-1；1HNMR(TFA)d 3.20(m，3H)，3.52(dd，2H，J＝10Hz)，4.02(m，4H)，4.63(d，2H，J＝12Hz)，7.41(m，2H)，7.65(d，1H，J＝7.5Hz)，8.26(d，1H，J＝9Hz)，9.18(d，1H，J＝7.5Hz).按C15H18ClN3O3+0.5H2O计算分析：C，54.14；H，5.75；N，12.62。实测：C，54.23；H，5.54；N，12.64。
              实施例62
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-乙基-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐步骤1：4-氯-2-丙基-吡啶
1.5M LDA溶于己烷的溶液(100ml，150mmol)在异丙醇/干冰浴中冷至-60℃。在搅拌的LDA溶液中于氮气下滴入17.466g(137mmol)4-氯-2-甲基吡啶(实施例58步骤1的产物)溶于80ml无水THF的溶液，滴加时间大约0.5小时。反应混合物在-60℃下搅拌0.5小时后在大约20分钟时间里滴入10.95ml(137mmol)乙基碘溶于30ml无水THF的溶液。反应混合物在-60℃搅拌0.5小时后，使冷却浴缓慢(1.5小时)升温至-30℃。根据用5％甲醇-二氯甲烷溶液洗脱的硅胶TLC分析，反应已进行完全。反应混合物倒入冷盐水中并用二氯甲烷萃取含水混合物。有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。剩余物蒸馏得到12.667g(60％得率的标题化合物，沸点77-80℃(10mmHg)。步骤2：2-乙氧基-3-[4-氯-2-吡啶基]-戊烷-1，1-
   二羧酸二乙酯
在氮气氛和冰/水浴冷却条件下制得12.6ml(89.9mmol)二异丙基胺溶于20ml无水四氢呋喃(THF)的溶液。向此溶液中在大约30分钟的时间滴入36ml 2.5M正丁基锂(90mmol)的己烷溶液。溶液在0℃下搅拌30分钟后冷至-60℃。将12.66g(81.9mmol)步骤1得到的4-氯-2-丙基-吡啶溶于100ml无水THF的溶液在-60℃下滴加到胺溶液中，滴加时间30分钟，形成深红色溶液。溶液在-60℃下搅拌0.5小时后在大约30分钟的时间滴加16.55ml(81.9mmol)2-乙酯基-3-乙氧基-2-丙烯羧酸乙酯。在-60℃下继续搅拌0.5小时后在-20℃下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入冷盐水中并用二氯甲烷萃取含水混合物。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到35.48g标题化合物，产物无须精制即可在下步使用。步骤3：8-氯-1-乙基-4-H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯
35.48g(99.2mmol)步骤2得到的2-乙氧基-3-[4-氯-2-吡啶基]-戊烷-1，1-二羧酸二乙酯溶于1L二甲苯的溶液加热搅拌至150℃ 24小时后真空浓缩。剩余物用己烷和环己烷的混合物洗涤得到呈绿色固体的14.867g(54％得率)标题化合物；MS DCI-NH3M/Z：280(M+H)+，246(M-Cl)+，217(M-Cl-Et)+；1H NMR(CDCl3)d 1.31(t，3H，J＝7.5Hz)，1.43(t，3H，J＝7.2Hz)，2.78(q，2H，J＝7.5Hz)，4.43(q，2H，J＝7.2Hz)，7.10(dd，1H，J＝2.4Hz，8.1Hz)，7.70(d，1H，J＝2.4Hz)，8.32(s，1H)，9.40(d，1H，8.1Hz).步骤4：8-(3-(N-叔丁氧羰基)氨基-1-吡咯烷基)-1
   -乙基-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯
在氮气氛下将步骤3得到的8-氯-1-乙基-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯(1.20g，4.3mmol)溶于15ml无水吡啶。所得溶液中加入1.04g(5.59mmol)3-(N-叔丁氧羰基氨基吡咯烷)和1.8ml(12.9mmol)无水三乙胺并将反应混合物加热至60℃保持12小时。然后将反应混合物真空浓缩除去所有的吡啶。无水剩余物中加入乙醇(4ml)。混合物过滤得到0.421g期望产物固体。浓缩滤液并将剩余物置于硅胶闪色谱中先用2％溶于二氯甲烷的甲醇后用5％溶于二氯甲烷的甲醇洗脱精制得到另外的1.273g期望产物。标题化合物呈黄色固体，得率为92％(1.694g)并用于下步反应。步骤5：8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-乙基-4H-喹嗪
   -4-酮-3-羧酸盐酸盐
1.694g(3.94mmol)步骤4得到的8-(3-(N-叔丁氧羰基)-氨基-1-吡咯烷基)-1-乙基-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯溶于25ml三氟乙酸(THA)的溶液在室温下搅拌2小时。在真空中蒸去TFA并将剩余物溶于200ml甲醇。所得溶液中加入25g强碱性离子交换树脂并将混合物在环境温度下搅拌2小时。过滤混合物，滤液减压浓缩得到1.146g(88％得率)作为剩余物的8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-乙基-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯。剩余物溶于6ml THF并加入10.5ml 1M氢氧化钠水溶液。反应混合物加热至60℃保持2小时后提高反应温度至90℃保持2小时，以蒸去THF。浓缩的反应溶液倒入水中并用浓盐酸调节所得溶液的pH值至～2。过滤所得固体制得0.365g(31％得率)标题化合物，熔点：196-198℃；
MS DCI-NH3：302(M-Cl)+碱，258((M-Cl)-CO2H)+25％；IR(KBr)：3440(OH)，2960，1650(C＝O)，1500，1360，1280cm-1；1H NMR(TFA)d 1.41(t，3H，J＝7.5Hz)，2.39(q，2H，J＝7.5)，2.70(m，3H)，4.0(m，3H)，4.53(m，1H)，6.93(d，1H，J＝1.5Hz)，7.33(dd，1H，J＝9Hz，1.5Hz)，7.93(s，1H)，9.08(d，1H，J＝9Hz).按C16H20ClN3O3计算分析：C，56.98；H，5.97；N，12.44。实测：C，56.83；H，6.00；N，11.93。
                 实施例63
8-(3-丙氨酰基)氨基-吡咯烷基)-1-乙基-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸
用常规N-羟基琥珀酰亚胺偶联方法将3-氨基-1-苯甲基吡咯烷(I.Sumio和T.Matsuo，Japanese Kokai JP 5328161，1978年3月16日公布)与N-叔丁氧羰基丙氨酸(Boc-Ala)偶联。用炭载钯催化剂在甲醇中通过氢解除去1-苯甲基。随后3-(N-Boc-丙氨酰基)氨基吡咯烷与实施例62步骤3的产物8-氯-1-乙基-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯反应，按实施例62步骤4所述方法用3-(N-Boc-丙氨酰基)氨基吡咯烷代替3-(N-叔丁氧羰基氨基吡啶烷)得到其中氨基酸的氮被一个Boc基保护的8-(3-(N-丙氨酰基)氨基-吡咯烷基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸。Boc保护基通过标准水解方法用三氟乙酸和稀盐酸除去。
采用实施例63所列的方法或前面提到的其他常规缩合方法，可制得带一个氨基的本发明化合物的其他氨基酸衍生物。可单独或互相之间偶联的氨基酸的实例包括诸如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和类似的天然氨基酸，以及诸如环己基丙氨酸，环己基甘氨酸、氨基戊酸和类似的合成氨基酸。
               实施例64
1-乙基-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐步骤1：1-乙基-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-4H-喹嗪-
   4-酮-3-羧酸乙酯
实施例62步骤3的产物8-氯-1-乙基-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯(558mg，2.0mmol)在氮气氛下溶于10ml无水吡啶。所得溶液中加入600mg(6.0mmol)2-甲基哌嗪并将搅拌的反应混合物加热至65℃保持3小时。使反应混合物冷至环境温度后真空浓缩除去所有的吡啶。剩余物溶于60ml二氯甲烷并用60ml水洗涤二氯甲烷溶液。含水层用2×60ml二氯甲烷萃取，合并的二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩干燥得到690mg标题化合物。产物无须精制即可在下步使用。步骤2：1-乙基-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-4H-喹嗪-
   4-酮-3-羧酸盐酸盐
0.686g(2mmol)步骤1得到的1-乙基-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯在8ml THF中的悬浮液中加入8.0ml 1.0N氢氧化钠水溶液，加热并搅拌反应混合物，于65℃下反应3小时。反应过程中通过蒸馏除去反应混合物中的THF。浓缩的反应混合物冷至环境温度并用16ml 1N盐酸水溶液调节pH值至1-2。水溶液真空浓缩除去水并将剩余物悬浮于10ml水中。过滤收集固体并真空干燥得到385mg(55％得率)标题化合物，熔点＞295℃；MS DCI-NH3：316(M-Cl)+；IR(KBr)：3420(OH)，1720(C＝O)cm-1；1H NMR(TFA)d 1.50(t，3H，J＝7.5Hz)，1.70(d，3H，J＝6Hz)，3.00(q，2H，J＝7.5Hz)，3.70-4.10(m，6H)，4.55(m，1H)，4.60(m，1H)，7.40(d，1H，J＝3.0Hz)，7.68(dd，1H，J＝3.0Hz，8.4Hz)，8.18(s，1H)，9.19(d，1H，J＝8.4Hz).对C17H22ClN3O3+H2O计算分析：C，55.21；H，6.54；N，11.36。实测：C，55.19；H，6.07；N，11.34；
             实施例65
1-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐步骤1：1-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-
   4-酮-3-羧酸乙酯
实施例62步骤3的产物8-氯-1-乙基-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯(279mg，1.0mmol)在氮气氛下溶于5ml无水吡啶。所得溶液中加入2ml(2.0mmol) N-甲基哌嗪，搅拌的反应混合物于85℃加热2.5小时。使反应混合物冷至环境温度后真空浓缩除去所有的吡啶。剩余物溶于50ml二氯甲烷并用50ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤二氯甲烷溶液。含水层用3×50ml二氯甲烷萃取，合并的二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩并干燥得到343mg标题化合物，熔点94-96℃；MS  DCI-NH3：344(M+H)+。步骤2：1-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-
    4-酮-3-羧酸盐酸盐
向171mg(0.5mmol)步骤1得到的1-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯溶于4ml THF的溶液中加入4.0ml 1.0N氢氧化钠水溶液，加热并搅拌反应混合物于75℃下反应4.5小时。反应混合物冷至环境温度并用5ml 1M盐酸水溶液调节pH值至2。水溶液真空浓缩至～5ml，固体由过滤收集并真空干燥得到120mg(68％得率)标题化合物，熔点293-294℃(分解)；MS DCI-NH3：316(M-Cl)+90％，272((M-Cl)-CO2H)+碱：IR(KBr)：3420(OH)，1695(C＝O)，1640(C＝O)cm-1；1H NMR(TFA)d 1.47(t，3H，J＝7.5Hz)，3.00(q，2H，J＝7.5Hz)，3.23(s，3H)，3.55(dd，2H，J＝9Hz)，4.12(m，4H)，4.65(d，2H，J＝15Hz)，7.40(s，1H)，7.67(d，1H，J＝9Hz)，8.18(s，1H)，9.20(d，1H，J＝7.5Hz).对C17H22ClN3O3计算分析：C，56.59；H，6.42；N，11.64。实测：C，56.86；H，6.19；N，11.60。
              实施例66
4-氯-5-氟-2-甲基吡啶步骤1：2-(5-硝基-2-吡啶基)-1，3-丙烷二羧酸酯
在装有滴液漏斗和机械搅拌器的2L 3颈圆底烧瓶中将氢化钠(20.2g NaH己烷悬浮液，0.504mol)在氮气氛中悬浮于600ml无水THF。悬浮液在冰浴中冷至0℃。将71.8ml(0.473mmol)丙二酸二乙酯溶于60ml无水THF的溶液在大约1小时的时间里滴到氢化钠悬浮液中。加入和氢气挥发结束后反应混合物在0℃搅拌20分钟。在大约25分钟的时间里将50g(0.315mmol)2-氯-2-硝基吡啶溶于150ml无水THF的溶液滴入混合物。撤除冰浴并将深红色溶液在环境温度下搅拌48小时。以相同的规模重复这些步骤。含有产物的二种溶液浓缩至～500ml并倒入1L 10％碳酸氢钠水溶液和1L盐水的混合物中。含水混合物用3×500ml二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到一固体剩余物。剩余物在乙醇中结晶并用己烷洗涤结晶得到140g(79％得率)标题化合物，为亮黄色固体；MS DCI-NH3M/Z：283(M+H)+碱，253((M+H)-C2H5)+碱；1H NMR(CDCl3)d 1.30(t，6H，J＝7.5Hz)，4.26(q，2H，J＝6.0Hz)，4.29(q，2H，J＝6.0Hz)，5.08(s，1H)，7.77(dd，1H，J＝9.0Hz，0.6Hz)，8.49(dd，1H，J＝3.0Hz，9.0Hz)，9.38(dd，1H，J＝3.0Hz，9.0Hz).步骤2：5-硝基-2-甲基吡啶
102.0g(0.361mmol)步骤1得到的2-(5-硝基-2-吡啶基)-1，3-丙烷二羧酸酯干600ml 20％硫酸水溶液的悬浮液被加热至95℃保持24小时。所得溶液倒在1kg冰上并用50％氢氧化钠水溶液调节含水混合物的pH值在10-12的范围内。沉淀物被过滤并溶于乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液经无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩得一固体剩余物。剩余物用己烷洗涤。过滤除去己烷并将固体干燥得到45.86g(92％得率)标题化合物；1H NMR(CDCl3)d2.71(d，3H)，7.36(d，1H，J＝9.0Hz)，8.37(dd，1H，J＝3.0Hz，9.0Hz)，9.33(d，1H，J＝3.0Hz).步骤3：5-氨基-2-甲基吡啶
步骤2的产物5-硝基-2-甲基吡啶(45.86g，0.332mmol)溶于200ml甲醇并将1.15g 10％炭载钯加到所得溶液中。反应混合物在环境温度和4大气压氢气下氢化。在45μMillipore过滤器中过滤除去钯催化剂，滤液真空浓缩得到33.96g(95％得率)标题化合物，为褐色固体；1H NMR(CDCl3)d 2.42(s，3H)，3.54(brs，2H)，6.91(m，2H)，8.00(m，1H).步骤4：5-氟-2-甲基吡啶
步骤3得到的5-氨基-2-甲基吡啶(20g，0.185mmol)溶于105ml乙醇的溶液冷至0℃。四氟硼酸(48％水溶液，55ml)加到冷的5-氨基甲基吡啶溶液中并将盛所得溶液的烧瓶称重。将亚硝酸乙酯鼓泡通入冷溶液中直到加入量为13.88g(0.185mmol)。加入时间大约1.25分钟。加入完毕后，反应溶液在0℃静置15分钟，在此期间将过量亚硝酸乙酯从溶液中蒸发出来。乙醚(120ml)加到反应混合物中以确保四氟硼酸盐的完全沉淀。在0℃下保持30分钟后过滤混合物。滤饼用200ml乙醚和300ml己烷先后洗涤。固体转移至含有大约300ml己烷和10.75g(0.185mol)氟化钾的1L烧瓶中。在大约4.5小时的时间里将混合物加热至40℃。橙色固体转变为黑色油质固体。滗去己烷并将剩余物冷至0℃。用大约200ml 50％氢氧化钠与冷的剩余物一同研制。混合物与重复处理过程所得的物质合并，合并的含水混合物蒸汽蒸馏。在92℃至100℃之间收集的含水馏分用二份二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取物在无水硫酸钠上干燥，过滤并加到在62℃至65℃之间收集的(己烷)馏分中。产物以溶液形式用于下步合成。步骤5：5-氟-2-甲基吡啶-N-氧化物
在剧烈搅拌的同时将冷的40％过乙酸溶液(150ml冰醋酸中小心地加入50ml 30％过氧化氢溶液制得)在0℃下加到步骤4得到的5-氟-2-甲基吡啶溶液中。加热反应混合物于回流温度(50℃)反应4天后将反应混合物倒入600ml冰水中。含水混合物中加入碳酸钾调节pH值至9后于环境温度下搅拌4小时。含水溶液用二氯甲烷连续萃取24小时，二氯甲烷萃取物经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到30.8g(22％得率)标题化合物，MS DCI-NH3M/Z：128(M+H)+碱；1H NMR(CDCl3)d 2.48(s，3H)，7.00(ddd，1H)，7.22(dd，1H)，8.22(dd，1H).步骤6：5-氟-4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物
反应在一个连接含有氢氧化钠水溶液的气体洗涤器的烧瓶中进行。步骤5的产物5-氟-2-甲基吡啶-N-氧化物(1.0g，7.86mmol)冷至0℃并在搅拌的同时慢慢加入浓硫酸(4.2ml)。然后在0℃下将固体硝酸钾(1.27g，12.5mmol)加到此混合物中，加入分小批量在大约45分钟的时间里加完。使反应混合物热至环境温度并在环境温度下搅拌1小时。硝酸钾溶解不完全，反应混合物加热至50℃保持0.5小时后在100℃下保持18小时。均相反应溶液倒入冰中并用固体碳酸钾调节所得水溶液的pH值至9。水溶液随后用3×80ml二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到1.084g(80％得率)标题化合物黄色固体，熔点：107-108℃；MS DCI-NH3M/Z：190(M+NH4)+10％，173(M+H)+30％，157(M-O)+50％；1H NMR(CDCl3)d 2.48(s，3H)，8.05(d，1H，J＝9.0Hz)，8.31(d，1H，J＝6.0Hz)。步骤7：4-氯-5-氟-2-甲基吡啶-N-氧化物
步骤6的产物5-氟-4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物(3.56g，20.6mmol)溶于30ml浓(37.5％)盐酸中，所得溶液被加热并搅拌于110℃下反应48小时后真空浓缩。水(30ml)加到剩余物中并用碳酸钠调节所得水溶液的pH值至9-10。水溶液随后用3×50ml二氯甲烷萃取，合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩。产物在己烷中结晶得到1.8g(55％得率)标题化合物，熔点92-93℃；MS DCI-NH3M/Z：179(M+NH4)+30％，162(M+H)+碱，146(M-O)+60％；1H NMR(CDCl3)d 2.46(s，3H)，7.30(d，1H，J＝9.0Hz)，8.26(d，1H，J＝4.5Hz)；IR(氯仿溶液)1605(N-O)，1180(C-F)cm-1.对C6H5ClFNO计算分析：C，44.61；H，3.12；N，8.62。实测：C，44.89；H，3.25；N，9.40。步骤8：4-氯-5-氟-2-甲基吡啶
在装有机械搅拌器、冷凝器和温度计的三颈烧瓶中将步骤7所得的4-氯-5-氟-2-甲基吡啶-N-氧化物(12.43g，76.93mmol)溶于52ml冰醋酸。在室温下将铁粉(6.45g，115.5mmol)加到溶液中，反应混合物小心地加热至35-40℃。在30℃下保持10分钟后发生放热反应使反应温度升至120℃并且反应混合物变成非常深的棕色溶液。将烧瓶转移至冷水浴中，溶液温度降至环境温度。然后将反应混合物倒在冰上。所得含水混合物用碳酸钾调节pH值至9并用水蒸汽蒸馏。于92-96℃收集的含水馏分用三份二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥、过滤和蒸馏得到15.91g(71％得率)标题化合物，沸点138-140℃；MS GC-MSM/Z：146(M+H)+；1H NMR(CDCl3)d 2.53(s，3H)，7.23(d，1H，J＝6.0Hz)，8.37(s，1H).
                 实施例67
3，4-二氯-5-氟-2-甲基吡啶
向溶于冷却至-45℃的20ml氯仿中的0.87g(6mmol)实施例66的产物4-氯-5-氟-2-甲基吡啶中加入0.75ml叔丁基次氯酸酯。反应混合物在-45℃下搅拌2小时并且在0℃下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入水中，所得含水混合物用二氯甲烷萃取，有机溶液经无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩和蒸馏得到标题化合物。
               实施例68
3-溴-4-氯-5-氟-2-甲基吡啶
按L.van der Does和H.J.Hertog在Rec Trav Chim 81：864(1965)中所述的那样在含65％三氧化硫的发烟硫酸中用溴处理实施例66产物4-氯-5-氟-2-甲基吡啶得到标题化合物，处理温度80℃、时间7小时。
                实施例69
4-氯-3，5-二氟-2-甲基吡啶
按O.Lerman等在J.Org Chem，49：806-813(1984)中所述的那样，4-氯-5-氟-2-甲基吡啶用1.1当量的乙酰次氯酸盐(acetyl hypofluorite)处理得到标题化合物。
               实施例70
4-氯-5-氟-2-丙基-吡啶
二异丙基胺(924μl，6.59mmol)溶于9ml无水THF并将所得溶液在冰浴中冷至0℃。通过注射器将正丁基锂(3.07ml 2.05M THF溶液，6.29mmol)加到胺溶液中，所得溶液在0℃搅拌30分钟。然后将二异丙基氨基化锂(LDA)溶液在异丙醇/干冰浴中冷至-50℃，向冷LDA溶液在大约15分钟时间里由加液漏斗滴入实施例64产物4-氯-5-氟-2-甲基吡啶(435μl，3.0mmol)溶于9ml THF的溶液。反应溶液变成深橙棕色。反应溶液在-50℃至-45℃的温度范围内搅拌5小时后在大约15分钟的时间冷至-78℃。一次性加入乙基碘(792μl，9.9mmol)并将反应溶液在-78℃下搅拌20分钟。然后将反应溶液倒入60ml 10％氯化铵水溶液中使反应急停。含水混合物用2×50ml二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩，剩余物蒸馏得到标题化合物，沸点80-82℃(12mmHg)；MS DCI-NH3M/Z：174(M+H)+40％；1H NMR(CDCl3)d 0.96(t，3H，J＝7.5Hz)，1.73(spt，2H，J＝7.5Hz)，2.73(t，2H，J＝7.5Hz)，7.21(d，1H，J＝6.0Hz)，8.38(s，1H).
                 实施例71
3，4-二氯-5-氟-2-丙基-吡啶
按实施例67所述的步骤并用4-氯-5-氟-2-丙基-吡啶(实施例70的产物)代替4-氯-5-氟-2-甲基吡啶(实施例66的产物)可制得标题化合物。
              实施例72
3-溴-4-氯-5-氟-2-丙基吡啶
按实施例68所述的步骤并用4-氯-5-氟-2-丙基吡啶(实施例70的产物)代替4-氯-5-氟-2-甲基吡啶(实施例66的产物)可制得标题化合物。
                 实施例73
4-氯-3，5-二氟-2-丙基-吡啶
按实施例69所述的步骤并用4-氯-5-氟-2-丙基-吡啶(实施例70的产物)代替4-氯-5-氟-2-甲基吡啶(实施例66的产物)可制得标题化合物。
               实施例74
1-乙基-7-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62步骤2和实施例65所述方法并用4-氯-5-氟-甲基吡啶(实施例66的产物)代替4-氯甲基吡啶可制得标题化合物。
              实施例75
1-乙基-7-氟-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62步骤2和实施例65所述方法，用4-氯-5-氟-甲基吡啶(实施例66的产物)代替4-氯甲基吡啶并用2-甲基哌嗪代替N-甲基哌嗪可制得标题化合物。
               实施例76
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-乙基-7-氟-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62所述方法并用4-氯-5-氟-甲基吡啶(实施例66的产物)代替4-氯甲基吡啶可制得标题化合物。
               实施例77
9-氯-1-乙基-7-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62步骤2和实施例65所述方法，用3，4-二氯-5-氟-甲基吡啶(实施例67的产物)代替4-氯甲基吡啶制得标题化合物。
              实施例78
9-氯-1-乙基-7-氟-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62步骤2和实施例65所述方法，用3，4-二氯-5-氟甲基吡啶(实施例67的产物)代替4-氯甲基吡啶并用2-甲基哌嗪代替N-甲基哌嗪可制得标题化合物。
             实施例79
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-9-氯-1-乙基-7-氟-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62所述方法，用3，4-二氯-5-氟甲基吡啶(实施例67的产物)代替4-氯甲基吡啶制得标题化合物。
              实施例80
9-溴-1-乙基-7-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62步骤2和实施例65所述，用3-溴-4-氯-5-氟甲基吡啶(实施例68的产物)代替4-氯甲基吡啶制得标题化合物。
              实施例81
9-溴-1-乙基-7-氟-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62步骤2和实施例65所述方法，用3-溴-4-氯-5-氟-甲基吡啶(实施例68的产物)代替4-氯甲基吡啶并用2-甲基哌嗪代替N-甲基哌嗪可制得标题化合物。
              实施例82
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-9-溴-1-乙基-7-氟-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62所述方法，用3-溴-4-氯-5-氟-甲基吡啶(实施例68的产物)代替4-氯甲基吡啶制得标题化合物。
                实施例83
7，9-二氟-1-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62步骤2和实施例65所述方法，用4-氯-3，5-二氟甲基吡啶(实施例69的产物)代替4-氯甲基吡啶制得标题化合物。
                 实施例84
7，9-二氟-1-乙基-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62步骤2和实施例65所述方法，用4-氯-3，5-二氟甲基吡啶(实施例69的产物)代替4-氯甲基吡啶并用2-甲基哌嗪代替N-甲基哌嗪制得标题化合物。
               实施例85
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-7，9-二氟-1-乙基-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62所述方法，用4-氯-3，5-二氟甲基吡啶(实施例69的产物)代替4-氯甲基吡啶制得标题化合物。
              实施例86
1-环丙基-7-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62步骤1和2以及实施例65所述方法，用4-氯-5-氟甲基吡啶(实施例66的产物)代替4-氯甲基吡啶并用环丙基碘代替乙基碘制得标题化合物。
               实施例87
1-环丙基-7-氟-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62步骤1和2所述方法，用4-氯-5-氟甲基吡啶(实施例66的产物)代替4-氯甲基吡啶并用环丙基碘代替乙基碘，按实施例65所述方法，同时用2-甲基哌嗪代替N-甲基哌嗪制得标题化合物。
              实施例88
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62所述方法，用4-氯-5-氟甲基吡啶(实施例66的产物)代替4-氯甲基吡啶，同时用环丙基碘代替乙基碘制得标题化合物。
               实施例89
9-氯-1-环丙基-7-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62步骤1和2所述方法，用3，4-二氯-5-氟甲基吡啶(实施例67的产物)代替4-氯甲基吡啶并用环丙基磺代替乙基碘，同时按实施例65所述方法制得标题化合物。
             实施例90
9-氯-1-环丙基-7-氟-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62步骤1和2所述方法，用3，4-二氯-5-氟甲基吡啶(实施例67的产物)代替4-氯甲基吡啶并用环丙基碘代替乙基碘，同时按实施例65所述方法，用2-甲基哌嗪代替N-甲基哌嗪制得标题化合物。
               实施例91
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-9-氯-1-环丙基-7-氟-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62所述方法，用3，4-二氯-5-氟甲基吡啶(实施例67的产物)代替4-氯甲基吡啶并用环丙基碘代替乙基碘制得标题化合物。
               实施例92
9-溴-1-环丙基-7-氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62步骤1和2所述方法，用3-溴-4-氯-5-氟甲基吡啶(实施例68的产物)代替4-氯甲基吡啶并用环丙基碘代替乙基碘，同时按实施例65所述方法，制得标题化合物。
             实施例93
9-溴-1-环丙基-7-氟-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62步骤1和2所述方法，用3-溴-4-氯-5-氟甲基吡啶(实施例68的产物)代替4-氯甲基吡啶并用环丙基碘代替乙基碘，同时按实施例65所述方法，用2-甲基哌嗪代替N-甲基哌嗪制得标题化合物。
              实施例94
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-9-溴-1-环丙基-7-氟-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62所述方法，用3-溴-4-氯-5-氟甲基吡啶(实施例68的产物)代替4-氯甲基吡啶并用环丙基碘代替乙基碘，制得标题化合物。
                实施例95
1-环丙基-7，9-二氟-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62步骤1和2所述方法，用4-氯-3，5-二氟甲基吡啶(实施例69的产物)代替4-氯甲基吡啶并用环丙基碘代替乙基碘，同时按实施例65所述方法，制得标题化合物。
               实施例96
1-环丙基-7，9-二氟-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例62步骤1和2所述方法，用4-氯-3，5-二氟甲基吡啶(实施例69的产物)代替4-氯甲基吡啶并用环丙基碘代替乙基碘，同时按实施例65所述方法，用2-甲基哌嗪代替N-甲基哌嗪制得标题化合物。
             实施例97
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7，9-二氟-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例6 2所述方法，用4-氯-3，5-二氟甲基吡啶(实施例69的产物)代替4-氯甲基吡啶并用环丙基碘代替乙基碘制得标题化合物。
               实施例98
7-氟-1-甲氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐步骤1：4-氯-5-氟-α-溴-2-甲基吡啶
在一个干燥的烧瓶中将实施例66的产物4-氯-5-氟-2-甲基吡啶(2.9g，20mmol)溶于50ml 1，2-二氯乙烷。所得溶液在搅拌的同时加热至75℃并加入4.09g(23mmol)N-溴琥珀酰亚胺，然后加入100mG(0.7mmol)2，2-偶氮二异丁腈(AIBN)自由基引发剂。反应混合物在75℃下搅拌24小时后用450ml二氯甲烷稀释并用3×400ml水洗涤。有机层被分离并在无水硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩。剩余物真空干燥得到3.5g(69％得率)标题化合物，为琥珀色油；
1H NMR(CDCl3)d 4.50(s，2H)，7.54(d，1H)，8.44(s，1H)。步骤2：4-氯-5-氟-2-(N-甲基氨甲基)-吡啶
在一个压力管中将步骤1得到的4-氯-5-氟-α-溴-2-甲基吡啶(1.37g，6.1mmol)溶于15ml甲醇。将甲胺(3ml 40％水溶液)加到管中并密封管子。反应混合物在环境温度下搅拌26小时后减压除去溶剂。剩余物中加入50ml 10％碳酸钠水溶液，所得含水混合物用3×50ml二氯甲烷萃取。有机合并萃取物在无水硫酸钠上干燥、过滤并减压浓缩。剩余物真空干燥得到754mg(70％得率)标题化合物；MS DCI-NH3M/Z：175(M+H)+碱；1H NMR(CDCl3)d 2.50(s，3H)，3.90(s，2H)，7.47(d，1H)，8.42(s，1H).步骤3：N-(4-氯-5-氟-2-吡啶基)甲基-N-甲基-N
   -(2，2-二甲基乙基)-甲脒
步骤2得到4-氯-5-氟-2-(N-甲基氨甲基)-吡啶(650mg，3.72mmol)溶于15ml甲苯。所得溶液中加入2.3ml(15mmol)N，N-二甲基-N-(2，2-二甲基乙基)-甲脒，然后再加入40mg(0.3mmol)硫酸铵。反应混合物在搅拌的同时加热至回流温度保持28小时后冷至环境温度。减压除去溶剂，剩余物真空干燥得到560mg(59％得率)标题化合物；
MS DCI-NH3M/Z：175(M+H)+73％，203((M+H)-Cl-F)+碱；1H NMR(CDCl3)d 1.17(s，3H)，1.19(s，9H)，2.83(d，2H)，4.47(s，1H)，7.43(d，1H，J＝3Hz)，8.40(dd，1H)，J＝3Hz，1.5Hz).步骤4：2-乙氧基-3-(5-氟吡啶-2-基)-3-[N-甲
基-N-(2″，2″-二甲基乙基)甲基氨基]-丙烷-1，1
-二羧酸二乙酯
在氮气氛下将二异丙基氨基化锂(LDA：16ml 1.5M 己烷溶液)加到8ml无水THF中，并在异丙醇/干冰浴中将所得溶液冷至-70℃。将3.41g(19.6mmol)步骤3得到的N-(4-氯-5-氟-2-吡啶基)甲基-N-甲基-N-(2，2-二甲基乙基)-甲脒溶于25ml无水THF的溶液在大约30分钟的时间里滴加到LDA的冷却溶液中。在-70℃下搅拌溶液0.5小时后在大约30分钟的时间里滴入4.04ml(19.6mmol)乙氧基亚甲基丙二酸酯溶于18ml无水THF的溶液。反应混合物由深红色变为橙色。在-70℃下搅拌0.5小时后使反应溶液热至-20℃并在-20℃下搅拌1小时。加入1.3ml冰醋酸使反应在-20℃下急停并移去冷却浴。20分钟后将反应溶液倒入5％碳酸氢钠水溶液中。含水混合物用二氯甲烷萃取，有机萃取物在无水硫酸钠上干燥、过滤并减压浓缩。剩余物在硅胶色谱柱上精制得到标题化合物。步骤5：2-乙氧基-3-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲氨基-
   丙烷-1，1-二羧酸二乙酯
2mmol(0.8g)步骤4得到的2-乙氧基-3-(5-氟吡啶-2-基)-3-[N-甲基-N-(2″，2″-二甲基乙基)甲基氨基]-丙烷-1，1-二羧酸二乙酯、16mmol肼和6mmol冰醋酸溶于20ml95％乙醇的溶液在氮气中加热至50℃保持约15小时。在冷却后，真空除去溶剂，剩余物用乙醚萃取。醚溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩得到标题化合物。步骤6：8-氯-7-氟-1-甲氨基-4H-喹嗪-4-酮-3-
   羧酸乙酯
在装有温度计、滴液漏斗和空气冷却冷凝管的三颈烧瓶中将80mlDowtherm A用加热套在氮气下加热至235℃。通过滴液漏斗将3.9g(12.4mmol)步骤5得到的2-乙氧基-3-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲氨基-丙烷-1，1-二羧酸二乙酯溶干45ml Dowtherm A的溶液在大约1.5小时的时间里滴加到加热搅拌的Dowtherm A中。加入结束后，所得溶液加热至～200℃保持1小时然后冷至环境温度。将溶液倒入500ml己烷中形成沉淀。沉淀由过滤收集后用5×100ml己烷洗涤并干燥，得到标题化合物。步骤7：7-氟-1-甲氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H
   -喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯
在氮气氛下将步骤6的产物8-氯-7-氟-1-甲氨基-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯(899mg，3.0mmol)悬浮于12ml无水吡啶中。所得溶液中加入6.0ml(6.0mmol)N-甲基哌嗪并将反应混合物加热至70℃保持8小时。随后反应混合物真空浓缩除去所有的吡啶。干燥的剩余物溶于125ml二氯甲烷并用125ml盐水洗涤二氯甲烷溶液。含水层用125ml二氯甲烷萃取，合并的二氯甲烷经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩、干燥得到标题化合物。步骤8：8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮-3
   -羧酸盐酸盐
1g(2.75mmol)步骤7得到的7-氟-1-甲氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯溶于12ml THF和16.5ml 0.5N氢氧化钠水溶液的混合物被加热并搅拌，于75℃下反应8小时。反应过程中通过蒸馏除去反应混合物中的THF 。浓缩的反应混合物冷至环境温度并用10.5ml 1N盐酸水溶液调节pH值至2.0。含水溶液在真空下浓缩除去～80％的水，浓缩物用50ml 95％乙醇稀释。固体通过过滤收集、用2×5ml乙醇洗涤并真空干燥得到期望产物。
                 实施例99-116
按实施例98所述方法并在步骤7中用所列的合适的胺代替N-甲基哌嗪可制备表3中公开的具有下述通式的实施例99-116化合物。
Figure A9419447901311
表3实施例号                 R2                       实施例号             R2
Figure A9419447901321
*象实施例58中所述的那样将胺保护和脱保护。
                 实施例117
7，9-二氟-1-甲基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
按实施例98所述方法并用4-氯-3，5-二氟-2-甲基吡啶(实施例69的产物)代替4-氯-5-氟-2-甲基吡啶(实施例66的产物)制得标题化合物。
                实施例118-135
按实施例98所述方法，用4-氯-3，5-二氟-2-甲基吡啶(实施例69的产物)代替4-氯-5-氟-2-甲基吡啶(实施例66的产物)，同时用所列合适的胺代替N-甲基哌嗪即可制得表4公开的具有下述通式的实施例118-135化合物。
表4实施例号No.           R2                  实施例号No.           R2 *象实施例58中所述的那样将胺保护和脱保护。
            实施例136
1-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，9-三氟-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐步骤1：3，4，5，6-四氟-2-甲基吡啶
按实施例66步骤6所述方法将2，3，4，5，6-五氟吡啶(购自AldichChemical Co.)氧化为对应的N-氧化物。2，3，4，5，6-五氟吡啶N-氧化物按F.Binns和H.Suschitsky在Chemical Communications，750-751(1970)和J.Chem Soc(C)，1223-1231(1971)中所述的那样在环境温度下用一当量溶于乙醚的甲基碘化镁处理。反应混合物用氯化铵水溶液处理并用乙醚萃取。醚溶液经无水硫酸镁干燥、过滤和减压浓缩，粗产物在硅胶柱上层析得到2-甲基-3，4，5，6-四氟吡啶N-氧化物(3，4，5，6-四氟-2-甲基吡啶)。然后按实施例66步骤8所述方法将N-氧化物还原得到标题化合物。步骤2：2-丙基-3，4，5，6-四氟吡啶
在异丙醇/干冰浴中将1.5M LDA的己烷溶液(100ml，150mmol)冷至-60℃。在氮气中将22.617g(137mmol)步骤1的产物3，4，5，6-四氟-2-甲基吡啶溶于80ml无水THF的溶液在0.5小时的时间里滴加到搅拌着的LDA溶液中。反应混合物在-60℃下搅拌0.5小时后滴入10.95ml(137mmol)乙基碘溶于30ml无水THF的溶液，滴加时间20分钟。反应混合物在-60℃下搅拌0.5小时后使冷却浴缓慢(1.5小时)升至-30℃。反应混合物倒入冷盐水中，含水混合物用二氯甲烷萃取。有机萃取物经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩。将剩余物蒸馏得到标题化合物。步骤3：2-乙氧基-3-[3，4，5，6-四氟-2-吡啶基]-戊烷
-1，1-二羧酸二乙酯
在氮气氛和冰/水浴冷却条件下制得12.6ml(89.9mmol)二异丙基胺溶于20ml无水四氢呋喃(THF)的溶液。将36ml 2.5M正丁基锂(90mmol)的己烷溶液在30分钟的时间滴加到上述溶液中。溶液在0℃下搅拌30分钟后冷却到-60℃。将15.82g(81.9mmol)步骤2所得的2-丙基-3，4，5，6-四氟吡啶溶于100ml无水THF的溶液在30分钟的时间里滴加到-60℃的胺溶液中。所得溶液在-60℃下搅拌0.5小时后将16.55ml(81.9mmol)2-乙酯基-3-乙氧基-2-丙烯羧酸乙酯在30分钟的时间里滴入。继续在-60℃下搅拌0.5小时后在-20℃下搅拌1.5小时。反应混合物倒入冷盐水中，含水混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到35.48g标题化合物。产物无须精制即可在下步中使用。步骤4：1-乙基-6，7，8，9-四氟-4H-喹嗪-4-酮-3-羧
   酸乙酯
40.61g(99.2mmol)步骤3所得的2-乙氧基-3-[4-氯-2-吡啶基]-戊烷-1，1-二羧酸二乙酯溶于1L二甲苯的溶液被加热并搅拌于150℃反应24小时后真空浓缩，剩余物用己烷和环己烷的混合物洗涤得到标题化合物。步骤5：1-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，9-三氟
   -4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯
在氮气氛中将步骤4得到的8-氯-1-乙基-6，7，8，9-四氟-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯(317mg，1.0mmol)溶于5ml无水吡啶。所得溶液中加入2ml (2.0mmol)N-甲基哌嗪并将搅拌的反应混合物加热至85℃反应2.5小时。使反应混合物冷至环境温度后真空浓缩除去所有的吡啶。剩余物溶于50ml二氯甲烷并用50ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤二氯甲烷溶液。含水层用3×50ml二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩、干燥得到标题化合物。步骤6：1-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，9-三氟
   -4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
向步骤5得到的199mg(0.5mmol)1-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，9-三氟-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯溶于4ml THF的溶液中加入4.0ml 1.0N氢氧化钠水溶液，反应混合物被加热并搅拌于75℃反应4.5小时。反应混合物冷至环境温度并用5ml 1N盐酸水溶液调节pH值至2。含水溶液真空浓缩至～5ml，过滤收集固体，固体经真空干燥得到标题化合物。
            实施例137
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-乙基-6，7，9-三氟-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐步骤1：8-(3-(N-叔丁氧羰基)氨基-1-吡咯烷基)-1
   -乙基-6，7，9-三氟-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯
在氮气氛中将实施例136步骤3所得的-6，7，8，9-四氟-1-乙基-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯(1.26g，3.97mmol)溶于20ml无水吡啶。向所得溶液加入1.85g(9.92mmol)3-(N-叔丁氧羰基氨基)吡咯烷溶于5ml无水吡啶的溶液并将反应混合物加热至70℃保持4.5小时。随后反应混合物真空浓缩除去所有的吡啶。干燥的剩余物(3.124g)在硅胶色谱上精制得到标题化合物。步骤2：8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-乙基-6，7，9-三
   氟-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸盐酸盐
1.11g(2.2mmol)步骤1所得的8-(3-(N-叔丁氧羰基)氨基-1-吡咯烷基)-1-乙基-6，7，9-三氟-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯溶于20ml三氟乙酸(TFA)的溶液在环境温度下搅拌2小时。真空蒸发除去TFA并将剩余物溶于200ml甲醇。向所得溶液中加入4.5g强碱性离子交换脂并将混合物在环境温度下搅拌1小时。过滤混合物并将滤液减压浓缩得到剩余物粗8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-乙基-6，7，9-三氟-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯。将剩余物溶于5ml THF并加入11ml 1M氢氧化钠水溶液。反应混合物加热至60℃保持1小时后将反应温度升至85℃蒸去THF。浓缩的反应溶液用20ml水稀释并用浓盐酸调节所得溶液的pH值至0。真空浓缩水溶液。剩余物在乙醇∶异丙醇∶水(4∶4∶1v/v/v)中结晶后在乙醇/水中重结晶得到标题化合物。
             实施例138
1-乙基-8-(3-(N-正缬氨酰)氨基-吡咯烷基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸
用常规N-羟基琥珀酰亚胺偶联方法将3-氨基-1-苯甲基吡咯烷(I.Sumio和T.Matsuo，Japanese Kokai JP 5328161，1978年3月16日公开)与N-叔丁氧羰基正缬氨酸(Boc-nval)偶联。在甲醇中用炭载钯催化剂通过氢解除去1-苯甲基。然后3-(N-BOC-正缬氨酰)氨基吡咯烷与实施例137步骤1中所述的6，7，8，9-四氟-1-乙基-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯反应，用3-(N-BOC-正缬氨酰)氨基吡咯烷代替3-(N-叔丁氧羰基氨基)吡咯烷得到其中氨基酸的N被一个Boc基保护的1-乙基-8-(3-(N-正缬氨酰)氨基-吡咯烷基)-4H-喹嗪-4-酮-3-羧酸。BOC保护基通过标准水解方法用三氟乙酸和稀盐酸水溶液除去。
采用实施例138所列的方法或前面提到的其他常规缩合方法，可制得带一个氨基的本发明化合物的其他氨基酸衍生物。可单独或互相之间偶联的氨基酸的实例包括诸如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和类似的天然氨基酸，以及诸如环己基丙氨酸，环己基甘氨酸、氨基戊酸和类似的合成氨基酸。
                    实施例139-155
按实施例136或实施例137所述方法并用所列合适的胺代替N-甲基哌嗪或3-(N-叔丁氧羰基氨基)吡咯烷即可制得表5公开的具有下述通式的实施例139-155化合物。
表5实施例号No.            R2                   实施例号No.             R2
Figure A9419447901401
*象实施例58中所述的那样将胺保护和脱保护。
              实施例156
11，12-二氢-7-氟-12-甲基-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-吡喃并[i，j]喹嗪-4-酮-3-羧酸步骤1：4-氯-3，5-二氟-2-(1-(2-四氢吡喃基)氧
   基-2-丙基)吡啶
12.8g(150mmol)2-氯-1-丙醇的溶液溶于200ml丙酮。向所得溶液中加入40g无水氯化铁和30g(200mmol)碘化钠。反应混合物在室温下搅拌24小时后过滤除去氯化钠。蒸发溶剂得到相应的-2-碘-1-丙醇。碘代醇溶于200ml二氯甲烷并用20.5ml(225mmol)3，4-二氢-2H-吡喃和50mg对甲苯磺酸处理。反应混合物在室温下搅拌数小时后倒入200ml 5％碳酸氢钠水溶液中。含水混合物用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥、过滤和减压浓缩得到THP保护的2-碘-1-丙醇。
在正氮气氛下溶于150ml干燥THF的4-氯-3，5-二氟-2-甲基吡啶(16.5g，100mmol)溶液在-78℃下用73ml 1.5M二异丙基氨基化锂(LDA)处理。在-78℃搅拌30分钟后搅拌并滴加2.70g(100mmol)THP-保护的1-碘-2-丙醇溶于150ml THF的溶液。反应混合物在-78℃下搅拌数小时后缓慢热至-20℃。将反应混合物倒入400ml饱和氯化铵水溶液使反应停止。将水层分出并用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到标题化合物。步骤2：4-氯-3，5-二氟-2-(1-羟基-2-丙基)吡啶
步骤1的产物溶于200ml 2∶1 THF∶水中并在此溶液中加入6ml乙酸。反应混合物加热至45℃保持约5小时。减压除去THF并用10％碳酸钠调节含水反应混合物的pH值在8至9的范围内，随后用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到标题化合物。步骤3：8-氯-3，4-二氢-7-氟-3-甲基-2H-吡喃并
   [3，2-b]吡啶
在一个烘干系统中将步骤2的产物(15.5g，75mmol)在正氮气压下溶于100ml无水THF。反应混合物在冰中冷却并加入3.2g(80mmol)60％氢化钠。反应混合物被热至室温后在搅拌的同时加热至回流温度保持过夜。反应混合物冷至室温并倒入盐水中。含水混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥、过滤和真空浓缩制得标题化合物。步骤4：2-(8-氯-3，4-二氢-7-氟-3-甲基-2H-
   吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-2-乙氧基-1，1-乙
   烷二羧酸二乙酯
按实施例62步骤2所述方法，用2-乙酯基-3-乙氧基-2-丙烯羧酸乙酯和LDA处理步骤3的产物得到标题化合物。步骤5：8-氯-11，12-二氢-7-氟-12-甲基-4H-
   吡喃并[i，j]喹嗪-4-酮-3-羧酸乙酯
按实施例62步骤3所述方法，将步骤4的产物在回流的DowthermA中加热得到期望的环化产物。步骤6：11，12-二氢-7-氟-12-甲基-8-(4-甲基-1
   -哌嗪基)-4H-吡喃并[i，j]喹嗪-4-酮-3-羧
   酸乙酯
按实施例65步骤1所述方法，步骤5的产物与N-甲基哌嗪反应得到标题化合物。步骤7：11，12-二氢-7-氟-12-甲基-8-(4-甲基-1
   -哌嗪基)-4H-吡喃并[i，j]喹嗪-4-酮-3-羧酸
按实施例65步骤2所述方法制得标题化合物。
              实施例157
2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-9-环丙基-3-氟-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸盐酸盐步骤1：2-环丙基-2-乙氧羰基乙脒盐酸盐
向38.72g(0.253mol)2-氰基-2-环丙基乙酸乙酯(R.W.J.Carney和J.Wojtkunski在Org.Prep.Proced.Int.，5，25(1973)中所述制备方法制备)溶于干燥N2气氛下的17.7ml(0.303mol)无水乙醇的搅拌溶液在冰冷却的同时通入10.0g(0.274mol)气体氯化氢。将混合物热至室温并保持72小时。用100ml无水乙醇稀释反应物，在室温下缓慢加入70ml溶于乙醇的氨(4.17M)并使反应搅拌进行3小时。反应混合物过滤除去氯化铵，除去溶剂得到标题化合物，为粘性灰白色油，此化合物直接用于下步反应。步骤2：2-环丙基-2-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)乙酸
   甲酯和2-环丙基-2-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)
   乙酸乙酯
0.253mol步骤1所得的化合物、0.254mol 2-氟-3-羟基-2-丙烯酸乙酯的钠盐(按E.Elkik和M.Imbeaux-Oudotte在Bull.Soc.Chim.Fr.，5-6pt 2，1165(1975)中所述的那样制备)和溶于250ml无水甲醇的37.0ml(0.265mol)三乙胺混合物在干燥N2气氛中被加热回流17小时。除去溶剂，加入200ml水并用乙酸将剩余物酸化至pH5。随后用二氯甲烷萃取此混合物。萃取物经水洗涤、无水硫酸镁干燥和真空蒸发除去溶剂得一深褐色油。产物在硅胶柱色谱上用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱精制得到22.8g标题化合物甲基酯，为浅黄色粘性油和6.45g标题化合物乙基酯，为浅黄色粘性油。甲酯：MS M/Z：227(M+H).NMR(CDCl3)：d 0.43(1H，m)，0.52(1H，m)，0.65(1H，m)，0.77(1H，m)，1.42(1H，m)，2.97(1H，d，J＝10Hz)，3.80(3H，s)，7.88(1H，d，J＝3Hz)，11.8(1H，b).IR：(纯净)1740，1690，1615cm-1.按C10H11FN2O3·1/4H2O计算分析：C，52.06；H，5.02；N，12.14。实测：C，52.45；H，4.94；N，11.76。乙酯：MS M/Z：258(M+NH4)，NMR(CDCl3)：d 0.47(1H，m)，0.54(1H，m)，0.66(1H，m)，0.74(1H，m)，1.31(3H，t，J＝7Hz)，1.34(1H，m)，2.96(1H，d，J＝10Hz)，4.27(2H，m)，7.83(1H，d，J＝3Hz)，11.0(1H，b)：IR：(纯净)1735，1682，1605cm-1.按C11H13FN2O3·0.3H2O计算分析：C，53.78；H，5.58；N，11.40。实测：C，54.05；H，5.59；N，11.11。步骤3：2-环丙基-2-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)乙醛
向4.960g(21.9mmol)步骤2所得的甲酯化合物溶于在干燥N2气氛中于-70℃搅拌的40ml甲苯的溶液加入46.0ml 1N二异丁基氢化铝甲苯溶液(46mmol)。反应在搅拌下进行40分钟后加入5ml乙酸急停。使混合物热至室温并用乙酸乙酯萃取。萃取物经水(3×)洗涤、无水硫酸镁干燥和真空浓缩得到2.230g标题化合物白色固体。此化合物可直接在下步反应中使用。MS M/Z：214(M+NH4)，NMR：(CDCl3)d 0.48(m，2H)，0.91(m，2H)，1.35(m，1H0，7.40 (d，1H，J＝10Hz)，7.75(d，1H，J＝4Hz)，9.61(br s，1H)，13.64(d，1H，J＝10Hz)，IR(KBr)1695，1660，1635cm-1.步骤4：9-环丙基-3-氟-2-羟基-6H-6-氧代吡啶并
   [1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯
步骤3所得化合物的2.230g(11.37mmol)样品溶于100ml无水乙醇。将3.5ml(14.00mmol)丙二酸二苄酯、2.5ml哌啶和0.25ml乙酸加入其中。反应混合物在干燥N2气氛中加热回流3小时并在室温下搅拌过夜。蒸发去除溶剂，剩余物溶于二氯甲烷。用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。真空蒸发除去溶剂得一黄色油状物，油状物用硅胶柱色谱上用1∶5∶100乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脱精制。除去溶剂得到1.800g标题化合物浅黄色固体，熔点225.5-226.5℃。
            MS M/Z 355(M+H).NMR：(CDCl3)d 0.64(m，2H)，1.08(m，2H)，1.62(m，1H)，5.37(s，2H)，7.35-7.48(m，5H)，8.28(s，1H)，9.00(d，1H，J＝6Hz).IR(KBr)1720，1700，1690cm-1.按C19H15FN2O4·1/4H2O计算分析：C，63.60：H，4.35；N，7.81。实测：C，63.54；H，4.08；N，7.78。步骤5：2-氯-9-环丙基-3-氟-6H-6-氧代吡啶并[1，2
   -a]嘧啶-7-羧酸苄酯
在干燥的N2气氛中将0.200g(0.564mmol)步骤4所得化合物、0.50ml DMF、0.6ml磷酰氯和10ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌4小时。加入冰与过量的磷酰氯反应。混合物用二氯甲烷萃取，用水洗涤，随后将溶剂在无水硫酸镁上干燥并真空蒸发除去溶剂得到呈橙色剩余物的标题化合物。此化合物直接在下步中使用。步骤6：2-(3-(N-叔丁氧羰基)氨基吡咯烷-1-基)-9
   -环丙基-3-氟-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-
   7-羧酸苄酯
0.564mmol前步所得化合物的样品溶于5ml无水二氯甲烷并冷至0℃。溶液中加入0.45g 3-(N-叔丁氧羰基)氨基吡咯烷并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发除去溶剂，产物在硅胶柱色谱上用10％溶于二氯甲烷的的甲醇溶液洗脱精制得到0.295g标题化合物黄色固体，熔点159-160℃。MS M/Z523(M+H).NMR：(CDCl3)d 0.60(m，2H)，0.87(m，2H)，1.46(s，9H)，1.90-2.40(m，2H)，3.70-4.45(m，5H)，4.94(br s，1H)，5.37(s，2H)，7.29(m，1H)，7.37(m，2H)，7.50(m，2H)，7.99(br s，1H)，9.10(d 1H，J＝10Hz).IR(KBr)1715，1685，1660cm-1.对C28H31FN4O5·1/2H2O计算分析：C，63.44；H，6.08；N，10.57。实测：C，63.39；H，6.13；N，10.83。步骤7：2-(3-(N-叔丁氧羰基)氨基吡咯烷-1-基)-9
   -环丙基-3-氟-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶
   -7-羧酸
向溶于20ml甲醇和2ml THF的0.135g(0.259mmol)步骤6所得苄酯的样品中加入2.0ml 98％甲酸和0.05g 10％Pd/C。混合物在干燥N2气氛中于室温下搅拌37分钟。过滤除去催化剂并在真空下除去溶剂。粗产物在硅胶柱色谱上精制，用1∶5∶100乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脱，去除溶剂后得到标题化合物黄色固体。此产物直接用于下一步。步骤8：2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-9-环丙基-3-氟-
   6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸盐酸盐
前步所得化合物的样品在干燥N2气氛中与10ml 4N HCl的二噁烷溶液在室温下反应3小时。除去溶剂，黄色固体溶于蒸馏水。黄色溶液经过滤和冷冻干燥得到0.0681g标题化合物黄色固体，熔点：234℃(分解)。MS M/Z 333(M-Cl).NMR：(CDCl3)d 0.64(m，2H)，0.96(m，2H)，2.20-2.65(m，3H)，3.58-4.35(m，5H)，7.80(d，1H，J＝10Hz)，9.05(br s，1H)，IR(KBr)1665，1620cm-1.
                实施例158
2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-9-环丙基-3-氟-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸步骤1：9-环丙基-3-氟-2-羟基-6H-6-氧代-吡啶并
   [1，2-a]嘧啶-7-羧酸叔丁酯
实施例157步骤3所得2-环丙基-2-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)乙醛的0.247g(1.262mmol)样品溶于20ml乙醇，并加入0.290ml乙基叔丁基丙二酸酯、0.5ml哌啶和0.05ml乙酸。在干燥N2气氛中加热回流反应25小时，蒸发除去溶剂并在硅胶柱色谱上精制产物，用1∶10∶100乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脱。除去溶剂得到0.287g标题化合物浅黄色固体，熔点＞265℃。MS M/Z321(M+H).NMR：(CDCl3+CD3OD)d 0.61(m，2H)，1.06(m，2H)，1.58(s，9H)，1.72(m，1H)，8.07(s，1H)，8.93(d，1H，J＝6 Hz).IR(KBr)1720，1525cm-1.步骤2：2-氯-9-环丙基-3-氟-6H-6-氧代-吡啶并
   [1，2-a]嘧啶-7-羧酸叔丁酯
在干燥N2气氛中使0.100g(0.312mmol)步骤1所得化合物、0.29ml DMF、0.33ml磷酰氯和10ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌1小时。按实施例157步骤5所述程序处理后得到溶于二氯甲烷的标题化合物橙色溶液。此化合物直接用于下步合成。步骤3：2-(3-(N-叔丁氧羰基)氨基吡咯烷-1-基)-9
   -环丙基-3-氟-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶
   -7-羧酸叔丁酯
向前步所得溶于二氯甲烷的0.312mmol样品在室温下加入几小批3-(N-叔丁氧羰基)氨基吡咯烷，直到反应颜色由橙色转为浅黄色。溶液浓缩至剩下一黄色残余物。产物在硅胶柱色谱上用10∶100甲醇∶二氯甲烷洗脱精制，除去溶剂后得到0.132g标题化合物黄色固体。此化合物直接用于下步反应。步骤4：2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-9-环丙基-3-氟-
   6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸
使0.132g步骤4所得boc保护的叔丁基酯样品在干燥N2气氛中与1ml 4N HCl二噁烷溶液反应水解。除去溶剂。黄色固体溶于水并将溶液pH值调至7-8后用二氯甲烷萃取。此时反应没有完全进行，因而将固体再溶于5ml三氟乙酸并将反应物在室温下搅拌过夜。蒸发除去溶剂。剩余物象前面那样再溶解和萃取，然后将产物在硅胶柱色谱上精制，用2∶5∶20∶100水∶乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脱得到0.0515g标题化合物黄色固体。
                      实施例159
9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸步骤1：2-(2，4-二氟苯基)-乙脒盐酸盐
向49.44g(0.323mol)2，4-二氟苯基乙腈(市售品)溶于20.8ml(0.354mol)在冰浴中冷至0℃并在干燥N2气氛中搅拌的乙醇的溶液中加入14.61g(0.400mol)气体HCl，20分钟后反应混合物固化，随后使之热至室温并在此温度下保持72小时。向此混合物中随后加入140ml乙醇，再加入150ml(0.42mol)4.2M氨的乙醇溶液。此混合物在室温下继续搅拌3小时并过滤。蒸发除去滤液中的溶剂得到65.7g标题化合物白色固体，熔点163-164℃。NMR：(DMSO-d6)d 3.72(s，2H)，7.16(m，1H)，7.33(m，1H)，7.50(m，1H)，8.95(宽峰，4H)。此化合物直接用于下步反应。步骤2：2-(2，4-二氟苯甲基)-5-氟-4-羟基嘧啶
68.0g(0.33mol)步骤1所得化合物、0.34mol 2-氟-3-羟基-2-丙烯酸乙酯的钠盐(按E.Elkik和M.Imbeaux-Oudotte在Bull.Soc.Chim.Fr.，5-6pt 2，1165(1975)中所述方法制备)、300ml无水甲醇和50ml三乙胺的混合物在干燥N2气氛中被加热回流23小时。真空蒸发除去溶剂，加入200ml水并用10％HCl将混合物酸化至pH 3-4。随后用二氯甲烷萃取混合物。溶剂用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并真空蒸发除去溶剂得深色油状物，油状物放置即固化。固体用乙酸乙酯、乙酸乙酯/己烷和己烷洗涤得到29.8g标题化合物白色固体，熔点155-156℃。滤液在硅胶色谱上用2.5％甲醇-二氯甲烷溶液洗脱得到第二批10.2g产物。MS M/Z：258(M＝NH4)，241(M+H).NMR：(CDCl3)d 4.02(s，2H)，6.88(m，2H)，7.33(m，1H)，7.89(d，1H，J＝3Hz).IR(KBr)：1690，1605cm-1.按C11H7F3N2O计算分析：C，55.00；H，2.94；N，11.67。实测：C，54.63；H，2.98；N，11.50。步骤3：4-氯-2-(2，4-二氟苯甲基)-5-氟嘧啶
在干燥N2气氛中将1.000g(4.16mmol)步骤2所得化合物、3.40ml(43.7mmol)DMF和溶于15ml二氯甲烷的3.90ml(43.7mmol)磷酰氯的混合物在环境温度下搅拌2小时，随后用水和冰急冷。混合物随后用二氯甲烷萃取，经水洗、干燥、过滤和浓缩制得标题化合物黄色油。MS M/Z：259(M+H)。NMR：(CDCl3)d 4.27(s，2H)，6，83(m，2H)，7.27(m，1H)，8.48(s，1H)。此化合物直接在下步中使用。步骤4：2-(2，4-二氟苯甲基)-5-氟-4-(4-甲基哌嗪-
   1-基)嘧啶
向4.16mmol步骤3所得化合物溶于10ml二氯甲烷的溶液中加入3ml N-甲基哌啶并将混合物在干燥N2气氛中于室温搅拌1小时。蒸发除去溶剂，产物在硅胶柱色谱上用5％甲醇-二氯甲烷溶液洗脱精制。蒸发除去溶剂得到1.229g标题化合物浅黄色油，MS M/Z：323(M+H).NMR：(CDCl3)d 2.32(s，3H)，2.46(t，4H，J+7Hz)，3.75(t，4H，J＝7Hz)，4.05(s，2H)，6.80(m，2H)，7.25(m，1H)，7.99(d，1H，J＝7Hz).按C16H17F3N4计算分析：C，59.61；H，5.32；N，17.38。实测：C，59.63；H，5.31；N，17.31。步骤5：3-(2，4-二氟苯基)-2-乙氧基-3-(5-氟-4
   -(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)丙烷-1，1-
   二羧酸二乙酯
按实施例1步骤4的方法使上述步骤4的化合物(0.74g，2.3mmol)、1.0ml(2.5mmol)2.5M正丁基锂己烷溶液和0.35ml二异丙基胺与0.46ml 2-乙酯基-3-乙氧基-2-丙烯羧酸乙酯反应，后处理后得到1.22g标题化合物油状物。此物质在硅胶柱色谱上用5％乙醇-乙酸乙酯溶液洗脱精制得到0.774g油状物；MS M/Z：539(M+H).NMR：(CDCl3)d 0.87(m，3H)，1.22(m，6H)，2.34(s，3H)，2.50(m，4H)，3.52(m，2H)，3.81(m，4H)，4.16(m，5H)，4.82(m，1H)，4.99(m，1H)，6.78(m，2H)，7.59(m，1H)，8.01(m，1H).步骤6：9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-(4-甲基哌嗪-
   1-基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧
   酸乙酯
向溶于40ml无水乙醇的1.847g(3.43mmol)步骤5所得化合物的样品中加入1.5ml哌啶和0.05ml乙酸，在干燥N2气氛中加热回流反应3小时。蒸发除去溶剂剩下黄色固体，黄色固体在硅胶柱色谱上精制，用0.5∶10∶100 28％NH4OH水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脱，去除溶剂后得到1.282g标题化合物黄色固体，熔点193-195℃；MS M/Z：447(M+H).NMR：(CDCl3)d 1.40(t，3H，J＝7Hz)，2.33(s，3H)，2.50(m，4H)，3.89(m，4H)，4.39(q，2H，J＝7Hz)，6.91(m，2H)，7.33(m，1H)，8.37(s，1H)，9.16(d，1H，J＝10Hz)，IR(KBr)：1725，1685，1660cm-1.按C22H21F3N4O3·0.5H2O计算分析：C，58.02；H，4.87；N，12.30。实测：C，58.15；H，4.70；N，12.15。步骤7：9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-(4-甲基哌嗪-
   1-基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧
   酸苄酯
在干燥N2气氛中将1.166g(2.61mmol)步骤1所得乙酯化合物样品、150ml干燥苯甲醇和0.5ml四甲氧基钛的混合物加热回流搅拌17小时。在Kugelrohr装置中于100℃减压蒸馏除去溶剂。产物在硅胶柱色谱上精制，用0.5∶10∶100 28％NH4OH水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脱，除去溶剂得到0.895g标题化合物黄色固体，熔点207-208℃。MS M/Z：509(M+H)。NMR：(CDCl3)d 2.33(s，3H)，2.50(m，4H)，3.88(m，4H)，5.38(s，2H)，6.90(m，2H)，7.30-7.50(m，6H)，8.37(s，1H)，9.17(d，1H，J＝10Hz).IR(KBr)：1730，1685，1660cm-1.步骤8：9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-(4-甲基哌嗪-
   1-基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸
0.300g(0.590mmol)步骤7所得的苄酯样品溶于40ml干燥甲醇并加入0.1g 10％炭载钯。加入4ml 98％甲酸并将混合物在干燥N2气氛中搅拌20分钟。经硅藻土过滤除去催化剂并在真空下除去溶剂。产物在硅胶柱色谱上用1∶10∶100乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脱精制得一黄色固体。此物质经pH7.5碳酸氢钠溶液洗涤和水洗后得到0.178g标题化合物黄色固体，熔点246-248℃(分解)。MS M/Z：419(M+H)。NMR：(CDCl3+CD3OD)d 2.34(s，3H)，2.53(m，4H)，3.85-4.00(m，4H)，6.90(m，2H)，7.32(m，1H)，8.49(s，1H)，9.07(d，1H，J＝9Hz).IR(KBr)：1720，1660cm-1.按C20H17F3N4O3计算分析：C，57.42；H，4.10；N，13.39。实测：C，57.21；H，4.08；N，13.21。
              实施例160
2-(3-(N-叔丁氧羰基)氨基吡咯烷-1-基)-9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸步骤1：3-(2，4-二氟苯基)-2-乙氧基-3-(5-氟-4
   -羟基嘧啶-2-基)丙烷-1，1-二羧酸二乙酯
4.804g(20.0mmol)2-(2，4-二氟苯甲基)-5-氟-4-羟基嘧啶(按前述实施例159步骤2的方法制备)样品溶于150ml干燥THF并在干燥N2气氛中搅拌冷至-78℃。将16.40ml 2.5N正丁基锂己烷溶液缓慢加入其中，混合物搅拌30分钟。然后加入4.85ml(24mmol)乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯并将混合物在-78℃下再搅拌30分钟。反应混合物中加入10％HCl抑制反应直至混合物pH3，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物经无水硫酸镁干燥并真空蒸发除去溶剂得到呈黄色油状的标题化合物。此物质直接用于下步反应。步骤2：9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-羟基-6H-6-
   氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯
步骤1所得化合物溶于80ml乙醇，加入2ml哌啶和0.2ml乙酸并在干燥N2气氛中将混合物加热回流(浴温90℃)16小时。蒸发除去溶剂，剩余物用甲醇和二氯甲烷洗涤后得到4.794g浅黄色固体。洗液浓缩并将剩余物在硅胶柱色谱上精制，用2∶10∶100乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脱得到另外的2.220g标题化合物浅黄色固体，熔点239-240℃。MSM/Z：382(M+NH4)，365(M+H).NMR：(DMSO-d6)d 1.23(t，3H，J＝7Hz)，4.14(q，2H，J＝7Hz)，7.08(m，1H)，7.21(m，1H)，7.40(m，1H)，7.83(s，1H)，8.74(d，1H，J＝8Hz).IR(KBr)1710，1675，1620cm-1.步骤3：9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-羟基-6H-6-
   氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯
向溶于200ml苯甲醇的7.000g步骤2所得乙酯化合物样品中加入0.70ml四乙氧基钛并在干燥N2气氛中将混合物加热并搅拌于100℃下保持2.5小时。反应物用二氯甲烷稀释后用1N HCl洗涤一次，用水洗涤三次；溶剂经无水硫酸镁干燥和真空蒸发去除后剩下一黄色固体。此物质用乙醚洗涤并真空干燥后得到6.655g标题化合物黄色固体，熔点218-219℃。MS M/Z 427(M+H).NMR：(DMSO-d6)d 5.26(s，2H)，7.15-7.45(m，8H)，8.00(s，1H)，9.00(d，1H，J＝7Hz).IR(KBr)1710，1675，1620cm-1.步骤4：2-(3-(N-叔丁氧羰基)氨基吡咯烷-1-基)-9
   -(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并
    [1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯
步骤3所得化合物的1.200g(2.815mmol)样品溶于45ml二氯甲烷并加入2.50ml DMF和2.95ml POCl3。在干燥N2气氛中使反应在室温下搅拌2.5小时后加入冰和水使反应急停。混合物用二氯甲烷萃取，用水洗涤溶剂直至漂洗水的酸度大于pH3。溶剂物随后在无水硫酸镁上干燥并加入过量2-(N-叔丁氧羰基氨基)吡咯烷反应。随后将溶液浓缩，产物在硅胶柱色谱上用0.5∶5∶100浓氢氧化铵∶甲醇∶二氯甲烷洗脱精制。除去溶剂得到1.579g标题化合物淡黄色结晶固体，熔点103-104℃。MS M/Z：595(M+H)。NMR：(CDCl3)d 1.45(s，9H)，1.85-2.30(m，2H)，3.42-4.35(m，5H)，4.65(br s，1H)，5.38(s，2H)，6.89(m，2H)，7.30-7.50(m，6H)，8.35(s，1H)，9.15(d，1H，J＝9 Hz)，9.16(d，1H，J＝9Hz).IR(KBr)：1735，1710，1660cm-1.步骤5：2-(3-(N-叔丁氧羰基)氨基吡咯烷-1-基)-9
   -(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并
[1，2-a]嘧啶-7-羧酸
实施例160步骤4所得化合物的1.769g样品溶于80ml无水甲醇，在干燥N2气氛中在0.200g 10％Pd/C存在下与4.0m l98％甲酸反应去除苄酯。过滤和蒸发溶剂后产物在硅胶柱色谱上精制，用1∶10∶100乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脱，除去溶剂后得到1.125g标题化合物黄色固体，熔点209.5-210.5℃。MS M/Z：505(M+H).NMR：(CDCl3/CD3OH)d 1.45(s，9H)，1.90-2.30(m，2H)，3.50-4.35(m，5H)，6.91(m，2H)，7.32(m，1H)，8.44(s，1H)，9.03(d，1H，J＝8 Hz)，9.04(d，1H，J＝8Hz).IR(KBr)：1714，1662，1620cm-1.
                实施例161
2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸
实施例160步骤5所得的0.100g(0.198mmol)2-(3-(N-叔丁氧羰基)-氨基吡咯烷-1-基)-9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸样品溶于小体积的4N HCl二噁烷溶液中并在干燥N2气氛中在室温搅拌3小时。在真空下蒸发除去溶剂得到黄色固体，黄色固体溶于水并用5％碳酸氢钠溶液中和至pH7。滤出的沉淀物经水洗和干燥得到0.075g标题化合物黄色固体，熔点＞250℃。MS M/Z：405(M+H).NMR：(DMSO)d 1.90-2.30(m，2H)，3.00-4.10(m，5H)，7.16(m，2H)，7.30(m，1H)，8.18(s，1H)，9.17(d，1H，J＝8Hz)，9.18(d，1H，J＝8Hz).IR(KBr)：1715，1660cm-1.按C19H15F3N4O3·1.25H2O计算分析：C，53.46；H，4.07；N，13.12。实测：C，53.64；H，3.70；N，12.80。
                实施例162
2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸三氟乙酸盐
实施例161所得的0.879g(2.174mmol)2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸样品溶于10ml三氟乙酸，然后在真空下蒸发除去多余的酸。黄色剩余物溶于600ml含有1ml三氟乙酸的水中，溶液经烧结玻璃过滤和冷冻干燥得到0.876g标题化合物淡黄色固体；熔点191-192℃(分解)；MS M/Z：405(M+H).NMR(CD3OH)：δ：2.102.55(m，2H)，3.75-4.20(m，5H)，7.05(m，2H)，7.50(m，1H)，8.30(s，1H)，9.19(d，1H)，J＝8Hz).IR(KBr)：1720，1660，1620cm-1.按C21H16F6N4O5·H2O计算分析：C，47.02；H，3.38；N，10.45。实测：C，47.36；H，3.07；N，10.36。
               实施例163
9-环丙基-3-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸步骤1：2-氯-9-环丙基-3-氟-6H-6-氧代吡啶并[1，
   2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯
向按实施例157步骤4所述方法制得的9-环丙基-3-氟-2-羟基-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯的0.100g(0.282mmol)样品中加入5ml二氯甲烷、0.275ml DMF和0.33ml磷酰氯，在干燥N2气氛中使反应于室温搅拌进行5小时。溶液冷至0℃并加入冰消除过量的磷酰氯。此混合物随后用二氯甲烷萃取，二氯甲烷在无水硫酸镁上干燥。真空蒸发除去溶剂得到标题化合物橙色固体。NMR(CDCl3)：d 4.27(s，2H)，6.83(m，2H)，7.27(m，2H)，8.48(s，1H)。此物质直接在下步中使用。步骤2：9-环丙基-3-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H
   -6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯
前步所得化合物溶于2.5ml二氯甲烷并在冷却的同时加入0.5mlN-甲基哌嗪。使反应在室温下搅拌过夜。蒸发除去溶剂，产物在硅胶柱色谱中用10％甲醇-二氯甲烷溶液洗脱精制。除去溶剂得到0.107g标题化合物黄色固体。用甲醇重结晶得到黄色针状物，熔点   194-195℃。MS M/Z 437(M+H)。NMR：(CDCl3)d 0.62(m，2H)，0.88(m，2H)，2.12(m，1H)，2.57(s，3H)，2.59(t，4H，J＝7Hz)，4.07(t，4H，J＝7Hz)，5.38(s，2H)，7.28(m，1H)，7.36(m，2H)，7.51(m，2H)，8.04(s，1H)，9.16(d，1H，J＝10Hz).IR(KBr)：1715，1685，1660cm-1.按C24H25FN4O3·1/4H2O计算分析：C，65.37；H，5.83；N，12.70，实测：C，65.21；H，5.53；N，12.59。步骤3：9-环丙基-3-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H
   -6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸
向前步所得苄酯化合物的0.050g(0.115mmol)样品中加入10ml甲醇、1ml 98％甲酸和0.04g 10％ Pd/C，混合物在氩气中于室温下搅拌30分钟。溶液用二氯甲烷稀释，经硅藻土过滤并除去溶剂后剩下黄色剩余物。产物在硅胶柱色谱中用1∶10∶100乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脱精制。除去溶剂后得到0.0345g标题化合物的黄色固体，熔点219-220℃。MS M/Z 347(M+H).NMR：(CDCl3)d 0.67(m，2H)，0.95(m，2H)，2.18(m，1H)，2.39(s，3H)，2.65(t，4H，J＝6Hz)，4.13(m，4H)，8.11(s，1H)，9.02(d，1H)，J＝10Hz).IR(KBr)：1720，1660，1620cm-1.按C17H19FN4O3·0.6CH3COOH计算分析：C，57.17；H，5.64；N，14.65。实测：C，57.60；H，5.79；N，14.13。
              实施例164
9-环丙基-3-氟-2-(哌嗪-1-基)-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸步骤1：2-氯-9-环丙基-3-氟-6H-6-氧代-吡啶并
   [1，2-a]嘧啶-7-羧酸叔丁酯
0.100g(0.312mmol)实施例158步骤1所得的9-环丙基-3-氟-2-羟基-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸叔丁酯、0.29ml DMF、0.33ml磷酰氯和10ml二氯甲烷的混合物在干燥N2气氛中室温下搅拌1小时。按实施例157步骤5所述方法处理后得到溶于二氯甲烷呈橙色溶液的标题化合物，此溶液直接在下步中使用。步骤2：9-环丙基-3-氟-2-(哌嗪-1-基)-6H-6-
   氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸叔丁基酯
在干燥N2气氛中将溶于5ml二氯甲烷的步骤1所得样品滴加到搅拌着的0.289g哌嗪溶于10ml二氯甲烷的溶液中。所得黄色溶液经浓缩得一黄色剩余物，剩余物在硅胶柱色谱中用0.5∶10∶100浓氢氧化铵∶甲醇∶二氯甲烷洗脱精制，除去溶剂得到0.068g标题化合物黄色固体。此物质在下步直接使用。步骤3：9-环丙基-3-氟-2-(哌嗪-1-基)-6H-6-
   氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸
在N2气氛中前步所得化合物的样品在室温下与10ml 4N HCl二噁烷溶液反应过夜。除去溶剂，黄色固体溶于蒸馏水，用饱和碳酸钠溶液调节pH7-8并用二氯甲烷萃取溶液。萃取物经水洗、干燥、浓缩和硅胶柱色谱精制得到0.043g标题化合物黄色固体，熔点198-199℃。MS M/Z 333(M+H).NMR：(CDCl3)d 0.67(m，2H)，0.94(m，2H)，2.19(m，1H)，3.08(t，4H，J＝6Hz)，4.08(m，4H)，8.11(s，1H)，9.01(d，1H，J＝10Hz).IR(KBr)：1710，1660cm-1.按C16H17FN4O3·0.1H2O计算分析：C，57.36；H，5.20；N，16.72；实测：C，57.69；H，5.22；N，16.31。
               实施例165
9-环丙基-3-氟-2-(吗啉-1-基)-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸步骤1：9-环丙基-3-氟-2-(吗啉-1-基)-6H-6-
   氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯
向溶于无水二氯甲烷并在N2气氛中搅拌冷却至0℃的0.150g(0.396mmol)按实施例164步骤1制得的2-氯-9-环丙基-3-氟-6H-6-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯样品中滴入0.042ml(0.483mmol)吗啉、反应物颜色由橙色变为黄色，反应在15分钟内完成。蒸发除去溶剂，产物在硅胶柱色谱上精制，用2∶10∶100乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脱。除去溶剂得到标题化合物黄色固体。此化合物直接在下步中使用。NMR：(CDCl3)d0.62(m，2H)，0.89(m，2H)，2.11(m，1H)，3.87(t，4H)，J＝6Hz)，4.07(t，4H，J＝6Hz)，5.39(s，2H)，7.29(m，1H)，7.37(m，2H)，7.51(m，2H)，8.07(s，1H)，9.19(d，1H，J＝10Hz).步骤2：9-环丙基-3-氟-2-(吗啉-1-基)-6H-6-
   氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸
前步所得苄基酯产物溶于20ml无水甲醇并在1atm.氢气和室温下与0.020g 10％Pd/C催化剂一同搅拌5小时。滤去催化剂并真空除去溶剂得到0.100g标题化合物黄色固体，熔点＞260℃。MS M/Z334(M+H).NMR：(CDCl3)d 0.68(m，2H)，0.95(m，2H)，2.19(m，1H)，3.90(t，4H，J＝6Hz)，4.10(t，4H，J＝6Hz).，8.15(s，1H)，9.06(d，1H，J＝10Hz).IR 1720，1660，1620cm-1.按C16H16FN3O4·H2O计算分析：C，54.70；H，5.16；N，11.96。实测：C，55.01；H，471；N，11.62。
                实施例166
9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-(3-(N-(S)正缬氨酰)氨基吡咯烷-1-基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸盐酸盐步骤1：2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-9-(2，4-二氟苯基)
   -3-氟-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧
   酸苄酯
实施例160步骤4所得的1.579g(2.655mmol)9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-(3-(N-叔丁氧羰基)氨基吡咯烷-1-基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯样品溶于5ml三氟乙酸并在干燥N2气氛中于室温搅拌1小时。真空蒸发除去溶剂得到脱保护的标题化合物黄色固体，此产物直接用于下步反应。Mp 185-186℃。NMR(CDCl3)：d 1.75-2.19(m，2H)，3.33-4.07(m，5H)，5.38(s，2H)，6.87(m，2H)，7.32(m，4H)，7.48(m，2H)，8.33(s，1H)，9.13(apparent d，1H，J＝9Hz).步骤2：2-(3-(N-(N-苄氧羰基)正缬氨酰)氨基吡咯烷
   -1-基)-9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧
   代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯
前步所得样品悬浮于50ml THF并在室温下搅拌加入二异丙基乙胺直至生成均相溶液。然后加入0.885g(2.66mmol)N-苄氧羰基保护的(S)-正缬氨酸琥珀酰胺并在干燥N2气氛中室温搅拌1小时。加入另外的0.050g被保护正缬氨酸并将溶液再搅拌0.5小时。反应物用二氯甲烷稀释，用水洗涤(4x)，有机溶剂在无水硫酸镁上干燥并真空蒸发除去。此产物在硅胶柱色谱上精制，用溶于二氯甲烷的5％甲醇洗脱，除去溶剂后得到1.678g标题化合物黄色结晶固体。Mp 103-105℃.MS M/Z：728(M+H).NMR：(CDCl3)d 0.90(t，3H，J＝7Hz)，1.39-2.30(m，6H)，3.30-4.40(m，5H)，4.85-5.40(m，5H)，6.75-7.40(m，13H)，8.15-8.80(m，2H).IR(KBr)：1700，1660cm-1.按C39H36F3N5O6·0.25H2O计算分析：C，63.97；H，5.02；N，9.56。实测：C，64.19；H，5.11；N，9.50。步骤3：9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-(3-(N-(S)
   正缬氨酰)氨基吡咯烷-1-基)-6H-6-氧代吡啶并
   [1，2-a]嘧啶-7-羧酸盐酸盐
前步所得化合物的1.515g(2.0822mmol)样品溶于80ml甲醇并加入4.0ml 98％甲酸和0.2g 10％Pd/C。在干燥N2气氛中将混合物在室温下搅拌1.7小时，过滤和浓缩后剩下黄色固体剩余物。此固体溶于甲醇并经烧结玻璃过滤，然后除去溶剂得一黄色固体。此固体溶于50ml甲醇，加入3ml浓HCl并蒸去溶剂。剩余物溶于200ml水，在烧结玻璃上再次过滤，溶液经冷冻干燥得到0.969g标题产物黄色固体，熔点192-194℃。MS M/Z：504(M+H).NMR：(CD3OD)d 0.96(m，3H)，1.90-2.35(m，6H)，3.50-4.60(m，5H)，7.02(m，2H)，7.48(m，1H)，8.22(br s，1H)，8.35(br s，2H)，9.09(m，1H).IR(KBr)：1710，1665，1610cm-1.按C24H25F3N5O4·2H2O计算分析：C，50.05；H，5.07；N，12.16。实测：C，50.00；H，4.56；N，12.03。
               实施例167
2-(3-(N-(S)-丙氨酰)氨基吡咯烷-1-基)-9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸盐酸盐步骤1：2-(3-(N-(N-苄氧羰基)丙氨酰)氨基吡咯烷-1
   -基)-9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧
   代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯
按实施例166步骤1所述方法制得的0.982g(1.986mmol)9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯样品悬浮于40ml THF并加入0.700g(2.196mmol)N-苄氧羰基保护的(S)-丙氨酸琥珀酰胺。在干燥N2气氛中将混合物在室温下搅拌2小时。蒸去反应溶剂后将剩余物溶于二氯甲烷，用水洗涤(3×)。有机溶剂  在无水硫酸镁上干燥并真空蒸发除去溶剂。此产物在硅胶柱色谱上用溶于二氯甲烷的5％甲醇洗脱精制，除去溶剂后得到1.318g标题化合物的黄色结晶固体，熔点104-107℃。MS M/Z700(M+H).NMR：(CDCl3)d 1.43(m，3H)，1.95-2.30(m，2H)，3.40-4.40(m，5H)，4.75-5.35(M，5H)，6.77(m，2H)，7.10-7.40(m，1H)，8.18-8.40(m，2H).IR(KBr)：1720，1660cm-1.按C37H32F3N5O6·1/2H2O计算分析：C，62.71；H，4.69；N，9.88。实测：C，63.04；H，4.49；N，9.92。步骤2：2-(3-(N-(S)-丙氨酰)氨基吡咯烷-1-基)-
   9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并
   [1，2-a]嘧啶-7-羧酸盐酸化物
前步所得化合物的1.262g(1.804mmol)样品悬浮于80ml甲醇并在搅拌的同时加入4.0ml 98％甲酸和0.200g 10％Pd/C。混合物在室温下搅拌1.7小时后加入40ml THF并在干燥N2气氛中将混合物再搅拌0.3小时，过滤和浓缩后留下黄色固体剩余物。剩余物溶于500ml水并加入4ml浓盐酸，随后将溶液经烧结玻璃过滤并冷冻干燥得到0.877g标题化合物的黄色固体，熔点198-200℃(分解)。MS M/Z 476(M-Cl).NMR：(DMSO-d6)d 1.33(明显t，3H，J＝7Hz)，1.90-2.30(m，2H)，3.35-4.40(m，6H)，7.17(m，1H)，7.32(m，1H)，7.58(m，1H)，8.20(d，1H)，9.19(m，1H)，13.45(br，1H).IR(KBr)：1715，1665，1620cm-1.按C22H21ClF3N5O4·1.5H2O计算分析：C，49.03；H，4.48；N，12.99。实测：C，49.18；H，4.17；N，12.53。
              实施例168
2-(3-(N-(S)-丙氨酰-(S)-丙氨酰)氨基吡咯烷-1-基)-9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸盐酸化物步骤1：2-(3-(N-(N-苄氧羰基)-(S)-丙氨酰-(S)
  -丙氨酰)氨基吡咯烷-1-基)-9-(2，4-二氟苯基)
  -3-氟-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧
  酸苄酯
按实施例166步骤1所述方法制得的0.905g(1.830mmol)9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯样品悬浮于10ml DMF和0.700g(2.196mmol)N-苄氧羰基保护的(S)-丙氨酰-(S)-丙氨酸中。混合物在0℃下搅拌并加入0.530g 1-乙基-3-[3-二甲氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物(EDAC)和0.370g 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)。将混合物在0℃下搅拌30分钟后在室温下搅拌2小时。在Kugelrohr装置中除去溶剂后将剩余物溶于二氯甲烷，水洗2×，饱和碳酸氢钠洗涤2×，然后再用水洗涤2×并在硫酸镁上干燥。蒸发除去溶剂，产物在硅胶柱色谱上精制，用溶于二氯甲烷的10％甲醇洗脱得到1.187g标题化合物的黄色结晶，熔点123-126℃。MS M/Z 771(M+H).NMR：(CDCl3)d 1.37(m，6H)，1.92-2.18(m，2H)，3.58-4.48(m，5H)，4.76-5.00(m，2H)，5.30(s，2H)，5.32(s，2H)，6.80(m，2H)，7.10-7.45(m，1H)，8.23和8.30(二 s，1H)，8.87和8.93(二 d，1H，J＝8Hz).IR(KBr)：1720，1660cm-1.按C40H37F3N6O7·1/2H2O计算分析：C，61.62；H，4.91；N，10.78。实测：C，61.51；H，4.71；N，10.75。步骤2：2-(3-(N(S)-丙氨酰-(S)-丙氨酰)氨基吡咯
  烷-1-基)-9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6
  -氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸盐酸化物
步骤1所得化合物的1.131g(1.467mmol)样品溶于80ml甲醇并加入4.0ml 98％甲酸和0.2g 10％Pd/C。混合物在N2气氛中于室温下搅拌1小时，过滤和浓缩后留下黄色剩余物，剩余物溶于500ml蒸馏水并加入3ml浓HCl，然后将溶液在烧结玻璃上过滤并冷冻干燥得到0.729g标题化合物浅黄色固体，熔点217-219℃(分解)。MS M/Z 547(M-Cl).NMR：(DMSO-d6)d 1.24(m，3H)，1.32(d，3H，J＝7Hz)，1.80-2.20(m，2H)，3.40-4.50(m，7H)，7.17(m，1H)，7.3 1(m，1H)，7.57(m，1H)，8.20(br，4H)，8.47(m，1H)，8.66(m，1H)，9.19(m，1H)，13.45(br，1H).IR(KBr)：1710，1660，1630cm-1.
             实施例169
2-((2S，4S)-4-乙酰氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)-9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸步骤1：2-((2S，4S)-4-乙酰氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)
   -9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并
   [1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯
0.200g(0.469mmol)实施例160步骤3所得9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-羟基-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯的样品溶于5ml二氯甲烷并加入0.42ml DMF和0.49mlPOCl3。反应在干燥N2气氛中于室温下搅拌进行3.5小时后用冰和水急停。混合物用二氯甲烷萃取，溶剂用水洗涤直至漂洗水的酸度大于pH3。随后溶剂在硫酸镁上干燥并加入溶于10ml二氯甲烷的0.120g(0.656mmol)(2S，4S)-4-乙酰氨基-2-甲基吡咯烷(按Rosen，T.等在J.Med.Chem 31，1598-1611(1988)中所述方法制备)和2ml三乙胺，并使反应进行。然后浓缩溶液并将产物在硅胶柱色谱上用1∶10∶100乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脱精制。除去溶剂得到0.205g标题化合物黄色结晶，熔点117-119℃。[a]＝-122.6°(25℃，D，c＝0.05，CHCl3).MS M/Z 551(M+H).NMR：(CDCl3)d 1.10(d，3H，J＝7Hz)，1.85-2.25(m，2H)，2.10(s，3H)，4.05(m，2H)，4.23(m，1H)，4.80(m，1H)，5.06(d，1H，J＝13Hz)，5.27(d，1H，J＝13Hz)，6.79(m，2H)，7.20-7.40(m，6H)，7.76(br，1H)，8.21(s，1H)，8.80(d，1H，J＝9Hz).IR(KBr)：1725，1660cm-1.按C29H25F3N4O4·H2O计算分析：C，61.26；H，4.79；N，9.85。实测：C，61.59；H，4.37；N，9.72。步骤2：2-((2S，4S)-4-乙酰氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)
   -9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并
   [1，2-a]嘧啶-7-羧酸
向溶于20ml甲醇的0.198g(0.359mmol)步骤1所得化合物样品中加入1ml 98％甲酸和0.1g 10％ Pd/C。反应混合物在干燥N2气氛中于室温下搅拌1.25小时。过滤混合物，滤液浓缩留下黄色剩余物。产物在硅胶柱色谱上用1∶10∶100乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脱精制，除去溶剂后得到0.126g标题化合物黄色固体，熔点163-164℃。
[a]＝-50.2°(23℃，D，c＝0.5，CHCl3).MS M/Z 461(M+H).NMR：(CDCl3+CD3OD)d 1.09和1.39(二 d，3H，J＝6Hz)，132-2.15(m，2H)，2.00(s，3H)，3.97(m，1H)，4.16(m，1H)，4.32(m，1H)，4.72(m，1H)，6.90(m，2H)，7.25(m，1H)，8.17和8.31(二 s，1H)，8.93和8.97(二 d，1H，J＝8Hz).IR(KBr)：1720，1660，1035cm-1.按C22H19F3N4O4·H2O计算分析：C，55.23；H，4.42；N，11.71。实测：C，55.25；H，4.20；N，11.21。
                  实施例170
9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸步骤1：9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-(3-羟基吡咯烷
  -1-基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-
  羧酸苄酯
0.200g(0.469mmol)实施例160步骤3所得9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-羟基-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯的样品溶于5ml二氯甲烷并加入0.42ml DMF和0.49mlPOCl3。反应在干燥N2气氛中于室温下搅拌进行3.5小时后用冰和水急停。混合物用二氯甲烷萃取，溶剂用水洗涤直至漂洗水的酸度大于pH3。随后溶剂在硫酸镁上干燥并加入0.1ml 3-吡咯烷醇，并使反应进行。然后浓缩溶液并将产物在硅胶柱色谱上用1∶10∶100乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脱精制。除去溶剂得到0.183g标题化合物黄色结晶，熔点105-107℃。
MS M/Z 496(M+H).NMR：(CDCl3)d 2.00-2.16(m，2H)，3.55-3.68(m，2H)，3.96-4.16(m，2H)，4.18和4.55(m，1H)，5.36和15.38(二 s，2H)，6.90(m，2H)，7.30-7.48(m，6H，8.33(s，1H)，9.08和9.14(二 d，1H，J＝6Hz).IR(KBr)：1725，1690，1660cm-1.1660cm-1。按C26H20F3N3O4·3/4H2O计算分析：C，61.36；H，4.26；N，8.26。实测：C，60.97；H，3.67；N，7.98。步骤2：9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-(3-羟基吡咯烷
  -1-基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-
  羧酸
向溶于20ml甲醇和15ml DMF的0.166g(0.334mmol)步骤1所得化合物的样品中加入2ml 98％甲酸和0.12g 10％ Pd/C。混合物在干燥N2气氛中于室温下搅拌1.33小时。过滤混合物，滤液在Rugelrohr装置中除去DMF浓缩留下黄色剩余物。产物在硅胶柱色谱上用1∶10∶100乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脱精制，除去溶剂后得到0.088g标题化合物黄色固体，熔点168-170℃(分解)。MS M/Z 406(M+H).NMR：d 2.00-2.15(m，2H)，3.55-3.70(m，2H)，3.97-4.12(m，2H)，4.50-4.60(m，1H)，6.93(m，2H)，7.35(m，1H)，8.43(s，1H)，9.01和9.04(二 d，1H，J＝4Hz).IR(KBr)：1715，1665，1625cm-1.按C19H14F3N3O4·1/2H2O计算分析：C，55.08；H，3.65；N，10.14。实测：C，55.10；H，3.53；N，10.04。
              实施例171
2-((2S，4S)-4-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)-9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸盐酸盐步骤1：(2S，4S)-4-乙酰氨基-2-甲基吡咯烷
按Rosen，T.，等在J.Med.Chem.，31，1598-1611(1988)中所述方法制得的6.000g(24.760mmol)(2S，4S)-4-乙酰氨基--1-(叔丁氧羰基)-2-甲基吡咯烷样品溶于30ml 4N HCl二噁烷溶液并在室温下搅拌24小时除去boc基。蒸发除去溶剂得到此化合物的盐酸盐白色固体，盐酸盐直接在下步中使用。步骤2：(2S，4S)-4-乙酰氨基-1-苄基-2-甲基吡咯烷
前步所得的盐悬浮于27ml二氯甲烷，加入8.4ml三乙胺并将混合物搅拌10分钟。然后加入3.2ml(26.9mmol)苯甲基溴并将混合物加热回流5小时。混合物用二氯甲烷稀释，然后用3×水洗涤、用硫酸镁干燥并蒸发剩下1-苄基保护的化合物白色固体，此化合物直接在下步中使用。步骤3：(2S，4S)-4-氨基-1-苄基-2-甲基吡咯烷盐酸化物
通过在6N HCl中加热回流6小时的方法将前步所得化合物的乙酰基去除。除去溶剂得到固体产物，直接在下步反应中使用。步骤4：(2S，4S)-1-苄基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基吡
    咯烷
前步所得试样溶于10ml水和35ml甲醇。此溶液在0℃下搅拌的同时加入5.2ml三乙胺和4.21g二叔丁基二碳酸酯。使反应在0℃下搅拌进行2小时后在室温下进行19小时。蒸发去除溶剂，剩余物溶于二氯甲烷，用水洗涤并浓缩。产物在硅胶柱色谱上用0.5∶5∶100浓氢氧化铵∶甲醇∶二氯甲烷洗脱精制，除去溶剂后得到标题化合物白色固体。此物质直接在下步使用。步骤5：(2S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基吡咯烷
前步所得样品溶于150ml甲醇，加入0.90g 10％ Pd/C并将混合物在4atm氢压下于室温振荡13小时。浓缩混合物、过滤去除催化剂和除去溶剂后得到3.081g标题化合物白色固体。MS M/Z 201(M+H).NMR(CDCl3)：d 1.15(d，3H，J＝6Hz)，1.44(s，(H)，1.54-1.63(m，2H)，1.75(m，1H)，2.64(dd，1H，J＝5，J＝12Hz)，3.26(m，1H)，3.38(dd，1H，J＝7，J＝12Hz)，4.12(br，1H)，4.63(br，1H).IR(KBr)：1685cm-1.步骤6：2-((2S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基吡咯烷
  -1-基)-9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-
  氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄基酯
1.500g(3.518mmol)实施例160步骤3所得的9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-羟基-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯样品溶于40ml二氯甲烷并加入3.20ml DMF和3.70ml POCl3。使反应在于燥N2气氛中于室温下搅拌进行2.25小时后用冰和水急停。混合物用二氯甲烷萃取，溶剂用水洗至漂洗水的酸度大于pH3。然后将溶剂用硫酸镁干燥并加入溶于50ml二氯甲烷的步骤5所得的1.06g(0.656mmol)(2S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基吡咯烷和7ml三乙胺，并使反应进行。溶液被浓缩后产物在硅胶柱色谱上精制，用0.5∶10∶100浓氢氧化铵∶甲醇∶二氯甲烷洗脱。除去溶剂后得到1.856g标题化合物黄色结晶，熔点106-107℃。[a]＝+13.4(23°，D，c＝0.5，CHCl3).MS M/Z 609(M+H).NMR：(CDCl3)d 1.11(二 d，3H，J＝7Hz)，1.45和1.55(二 s，9H)，1.90-2.10(m，2H)，3.60-4.60(m，5H)，5.39(s，1H)，6.89(m，2H)，7.34-7.50(m，6H)，8.34和8.36(二 s，1H)，9.16和9.19(二 d，1H，J＝9Hz).IR(KBr)：1715，1690，1660cm-1.按C32H31F3N4O5·1/2H2O计算分析：C，62.23；H，5.22；N，9.07。实测：C，62.44；H，5.20；N，9.16。步骤7：2-((2S，4S)-4-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)
  -9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并
  [1，2-a]嘧啶-7-羧酸
向溶于80ml甲醇和10ml THF的步骤6所得化合物的1.814g(2.981mmol)样品中加入8ml 98％甲酸和1g 10％ Pd/C。在干燥N2气氛中将混合物在室温下搅拌2.3小时。过滤混合物，滤液浓缩剩下黄色剩余物。产物在硅胶柱色谱上精制，用1∶10∶100乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脱，除去溶剂后得到1.513g标题化合物黄色固体。步骤8：2-((2S，4S)-4-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)
  -9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并
  [1，2-a]嘧啶-7-羧酸盐酸化物
前步所得化合物的1.528g样品溶于20ml 4N HCl二噁烷溶液并在室温下搅拌3.5小时。除去溶剂，剩余物溶于500ml水，加入0.5ml浓盐酸并将溶液冷冻干燥得到1.147g标题化合物黄色固体，熔点204℃(分解)。[a]＝+35.4°(22℃，D，c＝0.5，CH3OH).MS M/Z 419(M-Cl).NMR：(CD3OD)d 1.16和1.41(二 d，3H，J＝7Hz)，2.15-2.31(m，2H)，3.75-4.40(m，4H)，7.04(m，2H)，7.46(m，1H)，8.25和8.30(二 s，1H)，9.11和9.21(二 d，1H，J＝9Hz).IR(KBr)：1710，1660，1630cm-1.按C20H18F3ClN4O3·H2O计算分析：C，50.80；H，4.26；N，11.85。实测：C，50.98；H，4.10；N，11.85。
              实施例172
2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟-9-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸盐酸盐步骤1：2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-乙脒盐酸化物
向冷却至0℃并在干燥N2气氛中搅拌的26.72g(0.129mol)五氟乙腈(市售)溶于8.3ml无水乙醇的溶液中通入气体HCl，直至混合物固化。使反应保持96小时后加入60ml乙醇和30.7ml 4.2NHCl乙醇溶液(0.124M)，浆液在室温中搅拌2小时。混合物经烧结玻璃过滤，滤液在真空下浓缩得到标题化合物褐色固体，此化合物直接在下步使用。步骤2：5-氟-4-羟基-2-(2，3，4，5，6-五氟苄基)嘧啶
步骤1所得化合物(0.129mol)、0.135mol 2-氟-3-羟基-2-丙烯酸乙酯钠盐(按E.Elkik和M.Imbeaux-Oudotte在Bull.Soc.Chem.Fr.，5-6pt 2，1165(1975)中所述的方法制得)、150ml无水甲醇和25ml三乙胺的混合物在干燥N2气氛中搅拌24小时。真空蒸发除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷并用10％ HCl洗涤(1×)和水洗涤(1×)后在无水硫酸镁上干燥，真空蒸发除去溶剂得到放置即固化的深色油状物。固体用1∶2乙酸乙酯∶己烷洗涤得到4.843g标题化合物白色固体，熔点161-162℃。滤液浓缩并用1∶4乙酸乙酯∶己烷萃取留得第二份4.454g产物。另外的产物由层析剩余物获得，总的得率为19.20g产物。MS M/Z 312(M+NH4).NMR(CDCl3)：d 4.15(明显s，2H)，7.80(d，1H，J＝3Hz)，13.38(br s，1H).IR(KBr)：3440，1685，1660，1610cm-1.步骤3：2-乙氧基-3-(5-氟-4-羟基-3-(2，3，4，5，6-
   五氟苯基)丙烷-1，1-二羧酸二乙酯
上步2所得化合物(0.294g，1.00mmol)溶于10ml THF并在搅拌下冷至-78℃，随后加入0.82ml(2.05mmol)2.5M正丁基锂己烷溶液并将所得溶液搅拌30分钟。在搅拌的同时将0.243ml(1.2mmol)2-乙酯基-3-乙氧基-2-丙烯羧酸乙酯在15分钟里加入其中。用10％ HCl使反应停止，热至室温并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤(2×)，溶剂在硫酸镁上干燥并浓缩得到呈油状的标题化合物，此化合物直接在下步中使用。步骤4：9-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-3-氟-2-羟基-6H
   -6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯
上述步骤3所得化合物溶于10ml乙醇，加入0.2ml浓硫酸并将溶液加热回流18小时。除去溶剂，剩余物用醚洗涤得到0.222g标题化合物的黄色固体，熔点235-236℃。MS M/Z 419(M+H)，436(M+NH4).IR(KBr)：3440(br)，1710，1680，1615cm-1.1H)，9.05(d，1H，J＝6Hz).NMR(CDCl3)d 1.38(t，3H)，J＝7Hz)，4.37(q，2H，J＝7Hz)，8.23(s，步骤5：3-氟-2-羟基-9-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-6H
  -6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯
步骤4所得化合物的1.000g(2.391mmol)样品溶于25ml苯甲醇，加入0.09ml四乙氧基钛并将混合物在90℃下搅拌20小时。反应物用二氯甲烷稀释，用10％ HCl洗涤(1×)并在旋转蒸发器中浓缩。粗产物在Kugelrohr装置中精制得到黄色固体，用乙醚洗涤并干燥得到0.457g标题化合物，此化合物直接在下步中使用。步骤6：2-(3-(N-叔丁氧羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3
  -氟-9-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-6H-6-氧代吡啶
  并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯
步骤5所得化合物的0.400g(0.833mmol)样品溶于10ml二氯甲烷和0.746ml DMF，加入0.870ml POCl3并在干燥N2气氛中于室温下搅拌1.7小时。用冰使反应停止，混合物用二氯甲烷萃取后用水洗涤(2×)。将有机层加到0.235g(1.2mmol)2-(N-叔丁氧羰基氨基)吡咯烷溶于4ml三乙胺的搅拌溶液中。蒸发除去溶剂，产物经硅胶柱色谱精制，用2.5∶100甲醇∶二氯甲烷洗脱。除去溶剂得到0.353g标题化合物黄色结晶固体，熔点107-108℃。MZ M/Z 649(M+H)。NMR(CDCl3)d 1.44(s，9H)，1.90-2.30(m，2H)，3.40-4.65(m，5H)，5.38(s，2H)，7.35(m，3H)，7.48(m，2H)，8.34(s，1H)，9.14和9.15(二 d，1H，J＝9Hz).步骤7：2-(3-(N-叔丁氧羰基)氨基吡咯烷-1-基)-3
  -氟-9-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-6H-6-氧代吡啶
  并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸
步骤6所得化合物的0.335g(0.516mmol)样品溶于40ml无水甲醇，在0.100g 10％ Pd/C存在下与2.0ml 98％甲酸在干燥N2气氛中搅拌反应0.25小时而除去苄基酯。过滤并蒸发溶剂后，产物在硅胶柱色谱上用1∶15∶100乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脱精制，除去溶剂后得到标题化合物黄色固体，此固体直接在下步中使用。步骤8：2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-氟-9-(2，3，4，
  5，6-五氟苯基)-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-
  7-羧酸盐酸盐
前步所得化合物溶于10ml 4N HCl二噁烷溶液并在室温下搅拌0.7小时，然后真空除去溶剂。剩余物溶于水，经烧结玻璃过滤并冷冻干燥得到0.232g标题化合物黄色固体，熔点202-204℃。MSM/Z459 (M-Cl)，NMR(CD3OD)：d 2.12-2.54(m，2H)，3.70-4.36(m，5H)，8.42(s，1H)，9.21(d，1H，J＝9Hz).IR(KBr)：1715，1660，1630cm-1.按C19H12F6N4O3·HCl·0.5H2O计算分析：C，45.30；H，2.80；N，11.12。实测：C，45.46；H，2.39；N，10.57。
             实施例173
2-((2S，4S)-4-(N-(S)-丙氨酰-(S)-丙氨酰)氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)-9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸盐酸化物步骤1：2-((2S，4S)-4-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)
  -9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并
  [1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯
按实施例166步骤1所述方法，用实施例171步骤6所得2-((2S4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)-9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯的2.345mmol样品代替boc-保护的苄酯化合物，去除boc保护基得到1.06g标题化合物。步骤2：2-((2S，4S)-4-(N-(N-苯甲酰氧基羰基)-(S)-
  丙氨酰-(S)-丙氨酰)氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)
  -9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并
  [1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯
按实施例168步骤1所述方法，用1.06g上述步骤1所得化合物代替实施例168中苄酯化合物，制得0.98g标题化合物。步骤3：2-((2S，4S)-4-(N-(S)-丙氨酰-(S)-丙氨
   酰)氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)-9-(2，4-二氟
  苯基)-3-氟-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-
  7-羧酸盐酸化物
按实施例168步骤2所述方法，用上述步骤2所得化合物代替该实施例中的boc-保护的苄酯化合物，制得0.66g标题化合物。Mp 198-200℃.MS M/Z 561(M-Cl).NMR(CD3OD)：d 1.14和1.40(二  d，3H，J＝7Hz)，1.34和1.35(二 d，3H，J＝7Hz)，1.50和1.51 (二 d，3H，J＝7Hz)，1.96-2.11(m，2H)，3.50-4.60(m，6H)，7.40(m，2H)，7.47(m，1H)，8.26和8.29(二 s，1H)，9.12和9.16(二 d，1H，J＝9Hz).
               实施例174
9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-羟基-4-甲基-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯步骤1：2-(2，4-二氟苄基)-5-氟-4-羟基-6-甲基嘧
  啶
在实施例159步骤1中制得的8.6g(0.0445mmol)2-(2，4-二氟苯基)-乙脒盐酸化物和6.1g(0.0405mmol)2-氟-3-氧代-丁酸乙酯(按E.O.Bergmann，S.Cohen和I.Shahak在J.Chem.Soc…，3278，(1959)中所述方法制得)溶于30ml无水甲醇和10.1ml2.5％甲醇钠溶液的混合物在干燥N2气氛中加热回流16小时。真空蒸发除去溶剂并用水洗涤剩余物，然后加入200ml水并将混合物酸化，滤去生成的沉淀物。含水溶液随后用二氯甲烷萃取(3×)。溶剂用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在真空下蒸去溶剂得到黑色固体。固体用乙醚洗涤并干燥，然后与前面的沉淀物合并，在甲醇∶乙醚中重结晶得到4.51g标题化合物。MS M/Z 272(M+NH4)。NMR：(CDCl3)d 2.22(d，3H，J＝4Hz)，3.92(s，2H)，6.92(m，2H)，7.30(m，1H).步骤2：3-(2，4-二氟苯基)-2-乙氧基-3-(5-氟-4
  -羟基-6-甲基嘧啶-2-基)-丙烷-1，1-二羧酸二
  乙酯
上述步骤1所得化合物的0.615g(2.42mmol)样品溶于THF并在干燥N2气氛中搅拌冷至-78℃。将1.98ml 2.5N正丁基锂己烷溶液缓慢加入其中并将混合物搅拌30分钟。然后在-78℃下加入0.586ml(2.9mmol)乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯并将混合物在室温下再搅拌15分钟。反应混合物用10％ HCl中止反应，直至混合物pH值大约为3，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物在无水硫酸镁上干燥并真空蒸发除去溶剂得到1.6g标题化合物黄色油，此物质直接在下步使用。步骤3：9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-羟基-4-甲基-
  6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯
步骤2所得化合物溶于甲苯，加入0.62ml DBU并将混合物在装有Dean-Stark冷凝器的烧瓶中在干燥N2气氛中加热回流16小时。移去热源并在混合物中加入70ml水搅拌2小时。分离后将有机相在硫酸镁上干燥，蒸发除去溶剂。剩余物在硅胶柱色谱上精制，用1∶5∶100乙酸∶甲醇∶二氯甲烷洗脱得到0.175g标题化合物黄色固体。MS M/Z：379(M+H).NMR：(DMSO-d6)d 1.21(t，3H，J＝7Hz)，2.07(d，3H，J＝4Hz)，4.10(q，2H，J＝7Hz)，7.03(m，1H)，7.16(m，1H)，7.38(m，1H)，7.66(s，1H).
                    实施例175-178
按实施例174所述方法并用合适的酯代替2-氟-3-氧代丁酸乙酯，可制得表6公开的(其中R＝乙基而R1＝2，4-二氟苯基)实施例175-178化合物。
表6
        实施例号     R5
          175        -CH2CH2F
          176         -CH2F
          177         -CHF2
          178         -CF3
                   实施例179-195
按实施例160步骤3、4和5、实施例161中所述的方法，并用合适的N-甲基-或boc-保护的胺代替步骤4中的2-(N-叔丁氧羰基氨基)吡咯烷，可制得表7(其中R1＝2，4-二氟苯基)公开的实施例179-195化合物。
表7实施例号                  R2                    R5 表7(续)实施例号                     R2                  R5 表7(续)实施例号                     R2                 R5 实施例196-240
按实施例160步骤3、4和5以及实施例161中的所述方法，用合适的取代的或boc-保护的胺代替步骤4中的2-(N-叔丁氧羰基氨基)吡咯烷同时用含有合适R1基的化合物代替9-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-羟基-6H-6-氧代吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸苄酯(就象实施例2和39中所述那样)，可制得表8(其中R1为4-氟苯基而R5为氢)公开的实施例196-240化合物。
实施例241-250
按实施例157步骤2-8中的所述方法，用含有合适R1基的化合物(参考方案II中的化合物6B)代替步骤2中的2-环丙基-2-乙氧羰基乙脒盐酸化物，同时用合适的保护的胺代替步骤6中的3-(N-叔丁氧羰基)氨基吡咯烷．可制得表9(其中R5为氢)公开的实施例241-250化合物。
表8
Figure A9419447901811
R1＝4-氟苯基R5＝H：实施例号             R2                 实施例号            R2
Figure A9419447901812
表8(续)
Figure A9419447901821
R1＝2，4-二氟苯基R5＝H：实施例号               R2             实施例号                R2
Figure A9419447901822
表8(续)
Figure A9419447901831
R1＝环丙基R5＝H：实施例号                 R2                 实施例号             R2
Figure A9419447901832
表9实施例号                R2                    R1
Figure A9419447901842
实施例251-252
按实施例157步骤2-8中的所述方法，用2-(N-苯甲酰氧羰基-N-甲基氨基)-2-乙氧羰基乙脒盐酸化物代替步骤2中的2-环丙基-2-乙氧羰基乙脒盐酸化物，同时用合适的被保护胺代替步骤6中的3-(N-叔丁氧羰基)氨基吡咯烷，可制得表10(其中R5＝H)公开的实施例251-252化合物。表10实施例号                   R2                     R1 实施例253
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗉-3-羧酸步骤253a：4-叔丁氧基-3-氯-2，5，6-三氟吡啶
向含有106g(0.571mmol)4-氯-四氟吡啶和3-氯-四氢吡啶的混合物(比例大约为70∶30购自Aldrich  Chemical  Co.)的250ml THF溶液中在-78℃下加入38.3g(0.399mmol)叔丁醇钠溶于350ml THF的溶液，将溶液在-78℃下搅拌2小时并在环境温度下搅拌16小时。混合物倒入500ml己烷中，此混合物经硅藻土过滤并将滤液浓缩。剩余物用闪色谱精制，用己烷洗脱再用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱，以将期望的标题化合物从产物混合物中分离出来。MS 238，240(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ：1.52(d，J＝2Hz)；19F NMR(CDCl3，CFCl3作参照)δ：73.75(dd，J1＝14.2，J2＝23.2Hz)，89.71(dd，J1＝14.2，J2＝152.42(明显t，J＝22Hz)，21.98Hz)；步骤253b：4-叔丁氧基-2，3，6-三氟吡啶
向溶于100ml甲醇的上述步骤253a所得产物(24.92g，0.104mmol)中加入2.5g Pearlman′s催化剂(Aldrich Chemical Co.)并将混合物在氢气氛中于环境温度下搅拌14小时。再加入2.5g催化剂并将混合物再搅拌22小时。过滤混合物，浓缩滤液，剩余物用己烷/醚萃取。过滤后蒸发除去溶剂，剩余物经闪色谱(乙酸乙酯∶己烷1∶16)精制得到12.05g标题产物。MS 206(M+H)+，233(M+18)+：1HNMR(CDCl3)δ：1.52(s，9H)，6.51(m，1H)；19F NMR(CDCl3，CFCl3作参照)δ：72.60(dd，J1＝14.3，J2＝21.0Hz)，89.74(dd，J1＝14.3，J2＝21.0Hz)，164.68(dt，J1＝4.2，J2＝21.0Hz).步骤253c：4-叔丁氧基-2，3，6-三氟-5-甲基吡啶
在-78℃下新制得的溶于30ml THF的二乙基氨基化锂(LDA)(58.21mmol)溶液于-78℃加入溶于50ml THF的10.0g(48.74mmol)步骤253b的产物并使反应搅拌进行50分钟。反应混合物中加入4.3ml(69.07mmol)甲基碘，混合物在-78℃下搅拌1小时并在环境温度下搅拌16小时。反应用饱和NH4Cl溶液中止，用己烷萃取，萃取物经水洗、MgSO4干燥和浓缩得到在下步直接使用的标题产物浅黄色油。MS：(220)(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ：1.47(m，9H)，2.12(m，3H).19F NMR(CDCl3，CFCl3作参照)δ：75.91(dd明显，J1＝15.0，J2＝22.1Hz)，93.17(dd明显，J1＝15.0，J2＝22.1Hz)，156.54(m).步骤253d：4-叔丁氧基-2，5-二氟-3-甲基吡啶
上述步骤253c所得产物的样品(48.74mmol)和13.5ml一水合肼溶于150ml正丙醇。在氮气中使反应在回流温度下搅拌进行4小时。除去挥发物并将剩余物溶于二氯甲烷，用水洗涤并在MgSO4上干燥。去除溶剂制得中间体肼产物黄色液体，该产物溶于110ml甲醇。溶液中加入20ml 20％ NaOH并通入空气16小时。在30℃下真空去除溶剂。剩余物溶于二氯甲烷，用水洗涤并在MgSO4上干燥。除去溶剂并用闪色谱精制粗产物，用乙酸乙酯∶己烷1∶16洗脱，除去溶剂后得到标题产物无色液体。MS(202)(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ：1.43(d，9H，J＝1.5Hz)，2.18(d，3H，J＝1.5Hz)，7.85(br s，1H)；19F NMR(CDCl3，CFCl3作参照)δ：73.37(d，J＝24.5Hz)，142.17(d，J＝24.5Hz).步骤253e：2-(4-叔丁氧基-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)
     环丙烷乙腈
上述步骤253d所得产物的样品(40.8mmol)溶于50ml THF并冷至-78℃。将在-78℃下新制得的溶于50ml THF的LDA溶液加入其中并使反应搅拌进行1小时。然后使反应在0℃下搅拌进行1小时，用饱和NH4Cl溶液中止并用乙醚萃取。萃取物用泡和NaCl溶液洗涤、MgSO4干燥和浓缩。剩余物用闪色谱精制，用1∶4乙酸乙酯∶己烷洗脱，除去溶剂后制得10.33g标题产物。MS 263(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ：0.50(m，2H).0.63(m，1H)，0.73(m，1H)，1.60(m，1H)，1.43(d，9H，J＝2Hz)，2.29(s，3H)，3.76(d，1H，J＝8Hz)，8.30(d，1H，J＝3Hz).IR(纯净)2240，1580，1470cm-1.步骤253f：2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙烷
     乙腈
上述步骤253e所得产物的样品(5.21g，19.86mmol)溶于50ml三氟乙酸，在氮气氛中使反应在环境温度下搅拌进行1小时，将物质浓缩至干。剩余物溶于15.6ml DMF和90ml二氯甲烷的混合物。在水浴中将溶液冷却，同时加入18.8ml(19.86mmol)POCl3，然后使反应在环境温度下搅拌进行16小时。反应物倒入冰水中急冷并用二氯甲烷萃取混合物。水溶液用NaOH调至pH7并用二氯甲烷再次萃取。萃取物合并并水洗，在MgSO4上干燥并浓缩。剩余物在闪色谱上用1∶4乙酸乙酯∶己烷洗脱精制，除去溶剂后得到3.26g标题产物无色液体。MS 225，227(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ：0.48(m，1H)，0.59(m，1H)，0.66(m、1H)，0.77(m，1H)，1.50(m，1H)，2.48(s，3H)，3.80(d，1H，J＝8Hz)，8.39(s，1H).IR(纯净)2240，1570，1460cm-1.步骤253g：2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙烷
      乙酸乙酯
上述步骤253f所得产物的样品(3.26g，14.51mmol)溶于10ml乙醇，通入气体HCl至溶解4g。将反应物加热至回流并加入0.36ml水，然后将混合物搅拌1小时。反应物冷却后倒入水中并用NaHCO3调节pH值至7。混合物用二氯甲烷萃取，经水洗，MgSO4干燥并浓缩。剩余物与1∶4乙酸乙酯∶己烷一同研制并过滤。浓缩滤液并将剩余物通过采用1∶4乙酸乙酯∶己烷的闪色谱精制，除去溶剂后得到2.262g标题产物。MS 272，274(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ：0.12(m，1H)，0.38(m，1H)，0.53(m，1H)，0.76(m，1H)，1.20(t，3H，J＝7Hz)，1.67(m，1H)，2.40(s，3H)，3.23(d，1H，J＝9Hz)，4.16(q，2H，J＝7Hz)，8.36(s，1H).步骤253h：2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙烷
      -乙醛
上述步骤253g所得产物的样品(1.73g，6.37mmol)溶于10mlTHF，在水浴冷却搅拌的同时加入3.2mmol LiAlH4(LAH)。混合物在环境温度下搅拌1小时后倒入水中。用醚萃取混合物，萃取物经洗涤、干燥并浓缩得到1.48g无色油。将油溶于10ml二氯甲烷并加到在-78℃下搅拌的3.8ml(7.6mmol)草酰氯和1.1ml DMSO(15.5mmol)溶于15ml二氯甲烷的溶液中。溶液搅拌15分钟并加入4.4ml(31.6mmol)三乙胺。搅拌在-78℃下继续进行5分钟后在-10℃下进行10分钟。反应用水中止并用二氯甲烷萃取。萃取物经洗涤、干燥和浓缩得到1.49g粗标题产物，此粗产物无须进一步精制即可在下步中使用。MS 228，230(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ：0.25(m，1H)，0.35(m，1H)，0.60(m，1H)，0.75(m，1H)，1.53(m，1H)，2.38(s，3H)，3.19(dd，1H，J＝3，J＝9Hz)，8.37(s，1H)，9.86(d，1H，J＝3Hz).步骤253i：8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-
      4H-喹嗪-3-羧酸乙酯
将上述步骤253h所得产物的试样(6.37mmol)溶于50ml乙醇，并加入1.5ml哌啶、1.5ml乙酸和5ml丙二酸二乙酯(32.9mmol)。在氮气中将反应物加热回流4小时。然后除去溶剂并将剩余物溶于乙醚。乙醚用水和盐水洗涤后在MgSO4上干燥并浓缩。在Kugelrohr装置上精制得到2.4g粗缩合产物。将此中间产物溶于20ml Dowtherm ATM并将此溶液加到100ml加热至235℃的Dowtherm ATM中。然后将反应物在220℃下搅拌45分钟。冷却后通过闪色谱将产物从溶剂中分离出来，先用己烷洗脱除去溶剂，然后用1∶4乙酸乙酯∶己烷洗脱除去产物。按这种方法除去溶剂后得到1.065g标题产物。MS 324，326(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ：0.75(m，2H)，1.07(m，2H)，1.42(t，3H，J＝7Hz)，2.31(m，1H)，3.08(s，3H)，4.42(q，2H，J＝7Hz)，8.40(s，1H)，9.44(d，1H，J＝6Hz).步骤253j：8-(3-(N-BOC-氨基)吡咯烷基)-1-环丙基-
      7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯
上述步骤253i所得产物的试样(0.500g，1.544mmol)溶于20ml无水乙腈并加入0.600g碳酸氢钠和0.600g(3.22mmol)3(S)-(BOC-氨基)吡咯烷。在氮气中将混合物加热回流7小时后除去溶剂并将剩余物再溶于二氯甲烷。此溶液用水、5％ HCl、水洗涤并浓缩。剩余物在闪色谱上用100∶10二氯甲烷∶甲醇和100∶10∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH先后洗脱，去除溶剂得到0.778g标题产物，此产物直接在下步反应使用。步骤253k：8-(3-(N-BOC-氨基)吡咯烷基)-2-环丙基-
      7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸
上述步骤253j所得产物的试样(0.778g，1.645mmol)溶于20mlTHF，加入0.570g LiOH·H2O和10ml水并将混合物在氮气中搅拌3小时。真空下除去THF，剩余物用1N HCl调节pH值在2至4之间。收集固体，滤液用二氯甲烷萃取。洗涤和浓缩得到另一部分产物。合并的固体在闪色谱中用100∶5∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸洗涤精制，除去溶剂后得到0.698g标题产物。此物质直接在下步中使用。步骤253L：8-(3-氨基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-
     甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤253k所得产物的试样(0.697g，1.564mmol)溶于17ml无水二氯甲烷，加入5.0ml溶于二噁烷的4N HCl并将反应物搅拌1.75小时。加入乙醚，过滤收集沉淀物并用乙醚洗涤。固体溶于水，经烧结玻璃漏斗过滤并冷冻干燥得到标题产物黄色固体。熔点230-232℃(分解)。MS 346(MC-l)+；1H NMR(DMSO)δ：0.58(m，2H)，0.99(m，2H)，2.15(m，1H)，2.31(m，2H)，2.63(s，3H)，3.77(m，2H)，3.99-4.06(m，3H)，7.94(s，1H)，8.39(br s，3H)，9.10(d，1H，J＝11Hz)，13.85(br s)；IR 3440，1695，1610cm-1.
                 实施例254
8-(3-(氨基甲基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤253j中的3-(BOC-氨基)吡咯烷用3-BOC-氨基甲基吡咯烷代替并象上述步骤253k和253L那样进行反应制得0.085g标题化合物。MS 360(M-C1)+；1H NMR(DMSO)δ：0.60(m，2H)，0.99(m，2H)，1.81(m，1H)，2.18(m，1H)，2.30(m，1H)，2.60(s，3H)，2.98(m，2H)，3.66-3.81(m，5H)，7.90(s，1H)，8.09(br s，3H)，9.06(d，1H，J＝11Hz)，13.85(br s，1H).
                 实施例255
8-(2S，4S-4-氨基-2-甲基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤253j中的3-BOC-氨基吡咯烷用(2S，4S)-4-(BOC-氨基)-2-甲基吡咯烷代替并象上述步骤253k和253L那样进行反应制得0.071g标题化合物。MS 360(M-Cl)+；1H NMR(DMSO)δ：0.51(m，1H)，0.63(m，1H)，0.90(m，1H)，1.09(m，1H)，1.17(d，3H，J＝6 Hz)，2.01(m，1H)2.40(m，2H)，2.64(s，3H)，3.40(m，1H)，3.98(m，1H)，4.31(m，1H)，4.61(m，1H)，8.00(s，1H)，9.17(d，1H，J＝11Hz).
               实施例256
8-(3-氨基氮杂环丁烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤253j中的3-BOC氨基吡咯烷用3-(BOC-氨基)氮杂环丁烷代替并象上述步骤253k和253L那样进行反应制得0.094g标题化合物。MS 332 (M-Cl)+；1H NMR(DMSO)δ：0.61(m，2H)，1.00(m，2H)，2.30(m，1H)，2.61(s，3H)，4.15(m，1H)，4.56(m，2H)，4.86(m，2H)，7.89(s，1H)，8.51(br s，3H)，9.13(d，1H，J＝10Hz).
               实施例257
8-(3(S)-氨基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤253j中的3-BOC-氨基吡咯烷用3(S)-(BOC-氨基)吡咯烷代替并象上述步骤253k和253L那样进行反应制得0.087g标题化合物。MS 346(M-Cl)+；1H NMR(DMSO)δ：0.59(m，2H)，0.99(m，2H)，2.14(m，1H)，2.31(m，2H)，2.63(s，3H)，3.76(m，2H)，3.98-4.07(m，3H)，7.94(s，1H)，8.36(br s，3H)，9.11(d，1H，J＝11Hz).
              实施例258
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤253j中的3-BOC-氨基吡咯烷用2-甲基哌嗪(AldrichChemical Co.)代替并象上述步骤253k和253L那样进行反应制得225mg标题化合物。熔点＞300℃。IR(KBr)：3420，1720，1650cm-1.MS 360(M-Cl))+.1H NMR(CD3OD)δ：0.75(m，2H)，1.10(m，2H)，1.40(d，3H，J＝7.5Hz)，2.90(s，3H)，3.45(m，3H)，3.71(m，4H)，8.23(s，1H)，9.40(d，1H，J＝12Hz).按C19H23ClFN3O3·1.25H2O计算：C，54.55；H，6.14；N，10.04。实测：C，54.78；H，5.78；N，10.05。
                 实施例259
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌嗪基-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤253j中的3-BOC-氨基吡咯烷用哌嗪(Aldrich ChemicalCo.)代替并象上述步骤253k和253L那样进行反应制得75mg标题化合物。熔点＝279-280℃。IR(KBr)：3420，1710，1650，1610cm-1.MS 346(M-Cl)+ 1H NMR(CD3OD)δ：0.72(m，2H)，2.43(m，1H)，2.92(s，3H)，3.43(m，4H)，3.72 (m，4H)，8.25(s，1H)，9.30(d，1H，J＝12Hz).按C18H21ClFN3O3·1.5H2O计算：C，55.32；H，5.67；N，10.75。实测：C，55.52；H，5.49；N，10.59。
               实施例260
1-环丙基-7-氟-9-甲基-8-(2-(N-甲基)氨甲基)-4-吗啉基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤260a：1-N-苄基-3-(氯甲基)吗啉
将1.5g(10mmol)N-苄基-乙醇胺(Aldrich Chemical Co.)和7.8ml表氯醇的混合物加热在40℃下反应30分钟。冷却反应物，用旋转蒸发器除去过量的表氯醇。剩余物在真空下干燥，溶于30ml浓H2SO4并将混合物加热于150℃反应30分钟。反应物倒入冰中中止反应，并用NaOH调节pH值至pH13。碱性溶液用甲苯萃取(3×)，萃取物在Na2SO4干燥、过滤和真空除去溶剂。剩余物在真空下干燥制得193mg标题化合物。步骤260b：1-N-苄基-3-((N-甲基氨基)甲基)-吗啉
溶于15ml甲醇的8.83g上述步骤260a所得的N-苄基-3-(氯甲基)吗啉装入-个厚壁玻璃管中。将管和其中的化合物冷却并加入25ml无水甲胺。将管密封并加热至100℃保持24小时。打破封口，真空除去溶剂。剩余物用100ml 10％ Na2CO3稀释后用二氯甲烷萃取3×。萃取物经Na2SO4干燥、过滤，在旋转蒸发器中除去溶剂得到86g标题产物。步骤260c：1-N-苄基-3-((N-BOC-N-甲基氨基)甲基)
      吗啉
将溶于100ml无水二氯甲烷的8.6g(39mmol)上述步骤260b所得1-N-苄基-3-((N-甲基氨基)甲基)-吗啉在正N2气压下加到一个干燥烧瓶中。溶液在冰浴中冷却并加入8.6ml(64.3mmol)三乙胺和12.7g(58.5mmol)二叔丁基二碳酸酯。将反应混合物在0-5℃下搅拌30分钟后热至室温并搅拌72小时。反应组分用100ml二氯甲烷稀释后用水洗涤并在Na2SO4上干燥。溶液被过滤，在旋转蒸发器上除去溶剂，剩余物真空下干燥得到12.4g粗标题产物。产物通过柱色谱精制得到7.4g标题产物无色油状物。按C11H22N2O3计算：C，67.47；H，8.81；N，8.74。实测：C，67.00；H，8.53；N，8.66。步骤260d：2-(N-BOC-N-甲基-氨基甲基)吗啉
上述步骤260c所得的1-N-苄基-3-(N-BOC-N-甲基氨基)甲基)-吗啉的1.10g(3.43mmol)样品溶于100ml甲醇。将500mg20％ Pd/C加入其中并将混合物在4atm H2和室温下搅拌16小时。滤去催化剂，用旋转蒸发器去除溶剂并将剩余物在真空下干燥得到794mg标题产物无色油状物。步骤260e：1-环丙基-7-氟-9-甲基-8-(2-(N-甲基)
     氨甲基)-4-吗啉基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-
     羧酸盐酸化物
上述步骤253j中的3-BOC-氨基吡咯烷用2-(N-BOC-N-甲基-氨甲基)吗啉(取自上述步骤260d)代替，同时象上述步骤253k和253L那样反应制得280mg标题化合物。熔点＝208-210℃。IR(KBr)：3420，1720，1700，1650cm-1.MS 390(M-Cl)+.1H NMR(CD3OD)δ：0.70(m，2H)，1.10(m，2H)，2.38(m，1H)，2.78(s，3H)，2.90(s，3H)，3.10-3.30(m，2H)，3.50-4.15(m，7H)，8.12(s，1H)，9.20(d，1H，J＝14Hz).按C20H25ClFN3O4·2H2O计算：C，52.01；H，6.33；N，9.10。实测：C，51.90；H，5.92；N，9.09。
                实施例261
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)-4H-喹嗪-3-羧酸
上述步骤253j中的3-BOC-氨基吡咯烷用1，2，3，4-四氢异喹啉(Aldrich Chemical Co.)代替，同时象上述步骤253k和253L那样反应制得315mg标题化合物。熔点＝214-215℃。IR(KBr)：3420，1730，1680cm-1.  MS 393(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ：0.70(m，2H)，1.08(m，2H)，2.30(m，1H)，2.85(s，3H)，3.10(dd，2H，J＝6Hz)，3.75(m，2H)，4.60(s，2H)，7.28(m，4H)，8.40(s，1H)，9.22(d，1H，J＝12Hz).按C23H21FN2O3·1.25H2O计算：C，66.58；H，5.71；N，6.75。实测：C，66.56；H，5.26；N，6.62。
              实施例262
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(4-氨基-1-哌啶基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤262a：N-苄基-4-(N-肟基)哌啶
N-苄基-4-氧代-哌啶(Aldrich  Chemical Co.)的3.78g(20mmol)试样溶于50ml甲醇。此溶液中加入4.16g(60mmol)盐酸羟胺和5.2g NaHCO3(62mmol)(溶于80ml水并以5ml为一批加入)。然后将混合物在室温下搅拌18小时。过滤混合物，在旋转蒸发器中将滤液中的溶剂除去得到3.05g标题产物。熔点127-128℃。步骤262b：1-N-苄基-4-氨基哌啶
上述步骤262a所得肟的2.04g(9.98mmol)样品溶于200ml甲醇并在4大气压H2和室温下用10g阮内镍还原4小时。滤去催化剂并在旋转蒸发器上除去溶剂。剩余物在真空下干燥得到1.79g标题产物。MS M/Z：191(M+H)+。步骤262c：1-N-苄基-4-BOC-氨基哌啶
将溶于9ml干燥二氯甲烷的1.78g上述步骤262b所得的1-N-苄基-4-氨基哌啶在N2压下通入一个干燥体系中。将1.6ml(12mmol)三乙胺和2.45g(11.2mmol)二叔丁基二碳酸酯加入其中。反应混合物在室温下搅拌96小时。反应组份用125ml二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在旋转蒸发器上除去溶剂。剩余物真空干燥得到2.45g标题产物灰白色固体。粗产物在硅胶柱色谱上精制，用2％溶于二氯甲烷的甲醇洗脱。去除溶剂得到1.74g产物，产物在乙醇中重结晶并真空干燥。熔点121-122℃。按C17H25N2O2计算分析：C，70.31；H，9.02；N，9.65；实测：C，70.26；H，9.02；N，9.55 。步骤262d：4-BOC-氨基哌啶
按上述实施例260d所述方法去除步骤262c产物的苄基得到标题产物。步骤262e：1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(4-
     氨基-1-哌啶基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤253j的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤262d所得的4-(BOC-氨基)-甲基哌啶代替并将反应产物象上述步骤253k和253L那样进行反应制得480mg标题化合物。熔点＝231-232℃。IR(KBr)：3420，1700，1610cm-1.MS 360(M-Cl)+.1H NMR(CD3OD)δ：0.70(m，2H)，1.08(m，2H)，1.85(m，1H)，2.10(m，1H)，2.18(m，2H)，2.35(m，2H)，2.87(s，3H)，3.50(m，2H)，3.70(m，1H)，8.16(s，1H)，9.22(d，2H，J＝9Hz)..按C19H23ClFN3O3·0.75H2O计算：C，55.75；H，6.03；N，10.26；实测：C，55.70；H，6.07；N，10.36。
               实施例263
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-氨基-1-哌啶基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤253j的3-BOC-氨基吡咯烷用3-氨基-哌啶盐酸化物(Aldrich Chemical Co.)代替，用三乙胺中和之，并将反应产物象上述步骤253k和253L那样反应制得250mg标题化合物。熔点＝222-223℃。IR(KBr)：3400，1700，1680cm-1.MS 360(M-Cl)+.1H NMR(CD3OD)δ：0.70(m，2H，J＝6Hz)，1.10(m，2H，J＝6Hz)，1.70(m，2H)，2.05(m，3H)，2.30(m，2H)，2.40(m，2H)，2.87(s，3H)，3.90(m，1H)，8.18(s，1H)，9.20(d，1H，J＝9Hz)..按C19H23ClFN3O3·2H2O计算：C，52.84；H，6.30；N，9.73；实测：C，52.62；H，6.62；N，9.36。
                实施例264
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(4-(氨甲基)-1-哌啶基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤253j的3-BOC-氨基吡咯烷用4-(氨甲基)哌啶(Aldrich Chemical Co.)代替，并将反应产物象上述步骤253k和253L那样反应制得157mg标题化合物。熔点＞300℃。IR(KBr)：3410，1720，1660cm-1.MS 374(M-Cl)+.1H NMR(CD3OD)δ：0.70(m，2H)，1.08(m，2H)，1.55(m，1H)，1.95(m，2H)，2.42(m，2H)，2.83(s，3H)，2.95(m，3H)，3.40(m，2H)，3.60(m，2H)，8.18(s，1H)，9.22(d，1H，J＝9Hz)..按C20H25ClFN3O3·1.75H2O计算：C，54.42；H，6.51；N，9.52；实测：C，53.92；H，6.85；N，9.73。
                 实施例265
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(5-氨基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤265a：5-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉
1.0g(0.69mmol)5-氨基异喹啉(Aldrich  Chemical Co.)样品溶于100ml甲醇并在25℃和4大气压H2下用250mg PtO2催化剂还原8小时。滤去催化剂，在旋转蒸发器上除去溶剂，真空干燥剩余物得到1.01g粗产物。物质在异丙醇中重结晶并真空干燥，得到602mg产物。熔点＝153-154℃。MS M/Z：149(M+H)+、166(M+NH4)+。步骤265b：1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(5-
     氨基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)-4H-喹嗪-
     3-羧酸盐酸化物
上述步骤253j的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤265a制得的5-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉代替，并将反应产物象上述步骤253k和253L那样反应制得507mg标题化合物。熔点＝185-187℃。IR(KBr)：3380，1710，1650cm-1.MS 408(M-Cl)+，390(M+NH4-Cl)+.1H NMR(CD3OD)δ：0.72(m，2H，J＝6，J＝3Hz)，1.10(m，2H，J＝3Hz)，2.40(m，1H)，2.90(s，3H)，3.07(dd，2H，J＝7.5Hz)，3.90(dd，2H，J＝7.5，J＝3Hz)，4.74(s 2H)，7.28(m，2H)，7.35(m，1H，J＝9Hz)，8.17(s，1H)，9.25(d，1H，J＝12Hz)..按C23H23ClFN3O3·0.75H2O计算：C，60.39；H，5.40；N，9.19；实测：C，60.38；H，5.16；N，9.10。
             实施例266
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(4-(1-吡咯基)-1-哌啶基)-4H-喹嗪-3-羧酸
上述步骤253j的3-BOC-氨基吡咯烷用4-(1-吡咯基)哌啶(由N-苄基-4-羟基哌啶经甲磺酰化再用吡咯取代甲磺酰基并去除苄基制得)代替，并将反应产物象上述步骤253k和253L那样反应制得386mg标题化合物。熔点＝268-269℃。IR(KBr)：3420，1720，1660cm-1.MS 427(M+NH4)+，410(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ：0.70(m，2H)，1.03(m，2H)，2.14(m，4H)，2.40(m，1H)，2.90(s，3H)，3.60(m，4H)，4.18(m，1H)，6.08(dd，2H，J＝3Hz)，6.84(dd，2H，J＝3Hz)，8.37(s，1H)，9.25(d，1H，J＝12Hz).按C23H24FN3O3·1.25H2O计算：C，63.95；H，6.18；N，9.73；实测：C，63.60；H，6.61；N，9.43。
              实施例267
1-环丙基-8-(顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤253j的3-BOC-氨基吡咯烷用顺-3，5-二甲基哌嗪(Aldrich  Chemical Co.)代替，并将反应产物象上述步骤253j和253k那样反应制得0.46g标题化合物。IR(KBr)：3450，17201650，1610cm-1.MS 374(M-Cl)+.1H NMR(D6DMSO)δ：0.70(m，2H)，1.04(m，2H)，1.30(d，6H，J＝7Hz)，2.41(m，1H)，2.80(s，3H)，3.40-3.65(m，6H)，8.03(s，1H)，9.26(d，1H，J＝9Hz)，9.60(br s，1H)..按C20H25ClFN3O3·0.75H2O计算：C，56.74；H，6.31；N，9.92；实测：C，56.66；H，6.21；N，9.74。
                实施例268
1-环丙基-8-(2，7-二氮杂-7-二环[3，3，0]辛基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤253j的3-BOC-氨基吡咯烷用2-BOC-2，7-二氮杂[3，3，0]辛烷(根据U.S Patent 5,071,999制得)代替，并将反应产物象上述253j、k和l那样反应制得0.34g标题化合物。IR(KBr)：3400，1700，1650，1605cm-1.MS 372(M-Cl)+.1H NMR(D6DMSO)δ：0.60(m，2H)，0.91(m，1H)，2.03-2.10(m，3H)，2.36(m，1H)，2.68(s，3H)，3.19(m，1H)，3.49(m，2H)，4.15(m，1H)，5.50(m，1H)，7.98(s，1H)，9.14(d，1H，J＝10Hz)，9.40(br s，1H).按C20H24Cl2FN3O3计算：C，54.06；H，5.44；N，9.46；实测：C，53.86；H，5.48；N，9.63。
                实施例269
1-环丙基-8-(2，8-二氮杂-8-二环[4，3，0]壬基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤253j的3-BOC-氨基吡咯烷用8-BOC-2，8-二氮杂[4，3，0]壬烷(根据U.S Patent 5,059,597制得)代替，并将反应产物象上述253k和253L那样反应制得0.50g标题化合物。IR(KBr)：3400，1690，1650，1600cm-1.MS 386(M-Cl)+.1H NMR(D6DMSO)δ：0.56(m，1H)，0.62(m，1H)，0.93(m，1H)，1.07(m，1H)，1.60-1.80(m，4H)，2.28-2.32(m，2H)，2.67(s，3H)，2.72(m，1H)，2.94(m，1H)，3.70(m，2H)，3.91(m，1H)，4.03(m，1H)，4.35(m，1H)，7.93(s，1H)，8.90(br s，1H)，9.10(d，1H，J＝11Hz)，9.48(br s，1H)，13.85(brs，1H).按C21H26Cl2FN3O3计算：C，55.03；H，5.72；N，9.17；实测：C，54.75；H，5.82；N，9.38。
                实施例270
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3(S)-(1-吡咯基)-1-吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸
25ml 8-(3(S)-氨基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物(来自实施例257)和40mg乙酸钠溶于0.7ml乙酸乙酯的混合物加热至100℃。将0.009ml二甲氧基四氢呋喃滴到溶液中并将反应物在110℃下搅拌5分钟，然后加入水中止反应。混合物用二氯甲烷萃取二次，萃取物经水洗、MgSO4干燥和浓缩。剩余物通过制备TLC精制，用100∶10氯仿∶甲醇洗脱，除去溶剂后制得13.6mg标题产物黄色固体。MS 395(M-Cl)+。1H NMR(CDCl3)δ：0.67(m，2H)，1.00(m，2H)，2.20(m，1H)，2.46(m，1H)，2.56(m，1H)，2.66(s，3H)，3.89(m，1H)，3.99(m，2H0，4.15(m，1H)，4.86(m，1H)，6.23(t，2H，J＝2Hz)，6.79(t，2H，J＝2hz)，8.32(s，1H)，9.15(d，1H，J＝10Hz)，13.83(br，1H).
                    实施例271
1-环丙基-7-氟-8-(3-羟基-1-吡咯烷基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤253j的3-BOC-氨基吡咯烷用3-羟基吡咯烷(AldrichChemical Co.)代替，并将反应产物象上述步骤253j和253k那样反应制得0.15g标题化合物。IR(KBr)：3425，1690，1650，1600cm-1。MS346(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6)：0.59(m，2H)，0.93(m，1H)，1.03(m，1H)，1.96-2.01(m，3H)，2.29(m，1H)，2.49(s，3H)，3.43(m，1H)，3.69(m，1H)，4.01(m，2H)，4.42(m，1H)，5.15(d，1H，J＝3Hz)，7.89(s，1H)，9.05(d，1H，J＝11Hz)，13.86(br s，1H).按C18H19FN2O4计算：C，62.42；H，5.53；N，8.09；实测：C，62.20；H，5.55；N，8.09。
                    实施例272
1-环丙基-7-氟-8-(4-甲基-1-吡嗪基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤253j的3-BOC-氨基吡咯烷用1-甲基哌嗪(AldrichChemical Co.)代替，并将反应产物象上述步骤253j和253k那样反应制得0.15g标题化合物。熔点＝210-216℃(分解)MS 360(M-Cl)+ 1HNMR(CDCl3)：0.70(m，2H)，1.02(m，2H)，2.28(m，1H)，2.40(s，3H)，2.60(m，4H)，2.79(s，3H)，3.48(m，4H)，8.37(s，1H)，9.21(d，1H，J＝9Hz).
                    实施例273
1-环丙基-9-氯-7-氟-8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸三氟乙酸盐
上述步骤253d的4-叔丁氧基-2，3，6-三氟-5-甲基吡啶用4-叔丁氧基-3-氯-2，5，6-三氟吡啶(取自上述步骤253a)代替，同时用苯代替甲醇溶剂，将反应方法按上述步骤253d-l那样反应，并用三氟乙酸代替步骤253L中的溶于二噁烷的4N HCl，制得0.13g标题化合物。MS 366(M-CF3CO2)+.1H NMR(D6-DMSO)：0.58(m，2H)，0.97(m，2H)，2.11(m，1H)，2.31(m，1H)，2.44(m，1H)，3.83(m，1H)，3.97(m，2H)，4.10(m，1H)，4.20(m，1H)，8.09(s，1H)，8.09(br，3H)，9.18(d，1H，J＝11Hz).按C17H17ClFN3O3·CF3COOH·0.5H2O计算：C，46.69；H，3.92；N，8.60；实测：C，46.62；H，3.64；N，8.45。
                    实施例274
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7，9-二氟-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤274a：4-叔丁氧基-2，3，5，6-四氟吡啶
158.5g(0.938mmol)五氟吡啶试样(Aldrich Chemical Co.)溶于600ml THF并冷至-78℃。在搅拌和保持温度-78℃的同时将溶于800ml THF的88.29g(0.919mmol)叔丁醇钠在大约30分钟的时间内加到溶液中。混合物在此温度下再搅拌30分钟后将浴温升至-20℃并在此温度下将反应物搅拌64小时。反应混合物从冷却浴中取出并用1.5L乙醚稀释，然后经硅藻土助滤剂过滤。真空除去溶剂留下一黄色油状物。将油状物真空蒸馏精制得到141.34g标题产物。步骤274b：4-叔丁氧基-2，3，5-三氟吡啶
20.0g(0.089mmol)上述步骤274a所得产物样品溶于100ml无水乙醇并加入26.08ml(0.538mol)一水合肼。反应物在室温下搅拌1小时后回流搅拌1小时。真空除去溶剂，剩余物溶于醚并用水和盐水洗涤。有机相在MgSO4上干燥并真空除去溶剂得到黄色固体。此物质溶于120ml甲苯，加入60ml 20％氢氧化钠并将空气通入到搅拌着的溶液中鼓泡18小时。反应物中加入100ml乙醚，有机相经分离、用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。除去溶剂并用硅胶闪色谱精制剩余物，用1∶16乙酸乙酯∶己烷洗脱制得14.6g标题产物的红色液体。步骤274c：8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7，9-
      二氟-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
步骤253e的4-叔丁氧基-2，5-二氟-3-甲基吡啶用上述步骤274b所得的4-叔丁氧基-2，3，5-三氟吡啶代替，并将反应产物按步骤253e-L的方法反应，制得76mg标题化合物。MS M/Z：350(M-Cl)+。1H NMR(D6-DMSO)：0.65(m，2H)，0.90(m，2H)，2.15-2.30(m，3H，3.95-4.00(m，3H)，4.18(m，2H)，7.81(s，1H)，8.46(br，3H)，9.17(d，1H，J＝9Hz).
                    实施例275
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲氧基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤275a：4-叔丁氧基-2，3，6-三氟-5-羟基吡啶
11.16g(54.39mmol)实施例253步骤b所得的4-叔丁氧基-2，3，6-三氟吡啶样品溶于50ml THF并将溶液冷至-78℃。在搅拌的同时将LDA(65.6mmol)在30分钟里加到溶液中，其间有固体沉淀。此混合物在-78℃下搅拌的同时在25分钟里加入7.5ml三甲氧基甲硼烷。混合物中加入10ml乙酸并将混合物搅拌并热至室温。然后在冰浴中冷却的同时加入100ml 30％过氧化氢和100ml 2N氢氧化钠。混合物随后在室温下搅拌16小时并用饱和NH4Cl溶液中止反应。混合物用乙醚萃取，萃取物用盐水洗涤并在MgSO4上干燥。真空除去溶剂，剩余物在硅胶闪色谱上精制，用1∶8乙酸乙酯∶己烷洗脱。除去溶剂得到9.769g标题产物无色液休。步骤275b：4-叔丁氧基-2，3，6-三氟-5-甲氧基吡啶
237mg(1.07mmol)上述步骤275a所得的4-叔丁氧基-2，3，6-三氟-5-羟基吡啶溶于3ml无水THF的溶液中加入335mg(1.277mmol)三苯基膦和0.06ml(1.48mmol)甲醇。在室温下将0.200ml(1.270mmol)DEAD滴到溶液中。反应在10分钟内完成，真空除去溶剂并在硅胶闪色谱上精制剩余物，用1∶16乙酸乙酯∶己烷洗脱，除去溶剂后得到215.6mg标题产物无色液体。步骤275c：8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟
      -9-甲氧基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
实施例253步骤c的4-叔丁氧基-2，3，6-三氟-5-甲基吡啶用上述步骤275b的4-叔丁氧基-2，3，6-三氟-5-甲氧基吡啶代替，并将反应产物胺步骤253d-l的方法反应，制得120mg标题化合物。MS M/Z：362(M-Cl)+.IR(KBr)：3440，1799，1650，1610cm-1.1H NMR(D6-DMSO)：0.62(m，2H)，0.91(m，2H)，2.12(m，1H)，2.29(m，1H)，2.39(m，1H)，3.62(s，3H)，3.81(m，1H)，3.94(m，2H)，4.06(m，2H)，7.79(s，1H)，8.30(br，3H)，9.13(d，1H，J＝10Hz)，13.79(br，1H).1H)。按C18H20FN3O4·2HCl·0.5H2O计算：C，48.77；H，5.23；N，9.48。实测：C，48.65；H，5.19；N，9.56。
                    实施例276
1-环丙基-7-氟-9-甲基-8-(3(S)-甲氨基-1-吡咯烷基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤276a：1-N-苄基-3(S)-(BOC-氨基)-吡咯烷
4.2g(3S)-3-BOC-氨基吡咯烷(TCI America)样品和4.7ml三乙胺在室温下溶于75ml二氯甲烷。将2.95ml苯甲基溴滴入溶液中并将反应物加热回流6小时。冷却后溶液用水洗涤，干燥溶剂和蒸发制得5.10g标题产物白色固体。步骤276b：1-N-苄基-3(S)-(甲氨基)-吡咯烷
上述步骤276a所得的5.10g 1-N-苄基-3(S)-(BOC-氨基)-吡咯烷样品溶于25ml THF并加入55.6g LiAlH4(THF中浓度1.0M)。将混合物搅拌并加热回流4小时。用水中止反应，混合物用二氯甲烷萃取。溶剂经水洗涤、MgSO4干燥和旋转蒸发器除去溶剂后得到2.43g标题产物。步骤276c：1-N-苄基-3(S)-(N-BOC-N-甲基氨基)-吡
      咯烷
上述步骤276b所得的2.43g 1-N-苄基-3(S)-(甲氨基)-吡咯烷样品溶于100ml 4∶1甲醇∶水混合物，并分批加入3.34g二叔丁基二碳酸酯。反应物在室温下搅拌6小时。真空蒸发除去甲醇，含水剩余物用二氯甲烷萃取。溶剂经水洗涤、MgSO4干燥并真空下除去。剩余物在硅胶色谱上精制，用100∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH洗脱得到3.23g标题产物。步骤276d：3(S)-(N-BOC-N-甲氨基)-吡咯烷
按实施例171步骤5的方法对步骤276c所得产物进行处理除去苄基保护基并得到2.24g标题产物白色固体。步骤276e：1-环丙基-7-氟-9-甲基-8-(3(S)-甲氨基
      -1-吡咯烷基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐
      酸化物
按照实施例253步骤j的方法，用上述步骤276d所得的3(S)-(N-BOC-N-甲氨基)-吡咯烷代替例中的3-BOC-氨基吡咯烷，并将反应产物按实施例253步骤k和l的方法反应得到452mg标题化合物的样品。MS：360(M-Cl)+。IR(KBr)：3450，1710，1650，1610cm-1.1H NMR(d6-DMSO)：0.62(m，2H)，1.00(m，2H)，2.26(m，1H)，2.33(m，3H)，2.65(s，6H)，3.75(m，1H)，3.90(m，2H)，4.05(m，2H)，7.94(s，1H)，9.12 1H，J＝10Hz)，9.18(br s，2H)，13.86(br s，1H).按C19H22FN3O3·HCl·H2O计算：C，55.14；H，6.09；N，10.15。实测：C，55.29；H，5.99；N，10.18。
                    实施例277
1-环丙基-7-氟-9-甲基-8-(3(R)-氨基-1-吡咯烷基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤277a：1-N-苄基-3(R)-(BOC-氨基)-吡咯烷
按照实施例276步骤a的方法，用(3R)-3-(BOC-氨基吡咯烷(TCI America)代替步骤276a中的(3S)-3-BOC-氨基吡咯烷制得标题化合物。步骤277b：3(R)-(BOC-氨基)吡咯烷
按上述步骤276d的方法除去步骤277a的产物的苄基制得标题产物。步骤277c：1-环丙基-7-氟-9-甲基-8-(3(R)-氨基-
      1-吡咯烷基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将例中的3-(BOC-氨基)吡咯烷用上述步骤277b所得的3(R)-(BOC-氨基)吡咯烷代替，并将反应产物按实施例253步骤k和l的方法反应制得452mg标题化合物样品。MS：346(M-Cl)+。IR(KBr)：3440，1700，1650，1610cm-1.1H NMR(d6-DMSO)：0.59(m，2H)，1.00(m，2H)，2.15(m，1H)，2.31(m，2H)，2.63(s，3H)，3.76(m，2H)，4.00-4.07(m，3H)，8.40(br，3H)，9.10(d，1H，J＝11Hz).按C18H20FN3O3·HCl·H2O计算：C，54.07；H，5.80；N，10.51。实测：C，54.19；H，5.65；N，10.37。
                    实施例278
(3R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌啶基)-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸盐酸化物步骤278a：(S)-1-溴-2-甲基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧
      基)丙烷
向溶于40ml DMF的9.59g(62.67mmol)(S)-(+)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(Aldrich Chemical Co.)样品中加入4.27g(62.720mmol)咪唑并将溶液冷至0℃，此冷溶液中加入9.45g(62.69mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯，并将溶液在室温下搅拌16小时。反应溶液倒入水中，用己烷萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。剩余物在Kugelrohr装置中(0.2mmHg，50℃)蒸馏制得15.00g标题产物无色液体。步骤278b：(S)-1-碘-2-甲基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧
      基)丙烷
前步所得产物的15.00g样品溶于100ml丙酮并加入42.00g(5eq)NaI。在N2下将此混合物加热回流9小时。混合物冷却，过滤并将滤液浓缩。剩余物溶于己烷并将溶液再次过滤并浓缩得到16.62g无色液体。此物质在Kugelrohr装置上蒸馏(0.2mmHg，60℃)得到16.479g标题无色液体。MS：315(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ：0.07(s，6H)，0.90(s，9H，0.95(d，3H，J＝7Hz)，1.65(m，1H)，3.29(m，2H)，3.40(m，1H)，3.54(m，1H).步骤278c：1-(2，3，5，6-四氟-4-吡啶基)-4-甲基哌啶
25.10g(0.148mmol)五氟吡啶试样(Aldrich Chemical Co.)和23.0ml(0.165mmol)三乙胺溶于150ml HPLC级二氯甲烷。将17.3ml(0.156mmol)N-甲基哌嗪在0℃下缓慢滴入溶液中。溶液在0℃下搅拌16小时后用水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩得到36.95g标题产物无色油状物，油状物静置即固化。MS：250(M+H)+.1H NMR(CDCl3)：2.36(s，3H)，2/53(m，4H)，3.52(m，4H).步骤278d：(R)-2-甲基-3-(4-(4-甲基哌嗪基)-3，5，6
      -三氟-2-吡啶基)-1-丙醇
5.03g(16.00mmol)上述步骤278b所得的(S)-1-碘-2-甲基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙烷样品溶于32ml乙醚并冷至-78℃。此溶液中加入19.8ml(33.66mmol)叔丁基锂(戊烷溶液1.7M)并将温度保持在-78℃搅拌40分钟。温度升至0℃并继续搅拌30分钟。将此溶液定义为“锂化合物”并在下面使用。在另一烧瓶中将3.99g(16.01mmol)上述步骤278c所得的1-(2，3，5，6-四氟-4-吡啶基)-4-甲基哌啶溶于50ml THF。在-78℃下将锂化合物溶液通过套管加到后一溶液中。反应物在-78℃下搅拌5分钟、在室温下搅拌30分钟。加入饱和NH4Cl中止反应并用乙醚萃取。萃取物经饱和盐水洗涤、MgSO4干燥并浓缩。剩余物溶于30ml THF并加入16.5ml四丁基氟化铵(溶于THF浓度1N)。将混合物搅拌16小时并浓缩。剩余物浆化于水中并用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。剩余物在硅胶闪色谱上精制，用100∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH洗脱得到4.037g标题产物无色粘稠油状物。MS：304(M+H)+.1H NMR(CDCl3)：0.95(d，3H，J＝6.6Hz)，2.11(m，1H)，2.35(s，3H)，2.53(m，4H)，2.63(m，1H)，2.71(m，1H)，3.37-3.50(m，6H).按C14H20F3N3O计算：C，55.44；H，6.65；N，13.72。实测：C，55.10；H，6.24；N，13.72。[α]D＝+7.80°(26°，c＝1.68二氯甲烷)。步骤278e：(R)-2-甲基-3-(4-(4-甲基哌嗪基)-3，5
      -二氟-2-吡啶基)-1-丙醇
4.349g(14.337mmol)上述步骤278d所得的2-甲基-3-(4-(4-甲基哌嗪基)-3，5，6-三氟-2-吡啶基)-1-丙醇溶于20ml正丙醇，加入3.5ml(72.15mmol)水合肼并将反应物在N2下加热回流17小时。加入另外的1.5ml水合肼并继续回流15小时。溶液在旋转蒸发器上浓缩，剩余物浆化于水后用二氯甲烷萃取。溶剂经水洗涤、MgSO4干燥并浓缩后得到4.6g标题产物粘稠油状物。此肼基化合物中间体溶于300ml水并将溶于400ml水的29.78g CuSO4溶液通过吸移管在大约15分钟的时间里加入其中。然后将反应物在N2下加热回流50分钟。反应物冷至环境温度并用NH4OH将溶液碱化。溶液用二氯甲烷萃取，用水洗涤、MgSO4干燥并浓缩。剩余物在硅胶闪色谱上精制，用100∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH洗脱得到3.605g标题产物。MS：286(M+H)+.1H NMR(CDCl3)：0.96(d，3H，J＝6.6Hz)，2.14(m，1H)，2.35(s，3H)，2.52(m，4H)，2.80(m，2H)，3.35-3.41(m，5H)，3.51(m，1H)，8.01(d，1H，J＝3.3Hz).
按C14H21F2N3O计算分析：C，58.93；H，7.42；N，14.73。实测：C，58.59；H，7.22；N，14.31。步骤278f：3(R)-7-氟-3-甲基-8-(4-甲基-1-哌嗪
      基)-2，3-二氢-4H-吡喃并[3，2-b]吡啶
3.557g(12.465mmol)上述步骤278e所得的2-甲基-3-(4-(4-甲基哌嗪基)-3，5-二氟-2-吡啶基)-1-丙醇试样溶于30ml二噁烷并加到1.12g(37.33mmol)NaH(50％分散体)在100ml二噁烷中的分散体中。混合物加热回流19小时后浓缩至干。剩余物浆化于水中并用乙醚萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。剩余物在硅胶闪色谱上精制，用100∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH洗脱得到2.299g标题产物。MS：266(M+H)+.1H NMR(CDCl3)：1.07(d，3H，J＝6.6Hz)，2.21(m，1H)，2.38(s，3H)，2.49(m，1H)，2.57(m，4H)，2.94(m，1H)，3.37(m，4H)，3.67(dd，1H，J＝9.6，10.3Hz)，4.23(m，1H)，7.90(d，1H，J＝3.3Hz).按C14H20FN3O计算分析：C，63.38；H，7.60；N，15.84；实测：C，63.58；H，7.60；N，15.84。步骤278g：3(R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌
      嗪基)-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]
      喹嗪-5-羧酸乙酯
132.7mg(0.500mmol)上述步骤278f所得的3(R)-7-氟-3-甲基-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-2，3-二氢-4H-吡喃并[3，2-b]吡啶试样溶于5ml THF并冷至-78℃。此溶液中加入0.22ml正丁基锂(0.55mmol，2.5M己烷溶液)并将反应物在-78℃下搅拌30分钟。反应容器中加入0.120ml(0.594mmol)乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯并将反应物在-78℃下搅拌5分钟后在室温下搅拌15分钟。除去溶剂并将剩余物溶于乙醇。将1.0ml哌啶和0.2ml乙酸加入其中并将溶液加热回流16小时。除去溶剂并将剩余物溶于二氯甲烷。此溶液用水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。剩余物与50∶50醚∶己烷一起研制并将固体分离出来，滤液在硅胶色谱上用100∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH洗脱精制，得到总量为88.9mg的标题产物。MS：390(M+H)+。IR 3440，1710，1630cm-1.1H NMR(CDCl3)：1.34(d，3H，J＝7Hz)，1.42(t，3H，J＝7hz)，2.37(s，3H)，2.56(m，4H)，3.12(m，1H)，3.55(m，4H)，4.02(dd，1H，J＝11，4.28(dd，6Hz)，1H，J＝11，4Hz)，4.41(q，2H，J＝7Hz)，8.03(s，1H)，9.06(d，1H，J＝9Hz).按C20H24FN3O4计算分析：C，61.69：H，6.21；N，10.79。实测：C，61.42；H，5.89；N，10.65。[α]D 25＝-37.14°(25℃，c＝0.28，二氯甲烷)。步骤278h：3(R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪
      基)-2H，3H，6H-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5
      -羧酸
657mg(1.687mmol)上步278g所得的3(R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸乙酯试样溶于6ml THF并加入142mgLiOH·H2O和3ml水。将混合物在N2中加热至60℃保持80分钟。减压除去溶剂，含水剩余物用补充的水稀释并用二氯甲烷萃取。然后含水溶液用10％ HCl中和至pH &并用二氯甲烷萃取。萃取物用水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩至干。剩余物溶于二氯甲烷，然后经烧结玻璃漏斗过滤。将滤液浓缩至于，剩余物与1∶1乙醚∶己烷一同研制得到494.2mg标题产物，干燥后为黄色固体。MS：362(M+1)+.IR 3440，1720，1640，1610cm-1.1H NMR(CDCl3)：1.37(d，3H，J＝7Hz)，2.39(s，3H)，2.60(m，4H)，3.19(m，1H)，3.61(m，4H)，4.06(dd，1H，J＝6.3，10.6Hz)，4.34(dd，1H，J＝3.6，10.6Hz)，8.15(s，1H)，8.94(d，1H，J＝8.8Hz)，13.86(br，1H).按C18H20FN3O4·0.5H2O计算分析：C，59.09；H，5.65；N，11.48。实测：C，59.25；H，5.59；N，11.39。步骤278i：3(R)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪
      基)-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-
      5-羧酸盐酸化物
200mg前步所得的游离碱样品溶于15ml二氯甲烷并加入0.75ml1M HCl醚溶液。再加入乙醚用以沉淀产物，过滤收集固体产物。固体溶于水并将溶液通过烧结玻璃过滤。滤液冷冻干燥得到213.1mg标题产物黄色固体。MS：362(M-Cl)+.IR 3440，1700，1637，1603cm-1.1HNMR(DMSO-d6)：1.29(d，3H，j＝7Hz)，2.76(s，3H)，3.15-3.36(m，5H)，3.74(m，4H)，4.18(dd，1H，J＝5.7，10.7Hz)，4.38(dd，1H，J＝3.7，10.7Hz)，8.03(s，1H)，9.02(d，1H，J＝8.8Hz).按C18H20FN3O4·HCl·H2O计算分析：C，51.99；H，5.57；N，10.08。实测：C，51.91；H，5.33；N，10.03。[α]D 25＝-24.2°(24℃，0.33，甲醇)。
                    实施例279
3(S)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸盐酸化物步骤279a：2(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-2-甲基
      -1-丙醇
24.39g(265mmol)(R)-(-)-甲基3-羟基-2-甲基丙酸酯(Aldrich Chemical Co.)和15.46g(227mmol)咪唑溶于120mlDMF。将溶液在N2中于0℃下搅拌并分几批加入34.23g(227mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯。反应物在0℃下搅拌1小时后在室温下搅拌22小时，然后倒入水中。混合物用己烷萃取，萃取物经水洗、MgSO4干燥并浓缩后得到52.51g被保护中间产物。中间产物溶于100mlTHF并通过套管将其加到-78℃下的含有溶于200ml THF的475mlDIBAL的烧瓶中，然后搅拌15分钟。将反应物快速热至0℃并搅拌2小时。将反应物缓慢倒入1L饱和Na2SO4中中止反应。混合物经助滤剂过滤。分离并保留有机相。含水相用醚萃取。将有机相合并，用饱和盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩得到黄色液体。此物质在Kugelrohr装置上于0.2mmHg和70℃下蒸馏得到19.50g标题产物。[α]D＝-8.12°(26℃，c＝2.02，CH2Cl2).1H NMR(CDCl3)：0.07(s，6H)，0.84(d，3H，J＝7Hz)，0.90(s，9H)，1.94(m，1H)，2.81(br，1H)，3.54-3.62(m，3H)，3.74(m，1H).步骤279b：2(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-1-碘-
      2-甲基丙烷
19.50g(95.41mmol)上述步骤279a所得的2(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-2-甲基-1-丙醇样品溶于100ml二氯甲烷并加入26.6ml(191mmol)三乙胺。将溶液冷至0℃，加入11.0ml(142mmol)甲磺酰氯后搅拌反应1小时。停止搅拌并将反应物在-20℃下维持16小时。加入5％ NaHCO3中止反应，然后用二氯甲烷萃取。萃取物用水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。剩余物在硅胶色谱上精制，用二氯甲烷洗脱并除去溶剂得到25.95g甲磺酰化的中间体。此中间体溶于100ml丙酮并加入55g NaI。混合物加热回流10小时后冷却，用己烷稀释并过滤。滤液经浓缩，再溶解剩余物并再过滤，并再次浓缩。剩余物在Kugelrohr装置上于0.2mmHg和60℃下蒸馏得到18.22g标题产物。[α]D＝-9.39°(25℃，c＝2.46，CH2Cl2).MS：332(M+18)+，315(M+H)+.1H NMR(CDCl3)：0.07(s，6H)，0.60(s，9H)，0.96(d，3H，J＝7Hz)，1.64(m，1H)，3.29(m，2H)，3.40(m，1H)，3.53(m，1H).步骤279c：3(S)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪
      基)-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪
      -5-羧酸盐酸化物
按照实施例278d的方法，用上述279b的2(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-1-碘-2-甲基丙烷代替步骤278d中的2(S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-1-碘-2-甲基丙烷，并将反应产物按实施例278步骤f-i那样反应制得标题产物。MS 362(M-Cl)+。IR(KBr)：3440，1710，1635，1610cm-1.1H NMR(DMSO-d6)：1.29(d，3H，J＝7Hz)，2.82(s，3H)，3.18(m，2H)，3.27(m，1H)，3.48(m，2H)，3.69(m，2H)，3.86(m，2H)，4.19(dd，1H，J＝6，11Hz)，4.49(dd，1H，J＝4，11Hz)，8.03(s，1H)，9.03(d，1H，J＝9Hz)，11.09(br，1H)，13.96(br，1H).
按C18H20FN3O4·HCl·5H2O计算分析：C，50.89；H，5.69；N，9.89；实测：C，50.50；H，5.46；N，9.72。
                    实施例280
9-氟-10-(1-吗啉基)-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸步骤280a：3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-碘丙烷
44.28g(175mmol)1-溴-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-丙烷试样(根据Wilson和Zucker，J.Org.Chem.，33：2571(1988)制备)和100g NaI溶于200ml丙酮的混合物加热回流20小时，过滤并浓缩。剩余物溶于己烷，再次过滤并浓缩。剩余物在Kugelrohr装置上蒸馏(0.2-0.3mmHg，60℃)得到46.87g标题产物。将此物质减压蒸馏，收集在0.3mmHg下53-57℃馏出的纯产物。MS：301(M+H)+.1H NMR(CDCl3)：0.70(s，6H)，0.90(s，9H)，1.99(m，2H)，3.28(t，2H，J＝7Hz)，3.66(t，2H，J＝6Hz).步骤280b：9-氟-10-(1-吗啉基)-2H，3H，6H-6-氧代-吡
      喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸
按照实施例278d的方法，用上述步骤280a所得的3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-碘丙烷代替该步中的(2S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-碘-2-甲基丙烷，并将反应产物按实施例278d-h的方法反应获得20mg标题产物。MS：335(M+1)+。IR(KBr)：3440，1705，1630，1610cm-1。1H NMR(CDCl3)：3.13(t，3H，J＝5.5Hz)，3.58(m，4H)，3.85(m，4H)，4.42(t，2H，J＝5.5Hz)，8.08(s，1H)，8.94(d，1H，J＝8.8Hz).按C16H15FN2O4·1/8H2O计算分析：C，57.10；H，14.57；N，8.32。实测：C，57.07；H，14.32；N，8.23。
                    实施例281
(3R)-10-(3-氨基-1-吡咯烷基)-9-氟-3-甲基-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸步骤281a：(2R)-3-(4-叔丁氧基-3，5，6-三氟-吡啶基)
      -2-甲基-1-丙醇
9.38g(29.85mmol)上述步骤278b所得的(S)-1-碘代-2-甲基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-丙烷溶于50ml乙醚并与36.9ml(1.7M戊烷溶液，62.73mmol)叔丁基锂在-78℃下反应40分钟并在0℃下反应30分钟。将溶液再次冷至-78℃并将其在-78℃下加到6.70g(30.02mmol)上述步骤274a所得的4-叔丁氧基-2，3，5，6-四氟吡啶溶于40ml乙醚的搅拌溶液中。将反应物搅拌5分钟，除去干冰浴并将反应物在室温下搅拌64小时。用饱和NH4Cl中止反应并用乙醚萃取混合物。萃取物经饱和盐水洗涤，MgSO4干燥和浓缩。剩余物溶于20ml THF并加入30ml 1N四丁基氟化铵溶液。将反应搅拌5小时并浓缩。剩余物溶于乙醚，用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩至干。剩余物在硅胶上快速层析，用1∶3丙酮∶己烷洗脱，除去溶剂后制得5.21g标题产物无色液体。MS：278(M+H)+.1H NMR(CDCl3)：0.93(d，3H，J＝7Hz)，1.44(s，9H)，1.83(t，1H，J＝7Hz)，2.15(m，1H)，2.67(m，1H)，2.8(m，1H，3.50(m，2H).按C13H18F3NO2·1/4H2O计算分析：C，55.41；H，6.62；N，4.97。实测：C，55.17；H，6.30；N，4.61。步骤281b：(2R)-3-(4-叔丁氧基-3，5-二氟-2-吡啶基)
      -2-甲基-1-丙醇
按照实施例274b的方法，用上述步骤281a所得的(2S)-3-(4-叔丁氧基-3，5，6-三氟-2-吡啶基)-2-甲基-1-丙醇代替步骤271a的反应物，制得3.44g标题产物。MS：260(M+H)+.1H NMR(CDCl3)：00.93(d，3H，J＝7Hz)，1.42(m，9H)，2.16(m，1H)，2.86(m，2H)，2.96(t，1H，J＝7Hz)，3.40(m，1H)，3.53(m，1H)，8.21(m.1H).8.21(m，1H)。按C13H19F2NO2计算分析：C，60.22；H，7.39；N，5.40。实测：C，60.15；H，7.46；N，5.22。步骤281c：3(R)-7-氟-3-甲基-8-(叔丁氧基)-2，3-
      二氟-4H-吡喃并[3，2-b]吡啶
3.29g(12.69mmol)上述步骤281b所得的(2R)-3-(4-叔丁氧基-3，5-二氟-2-吡啶基)-2-甲基-1-丙醇试样溶于100ml二噁烷并加到0.570g(19.00mmol)NaH(80％分散体)的100ml二噁烷分散体中。混合物加热回流4小时后浓缩至干。剩余物浆化于水中并用乙醚萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。剩余物在硅胶闪色谱上精制，用1∶2乙酸乙酯∶己烷洗脱得到2.722g标题产物。MS：240(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：1.08(d，3H，J＝6.5Hz)，1.40(d，9H，J＝1Hz)，2.22(m，1H)，2.55(m，1H)，2.99(m，1H)，3.69(dd，1H，J＝9，10Hz)，4.21(m，1H)，8.01(d，1H，J＝1Hz).按C13H18FNO2计算分析：C，66.25；H，7.58；N，5.85。实测：C，66.35；H，7.49；N，6.04 。步骤281d：3(R)-9-氟-10-羟基-3-甲基-2H，3H，6H-6-
      氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸乙酯
400mg(1.671mmol)上述步骤281c所得的3(R)-7-氟-3-甲基-8-(叔丁氧基)-2，3-二氟-4H-吡喃并[3，2-b]吡啶试样溶于5ml THF并冷至-78℃。此溶液中加入0.80ml正丁基锂溶液(2.0mmol，2.5M己烷溶液)和0.28ml LDA(2.00mmol)(在-78℃下制得并热至0℃ 15分钟)并将反应物在-78℃下搅拌30分钟。反应容器中加入0.400ml乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯并将反应物在-78℃下搅拌5分钟后在室温下搅拌15分钟。加入1.7ml NNTMS2(1N THF溶液)，反应物热至室温后用饱和NH4Cl中止反应。混合物用乙醚萃取，经洗涤、MgSO4干燥并浓缩。除去溶剂并将剩余物溶于10ml乙醇。将0.5ml DBU加入其中并回流反应2小时，然后浓缩至干。剩余物溶于二氯甲烷，然后用10％柠檬酸、水洗涤，在MgSO4上干燥，并浓缩。剩余物在硅胶色谱上精制，用100∶10二氯甲烷∶甲醇洗脱。期望馏分的剩余物中加入3ml三氟乙酸并马上将混合物浓缩。剩余物用乙醚洗涤留下307.4mg标题产物黄色固体。MS：308(M+H)+ 1H NMR(DMSO-d6)：1.25(d，3H，J＝7Hz)，1.27(t，3H，J＝7hz)，3.19(m，1H)，4.10(dd，1H，J＝5，10Hz)，4.22(q，2H，J＝7Hz)，4.33(dd，1H，J＝4，10Hz)，9.00(d，1H，J＝8Hz).步骤281e：3(R)-10-氯-9-氟-3-甲基-2H，3H，6H-6-氧
      代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸乙酯
276.1mg(0.899mmol)上述步骤281d所得的3(R)-9-氟-10-羟基-3-甲基-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸乙酯试样溶于5ml二氯甲烷并加入0.71ml(9.17mmol)DMF和0.85ml POCl3(9.12mmol)。将反应物搅拌15小时并用水和冰中止反应。混合物用二氯甲烷萃取，萃取物经水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。剩余物在硅胶上快速层析精制，用10∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，除去溶剂后得到180.6mg标题产物黄色固体。MS：326，328(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δ：1.40(d，3H，J＝5hz)，1.43(t，3H，7Hz)，3.22(m，1H)，4.21(dd，1H，J＝6，10Hz)，4.45(m，3H)，8.25(s，1H)，9.09(d，1H，J＝6Hz).步骤281f：3(R)-10-(3-(N-BOC)氨基-1-吡咯烷基)-
      9-氟-3-甲基-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4
      -ij]喹嗪-5-羧酸乙酯
上述步骤281e所得的130.9mg(0.402mmol)3(R)-10-氯-9-氟-3-甲基-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸乙酯试样溶于5ml乙腈。此溶液中加入0.24ml DBU和120mg(0.644mmol)3-(N-BOC)氨基吡咯烷(TCI America，Inc.)，并将反应物加热回流8小时。除去溶剂，剩余物在硅胶上快速层析精制，用100∶10∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH洗脱得到187.6mg标题产物黄色固体。步骤281g：3(R)-10-(3-(N-BOC)氨基-1-吡咯烷基)-
      9-氟-3-甲基-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4
      -ij]喹嗪-5-羧酸
上述步骤281f所得的187.6mg(0.394mmol)3(R)-10-(3-(N-BOC)氨基-1-吡咯烷基)-9-氟-3-甲基-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸乙酯样品溶于4mlTHF并加入溶于2ml水的70mg LiOH·H2O。在N2下将混合物在60℃下搅拌8小时。用1N HCl将pH值调至6.5，混合物用二氯甲烷萃取。萃取物经水洗、MgSO4干燥和浓缩。剩余物在硅胶上快速层析精制，用100∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸洗脱得到144mg标题产物黄色固体。MS：448(M+H)+.IR(KBr)：3440，1710，1640，1610cm-1.1H NMR(CDCl3)：1.32(d，3H，J＝7Hz)，1.47(s，9H)，2.00(m，1H)，2.18(m，1H)，3.11(m，1H)，3.85(m，1H)，3/987(m，2H)，4.10-4.16(m，2H)，4.26(m，1H)，4.32(m，1H)，5.06(m，1H)，7.92(s，1H)，8.80(d，1H，j＝10Hz).按C22H16FN3O6·H2O计算分析：C，56.77；H，6.06；N，9.03。实测：C，56.70；H，5.80；N，8.81。步骤281h：3(R)-10-(3-氨基-1-吡咯烷基)-9-氟-3
      -甲基-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹
      嗪-5-羧酸盐酸化物
上述步骤281g所得的115.7mg(0.259mmol)3(R)-10-(3-(N-BOC)氨基-1-吡咯烷基)-9-氟-3-甲基-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸试样溶于3ml 4NHCl二噁烷溶液并将反应物在室温下搅拌1.5小时。将溶液浓缩至干，剩余物真空干燥。将剩余物溶于水，通过烧结玻璃过滤并冷冻干燥得到97.3mg标题产物黄色固体。MS：348(M-Cl)+.IR(KBr)：3440，1690，1640，1600cm-1.1H NMR(DMSO-d6)：1.27(d，3H，J＝7Hz))，2.10(m，1H)，2.22(m，1H)，3.20(m，1H)，3.88(m，1H)，3.99(m，2H)，4.10-4.16(m，3H)，4.27(m，1H)，7.82(s，1H)，8.95(d，1H，J＝10Hz).
按C17H18FN3O4·0.5H2O·2HCl计算分析：C，47.57；H，4.93；N，9.79。实测：C，47.72；H，4.81；N，9.58。步骤281i：3(R)-10-(3-氨基-1-吡咯烷基)-9-氟-3
      -甲基-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹
      嗪-5-羧酸
步骤281h所得的50mg盐酸盐样品溶于5ml水并加入饱和NaHCO3直至溶液pH7。过滤收集固体(27.8mg)，滤液用溶于二氯甲烷的10％甲醇和二氯甲烷萃取。萃取物经洗涤、干燥和浓缩得到第二批产物。MS348(M+H)+.IR(KBr)：3440，1650，1640，1600cm-1.1H NMR(DMSO-d6)：1.25(d，3H，J＝7Hz)，1.68(m，1H)，1.95(m，1H)，3.16(m，1H)，3.55(m，2H)，3.94-4.05(m，4H)，4.25(m，1H)，7.74(s，1H)，8.89(d，1H，J＝11Hz).按C17H18FN3O4·1.5H2O计算分析：C，54.54；H，5.57；N，11.23。实测：C，54.78；H，5.31；N，11.05。
                    实施例282
3(R)-10-(3-氨甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-3-甲基-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸盐酸化物。
按照实施例281f的方法，将步骤中的3-(BOC-氨基)吡咯烷用3-(BOC-氨基)甲基吡咯烷(根据EP Published application0106489制备)代替，并将反应产物按步骤281g和h那样反应制得118mg标题化合物。MS：362(M-Cl)+.IR(KBr)：3440，1640，1600cm-1.1H NMR(DMSO-d6)：1.25(d，3H，J＝7Hz)，1.72(m，1H)，2.10(m，1H)，2.53(m，1H)，2.94(m，2H)，3.16(m，1H)，3.76(m，1H)，3.96(m，2H)，4.05(m，2H)，4.25(m，1H)，7.77(s，1H)，8.12(br，4H)，8.90(d，1H，J＝10Hz)，13.92(br，1H).按C18H26FN3O4·2HCl计算分析：C，49.78；H，5.11；N，9.68。实测：C，49.90；H，5.04；N，9.74。
                    实施例283
3(R)-10-((2S，4S)-4-氨基-2-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-3-甲基-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸盐酸化物
按照实施例281f的方法，用(2S，4S)-4-BOC-氨基-2-甲基吡咯烷(取自实施例171步骤5)代替步骤中的3-(BOC-氨基)吡咯烷，并将产物按步骤281g和h那样反应制得57mg标题化合物。MS：362(M-Cl)+.IR(KBr)：3440，1700，1635，1610cm-1.1H NMR(DMSO-d6)：1.20(d，3H，J＝6Hz)，1.28(d，3H，J＝7Hz)，1.92(m，1H)，2.37(m，1H)，3.22(m，1H)，3.77(m，1H)，3.91(m，1H)，4.09(m，1H)，4.34(m，2H)，4.82(m，1H)，7.88(s，1H)，8.28(br，4H)，9.00(d，1H，J＝10Hz)，13.94(br，1H).按C18H26FN3O4·2HCl计算分析：C，49.78；H，5.11；N，9.68。实测：C，49.78；H，5.04；N，9.73。
                    实施例284
3(R)-9-氟-10-(3-羟基-1-吡咯烷基)-3-甲基-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸
按照实施例281f的方法，用3-羟基吡咯烷(Aldrich ChemicalCo.)代替该步中的3-(BOC-氨基)吡咯烷，并将产物按步骤281g反应制得69mg标题化合物。MS：349(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)：1.24，1.26(two d，3H，J＝6Hz)，1.80(m，2H)，3.16(m，1H)，3.69(m，1H)，3.92(m，1H)，4.06(m，3H)，4.26(dd，1H，J＝10，4Hz)，4.36(m，1H)，5.09(d，1H，J＝3Hz)，7.76(s，1H)，8.90(d，1H，J＝10Hz)，13.94(br，1H).按C17H17FN2O3计算分析：C，58.62；H，4.92；N，8.04。实测：C，58.23；H，4.91；N，7.81。
                    实施例285
9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸盐酸化物步骤285a：9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-2H，3H，6H-6
      -氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸
按照实施例281f的方法，将步骤中的3-(BOC-氨基)吡咯烷用N-甲基哌嗪(Aldrich Chemical Co.)代替，同时将产物按步骤281f和实施例278步骤h反应制得69mg标题化合物。MS：348(M+H)+.1H NMR(CDCl3)：2.39(s，3H)，2.57(m，4H)，3.12(t，2H，J＝6Hz)，3.60(m，4H)，4.40(t，2H，J＝6Hz)，8.10(s，1H)，8.94(d，1H，J＝9Hz)，13.87(s，1H).按C17H18FN3O4·0.5H2O计算分析：C，57.30；H，5.37；N，11.79。实测：C，57.71；H，5.23；N，11.41。步骤285b：9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-2H，3H，6H-6
      -氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸盐酸化物
按照实施例278i的方法，将步骤278h的化合物用上述步骤285a所得的9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-2H，3H，6H-6-氧代-吡喃并[2，3，4-ij]喹嗪-5-羧酸代替，制得标题化合物。
                    实施例286-296
按照步骤253j、253k和253L(如果需要)的方法，用所示试剂代替步骤253j中的3-BOC-氨基吡咯烷制得如下表11所示的实施例286-296化合物。
                     表11
Figure A9419447902241
实施例号             试剂                 R2286   1，3-二甲基哌嗪         
Figure A9419447902242
287   3-(N-BOC-N-甲基)氨基哌啶 288  2-(N-BOC-氨基甲基)吗啉          
Figure A9419447902251
289  3(S)-(N-BOC-N-甲氨基)-吡咯烷     290  3-((N-BOC-N-甲氨基)甲基)-吡咯烷 
Figure A9419447902253
291  3-((N-BOC-N-乙氨基)甲基)-吡咯烷 
Figure A9419447902254
292  2-BOC-八氢吡咯并[3，4-c]吡咯     293  5-BOC-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶     294  顺-3-BOC-氨基-4-甲基吡咯烷      
Figure A9419447902257
295  反-3-BOC-氨基-4-甲基吡咯烷       296  3-甲基-4-(螺环丙基)-吡咯烷      
Figure A9419447902259
                    实施例297
8-(2S，4S-4-氨基-2-甲基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-(氟)甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253c的方法，将步骤253b的产物在-78℃下与LDA反应，然后加入甲醛并搅拌至反应结束，紧接着将新生成的中间体与溶于二氯甲烷的二乙基氨基三氟化硫(DAST)反应生成中间产物4-叔丁氧基-2，3，6-三氟-5-(氟)甲基吡啶，并将这个产物按实施例253d-1中的剩余步骤完成反应，制得标题化合物。
                    实施例298
8-(3-二甲氨基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酸盐
在氮气氛中将上述步骤253i所得的81mg 8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯溶于2.5ml无水吡啶。此溶液中加入114g 3-(二甲氨基)吡咯烷溶于2.5ml吡啶的溶液并将反应混合物加热至60℃保持39小时，真空除去吡啶并将剩余物与溶于THF/水的1N NaOH在60℃下一同搅拌6小时。用乙酸将溶液酸化并用氯仿萃取产物。在MgSO4上干燥后除去溶剂，剩余物在硅胶上层析精制，用100∶40∶20∶8氯仿∶甲醇∶乙酸∶水洗脱制得标题产物。熔点165-170℃(分解)。
MS 374(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO)：0.53(m，2H)，0.82-1.08(m，2H)，1.75(s，3H)，2.22(s，6H)，2.08-2.33(m，2H)，2.74(m，2H)，3.44-3.94(m，5H)，8.01(br s，1H)，8.90(br s，1H).
                    实施例299
(3R)-8-(3-二甲基氨基吡咯烷基)-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4 H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例298的方法，用(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷代替3 -(二甲氨基)吡咯烷制得标题化合物。熔点146-148℃。MS 374(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO)：0.64(m，2H)，1.02(m，2H)，2.23-2.43(m，3H)，2.66(s，3H)，2.83(s，6H)，3.78-4.17(m，5H)，7.95(s，1H)，9.12(d，1H，J＝11Hz)，11.14(br s，1H)，13.83(br s，1H).
                    实施例300
(3R，1S)-8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤253i所得的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯试样溶于无水乙腈，与(3R，1S)-3-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)吡咯烷(用Schroeder等在J.Heterocyclic Chem.，29：1481-1498(1992)中所述方法制得)反应，并象实施例253k-l中所述的那样反应制得标题产物。熔点250-255℃(分解)。MS 374(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO)：0.59(m，2H)，1.00(m，2H)，1.29(d，3H，J＝6Hz)，1.77(m，1H)，2.13(m，1H)，2.29(m，1H)，2.41(m，1H)，2.64(s，3H)，3.57(s，1H)，3.76(m，3H)，3.94(m，1H)，7.91(s，1H)，8.17(brs，3H)，9.07(d，1H，J＝11Hz)，13.83(brs，1H).
                    实施例301
(3S，1R)-8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤253i所得的0.44g 8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯样品和1.51g NaHCO3溶于40ml无水乙腈，与(3S，1R)-3-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)吡咯烷(1.06g，按Schroeder等在J.Heterocyclic Chem.，29：1481-1498(1992)中所述方法制得)反应，并象实施例253k-l中所述的那样反应制得标题化合物。熔点235-240℃(分解)。
MS 374(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO)：0.59(m，2H)，1.00(m，2H)，1.29(d，3H，J＝6Hz)，1.76(m，1H)，2.13(m，1H)，2.28(m，1H)，2.41(m，1H)，2.63(s，3H)，3.30(m，1H)，3.74(m，3H)，3.94(m，1H)，7.90(s，1H)，8.16(br s，3H)，9.07(d，1H，J＝11Hz).
                    实施例302
(3R，1R)-8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
0.35g上述步骤253i所得的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯样品和0.73g碳酸氢钠溶于24ml无水乙腈，与(3R，1R)-3-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)吡咯烷(0.51g，按Schroeder等在J.Heterocyclic Chem.，29：1481-1498(1992)中所述方法制得)反应，并象实施例253k-l中所述的那样反应制得标题化合物。熔点220-222℃。
MS 374(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO)δ：0.61(m，2H)，0.94(m，1H)，1.07(m，1H)，1.28(d，3H，J＝6Hz)，1.82(m，1H)，2.27(m，2H)，2.46(m，1H)，2.62(s，3H)，3.57(s，1H)，3.92(m，1H)，7.90(s，1H)，8.17(br s，3H)，9.07(d，1H，J＝11Hz)，13.84(brs，1H).
                    实施例303
1-环丙基-8-((R，S)-3-氟吡咯烷基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸步骤303a：N-CBZ-(R，S)-3-羟基吡咯烷
(R，S)-3-羟基吡咯烷(1.0g，0.011mmol)溶于乙酸乙酯(50ml)并将N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺(2.86g，0.011mmol)在室温下加到溶液中。将混合物搅拌过夜后使之在稀盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。含水相用乙酸乙酯萃取(2×)。有机物合并、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。粗产物在硅胶上经闪色谱(乙酸乙酯-己烷)精制，得到期望化合物透明油，2.1g，83％。
MS(DCI/NH3)m/z：222(M+H)+，239(M+NH4)+ 1HNMR(CDCl3)δ：1.85-2.10(m，2H)，3.37-3.65(m，4H)，4.44-4.55(m，1H)，5.15(s，2H)，7.28-7.45(m，5H).步骤303b：N-CBZ-(R，S)-3-氟吡咯烷
上述步骤303a所得的化合物(32.01mg，9.10mmol)溶于无水CH2Cl2(40ml)并在N2中冷至-78℃。将一份二乙氨基三氟化硫(DAST)(1.32ml，10.0mmol)通过注射器加到冷溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并将剩余物在硅胶闪色谱上处理(乙酸乙酯-己烷)离析产物，得到1.53mg，75％产物透明油。MS(DCI/NH3)m/z：224(M+H)+，241(M+NH4)+ 1H NMR(CDCl3)：1.83-2.15(m，1H)，2.16-2.35(m，1H)，3.43-3.90(m，4H)，5.21-5.24(m，2.5H)5.28-5.36，(m，0.5H)，7.28-7.5(m，5H).步骤303c：(R，S)-3-氟吡咯烷盐酸化物
上述步骤303b所得的化合物(1.53g，6.85mmol)溶于甲醇(50ml)并加入5％ Pd/BaSO4(0.5g)。将混合物真空脱气(3×)后在室温下曝露于低压力氢气氛中(球胆)4小时。通过真空过滤除去催化剂使反应终结。滤液在冰浴中冷却后将HCl通入冷溶液中鼓泡1分钟。所得溶液真空浓缩，剩余物与乙酸乙酯-乙醚一同研制。真空过滤收集固体，得到0.659g，76％盐酸化物灰白色固体。1HNMR(CD3OD)d：2.1-2.46(m，2H)，3.33-3.65(m，4H)，5.43(db.t，1H，JF，H＝51Hz).步骤303d：1-环丙基-8-((R，S)-3-氟吡咯烷基)-7-
      氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸
上述实施例253j的N-boc-3-氨基吡咯烷用实施例303c的(R，S)-3-氟吡咯烷盐酸化物(0.66g，5.24mmol)代替，并将反应产物象前面所述那样反应制得0.326g(65％)标题化合物亮黄色固体。熔点227.5-230℃(分解)。MS(DCI/NH3)m/z：349(M+H)+.1H NMR(CDCl3)d：0.58-0.78(cm，2H)，0.85-0.98，(cm，1H)1.04-1.16(cm，1H)，2.03-2.53(cm，3H)，2.67(s，3H)，3.60-3.86(cm，2H)，4.05-4.26(cm，2H)，5.43(db.t，1H，JF.H＝52Hz)，7.26(s，1H)，8.26(s，1H)，826(s，1H)，9.08(d，1H，J＝10.5Hz)，13.8(br.s.，1H)。按C18H18N2O3F2计算：％C，62.05；H，5.22；N，8.04。实测：％C，62.06；H，5.22；N，7.86。
                    实施例304
8-(4-(1-哌啶基)-1-哌啶基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸
上述实施例253i所得的70mg 8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯溶于2ml无水乙腈，与4-(1-哌啶基)哌啶(70mg，0.4mmol，Aldrich Chemical Co.)反应并象实施例253j-k中所述那样反应，制得标题产物。MS 428(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：0.69(m，2H)，1.02(m，2H)，1.18(m，4H)，2.27(n，1H)，2.78(s，3H)，2.72(m，1H)，3.35(m，3H)，3.55(m，1H)，3.75(m，1H)，8.36(s，1H)，9.20(d，1H).按C24H30N3O3F·1.5H2O计算分析：C，63.42；H，7.32；N，9.24。实测：C，62.99；H，7.04；N，8.78。
                    实施例305
8-(4-(1-哌啶基)-1-哌啶基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸三氟乙酸盐
上述实施例253i所得的100mg 8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯溶于3ml无水乙腈，与4-(4-哌啶基)哌啶(0.24g，0.93mmol，获得自Aldrich ChemicalCo.)反应，象实施例253j-k中所述那样反应，并用实施例162的方法转化为TFA盐得到标题化合物。MS 428(M+H)+：1H NMR(CDCl3)δ：0.69(m，2H)，1.03(m，2H)，1.70(m，2H)，1.87(m，2H)，1.98(m，2H)，2.14(m，2H)，2.27(m，1H)，2.77(s，3H)，2.91(m，2H)，3.33(m，2H)，3.54(m，4H)，8.37(s，1H)，9.21(d，1H)。按C24H30N3O5F4·1.5H2O计算分析：C，54.93；H，6.03；N，7.39。实测：C，54.97；H，5.39；N，7.24。
                    实施例306
8-(4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸
上述实施例253i所得的60mg 8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯样品溶于2ml无水乙腈，与4-(2-吡啶基)哌嗪(63.5mg，0.39mmol，Aldrich ChemicalCo.)反应并象实施例253j-k中所述那样反应制得标题产物。MS 423(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：0.71(m，2H)，1.05(m，2H)，2.30(m，1H)，2.86(s，3H)，3.59(m，4H)，3.78(m，4H)，6.76(m，2H)，7.57(m，1H)，8.25(m，1H)，8.40(s，1H)，8.25(d，1H)，13.83(bs，1H).按C23H23N4O3F·1.5H2O计算分析：C，61.46；H，5.83；N，12.46。实测：C，61.76；H，5.54；N，11.64。
                    实施例307
8-((2-氨基)硫代乙氧基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸三氟乙酸盐
上述实施例253i所得的50mg 8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯样品溶于2ml无水乙腈，与N-BOC-2-氨基硫醇(57.4mg，0.32mmol，将得自Aldrich ChemicalCo.的未保护化合物经标准方法处理制得)反应，如实施例253j-k中所述那样反应，如步骤253L那样脱保护并用实施例162的方法转化为TFA盐制得标题产物。MS 337(M+H)+；1H NMR(d6-DMSO)：0.74(m，2H)，1.08(m，2H)，3.04(t，2H)，3.16(s，3H)，3.33(t，2H)，8.27(s，1H)，9.32(d，1H)，13.8(br，1H).
                    实施例308
(3R，1S)-8-(3-(1-氨基)丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述实施例253i所得的147mg 8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯样品溶于3ml无水乙腈，与(3R，1S)-3-(1-BOC-氨基)丙基)吡咯烷(326mg，1.13mmol，采用Plummer等在Tetr.Lett.34：7529-32(1993)中所述的改进型手性产物，按Hayakawa等在1992年3月24日公布的U.S.Patent5,098,912中所述方法制得)反应，并将产物象实施例253j-l中所述的那样反应制得标题产物。MS(高分辨)发现：388.2039；计算：388.2036(M+H)+：1H NMR(D6-DMSO)δ：0.60(m，2H)，1.00(t，3H)，1.01(m，2H)，1.63(m，2H)，2.13(m，1H)，2.29(m，2H)，3.73(m，3H)，3.95(m，1H)，7.96(s，1H)，8.00(b m，2H)，9.08(d，1H)，13.83(b s，1H).按C21H27N3O3FCl·0.5H2O计算分析：C，58.13；H，6.74；N，9.68。实测：C，58.24；H，6.51；N，9.71。
                    实施例309
(3R，1S)-8-(3-(1-(N-甲基)氨基)丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述实施例253i所得的492.9mg 8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯试样溶于8ml无水乙腈，与(3R，1S)-3-(1-(N-甲基)氨基)丙基)吡咯烷(501mg，3.53mmol，采用Plummer等在Tetr.Lett.34：7529-32(1993)中所述的改进手性产物并按Hayakawa等在1992年3月24日公布的U.S.Patent 5,098,912中所述的方法制备)反应，并将产物象实施例253j-l中所述的那样反应，省去脱保护步骤制得标题产物。MS 402(M+H)+：1H NMR(D6-DMSO)δ：0.61(m，2H)，0.98(t，3H)，1.00(m，2H)，1.75(m，5H)，2.15(m，1H)，2.30(m，1H)，2.59(s，3H)，2.63(s，3H)，3.66(m，1H)，3.77(m，2H)，3.95(m，1H)，7.90(s，1H)，8.60(bs，2H)，9.08(d，1H)，13.83(bs，1H)按C22H29N3O3FCl·H2O计算分析：C，57.95；H，6.85；N，9.22。实测：C，58.24：H，6.58；N，9.30。
                    实施例310
(3R，1S)-8-(3-(1-氨基-3-甲基丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述实施例253i所得的171mg 8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯试样溶于4ml无水乙腈，与(3R，1S)3-(1-氨基-3-甲基丙基)吡咯烷(400mg，1.32mmol，按Plummer等在Tetr.Lett.34：7529-32(1993)中所述的方法制得)反应，并象实施例253j-l中所述的那样反应，省去脱保护反应制得标题产物。MS(高分辨)发现：402.2174；计算值：402.2193(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO)：0.60(m，2H)，0.95(d，3H)，1.06(d，3H)，1.75(m，1H)，2.13(m，1H)，2.29(m，2H)，2.50(s，3H)，3.66(m，3H)，3.78(m，1H)，3.97(m，1H)，7.88(s，1H)，9.08(d，1H)，13.82(bs，1H)。按C22H29N3O3FCl·0.75H2O计算分析：C，58.53；H，6.81；N，9.31。实测：C，58.88；H，6.70；N，9.26。
                    实施例311
8-(3-(1-氨基环丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述实施例253i所得的98mg 8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯溶于2ml无水乙腈，与1-(N-BOC-氨基)环丙基)吡咯烷(172mg，0.76mmol，按Hayakawa等在1992年3月24日公布的U.S.Patent 5,098,912中所述方法制备)反应，并象实施例253j-l中所述的那样反应制得标题产物。MS(高分辨)发现：386.1893；计算值：386.1880(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO)δ：0.60(m，2H)，0.91(m，5H)，1.04(m，1H)，1.67(m.1H)，2.04(m，1H)，2.29(m，2H)，2.61(s，3H)，3.70(m，3H)，3.93(m，1H)，7.90(s，1H)，8.43(bs，2H)，9.08(d，1H)，13.82(s，1H).按C22H29N3O3FCl计算分析：C，59.55；H，6.12；N，9.80。实测：C，59.78；H，5.97：N，9.69。
                    实施例312
(3R，1S)-8-(3-(1-氨基-2-羟乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤312a：(S)-N-BOC-O-(甲氧基甲基)丝氨酸甲酯
7g(31.96mmol)(S)-N-BOC-丝氨酸甲酯试样(得自Aldrich)溶于CH2Cl2并在冰浴中冷却。在这个搅拌溶液中滴入2.83g(35.16mmol)甲氧基甲基氯后滴入4.544g(6.12ml，35.16mmol)二异丙基乙胺。所有试剂加入后将反应物在室温下搅拌16小时。溶液用0.5％ HCl、饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤，在MgSO4上干燥并过滤。除去溶剂剩下黄色油状物。剩余物在硅胶上色谱处理精制，用15-20％乙酸乙酯∶己烷洗脱，除去溶剂后得到6g标题产物。
MS 364(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：1.47(s，9H)，3.31(s，3H)，3.74(dd，1H)，3.79(s，3H)，4.00(dd，1H)，4/45(b M，1H)，4.60(s，2H)，5.43(b m，1H).步骤312b：2-(BOC-氨基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-丙醇
在N2气氛中将上述步骤312a所得的化合物(5.202g，19.78mmol)溶于15ml THF的溶液滴加到570mg(14.84mmol)LAH溶于15mlTHF的冷却(冰浴)悬浮液中。混合物搅拌1.5小时，用水和50％NaOH中止反应，过滤，滤液蒸发得到粗产物。得到的黄色油在硅胶色谱上精制，用35-40％乙酸乙酯∶己烷洗脱得到3.475g标题产物无色油状物。MS 236(M+H)+。步骤312c：2-(BOC-氨基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-丙醛
冷至0℃的上述步骤312b所得产物(3.47g，14.77mmol)溶于7ml DMSO的溶液中滴入6.8ml(48.74mmol)三乙胺。将吡啶·SO3配合物(7.05g，44.31mmol)溶于27ml DMSO并加到先前溶液中，加入完成后将反应物搅拌1小时。溶液倒入120ml冷盐水中，混合物用乙酸乙酯萃取3×。萃取物用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并真空除去溶剂得到6g黄色油状物，此物质直接在下步中使用。步骤312d：4-(BOC-氨基)-5-(甲氧基甲氧基)-2-戊酸乙
      酯
上述步骤312c所得化合物(14.77mmol)溶于42ml CH2Cl2的溶液在冰浴中冷却，滴入溶于56ml CH2Cl2的5.454g(15.66mmol)(乙酯基亚甲基)三苯基正膦。完成加入后将反应物在室温下搅拌16小时。除去溶剂，剩余物在硅胶柱色谱上精制，用10％乙酸乙酯∶己烷洗脱得到2.763g无色油状物。MS 304(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)，1.47(s，9H)，3.36(s，3H)，3.67(dd，1H)，3.73(dd，1H)，3.72(m，1H)，4.20(q，2H)，4.62(s，2H)，5.99(dd，1H)，6.93(dd，1H).步骤312e：4-(BOC-氨基)-5-(甲氧基甲氧基)-3-(硝基
      甲基)-戊酸乙酯
向在冰浴中冷却的上述步骤312d所得化合物(2.76g，9.71mmol)溶于8ml硝基甲烷的溶液在N2中滴入7ml(6.934g，45.55mmol)1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。将混合物热至室温并搅拌16小时。溶液用CH2Cl2稀释并用水、10％ HCl、10％ NaHCO3、水和盐水萃取。溶液在MgSO4上干燥并除去溶剂。剩余物在硅胶上色谱处理，用10-15％乙酸乙酯∶己烷洗脱，除去溶剂得到2.01g标题产物白色固体。MS 365(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：1.27(t，3H)，1.47(s，9H)，2.46(dd，1H)，2.98(br，1H)，3.38(s，3H)，3.58(ddd，1H)，3.76(dd，1H)，3.97(b m，1H)，4.16(q，1H)，4.53(dd，1H)，4.62(s，2H)，4.67(dd，1H)，4.99(b d，1H).步骤312f：4-(BOC-氨基)-5-(甲氧基甲氧基)-3-(氨甲
      基)-戊酸乙酯
2g上述步骤312e所得的化合物溶于200ml乙醇并在4g阮内镍催化剂中于4atm下加氢24小时。过滤除去催化剂并蒸去溶剂。剩余物直接在下步中使用。步骤312g：N-BOC-2-(甲氧基甲氧基)-1-(5-氧代-3-
      吡咯烷基)-乙胺
上述步骤312f的剩余物溶于150ml乙醇并加热回流8小时。除去溶剂，剩余物在硅胶上色谱处理，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱除去溶剂得到1.36g标题产物。
MS 289(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：1.47(t，3H)，2.17(dd，1H)，2.38(dd，1H)，2.78(m，1H)，3.31(t，1H)，3.46(s，3H)，3.46(t，1H)，3.59(m，2H)，3.81(b t，1H)，4.62(s，2H)，4.94(br d，1H)，5.43(br，1H).步骤312h：N-BOC-2-(甲氧基甲氧基)-1-(5-硫代-3-
      吡咯烷基)-乙胺
上述步骤312g所得化合物的500mg(1.74mmol)样品和387mg(0.957mmol)Lawesson试剂溶于4ml THF并在N2下搅拌3小时。除去溶剂，剩余物溶于CH2Cl2并在硅胶上色谱处理，用35％乙酸乙酯∶己烷洗脱。除去溶剂留下500mg产物。
                  MS 305(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：1.47(s，9H)，2.71(dd，1H)，2.89(m，1H)，3.00(dd，1H)，3.37(s，3H)，3.53(dd，2H)，3.66(m，2H)，3.83(b m，1H)，4.61(s，2H)，4.98(bd，1H).步骤312i：N-BOC-2-(甲氧基甲氧基)-3-吡咯烷基)-乙胺
      乙酸盐
250mg(0.825mmol)上述步骤312h所得化合物样品和1.57g(6.6mmol)NiCl2·6H2O溶于10ml 1∶1甲醇和THF的混合物，将溶液冷至-78℃并在N2下搅拌。分批加入749mg(19.8mmol)NaBH4并将混合物搅拌2小时。真空除去溶剂并溶于20％甲醇-氯仿溶液。溶液过滤并除去溶剂。剩余物在硅胶上色谱处理，用1∶1∶1∶1正丁醇∶乙酸乙酯∶H2O∶乙酸洗脱得到349mg标题产物。MS 275(M+H)+；1H NMR(D2O)：1.44(s，9H)，3.03(m，1H)，3.30(m，1H)，3.40(s，3H)，3.48(m，1H)，3.60(t，2H)，3.75(m，1H).步骤312j：(3R，1S)-8-(3-(1-氨基-2-羟乙基)吡咯
      烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H
      -喹嗪-3-羧酸盐酸化物
前面实施例253i所得的107mg(0.33mmol)8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯试样溶于2.5ml无水乙腈，与上述步骤312i所得的化合物(0.825mmol)反应并象实施例253j-l中所述的那样反应制得标题产物。1HNMR(D6-DMSO)：0.60(m，2H)，0.94(m，1H)，1.05(m，1H)，1.78(m，1H)，2.05(m，1H)，2.19(m，2H)，2.60(s，3H)，3.57(m，1H)，3.73(m，3H)，3.92(m，1H)，5.41(m，1H)，7.91(s，1H)，9.09(d，1H)，13.83(br s，1H).
                    实施例313
(8-(3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤253i所得的150mg 8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯溶于2ml无水乙腈，与1-氨基-1-甲基乙基吡咯烷(155mg，0.77mmol，由Hayakawa等在1992年3月24日公布的U.S.Patent 5,098,912中所述的游离碱通过标准方法制得)反应并象实施例253k-l所述的那样反应制得标题产物。MS(高分辨)发现：388.2047；计算值：388.2036(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO)：0.60(m，2H)，0.94(m，1H)，1.07(m，1H)，1.33(s，3H)，1.34(s，1H)，2.83(m，1H)，2.07(m，1H)，2.19(m，2H)，2.63(s，3H)，3.60(b t，1H)，3.68(bt，1H)，3.81(m，1H)，3.93(m，1H)，7.90(s，1H)，8.11(b s，1H)，9.08(d，1H)，13.83(b s，1H).按C21H27N3O3FCl·1.5H2O计算分析：C，55.93；H，6.71；N，9.32。实测：C，56.07；H，6.71；N，8.95。
                    实施例314
(8-(3-(1-氨基丁基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤314a：4-(BOC-氨基)-3-(硝基甲基)-庚酸乙酯
按照实施例312步骤b的方法，用DL-N-BOC-正缬氨酸甲酯(由正缬氨酸通过常规方法制得)代替其中的步骤312a的化合物，并将产物通过实施例312步骤c-e的方法反应制得标题化合物。步骤314b：4-(BOC-氨基)-3-(硝基甲基)-庚醇
重复实施例312步骤b的方法，用前面步骤314a所得的4-(BOC-氨基)-3-(硝基甲基)-庚酸乙酯(1.3g，3.91mmol)代替其中步骤312a的化合物制得标题化合物。MS 291(M+H)+：1HNMR(CDClD3)：0.93(t，3H)，1.45(s，9H)，1.48(m，5H)，1.77(m，1H)，2.53(m，1H)，3.79(m，3H)，4.33(m，1H)，4.38(dd，1H)，4.49(dd，1H).步骤314c：4-(BOC-氨基)-3-(硝基甲基)-庚醇，O-
      基醚
610mg(2.03mmol)上述步骤314c所得的化合物试样溶于2mlCH2Cl2并将溶液冷至-10℃。将289mg(0.195ml，2.52mmol)甲磺酰氯和219mg(3.15mmol)三乙胺滴入其中。将溶液在0-10℃下搅拌2小时。溶液用CH2Cl2稀释，用水、5％ NaHCO3和盐水各洗涤一次。溶剂在MgSO4上干燥并过滤，除去溶剂得720mg呈油状标题产物。步骤314d：3-(1-(N-BOC-氨基)丁基)-吡咯烷
720mg步骤314c所得产物试样溶于50ml甲醇并在360mg 10％Pd/C催化剂上于4atm和室温下加氢24小时。
MS 2243(M+H)+；1H NMR(CD3OD)：(0.94(t，3H)，1.34(m，3H)，1.44(s，9H)，1.48(m，1H)，1.70(m，1H)，2.13(m，1H)，2.37(q，1H)，3.04(m，1H)，3.22(m，1H)，6.71(bd，1H).步骤314f：(8-(3-(1-氨丁基)吡咯烷基)-1-环丙基-
      7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐
      酸化物
前面实施例253i所得的238mg 8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯样品溶于5m1无水乙腈，与3-(1-(N-BOC-氨基)丁基)吡咯烷(620mg，1.83mmol，前面步骤314d中制得)反应，并象实施例253j-l中所述的那样反应制得标题产物。MS(高分辨)发现：402.2199；计算值：402.2193(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO)：0.60(m，2H)，0.89(m，4H)，1.05(m，1H)，1.49(m，5H)，1.17(m，1H)，2.14(m，1H)，2.27(m，1H)，2.62(s，3H)，3.77(m，4H)，3.94(m，1H)，7.89(s，1H)，8.54(b m，1H)，9.07(d，1H)，11.47(br，1H).
                    实施例315-323
依照步骤253j、253k和253L的方法，用所示试剂代替步骤253j中的3-BOC-氨基吡咯烷制得如下表12所示的实施例315-323化合物。
                     表12
Figure A9419447902411
实施例号              试剂                                  R2
                    实施例324
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(反-4-三氟甲基-3-氨基吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤324a：反-N-苄基-4-三氟甲基-3-吡咯烷羧酸乙酯
向在0℃下搅拌的反-三氟丁烯酸乙酯(4.969gg)和N-苄基-N-甲氧基甲基)三甲基甲硅烷基胺(7.00g)溶于30ml CH2Cl2的溶液中加入三氟乙酸(3ml，1N CH2Cl2溶液)，将混合物搅拌2小时。用CH2Cl2稀释后溶液用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，在MgSO4上干燥并真空浓缩得到浅黄色液体(8.75g)。步骤324b：反-N-苄基-4-三氟甲基-3-吡咯烷羧酸
在THF∶H2O(25ml，1.5∶1)中将这种液体的样品(4.739g)与1.98g LiOH·H2O在60℃下反应水解，处理后得到3.64g呈固体的中间体。步骤324c：反-1-苄基-3-(BOC-氨基)-4-三氟甲基吡咯烷
将得自324b的中间体试样(3.64g)、二苯基正膦基叠氮化物(3.50ml)、叔丁醇(40ml)、三乙胺(23ml)和40ml二噁烷混合并在N2下加热回流17小时。真空除去溶剂，剩余物溶于CH2Cl2，用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，在MgSO4上干燥并在真空中浓缩。产物在硅胶色谱上精制，用100∶5∶5 CH2Cl2∶甲醇∶NH3OH洗脱得到1.77g标题化合物。步骤324d：反-3-(BOC-氨基)-4-三氟甲基吡咯烷
在50ml甲醇中将上面步骤324c所得的化合物(1.55g)在4atmH2和0.45g 10％ Pd/C中氢化3.5天。滤去催化剂并除去溶剂得到标题化合物白色固体(1.09g)。步骤324e：1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(反-
      4-三氟甲基-3-氨基吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-
      羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤k和l的方法，用上述步骤325d所得的化合物代替实施例253j的3-BOC-氨基吡咯烷制得标题化合物(97mg)。MS：414(M+1)+；1H NMR(D6-DMSO)δ：0.63(m，2H)，1.01(m，2H)，2.39(m，1H)，2.70(s，3H)，3.59(m，1H)，3.81(m，2H)，4.11-4.25(m，3H)，8.01(s，1H).按C19H19N3O3F4·HCl·1.25H2O计算分析：C，48.31；H，4.80；N，8.90。实测：C，48.45；H，4.63；N，8.53。
                    实施例325
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(反-4-三氟甲基-3-氨甲基吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤325a：反-1-苄基-3-(羟甲基)-4-三氟甲基吡咯烷
前面实施例324步骤a所得的化合物试样(4.02g)溶于10ml THF后加入LAH(8.0ml，1.0N THF溶液)，将溶液在室温下搅拌30分钟。中止反应，将产物萃取，除去溶剂后得到3.36g标题产物。步骤325b：反-1-苄基-3-(氨甲基)-4-三氟甲基吡咯烷
将上述步骤325a所得的化合物(3.36g)、三苯基膦和苯邻二甲酰亚胺溶于50ml THF并在室温下滴加DEAD(2.05ml)。反应几乎立即完成，除去溶剂，剩余物溶于50ml乙醇，加入0.65mlNH2NH2·H2O并将反应物在N2下加热回流3小时。溶液冷至室温，加入5ml浓HCl并将混合物过滤。浓缩滤液，剩余物溶于10％ HCl并用CH2Cl2萃取(6×)。含水层随后用NaOH调节pH11并用CH2Cl2萃取，经水洗涤、MgSO4干燥并浓缩。剩余物溶于7∶25 水∶甲醇，加入(BOC)2O并将反应物在室温下搅拌30分钟。在真空下除去甲醇，含水剩余物用CH2Cl2萃取。萃取物经水洗、MgSO4干燥并浓缩。剩余物在硅胶色谱上精制，用1∶4乙酸乙酯∶己烷洗脱得到标题化合物白色固体。步骤325c：反-3-(BOC-氨甲基)-4-三氟甲基吡咯烷
按照实施例324步骤d的方法将上述步骤325b所得的化合物氢化得到标题化合物白色固体。步骤325d：1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(反-
      4-三氟甲基-3-氨甲基吡咯烷基)-4H-喹嗪-3
      -羧酸盐酸化物
按照前面实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤325c所得的化合物代替，并将反应产物象前面实施例253步骤k和l那样处理，制得77mg标题产物试样。
MS：428(M+1)+；1H NMR(D6-DMSO)：0.63(m，2H)，1.02(m，2H)，2.36(m，1H)，2.69(s，3H)，2.80(m，1H)，3.08(m，2H)，3.69(m，1H)，3.83(m，1H)，3.94-4.06(m，3H)，7.99(s，1H)，9.17(d，1H，J＝10Hz).按C20H21N3O3F4·HCl·H2O计算分析：C，49.85；H，5.02；N，8.72。实测：C，49.86；H，5.10；N，8.93。
                    实施例326
3(S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-(N-(S)-正缬氨酰氨基)吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例166的方法，将其中的起始吡啶并-嘧啶物质用实施例253步骤j的产物代替，制得标题化合物。MS：445(M+1)+；按C23H29N4O4F·1.5HCl·0.75H2O计算分析：C，53.88；H，6.29；N，10.93。实测：C，53.87；H，6.10；N，11.10。
                    实施例327
3(S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-(N-(S)-丙氨酰氨基)吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例167的方法，将其中的起始吡啶并-嘧啶物质用实施例253步骤j的产物代替制得标题化合物。
MS：417(M+1)+；1H NMR(D6-DMSO)：0.60(m，2H)，1.00(m，2H)，1.35(d，3H，J＝7Hz)，2.00(m，1H)，2.20-2.31(m，2H)，2.62(s，3H)，3.56(m，1H)，3.80(m，2H)，3.93-4.06(m，2H)，4.43(m，1H)，7.91(s，1H)，8.19(br，3H)，8.91(d，1H，J＝6Hz)，9.09(d，1H，J＝10.5Hz)，13.85(br，1H).按C21H25N4O4F·2HCl计算分析：C，51.54；H，5.56。实测：C，51.50；H，5.48。
                    实施例328
3(S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-(N-(S)-丙氨酰-(S)-丙氨酰氨基)吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例168的方法，将其中的起始吡啶并-嘧啶物质用实施例253步骤j的产物代替制得680mg标题化合物。
      MS：488(M-Cl)+；1H NMR(D6-DMSO)：0.60(m，2H)，1.00(m，2H)，1.23(d，3H，J＝7.5Hz)，1.33(d，3H，J＝7.0Hz)，1.98(m，1H)，3.85-4.01(m，4H)，4.314.37(m，2H)，7.91(s，1H)，8.13(br，3H)，8.47(d，1H，J＝6.0Hz)，8.65(d，1H，J＝7.5Hz)，9.10(d，1H，J＝10.5Hz).按C24H30N5O5F·3HCl·0.5H2O计算分析：C，46.18；H，5.57；N，11.22。实测：C，46.34；H，5.77；N，11.52。
                    实施例329
1-环丙基-7-氟-6-甲基-4-氧代-8-(3-氨基吡咯烷基)-4 H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤329a：4-叔丁氧基-3-氯-2，5-二氟-6-(三甲基甲硅
      烷基甲基)吡啶
向4-叔丁氧基-3-氯-三氟吡啶(7.55g，按前面实施例253步骤a所述方法制备)溶于200ml THF的搅拌溶液在-78℃下滴入三甲基甲硅烷基甲基锂(1.0M戊烷溶液，66ml)，所得溶液搅拌1小时。反应用饱和NaCl溶液中止，混合物用乙醚萃取。萃取物经盐水洗涤、MgSO4干燥并浓缩。剩余物在硅胶色谱上精制，用1∶32乙酸乙酯∶己烷洗脱得到6.26g标题化合物。步骤329b：4-叔丁氧基-2，5-二氟-6-(三甲基甲硅烷基甲基)
      吡啶
上述步骤329a所得的化合物溶于100ml乙酸乙酯并加入15ml三乙胺和1.3g 10％ Pd/C。将混合物在4atm H2下振荡24小时。除去催化剂并将滤液浓缩。剩余物在硅胶柱色谱上精制，用1∶32乙酸乙酯∶己烷洗脱得到4.38g无色液体。步骤329c：2，5-二氟-4-叔丁氧基-6-甲基吡啶
上述步骤329b所得化合物的1.00g样品溶于10ml THF，加入BH4NF(1.0M THF溶液，3.7ml)并将反应物在室温下搅拌2.5小时。除去溶剂并将剩余物溶于乙醚，然后用水，盐水洗涤并在MgSO4上干燥。除去溶剂并在硅胶色谱上精制剩余物，用1∶32乙酸乙酯∶己烷洗脱得到0.68g标题化合物无色液体。步骤329d：1-环丙基-7-氟-6-甲基-4-氧代-8-(3-
      氨基吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤e的方法，将其中的3-甲基吡啶化合物用上述步骤329c所得的6-甲基化合物替代，并将产物按步骤253e-l处理制得31mg标题化合物试样。
      MS：346(M-Cl)+；1H NMR(D6-DMSO)：0.53(m，2H)，0.99(m，2H)，1.87(m，1H)，2.20(m，1H)，2.34(m，1H)，2.87(d，3H，J＝5.5Hz)，3.76-4.02(m，5H)，6.92(d，1H，J＝9Hz)，7.72(s，1H)，8.38(br，3H).按C18H20N3O3F·HCl·1.5H2O计算分析：C，52.88；H，5.92；N，10.28。实测：C，52.60；H，5.98；N，10.18。
                    实施例330
1-环丙基-7-氟-4H-8-(1-咪唑基)-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷用咪唑替代，并将产物象实施例253步骤k那样处理制得标题化合物。HRMS：(M+H)+；计算值：328.1097；实测：328.11101H NMR(CDCl3)：0.90(m，2H)，1.18(m，2H)，2.40(m，1H)，2.83(s，3H)，7.15(s，1H)，7.39(s，1H)，7.71(s，1H)，8.66(s，1H)，9.43(d，1H，J＝6Hz).
                    实施例331
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-乙基-7-氟-4H-4-氧代-9-甲基-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤e的方法，将其中的环丙基乙腈化合物用丙腈替代，并将产物象实施例253步骤e-1中所述的那样处理制得标题产物。MS：334(M-Cl)+；1H NMR(D6-DMSO)：2.28(m，3H)，2.22(m，1H)，2.52(m，4H)，2.96(m，2H)，3.88-4.18(m，5H)，8.01(s，1H)，9.05(d，1H，J＝10Hz).按C17H20N3O3FCl·HCl·1.5H2O计算分析：C，51.45；H，6.10；N，10.59；Cl，8.93。实测：C，51.51；H，5.90；N，10.78；Cl，8.91。
                    实施例332
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-9-乙基-7-氟-4H-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤c的方法，将其中的甲基碘化物用乙基碘化物替代。并将产物象实施例253步骤253d-l那样处理制得标题化合物。MS：360(M-Cl)+；1H NMR(D6-DMSO)：0.52(m，2H)，0.87(t，3H，J＝6Hz)，0.98(m，2H)，2.20(m，2H)，2.33(m，1H)，3.20(m，2H)，3.65-3.96(m，5H)，7.95(s，1H)，8.43(br，3H)，9.07(d，1H，J＝10.5Hz)，13.83(br，1H).按C19H22N3O3F·1.25HCl·1.5H2O计算分析：C，53.95；H，6.01；N，9.93。实测：C，53.82；H，5.87；N，10.18。
                    实施例333
1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-8-(3-(1，2，3-三唑-1-基)-2-吡咯烷基)-喹嗪-3-羧酸步骤333a：1-苄基-3-(1，2，3-三唑-1-基)吡咯烷
将溶于15ml甲苯的3-叠氮基-1-苄基吡咯烷(2.30g)和三甲基甲硅烷基乙炔(8.0ml)的溶液加热回流18小时。除去溶剂得-油状剩余物。剩余物溶于20％ HCl并加热回流16小时。溶液经冷却、用NaHCO3碱化并用二氯甲烷萃取。有机层经水洗、MgSO4干燥并浓缩。粗产物在硅胶色谱上精制。用CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH100∶10∶1洗脱。步骤333b：3-(1，2，3-三唑-1-基)吡咯烷
步骤333a所得化合物溶于甲醇并与10％ Pd/C催化剂一起氢化16小时水解。过滤混合物并除去溶剂得到1.00g产物。步骤333c：1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-8-
      (3-(1，2，3-三唑-1-基)-2-吡咯烷基)-喹嗪
      -3-羧酸
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用步骤333b所得化合物替代，并将产物象实施例253步骤j & k那样处理制得标题化合物。熔点183-186℃。MS：398(M-Cl)+；1HNMR(D6-DMSO)：0.61(m，2H)，0.99(m，2H)，2.31(m，1H)，2.56(m，2H)，2.62(s，3H)，3.84(m，1H)，3.99(m，1H)，4.10(m，1H)，4.36(m，1H)，5.46(m，1H)，7.80(s，1H)，7.92(s，1H)，8.32(s，1H)，9.11(d，1H，J＝11Hz).按C20H20N5O3F计算分析：C，60.45；H，5.07；N，17.62。实测：C，60.46；H，5.20；N，17.63。
                    实施例334
1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-8-(顺-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用顺-3-BOC-氨基-4-甲基吡咯烷代替，并将产物象实施例253步骤j-l那样处理制得标题化合物。MS：360(M-Cl)+；1H NMR(D6-DMSO)：0.60(m，2H)，0.99(m，2H)，1.18(d，3H，J＝7Hz)，2.30(m，1H)，2.62(s，3H)，3.48-4.00(m，6H)，7.94(s，1H)，8.40(m，3H)，9.10(d，1H，J＝10.5Hz).按C19H22N3O3F·HCl·1.25H2O计算分析：C，54.55；H，6.14；N，10.04。实测：C，54.62；H，6.10；N，10.08。
                    实施例335
8-(2-氨乙基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用2-氨乙基胺代替，并将产物象实施例253步骤j-l那样处理制得标题化合物。MS：320(M-Cl)+；1H NMR(D2O)：0.60(m，2H)，1.02(m，2H)，2.02(m，1H)，2.64(s，3H)，3.40(m，2H)，3.99(m，2H)，7.40(s，1H)，8.80(d，1H，J＝10.5Hz).按C16H18N3O3F·HCl·0.85H2O计算分析：C，51.78；H，5.62；N，11.32。实测：C，51.79；H，5.31；N，11.15。
                    实施例336
8-(3-(乙氨基甲基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用3-((N-BOC-N-乙基)氨基)甲基吡咯烷代替，并将产物象实施例253步骤j-l那样处理制得标题化合物。MS：388(M-Cl)+；1H NMR(CD3OD)：0.60-0.68(m，2H)，1.05(m，2H)，1.37(m，3H)，1.91(m，1H)，2.31(m，2H)，2.68(s，3H)，2.69(m，1H)，3.15(m，2H)，3.33(m，2H)，3.75-3.96(m，4H)，8.01(s，1H)，9.03(d，1H，J＝10.5Hz).按C21H26N3O3F·1.25HCl·H2O计算分析：C，55.92；H，6.54；N，9.32。实测：C，56.18；H，6.32；N，9.27。
                    实施例337
8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用3-(N-BOC-氨乙基)吡咯烷代替，并将产物象实施例253步骤j-l那样处理制得标题化合物。MS：374(M-Cl)+；按C20H24N3O3F·HCl·H2O计算分析：C，56.14；H，6.36。实测：C，56.27；H，6.14。
                    实施例338
1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-8-(2-甲基-2，8-二氮杂-8-二环[4，3，0]壬基)-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用2-甲基-2，8-二氮杂-二环[4，3，0]壬烷代替，并将产物象实施例253步骤j-l那样处理制得标题化合物。MS：400(M-Cl)+；1H NMR(DMSO-d6)：0.65(m，2H)，0.92(m，1H)，1.09(m，1H)，1.80-1.95(m，5H)，2.31(m，1H)，2.69(s，3H)，2.83(m，5H)，3.61-4.34(m，5H)，7.90(s，1H)，9.10(d，1H，J＝10.5Hz).按C22H26N3O3F·1.25HCl·0.5H2O计算分析：C，58.20：H，6.27；N，9.25。实测：C，58.09；H，6.27；N，9.25。
                    实施例339
1-环丙基-7-氟-4H-8-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2，2，1]庚-2-基)-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用
(1S，4S)-2，5-二氮杂-BOC-二环[2，2，1]庚烷(根据J.Med.Chem.，32：1598(1988)制备)代替，并将产物象实施例253步骤j-l那样处理制得标题产物。MS：358(M-Cl)+：1H NMR(DMSO-d6)δ：0.59(m，1H)，
    空P184-(3行按C19H20N3O3F·1.5HCl·1.0H2O计算分析：C，53.06；H，5.51；N，9.77。实测：C，53.19；H，5.37；N，9.58。
                    实施例340
1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-8-(3-(2-吡啶基)-1-吡咯烷基)-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用3-(2-吡啶基)吡咯烷替代，并将产物象实施例253步骤j-l那样处理制得标题产物。MS：408(M-Cl)+；1H NMR(DMSO-d6)：0.60(m，2H)，0.99(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)，2.60(m，1H)，2.64(s，3H)，3.86-4.16(m，4H)，7.80(m，1H)，7.90(s，1H)，9.07(d，1H，J＝11Hz).按C23H23N3O3F·HCl·H2O计算分析：C，55.43；H，5.26；N，8.43；实测：C，55.69；H，4.97；N，8.52。
                    实施例341
8-((1R*，2S*，6R*)-2-氨基-8-氮杂二环[4，3，0]壬-8-基))-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤341a：1R*，2S*，6R*-2-BOC-氨基-8-氮杂二环[4，3，0]
      壬烷
在0℃下将2ml 1.0N三氟乙酸加到溶于20ml二氯甲烷的2.0ml环己烷和4.92g N-苄基-N-(甲氧基甲基)-三甲基甲硅烷基甲基胺(根据Chem.Pharm.Bull.33：2762(1985)制备)搅拌溶液中。混合物在室温下搅拌16小时后用二氯甲烷稀释。溶液用NaHCO3和水洗涤后在MgSO4上干燥。除去溶剂剩下油状剩余物。剩余物溶于65ml甲醇，然后加入2.2g NH2OH·HCl，10ml 10％ NaOH和6.5ml二氯甲烷，并加热至60℃反应3小时。除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷，经水洗、MgSO4干燥和浓缩得到油状物。油状物溶于50ml THF，加入1.57g LAH并将混合物加热回流2小时。用水中止反应，除去固体并将滤液浓缩。浓缩物溶于40ml甲醇和10ml水。此溶液中加入5.0g(BOC)2O并将反应物搅拌16小时。真空除去甲醇，剩余物用二氯甲烷萃取。萃取物经水洗、MgSO4干燥和浓缩得一油状物。油状物经硅胶色谱精制，用100∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH洗脱得到0.36g1R*，2S*，6R*异构体和2.22g 1R*，2R*，6R*标题化合物的异构体。1R*，2S*，6R*异构体在25ml甲醇中与0.12g 10％ Pd/C在4atmH2下一同搅拌48小时。滤去催化剂并除去溶剂得到标题化合物。步骤341b：8-((1R*，2S*，6R*)-2-氨基-8-氮杂二环[4，3，0]
      壬-8-基))-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基
      -4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用1R*，2S*，6R*-2-BOC-氨基-8-氮杂二环[4，3，0]壬烷(上述步骤341a制得)代替，并将产物象实施例253步骤j-l那样处理制得标题化合物。
      MS：400(M-Cl)+；1H NMR(DMSO-d6)：0.63(m，2H)，0.94(m，1H)，1.05(m，1H)，1.42-1.62(m，4H)，1.97(m，1H)，2.31(m，2H)，2.62(s，3H)，2.67(m，1H)，3.19(m，1H)，3.54(m，1H)，3.82(m，1H)，4.00(m，2H)，7.89(s，1H)，8.18(br，3H)，9.06(d，1H，J＝11Hz)。按C22H26N3O3F·1.25HCl·1.5H2O计算分析：C，55.55；H，6.43；N，8.83。实测：C，55.40；H，6.38；N，8.72。
                    实施例342
8-((1R*，2R*，6R*)-2-氨基-8-氮杂二环[4，3，0]壬-8-基))-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤342a：1R*，2R*，6R*-2-BOC-氨基-8-氮杂二环[4，3，0]
      壬烷
将实施例341步骤a所得的1R*，2R*，6R*-异构体去除N-苄基制得标题化合物。步骤342b：8-((1R*，2R*，6R*)-2-氨基-8-氮杂二环[4，3，0]
      壬-8-基))-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基
      -4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤342a制得的1R*，2R*，6R*-2-BOC-氨基-8-氮杂二环[4，3，0]壬烷代替，并象实施例253步骤j-l那样将产物处理制得标题化合物。
     MS：400(M-Cl)+；1H NMR(DMSO-d6)：0.53-0.61(m，2H)，0.95-1.06(m，2H)，1.30(m，2H)，1.60(m，2H)，1.81(m，2H)，2.29(m，1H)，2.49(m，1H)，2.64(s，3H)，2.77(m，1H)，3.32-3.49(m，3H)，4.16(m，2H)，7.91(s，1H)，8.33(br，3H)，9.06(d，1H，J＝10Hz)。按C22H26N3O3F·1.0HCl·1.25H2O计算分析：C，57.64；H，6.49；N，9.17。实测：C，57.70；H，6.80；N，9.18。
                    实施例343
8-((1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂二环[3，1，0]己-3-基))-1-环丙基-9-甲基-7-氟-4H-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用根据U.S.Patent 5,298,629制得的1α，2α，6α-2-BOC-氨基-8-氮杂二环[4，3，0]己烷代替，并象实施例253步骤j-l那样将产物处理制得标题化合物。
                    MS：358(M-Cl)+；1H NMR(DMSO-d6)：0.61(m，2H)，1.01(m，2H)，2.12(br s，2H)，2.33(m，1H)，2.62(s，3H)，3.81(m，5H)，7.97(s，1H)，8.46(brs，3H)，9.11(d，1H，J＝10.5Hz)，13.83(br，1H).按C19H20N3O3F·1.5HCl·0.5H2O计算分析：C，54.19；H，5.39；N，9.98。实测：C，54.43；H，5.28；N，9.87。
                    实施例344
8-(顺-3-氨基-4-氟-1-吡咯烷基)-1-环丙基-9-甲基-7-氟-4H-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤344a：顺-3-BOC-氨基吡咯烷
1-BOC-3，4-环氧基-吡咯烷(20g)溶于200ml CH2Cl2。将溶于500ml CH2Cl2的MCPBA(50-60％纯，61.5g)在0℃下加到上述溶液中并将反应物在45℃下搅拌18小时。过滤反应混合物，滤液用NaHCO3(大约5g)处理。然后将溶液倒入1L 1N NaOH中，振荡混合物并分出有机相，有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。剩余物直接在下步使用。步骤344b：反-3-叠氮基-1-苄氧羧基-4-羟基吡咯烷
上述步骤344a所得的化合物溶于250ml丙酮。加入溶于200ml水的NaN3(20.16g)并将反应物在60℃下搅拌18小时。反应混合物倒入饱和NaCl溶液中，混合物用CH2Cl2萃取(3×)。萃取物经水洗涤、MgSO4干燥并浓缩。剩余物在硅胶柱色谱上精制，用3％溶于CH2Cl2的甲醇洗脱制得5.92g产物。步骤344c：顺-3-叠氮基-1-苄氧羧基-4-氟吡咯烷
上述步骤344b所得的化合物溶于15ml CH2Cl2并冷至-78℃。加入DAST(0.82ml)并将反应在室温下搅拌16小时。除去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯并将溶液用饱和NaHCO3、盐水洗涤，在MgSO4上干燥。除去溶剂，剩余物在硅胶柱色谱上精制，用溶于CH2Cl2的1％甲醇洗脱得到0.88g标题化合物。1H NMR(CDCl3)：3.62(m，4H)，4.22(brd，1H，J＝11Hz)，4.99(br d，1H，J＝51Hz)，5.16(s，2H)，7.36(m，5H).步骤344d：顺-3-(BOC-氨基)-4-氟吡咯烷
在4Atm H2下将步骤344c所得化合物与阮内Ni在甲醇中一同搅拌9小时。过滤除去催化剂。浓缩滤液。剩余物用(BOC)2O处理并将反应物搅拌16小时。真空除去甲醇，剩余物用二氯甲烷萃取。萃取物经水洗涤、MgSO4干燥和浓缩。剩余物在硅胶上色谱处理精制。用100∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH洗脱得到1-苄氧羧基化合物。通过在Pd/C和H2存在下氢解30分钟除去此保护基。除去催化剂并将滤液浓缩得到标题化合物(331mg)。MS：205(M-Cl)+；1H NMR(CDCl3)：1.46(s，(H)，2.67(dd，J＝4.5，12Hz，1H)，3.04(ddd，J＝4.5，14，36Hz，1H)，3.18(dd，J＝14，25Hz，1H)，3.44(dd，J＝7.5，12Hz，1H)，4.08-4.12(m，1H)，4.49(brs，1H)，4.98(brd，J＝53Hz，1H).步骤344e：8-(顺-3-氨基-4-氟-1-吡咯烷基)-1-环
      丙基-9-甲基-7-氟-4H-4-氧代-喹嗪-3-
      羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤344d所得化合物替代，并象实施例253步骤j-l中那样将产物处理制得标题化合物(44mg)。MS：364(M-Cl)+；HRMS：按C18H19N3O3F2(M-Cl)+计算：364.1473；实测：364.1480。1H NMR(DHSO-d6)δ：0.62(m，2H)，1.00(m，2H)，2.36(m，1H)，2.68(s，3H)，3.77(m，1H)，3.93(m，1H)，4.11(m，1H)，4.31-4.41(m，1H)，5.50(br d，J＝51Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.69(br s，3H)，9.16(d，J＝9Hz，1H)。按C18H19N3O3F2·1.3HCl·2.0H2O计算分析：C，48.39；H，5.48；N，9.40。实测：C，48.12；H，5.58；H，9.63。
                    实施例345
1-环丙基-7-氟-4H-8-(1-高哌嗪基))-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸乙酸盐
按照实施例298的方法，将其中的3-(二甲氨基)吡咯烷用高哌嗪代替制得标题化合物。熔点195-198℃(分解)。MS：360(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)：0.55(m，2H)，0.98(m，2H)，1.83(s，6H)，2.26-2.38(m，2H)，2.69(br s，3H)，2.89(m，4H)，8.08(br s，1H)，9.04(br s，1H).
                    实施例346
7，9-二氟-4H-8-(4-甲基哌嗪基)-4-氧代-1-苯基-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤346a：1-(2，3，5，6-四氟-4-吡啶基)-4-甲基哌嗪
在溶于150ml CH2Cl2的五氟吡啶(16.1g，95.2mmol)和三乙胺(11.1g，110mmol)冷溶液中滴入N-甲基哌嗪(10.0g，100mmol)溶于50ml CH2Cl2的溶液。将溶液搅拌2小时后在室温下搅拌16小时。溶液用水萃取并用盐水洗涤，有机层在MgSO4上干燥并浓缩得到23.25g产物。MS：250(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：2.35(s，3H)，2.55(m，4H)，3.5(m，4H).步骤346b：1-(2-肼基-3，5，6-三氟-4-吡啶基)-4-甲
      基哌嗪
将37.34g(746mmol)水合肼加到上述步骤346a所得化合物(23.24g，93.2mmol)溶于500ml乙醇的溶液中，将反应物加热回流16小时。除去溶剂，剩余物溶于CH2Cl2。溶液经水洗涤、MgSO4干燥、过滤和真空除去溶剂。剩余物与醚一同研制，过滤收集得到17.42g亮黄色固体。熔点174-5℃。MS：262(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：2.35(s，3H)，2.52(m，4H)，3.42(m，4H)，3.76(s，2H)，5.68(s，1H).按C10H14N5F3计算分析：C，45.97；H，5.40；N，26.81。实测：C，45.99；H，5.34；N，26.65。步骤346c：1-(3，5，6-三氟-4-吡啶基)-4-甲基哌嗪
将17.36g(66.4mmol)上述步骤346b所得的化合物在200ml乙醇和20ml 20％ NaOH中的悬浮液搅拌并通入空气鼓泡16小时。混合物倒入盐水中并用CH2Cl2萃取此混合物。萃取物经MgSO4干燥、过滤和除去溶剂得到13.40g固体。剩余物在硅胶色谱上精制，用乙酸乙酯洗脱得到11.54g纯标题产物。MS：232(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：2.34(s，3H)，2.52(m，4H)，3.46(m，4H)，7.66(m，1H).按C10H12N3F3计算分析：C，51.94；H，5.23：N，18.18。实测：C，51.63；H，4.92；N，17.73。步骤346d：2-(3，5-二氟-4-甲基哌嗪基)-2-吡啶基)-
      苯基乙腈
制得溶于50ml THF的LDA(99.4mmol，66.3ml，1M环己烷溶液)溶液并在-78℃下冷却15分钟。在此溶液中滴加8.87g(75.7mmol)苯基乙腈溶于35ml THF的溶液。将反应物在-78℃下搅拌15分钟后在0℃下搅拌30分钟。然后将溶液冷至-60℃并滴入步骤346c所得化合物溶于35ml THF的溶液。将反应混合物在-60℃下搅拌1小时后在0℃下搅拌3小时。将反应组分倒入过量的NH4Cl溶液中并用CH2Cl2萃取混合物。萃取物经盐水洗涤、MgSO4干燥和过滤，除去溶剂。剩余物在硅胶色谱上精制，用1∶20甲醇∶氯仿洗脱得到10.24g标题化合物。MS：329(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：2.35(s，3H)，2.52(m，4H)，3.41(m，4H)，5.43(s，1H)，7.35(m，3H)，7.45(m，2H)，8.13(m，1H).按C18H18N4F2·0.5H2O计算分析：C，64.95；H，5.57；N，16.83。实测：C，62.51；H，5.50；N，16.96。步骤346e：1-(2-苄基-3，5-二氟-4-吡啶基)-4-甲基
      哌嗪
上述步骤346d所得的化合物(8.55g，26mmol)溶于50ml乙醇的溶液中快速加入13.6ml浓H2SO4。温度初始升高后将溶液在室温下搅拌2小时，随后回流48小时。将反应溶液冷却并倒入H2O中，用固体K2CO3调至碱性pH并用CH2Cl2萃取。萃取物在MgSO4上干燥并过滤，除去溶剂。剩余物在硅胶色谱上精制，用乙酸乙酯洗脱得到3.57g标题化合物。MS：304(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：2.35(s，3H)，2.52(m，4H)，3.40(m，4H)，4.07(m，2H)，7.20(m，1H)，7.30(m，4H)，8.05(m，1H).步骤346f：4-(3，5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2
      -吡啶基)-2-乙氧羰基-4-苯基-2-丁酸乙酯
在冷至-60℃的30ml THF中缓慢加入5.8ml丁基锂(14.5mmol，2.5M己烷溶液)并将溶液搅拌10分钟。将3.52g(116mmol)上述步骤346e所得化合物溶于15ml THF的溶液滴加到先前的溶液中。将反应混合物搅拌10分钟后滴入3.4ml(16.8mmol)乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯溶于15ml THF的溶液。将反应物在-60℃下搅拌0.5小时后在室温下搅拌2小时。反应溶液倒入15％ NH4Cl水溶液中，混合物用CHCl3萃取。萃取物在MgSO4上干燥并过滤，除去溶剂。剩余物在硅胶色谱上精制，用乙酸乙酯洗脱得到4.09g标题化合物。MS：520(M+H)+；按C27H35F2N3O5计算分析：C，62.41；H，6.79；N，8.09。实测：C，62.58；H，6.63；N，8.07。步骤346g：7，9-二氟-4H-8-(4-甲基哌嗪基)-4-氧代
      -1-苯基-喹嗪-3-羧酸，乙酯
上述步骤346f所得化合物的3.16g(6.08mmol)试样溶于20mlDMSO，将溶液加热回流1小时。将溶液倒入5％ NaHCO3水溶液中，混合物用CHCl3萃取。萃取物经盐水洗涤、MgSO4干燥和过滤，除去溶剂。剩余物(2.23g)在硅胶色谱上精制，用4∶1∶0.1乙酸乙酯∶乙醇∶TEA洗脱得到681mg标题化合物。MS：428(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：1.40(m，3H)，2.40(m，2H)，2.58(m，5H)，3.10(m，2H)，4.38(m，2H)，7.40(m，6H)，8.12(s，1H)，9.30(m，1H).步骤346h：7，9-二氟-4H-8-(4-甲基哌嗪基)-4-氧代
      -1-苯基-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
上述步骤346g所得化合物(623mg，1.46mmol)溶于30ml THF的溶液用15ml水稀释。悬浮液在冰浴中冷却15分钟后加入LiOH·H2O(183mg，4.37mmol)，将反应物在冷却的同时搅拌1小时后在室温下搅拌16小时。TLC显示反应没有完全，于是加入另外的123mgLiOH·H2O并将反应物搅拌24小时。将反应组分倒入H2O中并加入1.3ml乙酸。加入固体NaHCO3直至溶液碱化，混合物用含有少量DMF的CHCl3萃取。萃取物在MgSO4上干燥并过滤，除去溶剂。与甲苯共馏除去过量的DMF。将剩余物悬浮于水中并用0.5M HCl小心酸化。将溶液冷冻并通过冷冻干燥除去水。固体与醚一同研制，过滤收集并在50℃真空下干燥48小时制得171mg标题化合物。熔点230℃(分解)。
MS：400(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)：2.73(m，3H)，2.80(m，4H)，3.70(m，4H)，7.40(m，6H)，7.93(m，1H)，9.33(m，1H)，11.0(m，1H).按C21H20N3O3F2·H2O计算分析：C，55.57；H，4.89；N，9.26。实测：C，55.89；H，4.62；N，8.99。
                    实施例347
8-(3(S)-氨基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物的放大制备步骤347a：4-叔丁氧基-3-氯-2，5，6-三氟吡啶
3-氯-2，4，5，6-四氟吡啶(Fluorochem Ltd.)的927.55g(5.0mol)样品溶于4L无水THF，溶液冷至-10℃。这个溶液在保持温度-5℃至-10℃的同时在1小时的时间里分批加入429g(5.36mol)叔丁醇锂。将反应物在-10℃下搅拌2小时，去除冷却浴并将溶液在3小时的时间里热至室温。减压下除去THF。剩余物溶于6L乙醚，溶液用4×L水洗涤。乙醚溶液在MgSO4上干燥并减压下除去乙醚得到1123.44g粗产物。粗产物在色谱上用己烷洗脱精制。沸点43-47℃/0.6mmHg。步骤347b：4-叔丁氧基-3-甲基-2，5，6-三氟吡啶
上述步骤347a所得化合物的499g(2.08mmol)样品溶于4L THF并冷至-70℃。在保持N2气氛的同时加入1.6L仲丁基锂(2.08mol，1.3M)并将反应混合物搅拌1小时。在温度保持低于-50℃的同时快速滴入碘甲烷(129.6ml，2.08mol)。混合物搅拌同时使温度升高并继续搅拌16小时。在冰浴中冷却的同时加入1L水抑制反应，然后加入2L己烷，混合好二相并将层分离。有机层在旋转蒸发器上浓缩。剩余物溶于己烷，在MgSO4上干燥、过滤并浓缩得到496g标题化合物，该化合物直接在下步中使用。步骤347c：4-叔丁氧基-2，5-二氟-3-甲基吡啶
将氢化锂铝(56.7g，1.42mol)加到6L THF中并在N2中搅拌此悬浮液。将温度调至0-5℃并在15分钟的时间里连续加入476.5g(2.27mol)上述步骤347b所得的化合物(溶于750ml THF)。混合物在室温搅拌16小时，然后加入500ml己烷。然后在保持内部温度10-20℃的同时依次加入57ml H2O，57ml 15％ NaOH溶液和171mlH2O抑制反应。过滤混合物，用THF和己烷洗涤滤饼。在浴温为35℃的旋转蒸发器中浓缩滤液。剩余物在硅胶柱色谱上精制，用己烷和5％乙酸乙酯-己烷溶液洗脱得到141g标题化合物。在1mmHg和80-90℃下蒸馏得到103.4g纯产物。步骤347d：4-叔丁氧基-2，5-二氟-3-甲基吡啶的另-种制备
      方法
上述步骤347b所得化合物的476.5g(2.27mmol)样品溶于6L THF并在N2下搅拌。溶液温度调至0至5℃，并在1小时的时间快速滴入氢化双-(2-甲氧基乙氧基)铝钠(Sodium bis-(2-methoxyethoxy)aluminum hydride)的甲苯溶液(750ml，3.4M，2.5mol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并加入500ml己烷。然后在保持内部温度＜25℃的同时小心地加入500ml H2O中止反应。滗去有机层并将固体用己烷充分洗涤。溶剂合并后在浴温55℃的旋转蒸发器上浓缩。将440g粗产物在洗脱剂为己烷和3％乙酸乙酯-己烷溶液的硅胶色谱上精制二次得到137.5g纯标题化合物。步骤347e：2-(4-叔丁氧基-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)
      -2-环丙基乙腈
二异丙基胺(445ml，3.18mol)溶于1.5L无水THF并在N2中搅拌。溶液冷至-40℃并以内部温度保持在-40℃至-20℃之间的速度加入正丁基锂(1.274L，3.18mole，2.5M己烷溶液)。将溶液热至-10℃后冷却到-70℃。在保持温度低于-68℃的条件下滴入环丙基乙腈(257g，3.17mol)，然后将溶液搅拌35分钟。上述步骤347c或347d所得的4-叔丁氧基-2，5-二氟-3-甲基吡啶试样溶于1.2L无水THF。以内部温度保持低于-70℃的速度将先前的含有环丙基乙腈锂盐的溶液滴加到此溶液中。将溶液在-78℃下搅拌1小时后使之热至0℃。加入1L饱和NH4Cl水溶液和1L H2O抑制反应。将有机层分离。含水层用乙酸乙酯萃取。有机层经合并、盐水洗涤、MgSO4干燥和旋转蒸发器中浓缩得一油状剩余物。将油状物在0.2mmHg下于25-35℃蒸馏除去低沸点杂质和残余的环丙基乙腈。剩余物在洗脱剂为7％乙酸乙酯-己烷溶液的硅胶色谱上精制二次得到646g纯标题化合物。MS：263(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：0.50(m，2H)，0.64(m，1H)，0.75(m，1H)，1.43(d，J＝1.5Hz，9H)，1.50(m，1H)，2.29(s，3H)，3.76(d，J＝7.5Hz，1H)，8.31(s，1H).步骤347f：2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)-2-
      环丙基乙腈
上述步骤347e所得化合物(189.78g，0.72mol)溶于1.6L CH2Cl2和270ml DMF的冷溶液(0℃)中加入300ml(3.2mol)POCl3并将反应物搅拌12小时。加入另外的25ml(0.27mol)POCl3并将反应物再搅拌12小时。然后将反应混合物倒入H2O中并将此混合物搅拌1小时。用CH2Cl2萃取有机物质，经H2O、饱和NaHCO3水溶液、H2O洗涤、MgSO4干燥、过滤和真空蒸发得到129.3g标题化合物油状物。MS：225，227(M+H)+，191.1H NMR(CDCl3)：0.48(m，1H)，0.58(m，1H)，0.66(m，1H)，0.77(m，1H)，1.50(m，1H)，2.49(s，3H)，3.80(d，J＝8Hz，1H)，8.39(s，1H).步骤347g：2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)-2-
      环丙基乙酸乙酯
用大约400g HCl气体饱和、在N2中搅拌并冷至0℃的1L乙醇中加入135.8g(0.6mol)步骤347f所得化合物溶于90ml乙醇的溶液，反应物在0℃下搅拌3小时。在此溶液中加入90ml H2O并将反应混合物加热至80℃保持2小时。混合物倒在冰上使之总体积为4L。在保持温度低于0℃的同时用50％ NaOH中和溶液至pH8。固体被滤去，再溶于CH2Cl2并除去残余水层。将有机层在MgSO4上干燥并蒸发，得到棕黄色固体(134.4g)。MS：272(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：0.12(m，1H)，0.38(m，1H)，0.54(m，1H)，0.75(m，1H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，1.68(m，1H)，2.40(s，3H)，3.24(d，J＝9.3Hz，1H)，4.16(q，J＝7.5Hz，2H)，8.36(s，1H).步骤347h：2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)-2-
      环丙基乙醇
上述步骤347g所得的化合物(130.72g，0.48mol)溶于530mg无水THF的溶液在N2中于-78℃下搅拌。在保持温度低于-60℃的同时将LiAlH4(480ml，1MTHF溶液，0.48ml)溶液滴入其中。反应物在-78℃下搅拌2小时。加入H2O(16ml)、15％ NaOH(16ml)和H2O(46ml)抑制反应并将混合物在室温下搅拌1小时。固体过滤除去并用乙醚洗涤。合并的有机物经盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和真空蒸发得到标题化合物白色固体(108.6g)。MS：230(M+H)+，196；1H NMR(CDCl3)：0.21(m，2H)，0.44(m，1H)，0.60(m，1H).1.21(m，1H)，2.39(s，3H)，2.56(m，1H)，3.52(br s，1H)，4.02(m，2H)，8.31(s，1H).步骤347i：2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)-2-
      环丙基乙醛
将无水DMSO(80ml，1.14mol)溶于900ml无水CH2Cl2并在N2下搅拌。溶液冷至-78℃并在保持内部温度低于-60℃在同时将草酰氯的CH2Cl2溶液(2.0M，284ml，0.569mol)在20分钟的时间加入并搅拌35分钟。步骤346h所得化合物(109g，0.475mol)溶于400ml无水CH2Cl2并滴加到先前溶液中，与此同时保持内部温度低于-60℃。反应混合物搅拌30分钟并在10分钟时间里滴入三乙胺(327ml，2.34mol)。当内部温度升至-10℃时将反应物搅拌。用500ml H2O中止反应并分出有机层，经水洗涤，MgSO4干燥和蒸发得到109.64g标题化合物。MS：228(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：0.24(m，1H)，0.35(m，1H)，0.59(s，1H)，0.76(m，1H)，1.55(m，1H)，2.38(s，3H)，3.19(dd，J＝2.7，9Hz，1H)，8.37(s，1H)，9.87(d，J＝2.7Hz，1H).步骤347j：4-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)-4-
      环丙基-2-乙氧羰基-2-丁烯酸乙酯
将上述步骤347i所得的化合物(109.68g，0.48mol)溶于1.3L无水乙醇并在N2中搅拌。此溶液中加入丙二酸二乙酯(351ml，2.31mol)、哌啶(45.5ml，0.46mol)和乙酸(45.5ml，0.79mol)。将溶液加热回流8小时并冷至室温。在旋转蒸发器上除去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯。此溶液经水洗、盐水洗涤、MgSO4干燥和浓缩得一油状剩余物。将剩余物在短程蒸馏装置上于0.2mmHg、25-56℃蒸馏除去多余的丙二酸二乙酯和挥发性杂质。剩余油状物在下步反应中直接使用。步骤347k：8-氯-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧
      代喹嗪-3-羧酸乙酯
将上述步骤347j所得化合物溶于400ml无水DMSO并加热回流1小时。热反应混合物被缓慢倒入快速搅拌的冰水中(3L)。产物被滤出并用水(3L)和己烷(1.5L)洗涤。在真空干燥箱中将产物干燥16小时得到105g标题化合物黄色结晶固体。MS：324(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ：0.75(m，2H)，1.06(m，2H)，1.43(t，3H)，2.32(m，1H)，3.09(s，3H)，4.43(q，2H)，8.39(s，1H)，9.43(dd，J＝1，6Hz，1H).步骤347L：8-(3(S)-(BOC-氨基)吡咯烷基)-1-环丙基
      -7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸
      乙酯
93.1g(0.29mmol)上述步骤347k所得化合物试样溶于1.24L乙腈并加入137g(0.72mol)3(S)-(BOC-氨基)吡咯烷和113g(1.45mol)NaHCO3。在N2中将混合物加热回流1小时。反应混合物冷至25℃并加入700ml H2O。混合物用乙酸乙酯萃取，溶剂用水、1N HCl、水和盐水洗涤。溶剂经MgSO4干燥和浓缩得一半固体焦油。MS：474(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：0.60(m，2H)0.95(m，2H)，1.41(t，3H)，1.42(m，2H)，1.46(s，9H)，2.60(s，3H)，3.50(m，1H)，3.82(m，1H)，3.95(m，1H)，4.49(q，2H)，4.79(brs，1H)，8.2(s，1H)，9.25(d，1H).步骤347m：8-(3(S)-(BCO-氨基)吡咯烷基)-1-环丙基
      -7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸
上述步骤347L所得物质溶于900ml THF并加入550ml水和107.5g(2.56mol)LiOH·H2O。将混合物在N2中加热回流1小时。混合物倒入1L THF和0.5L水的混合物中稀释，同时加入冰帮助冷却。在剧烈混合中加入浓HCl使酸度达pH4。与此同时保持内部温度低于15℃。滤出黄色沉淀物，然后溶于CH2Cl2。溶液用水洗至洗涤水呈中性，然后经MgSO4干燥并浓缩。MS：446(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：0.69(m，2H)，1.02(m，2H)，1.48(s，9H)，2.12(m，2H)，2.30(m，1H)，2.62(s，3H)，3.60(m，1H)，3.79(m，1H)，3.96(m，2H)，4.38(br s，1H)，5.11(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.99(d，1H)，13.82(s，1H).步骤247n：8-(3(S)-氨基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟
      -4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
140g上述步骤347m所得的化合物试样溶于1.2L CH2Cl2并在5分钟里加入1.0L 1.0M HCl乙酸溶液。在N2中将混合物在室温下搅拌1小时。产物经过滤收集并用CH2Cl2洗至无色。固体在真空烘箱中干燥(50℃，10mmHg)48小时。将这个物质(307.45g)加到3.8L预热至70℃的无水乙醇中。此混合物中加入1.23L H2O并将混合物加热沸腾并搅拌至所有的固体溶解。中止搅拌，加入晶种并将溶液冷至室温。然后将混合物在0℃下冷却12小时并在-25℃下伴随搅拌冷却2小时。产物被滤出并用冷凝的无水乙醇洗涤。固体在真空中干燥48小时得到标题产物(261g)黄色固体。MS：346(M-Cl)+：1H NMR(CD3OD)δ：0.69(m，2H)，1.06(m，2H)，2.26(m，2H)，2.52(m，1H)，2.73(s，3H)，3.88(m，2H)，4.05(m，2H)，4.18(m，1H)，4.88(br s，1H)，8.03(s，1H)，9.02(d，J＝10.8Hz，1H).
                    实施例348
8-(螺-1，3-二氧杂环戊烷[2，3]-1-吡啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸步骤348a：N-CBZ-3-羟基哌啶
将3-羟基哌啶HCl试样(50.0g)溶于少量水中并在冰浴中将溶液冷至0℃。缓慢加入363ml 1M NaOH中和HCl。快速加入另外的1.2当量1M NaOH并滴入溶于20ml乙醚的52ml氯甲酸苄酯，然后将溶液在0℃下搅拌4小时。溶液用600ml水稀释并用二氯甲烷萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤并干燥得到89.2g标题化合物。步骤348b：N-CBZ-3-氧代-哌啶
上述步骤348a所得的30.0g N-CBZ-3-羟基哌啶溶于250mlDMSO并将溶液冷至0℃。在0℃下搅拌的此溶液中加入142ml三乙胺，随后滴入60.88g吡啶·SO3配合物溶于250ml DMSO的溶液。移去冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物用水稀释，混合物用二氯甲烷萃取。萃取物经Na2SO4干燥、过滤并干燥。减压蒸去DMSO，剩余物在Kugelrohr装置上蒸馏精制得到26.53g标题化合物。步骤348c：螺-1，3-二氧杂环戊烷[2，3]哌啶
上述步骤348b所得的10.0g N-CBZ-3-氧代-哌啶试样溶于10ml甲苯并加入5.98ml乙二醇和0.408g对-甲苯磺酸。溶液在130℃下搅拌96小时后倒入5％ NaHCO3溶液中。混合物用二氯甲烷萃取，萃取物经Na2SO4干燥后在真空下除去溶剂并将剩余物在Kugelrohr装置上蒸馏得到7.30g标题化合物。步骤348d：8-(螺-1，3-二氧杂环戊烷[2，3]-1-哌啶基)-
      1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪
      -3-羧酸
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤348c所得的螺-1，3-二氧杂环戊烷[2，3]哌啶代替，并象实施例253步骤j-k那样将产物处理制得标题化合物(245mg)。熔点184-187℃。
          MS：403(M+1)+；1H NMR(CDCl3)：0.69(m，2H)，1.03(m，2H)，1.88(m，2H)，1.99(m，2H)，2.28(m，1H)，2.82(s，3H)，3.35(m，4H)，3.97(m，4H)，8.36(s，1H)，9.20(d，1H，J＝3Hz)，13.91(s，1H).按C21H23N2O5F·0.5H2O计算分析：C，61.31；H，5.88；N，6.81；实测：C，61.41；H，5.91；N，6.62。
                    实施例349
8-(3-氨基-4-甲氧基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤349a：N-CBZ-吡咯啉
50.0g吡咯啉试样(Aldrich)溶于868ml 1M NaOH，并将溶液冷至0℃。将氯甲酸苄酯(103.29ml)溶于100ml乙醚并在1小时的时间滴到吡咯啉溶液中。溶液在0℃下搅拌4小时后用500ml水稀释并用二氯甲烷萃取。萃取物经合并、Na2SO4干燥、过滤和蒸发至干，得到144.6g标题化合物。步骤349b：N-CBZ-3，4-环氧基-吡咯烷
在N2下的干燥系统中将15.0g上述步骤349a所得的N-CBZ吡咯啉试样溶于200ml二氯甲烷并将溶液冷至0℃。此溶液在1小时时间内滴入46.3g间-氯过苯甲酸溶于500ml二氯甲烷的溶液。随后将反应混合物加热至45℃保持18小时，然后再冷至0℃。在冷溶液中加入3g硫酸氢钠，将混合物搅拌1小时并倒入1L 1N NaOH。有机层经水洗涤、Na2SO4干燥、过滤和蒸发得到14.5g标题化合物。步骤349c：N-CBZ-3-叠氟基-4-羟基-吡咯烷
16.18g N-CBZ-3，4-环氧基-吡咯烷试样溶于145ml丙酮。将14.39g叠氮化钠试样溶于130ml水并加到丙酮溶液中。反应混合物在60℃下搅拌16小时后倒入400ml饱和NaCl溶液中。中止反应后的反应混合物用二氯甲烷萃取，经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。剩余物在硅胶闪色谱上精制得到21.40g标题化合物。步骤349d：N-CBZ-3-叠氮基-4-甲氧基-吡咯烷
在一干燥烧瓶中将3.36g NaH试样在N2下悬浮于60ml THF中并冷至0℃。将20.0g上述步骤349c所得的N-CBZ-3-叠氮基-4-羟基-吡咯烷溶于200ml THF并将此溶液滴到NaH悬浮液中。反应混合物在0℃搅拌30分钟，在室温下搅拌30分钟，再冷却至0℃。此溶液中滴入溶于60ml THF的5.70ml甲基碘。反应混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌23.5小时。将反应混合物倒入500ml 5％ NH4Cl溶液中，混合物用二氯甲烷萃取。萃取物经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。剩余物在硅胶闪色谱上精制得到8.99g标题化合物。步骤349e：N-CBZ-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷
上述步骤349d所得的8.98g N-CBZ-3-叠氮基-4-甲氧基吡咯烷试样溶于100ml甲醇并在密封罐里在6.8g RaNi的存在下于室温和4Atm H2下氢化4天。滤去催化剂，蒸去甲醇。剩余物溶于二氯甲烷，经Na2SO4干燥并过滤。除去溶剂得到5.60g标题化合物。步骤349f：N-CBZ-3-(BOC-氨基)-4-甲氧基-吡咯烷
在一干燥烧瓶中在N2下将5.60g N-CBZ-3-(BOC-氨基)-4-甲氧基-吡咯烷试样溶于120ml二氯甲烷，并冷至0℃。将6.61ml三乙胺和7.76g二叔丁基二碳酸酯溶于50ml二氯甲烷的溶液加入其中(滴加)。反应混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌24小时。加入水中止反应。混合物用二氯甲烷萃取。萃取物经Na2SO4干燥、过滤和蒸发制得6.88g粗产物。剩余物在硅胶闪色谱上精制得到1.97g纯标题化合物。步骤349g：3-(BOC-氨基)-4-甲氧基-吡咯烷
上述步骤349f所得的1.97g N-CBZ-3-(BOC-氨基)-4-甲氧基-吡咯烷试样在溶于100ml的0.2g 10％ Pd/C中于室温和4AtmH2下氢化24小时。滤去催化剂，除去溶剂制得12.8g标题化合物。步骤349h：8-(3-氨基-4-甲氧基吡咯烷基)-1-环丙基-
      7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐
      酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤349g所得的3-(BOC-氨基)-3-甲氧基吡咯烷代替，并象实施例253步骤j-l那样将产物处理制得标题化合物(369mg).MS：376(M+1)+；1H NMR(CD3OD)：0.71(m，2H)，1.88(m，2H)，2.30(m，1H)，2.74(s，3H)，3.51(s，3H)，3.84(m，2H)，3.98(m，1H)，4.24(m，3H)，8.02(s，1H)，9.02(d，1H，J＝3.5Hz)。按C19H23N3O4ClF·4H2O计算分析：C，46.16；H，6.46；N，8.68；实测：C，47.53；H，6.06；N，9.36。
                    实施例350
8-(4-氨基-4-甲基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤350a：N-CBZ-4-羟基哌啶
将35.43g 4-羟基哌啶悬浮于420ml 1M NaOH中并冷至0℃。在这个搅拌溶液中在1小时时间里滴入溶于100ml乙醚的50.0ml氯甲酸苄酯。将反应混合物搅拌3小时，用200ml水稀释并用二氯甲烷萃取。萃取物经Na2SO4干燥、过滤和蒸发得到标题化合物。步骤350b：N-CBZ-4-氧代哌啶
43.1g上述步骤350a所得的N-CBZ-4-羟基哌啶在一干燥烧瓶中于N2下溶于370ml DMSO并冷至0℃。此溶液中加入204ml三乙胺后在1小时时间里滴入87.5g吡啶·SO3溶于370ml DMSO的溶液。反应物在室温下搅拌24小时后加入1L NaCl溶液中止反应。混合物用二氯甲烷萃取。萃取物经Na2SO4干燥并蒸发。剩余物在硅胶柱上色谱处理得到11.49g标题化合物。步骤350c：N-CBZ-4-羟基-4-甲基哌啶
在含有450ml冷至-20℃的无水乙醚的干燥烧瓶中在N2下置入50ml甲基溴化镁试样。将25.00g上述步骤350b所得的N-CBZ-4-氧代哌啶试样溶于100ml无水乙醚并在1小时时间里滴到反应容器中。将反应混合物搅拌1小时后在2.5小时里热至室温。滴加过量的饱和NH4Cl溶液中止反应。层分离并用乙醚萃取含水层。有机层经合并、Na2SO4干燥，过滤和蒸发。剩余物在kugelrohr装置中蒸馏得到44.3g标题化合物。步骤350d：N-CBZ-4-(乙酰氨基)-4-甲基哌啶
制备270ml 90％硫酸和34ml乙腈的溶液并冷至0℃。将溶于乙腈的44.3g上述步骤350c所得N-CBZ-4-羟基-4-甲基哌啶试样在2小时时间里滴加到反应器中的搅拌溶液中。反应混合物在0℃下再搅拌45分钟并在没有冷却条件下搅拌2.5小时。将反应混合物倒在1kg冰上并用50％ NaOH将混合物调至pH12-13。此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经合并，Na2SO4干燥、过滤和蒸发制得标题化合物(101.5g)白色固体。步骤350e：N-CBZ-4-氨基-4-甲基哌啶
上述步骤350e所得的53g N-CBZ-4-(乙酰氨基)-4-甲基哌啶溶于202ml 12M HCl并加热至115℃保持90小时。将反应混合物倒在800g冰上。这个混合物用二氯甲烷萃取。有机层经合并、Na2SO4干燥和蒸发得到37.6g标题化合物。步骤350f：N-CBZ-4-(BOC-氨基)-4-甲基哌啶
在干燥烧瓶中将37.6g上述步骤350e所得N-CBZ-4-氨基-4-甲基哌啶试样在N2中溶于220ml CC14，加入51.3ml三乙胺并分成小批量加入52.2g二叔丁基二碳酸酯。将溶液在38℃下搅拌20小时后用水洗涤。有机溶剂经Na2SO4干燥、过滤并蒸发得到23.71g标题化合物。步骤350g：4-(BOC-氨基)-4-甲基哌啶
上述步骤350f所得的23.71g N-CBZ-4-(BOC-氨基)-4-甲基哌啶试样按上述实施例349g中所述的那样氢化制得15.7g标题化合物。步骤350h：8-(4-氨基-4-甲基吡咯烷基)-1-环丙基-7
      -氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸
      化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC氨基吡咯烷用4-(BOC-氨基)-4-甲基吡咯烷(Aldrich)替代并象实施例253步骤j-l那样将产物处理制得标题化合物(513mg)。熔点205-207℃。MS：374(M+1)+；1H NMR(CD3OD)：0.71(m，2H)，1.08(m，2H)，1.54(s，3H)，2.00(m，4H)，2.38(m，1H)，2.87(s，3H)，3.60(m，4H)，8.20(s，1H)，9.27(d，1H，J＝3Hz).按C20H25N3O3ClF·3H2O计算分析：C，51.78；H，6.73；N，9.06；实测：C，51.64；H，6.39；N，9.01。
                    实施例351
8-(4-(2-羟乙基)哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用得自Aldrich的1-哌啶乙醇代替，并象实施例253步骤j-k那样将产物处理制得标题化合物(270mg)。MS：389(M+1)+；1HNMR(CD3OD)：0.73(m，2H)，1.09(m，2H)，2.40(m，1H)，2.93(s，3H)，3.42(m，4H)，3.54(m，1H)，3.75(m，2H)，3.78(m，4H)，3.96(m，2H)，8.29(s，1H)，9.32(d，1H，J＝3.3)。按C20H24N3O4F·2.5H2O计算分析：C，55.29；H，6.73；N，9.67；实测：C，55.08；H，6.02；N，9.56。
                    实施例352
8-(4-(甲氧基甲基)哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸步骤352a：N-CBZ-4-甲氧基甲氧基哌啶
按实施例350a制备的4.00g N-CBZ-4-羟基哌啶试样溶于45ml二氯甲烷并加入11.85ml二异丙基乙胺。然后在10分钟里将3.87ml氯甲基甲基醚滴到这个溶液中。将反应混合物在室温下搅拌17小时，用50ml二氯甲烷稀释并用0.5M磷酸、5％ NaHCO3和水洗涤。溶剂经Na2SO4干燥、过滤并蒸发得到4.43g标题化合物。步骤352b：4-甲氧基甲氧基哌啶
按实施例349g中所述的那样将上述步骤352a所得的4.43g N-CBZ-4-甲氧基甲氧基哌啶样品氢化制得2.15g标题化合物。步骤352c：8-(4-(甲氧基甲基)哌啶基)-1-环丙基-7-
      氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤352b所得的4-甲氧基甲基哌啶代替，并象实施例253步骤j-k那样将产物处理制得标题化合物(270mg)熔点：128-130℃。
MS：405(M+1)+；1H NMR(CD3OD)：0.69(m，2H)，1.03(m，2H)，1.68(m，3H)，1.98(m，1H)，2.12(m，1H)，2.27(m，1H)，2.79(s，3H)，3.28(m，1H)，3.37(m，3H)，3.65(m，1H)，3.79(m，1H)，4.71(m，2H)，8.38(s，1H)，9.20(d，1H，J＝12Hz)，13.88(s，1H).按C21H25N2O5F·0.5H2O计算分析：C，61.02；H，6.11；N，6.87；实测：C，61.01；H，6.34；N，6.78。
                    实施例353
8-(3-氨基-3-甲基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤353a：N-苄基-3-羟基-3-甲基哌啶
在N2下的-个干燥体系中加入400ml无水乙醚和32.2ml甲基溴化镁并将溶液冷至-30℃。这个溶液中滴入16.626g N-苄基-3-哌啶酮(Aldrich)溶于50ml无水乙醚的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。在冷却的同时滴加饱和NH4Cl溶液中止反应直至分离出悬浮的固体。然后再加入另外的300ml 10％ NH4Cl溶液并将层分离。含水层用乙醚洗涤，有机溶液和萃取物经合并、Na2SO4干燥、过滤和蒸发。剩余物在Kugelrohr装置上蒸发得到17.942g标题化合物。步骤353b：N-苄基-3-(乙酰氨基)-3-甲基哌啶
按上述步骤353a所述方法制得的21.961g N-苄基-3-羟基-3-甲基哌啶样品溶于16.8ml乙腈并在1.5小时时间里滴到冷至0℃的134ml剧烈搅拌的90％硫酸中。反应混合物在0℃下再搅拌15分钟并在室温下搅拌6小时。将反应混合物倒入冰中使反应中止。溶液用50％ NaOH溶液调至pH12后用二氯甲烷萃取。萃取物经Na2SO4干燥、过滤并蒸发制得19.2g标题化合物。步骤353c：N-苄基-3-氨基-3-甲基哌啶
前步所得的N-苄基-3-(乙酰氨基)-3-甲基哌啶样品与100ml浓HCl在110℃下一同搅拌36小时。将反应混合物倒在800g冰上。此混合物用二氯甲烷萃取。有机层经合并、Na2SO4干燥、过滤和蒸发得到标题化合物。步骤353d：N-苄基-3-(BOC-氨基)-3-甲基哌啶
前步的N-苄基-3-氨基-3-甲基哌啶按上述实施例350f的方法与二叔丁基二碳酸酯反应，并将标题化合物离析出来。步骤353e：3-(BOC-氨基)-3-甲基哌啶
按上述实施例350f的方法将3.32g N-苄基-3-(BOC-氨基)-3-甲基哌啶氢化，并分离出2.50g标题化合物。步骤353f：8-(3-氨基-3-甲基哌啶基)-1-环丙基-7-
      氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化
      物
按实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤353e所得的3-(BOC-氨基)-3-甲基哌啶代替，并象实施例253步骤j-k那样将产物处理制得标题化合物(225mg)。MS：373(M+1)+；1H NMR(CD3OD)：0.69(m，2H)，1.05(m，2H)，1.53(m，3H)，1.80(m，1H)，2.23(m，2H)，2.86(m，3H)，3.23(m，2H)，3.41(m，2H)，3.72(m，2H)，8.68(m，2H)，8.15(m，1H)，9.01(m，1H)，13.64(s，1H).按C20H25N3O3ClF·H2O计算分析：C，56.14；H，6.36；N，9.82；实测：C，55.73；H，6.43；N，9.48。
                    实施例354
8-(3-吡咯基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸步骤354a：N-CBZ-3-(甲磺酰氧基)哌啶
4.0g N-CBZ-3-羟基哌啶试样(由3-羟基哌啶通过标准方法制得)溶于25ml二氯甲烷并冷至0℃。此中加入3.55ml三乙胺后滴加1.77ml甲磺酰氯溶于4ml二氯甲烷的溶液。反应混合物在0℃下搅拌15分钟并在室温下搅拌1.5小时。用二氯甲烷稀释而中止反应并用15％ NaHCO3溶液萃取。将层分离，有机层经Na2SO4干燥、过滤和蒸发制得5.02g标题化合物。步骤354b：N-CBZ-3-吡咯基哌啶
上述步骤354a所得的5.02g N-CBZ-3-(甲磺酰氧基)哌啶样品溶于8.89g吡咯并加热至100℃保持20小时。在真空除去过量的吡咯，剩余物用5％ NaHCO3溶液、水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并直至干。剩余物在硅胶闪色谱上精制，用0-1％甲醇-二氯甲烷溶液洗脱得到0.500g标题化合物。步骤354c：3-吡咯基哌啶
按前面实施例350f的方法将上述步骤354b所得的612mg N-CBZ-3-吡咯基哌啶样品氢化。并分离出500mg标题化合物。步骤354d：8-(3-吡咯基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-
      9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤354c所得的7-吡咯基哌啶代替，并象实施例253步骤j-k那样将产物处理制得标题化合物(157mg)。熔点182-185℃。MS：410(M+1)+；1H NMR(CD3OD)：0.71(m，2H)，1.03(m，2H)，1.93(m，2H)，2.26(m，3H)，2.78(s，3H)，2.91-3.78(m，6H)，6.19(m，2H)，6.77(m，2H)，8.23(s，1H)，9.15(d，1H，J＝12Hz)，13.09(s，1H).按C23H24N3O3F·2.25H2O计算分析：C，61.39；H，5.83；N，9.34；实测：C，61.40；H，5.63；N，8.94。
                    实施例355
8-(3-氨基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤355a：(R)-3-氨基-2-哌啶酮
将D-鸟氨酸甲酯盐酸化物溶于240ml甲醇并与75g OH-形式的阴离子交换树脂在室温下一同搅拌4小时。将悬浮液过滤并将滤液干燥。剩余物在kugelrohr装置蒸馏制得7.59g标题化合物。步骤355b：(R)-3-氨基哌啶
上述步骤355a所得的7.49g(R)-3-氨基-2-哌啶酮试样溶于140ml THF并将溶液冷至0℃。将3.00g氢化锂铝分小批量小心地加到这个溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时。用水和NaOH中止反应，过滤并用THF萃取滤饼。溶液经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。剩余物经蒸馏精制。步骤355c：8-(3-氨基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9
      -甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤355b所得的3-氨基哌啶代替，并象实施例253步骤j-l那样将产物处理制得标题化合物(376mg)。MS：360(M+1)+；1HNMR(CD3OD)：0.71(m，2H)，1.09(m，2H)，1.67-2.44(m，10H)，3.82(d，2H，J＝12Hz)，8.20(s，1H)，9.25(d，1H，J＝9Hz).按C19H23N3O3ClF·H2O计算分析：C，55.14；H，6.09；N，10.15；实测：C，55.50；H，6.37；N，9.26。
                    实施例356
8-(3-氨基-3-甲基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用3-(BOC-氨基)-3-甲基吡咯烷代替，并象实施例253步骤j-l那样将产物处理制得标题化合物(255mg)。MS：360(M+1)+；1HNMR(CD3OD)：0.69(m，2H)，1.07(m，2H)，1.63(s，3H)，2.31(m，3H)，2.74(s，3H)，3.95(m，4H)，8.12(s，1H)，9.14(d，1H，J＝9Hz).按C19H23N3O3ClF·H2O计算分析：C，55.14；H，6.09；N，10.15；实测：C，55.08；H，6.01；N，9.77。
                    实施例357
8-(3-氨基-4-(1′，3′-二氧戊环基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤357a：N-CBZ-3-氨基-4-羟基-吡咯烷
按上述步骤349c制得的27.1g N-CBZ-3-叠氮基-4-羟基-吡咯烷在上述实施例349e的条件下氢化24小时，得到25.4g标题化合物。步骤357b：N-CBZ-3-(CBZ-氨基)-4-羟基-吡咯烷
上述步骤357a所得的25.4g N-CBZ-3-叠氮基-4-羟基-吡咯烷试样溶于129ml 1M NaOH并将溶液冷至0℃。将15.35ml氯甲酸苄酯溶于20ml乙醇并将此溶液在40分钟时间里滴到剧烈搅拌的吡咯烷溶液中。反应混合物在0℃搅拌4小时，然后倒入到200ml水中中止反应。反应混合物用二氯甲烷萃取，经Na2SO4干燥、过滤并蒸发至于。剩余物在硅胶柱色谱上精制，用0.5-3.5％溶于二氯甲烷的甲醇洗脱制得18.77g标题化合物。步骤357c：N-CBZ-3-(CBZ-氨基)-4-吡咯烷酮
在N2下的一个干燥容器中放入385ml二氯甲烷并将溶剂冷至0℃。此中加入17.32ml DMSO后在30分钟时间里滴入21.89ml苯基二氯磷酸酯。然后在30分钟时间里加入34.03ml三乙胺。将上述步骤357b所得N-CBZ-3-(CBZ-氨基)-4-羟基-吡咯烷溶于100ml二氯甲烷的溶液在45分钟时间里滴到此溶液中。反应混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌20小时。将反应物倒入20％NaCl溶液中中止反应。混合物用二氯甲烷萃取，经Na2SO4干燥、过滤和蒸发至干。在真空下加热除去过量的DMSO，剩余物在硅胶柱色谱上精制，用0-1％溶于二氯甲烷的甲醇洗脱制得9.2g标题化合物。步骤357d：N-CBZ-3-(CBZ-氨基)-4-(1′，3′-二氧戊环基)
      吡咯烷
0.932g上述步骤357c所得的N-CBZ-3-(CBZ-氨基)-4-吡咯烷酮溶于17ml甲苯并加入0.353ml乙二醇和24mg对-甲苯磺酸。反应混合物在110℃搅拌20小时后加入5％ NaHCO3溶液中止反应。混合物用二氯甲烷萃取，萃取物经Na2SO4干燥、过滤和蒸发至干。剩余物在硅胶柱色谱上精制，用2％甲醇-二氯甲烷溶液洗脱得到578mg标题化合物。步骤357e：3-氨基-4-(1′，3′-二氧戊环基)吡咯烷
按照前面实施例350f的方法将2.68gN-CBZ-3-(CBZ-氨基)-3-甲基哌啶试样氢化7天，并分离出937mg标题化合物。步骤357f：8-(3-氨基-4-(1′，3′-二氧戊环基)吡咯烷基)
      -1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪
      -3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤357d所得的3-氨基-4-(1′，3′-二氧戊环基)吡咯烷代替，并象实施例253步骤j-l那样将产物处理制得标题化合物(324mg)MS：404(M+1)+；1H NMR(CD3OD)：0.69(m，2H)，1.06(m，2H)，2.33(m，1H)，2.75(s，3H)，3.88-4.02(m，4H)，4.16(m，4H)，4.21(m，1H)，8.16(s，1H)，9.21(d，1H，J＝9Hz).按C20H23N3O3CIF·H2O·HCl计算分析：C，48.59；H，5.30；N，10.15；实测：C，48.80；H，4.87；N，8.52。
                    实施例358
8-(3-氨基-4-羟基-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤358a：N-CBZ-3-叠氮基-4-(甲氧基甲氧基)吡咯烷
按前面实施例349c制得的N-CBZ-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷试样溶于20ml二氯甲烷，加入5.02ml二异丙基乙胺并在15分钟时间里滴入1.64ml甲氧基甲基氯，与此同时进行必要的冷却以保持温度处于室温。反应混合物在室温下搅拌18小时后用0.5M磷酸、5％NaHCO3洗涤、经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。剩余物在硅胶闪色谱上精制，用0.5％甲醇-二氯甲烷溶液洗脱制得1.58g标题化合物。步骤358b：N-CBZ-3-氨基-4-(甲氧基甲氧基)吡咯烷
按上述步骤358a制得的2.23g N-CBZ-3-叠氮基-4-(甲氧基甲氧基)吡咯烷样品溶于200ml乙酸乙酯，并在一个密封罐里在RaNi存在下于4Atm H2和室温下氢化24小时。过滤除去催化剂并在真空下除去溶剂得到标题产物。步骤358c：N-CBZ-3-(BOC-氨基)-4-(甲氧基甲氧基)吡
      咯烷
2.04g上述步骤358b所得的N-CBZ-3-氨基-4-(甲氧基甲氧基)吡咯烷样品溶于20ml二氯甲烷并将溶液冷至0℃。此溶液中加入2ml三乙胺后再加入溶于5ml二氯甲烷的2.38ml二叔丁基二碳酸酯反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌24小时并在40℃下搅拌8小时，然后倒入10％ NaCl溶液中中止反应。混合物用二氯甲烷萃取，萃取物经Na2SO4干燥、过滤并蒸发至干。剩余物在硅胶柱色谱上精制，用1％甲醇-二氯甲烷溶液洗脱得到1.35g标题化合物。步骤358d：3-(BOC-氨基)-4-(甲氧基甲氧基)吡咯烷
按照前面实施例350f的方法将上述步骤358c所得的1.35g N-CBZ-3-(BOC-氨基)-4-(甲氧基甲氧基)吡咯烷氢化12天并分离出874mg标题化合物。步骤358e：8-(3-氨基-4-羟基-吡咯烷基)-1-环丙基-
      7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸
      化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤358d所得的3-氨基-4-羟基吡咯烷代替，并象实施例253步骤j-l那样将产物处理制得标题化合物(125mg)。MS：362(M+1)+；1H NMR(CD3OD)：0.69(m，2H)，1.08(m，2H)，2.31(m，1H)，2.73(s，3H)，3.69-4.53(m，7H)，8.08(s，1H)，9.10(m，2H).按C18H21N3O4ClF·1.5H2O计算分析：C，50.89；H，5.69；N，9.89；实测：C，51.38；H，5.65；N，9.73。
                    实施例359
8-(4-(1-(N-乙氨基)甲基)哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤359a：4-(N-BOC-N-乙氨基甲基)吡啶
4.00g 4-(N-乙氨基甲基)吡啶(Aldrich)试样溶于50ml二氯甲烷并将溶液冷至0℃。在此溶液中加入8.19ml三乙胺后滴入溶于10ml二氯甲烷的8.01g二叔丁基二碳酸酯。反应混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌30分钟，然后倒入10％ NaCl溶液中中止反应。混合物用二氯甲烷萃取，萃取物经Na2SO4干燥、过滤和蒸发至干。剩余物在硅胶闪色谱上精制，用溶于二氯甲烷的1％甲醇洗脱制得5.52g标题化合物。步骤359b：4-(N-BOC-N-乙氨基甲基)哌啶
上述步骤359a制得的5.50g 4-(N-BOC-N-乙氨基甲基)吡啶试样溶于200ml乙酸乙酯，并在一个密封罐内在RaNi存在下于4AtmH2和室温下氢化24小时。过滤除去催化剂并在真空下除去溶剂得到1.80g标题产物。步骤359c：8-(4-(1-(N-乙氨基)甲基)哌啶基)-1-
      环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3
      -羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤359b制得的4-(N-BOC-N-乙氨基甲基)哌啶代替，并象实施例253步骤j-l那样将产物处理制得标题化合物(488mg)。
      MS：402(M+1)+：1H NMR(CD3OD)：0.69(m，2H)，1.07(m，2H)，1.36(t，J＝7.5Hz，3H)，1.91(m，4H)，2.36(m，1H)，2.84(s，3H)，2.97(3.37(m，8H)，3.41(m，1H)，8.20(s，1H)，9.26(d，J＝9Hz，1H).按C22H29N3O3ClF·0.5H2O计算分析：C，59.12；H，6.77；N，9.40；实测：C，58.74；H，6.63：N，9.28。
                    实施例360
1-环丙基-7-氟-8-(3-羟基-4-甲基氨基吡咯烷基)-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤360a：N-CBZ-3-氰基-4-羟基吡咯烷
由上述实施例349b制得的N-CBZ-3，4-环氧基吡咯烷试样溶于100ml乙醇并加到9.88g MgSO4和13.41g NaCN溶于195ml水的溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌20小时。冷却、过滤并用二氯甲烷萃取。萃取物经Na2SO4干燥、过滤并蒸发至干得到9.0g标题化合物。步骤360b：N-CBZ-3-氨甲基-4-羟基吡咯烷
上述步骤360a制得的13.97g N-CBZ-3-氰基-4-羟基吡咯烷样品溶于210ml含有40ml三乙胺的甲醇，并在室温，4atm H2的密封罐内在RaNi的存在下氢化24小时。过滤除去催化剂并在真空下除去溶剂得到14.38g标题产物。步骤360c：N-CBZ-3-(BOC-氨甲基)-4-羟基吡咯烷
上述步骤360b所得的2.73g N-CBZ-3-氨甲基-4-羟基吡咯烷溶于20ml二氯甲烷并将溶液冷至0℃。在这个溶液中加入溶于3ml二氯甲烷的2.86g二叔丁基二碳酸酯并将反应混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌18小时。将反应物倒入250ml水中中止反应，混合物用二氯甲烷萃取，萃取物经Na2SO4干燥、过滤和蒸发至干。剩余物在硅胶闪色谱上精制得到标题化合物。步骤360d：3-羟基-4-甲氨基吡咯烷
在100ml甲醇中将上述实施例360c所得的N-CBZ-3-(BOC-氨甲基)-4-羟基吡咯烷试样在室温下、4atm H2和10％ Pd/C存在的条件氢化24小时。过滤除去催化剂，除去溶剂得到610mg标题化合物。步骤360e：1-环丙基-7-氟-8-(3-羟基-4-甲基氨基吡
      咯烷基)-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸
      盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤360d所得的3-羟基-4-甲基氨基吡咯烷代替，并象实施例253步骤j-l那样将产物处理制得标题化合物(540mg)。MS：376(M+1)+；1H NMR(CD3OD)：0.68(m，3H)，0.99(m，2H)，2.29(m，1H)，2.70(s，3H)，3.55-4.58(m，9H)，8.09(s，1H)，9.02(d，J＝9Hz，1H).按C19H23N3O4ClF·2H2O计算分析：C，50.95；H，6.08；N，9.38；实测：C，50.88；H，5.77；N，9.01。
                    实施例361
8-(3-氨甲基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤361a：3-(N-BOC-氨甲基)吡啶
在干燥N2下将15.69g二碳酸二叔丁酯溶于100ml CH2Cl2。将烧瓶和内容物在冰浴中冷却并在搅拌的同时滴入溶于CH2Cl2的6.12g3-(氨甲基)吡啶。溶液在0-5℃下搅拌30分钟后在室温下搅拌72小时。加入CH2Cl2(100ml)将溶液稀释，然后用250ml水洗涤。用CH2Cl2反萃取水层并将有机层合并，在Na2SO4上干燥。过滤溶液，在旋转蒸发器上除去溶剂得到13g标题化合物。步骤361b：3-(N-BOC-氨甲基)哌啶
10.13g上述步骤361a所得的化合物试样溶于250ml甲醇并在5g5％ Rh/C催化剂存在下于室温和4atm H2还原18小时。过滤除去催化剂并真空下除去溶剂。产物在乙酸乙酯中再结晶并在高真空下干燥得到3.8g产物。熔点64-65℃。步骤361c：8-(3-氨甲基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H
      -9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤361b制得的3-(N-BOC-氨甲基)哌啶代替，并象实施例253步骤j-l那样将产物处理制得301mg标题化合物。熔点207-208℃。
        MS：374(M+1)+；1H NMR(CD3OD)：0.70(m，2H)，1.05(m，2H)，1.45(m，2H)，1.90(m，2H)，2.10(m，2H)，2.35(m，1H)，2.84(s，3H)，3.00(m，2H)，3.20(m，1H)，3.30(m，2H)，8.09(s，1H)，8.32(s，1H)，9.17(d，1H，J＝12Hz).按C20H25N3O3ClF·1.5H2O计算分析：C，50.75；H，6.18；N，8.88；实测：C，50.53；H，6.20；N，9.03。
                    实施例362
8-(2-氨甲基-4-吗啉基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤362a：N-苄基-2-氯甲基吗啉
烧瓶中加入1.5g(10mmol)N-苄基乙醇胺、7.8mg表氯醇(71mmol)。反应混合物加热至40℃保持30分钟后冷至室温。在真空下除去多余的表氯醇并将剩余物溶于30ml浓H2SO4。溶液在150℃下加热30分钟并倒在50g冰上。溶液用NaOH调至pH13，混合物用甲苯萃取。溶液经Na2SO4干燥、过滤、除去溶剂并将剩余物在真空下干燥得到193mg标题化合物。MS m/z：226，228(M+H)+。步骤362b：2-(N-苄基-吗啉基)-N-甲基苯邻二甲酰亚胺
在一正N2压的烘干系统中装入溶于20ml DMSO的900mg(4mmol)N-苄基-3-氯甲基吗啉。此中加入1.48g(8mmol)苯邻二甲酰亚氨基化钾。反应混合物在100℃下搅拌96小时后冷至室温并倒入50ml水中。混合物用二氯甲烷萃取，萃取物用水洗涤，有机层经Na2SO4干燥。过滤溶液，真空下除去溶剂，产物在真空下干燥得到1.18g标题化合物。物质在乙醇中再结晶，过滤分离并真空干燥得到884mg纯标题化合物。步骤362c：4-苄基-2-氨甲基吗啉
在一个正N2压的体系中加入悬浮4ml乙醇的160mg上述步骤362b所得的3-(N-苄基-吗啉基)-N-甲基苯邻二甲酰亚胺。此中加入50μl水合肼并将反应混合物在室温下搅拌3小时，在70℃下搅拌24小时。反应混合物冷至室温并用10ml水稀释。过滤混合物，含水层用NaOH调至pH12。并用二氯甲烷萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤和除去溶剂，产物真空干燥得到72mg标题化合物。步骤362d：4-苄基-2-(BOC-氨甲基)吗啉
在一个防止水分的烘干系统中注入溶于2ml二氯甲烷的198mg上述步骤362c制得的1-苄基-3-氨甲基吗啉。在此溶液中加入250mg二叔丁基二碳酸酯。反应混合物在室温下搅拌24小时，用30ml二氯甲烷稀释并在Na2SO4上干燥。过滤混合物并在真空下除去溶剂。剩余物在硅胶制备TLC上精制，用9％甲醇-二氯甲烷溶液展开并收集在Rf＝0.48的谱带。用300ml 10％甲醇-二氯甲烷溶液将产物从硅胶上脱除，真空下除去溶剂得到173mg标题化合物。MS：307(M+1)+。步骤362e：2-(BOC-氨甲基)吗啉
50mg得自上步362d的4-苄基-2-(BOC-氨基甲基)吗啉试样溶于5ml甲醇并在25mg Pd/C上于室温和4Atm H2下氢化48小时除去苄基。滤去催化剂并除去溶剂得到33mg标题化合物。步骤362f：8-(2-氨甲基-4-吗啉基)-1-环丙基-7-氟
      -4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤362e所得的2-(BOC-氨甲基)吗啉代替，并象实施例253步骤j-l那样将产物处理制得标题化合物(287mg)。熔点209-210℃。
            MS：376(M+1)+，393(M+NH4)+；1H NMR(CD3OD)：0.70(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz)，1.09(dd，2H，J＝1.5，4.5Hz)，2.38(m，1H)，2.88(s，3H)，3.05(m，2H)，3.20(m，2H)，3.40(m，2H)，3.50(m，2H)，3.90(m，2H)，4.10(dd，1H，J＝1.5，12Hz)，8.03(s，1H)，8.15(s，1H)，9.23(d，1H，J＝9Hz).按C19H23N3O4ClF·2.25H2O计算分析：C，50.45；H，6.13；N，9.29；实测：C，50.63；H，6.17；N，9.11。
                    实施例363
8-(3-(1-(甲氨基)甲基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤363a：3-(N-BOC-N-甲氨基)甲基)吡啶
在N2下的-个干燥烧瓶中加入84.7mg(2.2mmol)NaH(用无水己烷洗涤的矿物油溶液)和2ml无水THF。混合物在冰浴中冷却并滴入溶于4ml无水THF的416mg上述实施例361b所得的3-(N-BOC-氨甲基)哌啶。加入完成后将混合物在0-5℃搅拌1小时并加入0.125ml甲基碘。混合物在0-5℃下搅拌30分钟后热至室温并搅拌24小时。将反应物倒入30ml饱和NaCl溶液中中止反应，混合物用3×30ml二氯甲烷萃取。有机萃取物经合并、Na2SO4干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩制得430mg标题化合物。步骤363b：3-(N-BOC-N-甲氨基)甲基)哌啶
1.16g上述步骤361a所得的化合物试样溶于50ml甲醇并在1.16g5％ Rh/C催化剂上于室温和4Atm H2下还原18小时。过滤除去催化剂并在真空下除去溶剂。产物在乙酸乙酯中重结晶并在高真空下干燥得到1.18g产物。MS m/z：229(M+H)+。步骤363c：8-(3-(1-(甲氨基)甲基哌啶基)-1-环丙基
      -7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸
      盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用根据步骤363a制得的3-(N-BOC-N-甲基氨基)甲基)哌啶代替，并象实施例253步骤j-l那样将产物处理制得标题化合物(535mg)。熔点246-247℃。MS：388(M+1)+；1H NMR(CD3OD)：0.70(dd，2H，J＝4.5Hz)，1.07(dd，2H，J＝7.8Hz)，1.50(m，2H)，1.90(m，4H)，2.10(m，2H)，2.21(m，1H)，2.72(s，3H)，2.85(s，3H)，3.00(m，2H)，8.10(s，1H)，8.32(s，1H)，9.18(d，1H，J＝9Hz)。按C21H27N3O3ClF·5H2O计算分析：C，57.08；H，6.61；N，9.51；实测：C，56.93；H，6.68；N，10.23。
                    实施例364
8-(3-(甲基(亚甲二氧基)甲基)哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用根据European Patent Application 342，675制得的3-(甲基(亚甲二氧基)甲基)哌啶代替，并象实施例253步骤j-l那样将产物处理制得标题化合物(443mg)。熔点117-118℃。MS：419(M+1)+；1H NMR(CDCl3)：0.70(m，2H)，1.03(m，2H)，1.40(m，2H)，1.71(m，6H)，2.80(s，3H)，3.10(dt，1H，J＝3.12Hz)，8.04(dd，2H，J＝7.5Hz)，8.32(s，1H)，9.18(d，1H，J＝12Hz)；按C22H27N2O5F计算分析：C，63.15；H，6.50；N，6.69；实测：C，63.02；H，6.42；N，6.64。
                    实施例365
8-(3-(S)-氨基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用3-(S)-(N-BOC-氨基)哌啶代替并象实施例253步骤j-l那样将产物处理制得标题化合物(500mg)。熔点220-210℃。MS：360(M+1)+；377(M+NH4)+；1H NMR(CD3OD)：0.70(m，2H，J＝6Hz)，1.10(m，2H，J＝6Hz)，1.72(m，2H)，2.05(m，3H)，2.28(m，2H)，2.40(m，2H)，2.86(s，3H)，3.90(m，1H)，8.18(s，1H)，9.22(d，1H，J＝9Hz)；按C19H23N2O5ClF·1.5H2O计算分析：C，53.97；H，6.20；N，9.94；实测：C，54.28；H，6.61；N，8.85。
                    实施例366
8-(3-(S)-(N-乙基-N-甲氨基)哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸步骤366a：(S)-3-乙酰氨基-1-苄基吡咯烷
在室温下搅拌的溶于25ml乙酸乙酯的1.30g(7.38mmol)3-氨基-1-苄基吡咯烷和1.7mg(12mmol)三乙胺中加入1.1ml(12mmol)乙酸酐并将反应物搅拌1小时。除去溶剂，剩余物用1∶1 20％K2CO3∶盐水处理后用二氯甲烷萃取，有机萃取物在Na2SO4上干燥、过滤、真空除去溶剂并将剩余物在高真空中干燥16小时得到1.71g标题化合物。MS：219(M+1)+：按C13H18N2O计算分析：C，68.69；H，8.42；N，12.32；实测：C，68.75；H，8.00；N，12.27。步骤366b：(S)-3-乙氨基-1-苄基吡咯烷
溶于20ml THF的1.70g(7.4mmol)上述步骤366a所得的化合物中加入850mg氢化锂铝并将混合物在室温下搅拌72小时。反应用水和NaOH中止，搅拌1小时，过滤并用二氯甲烷萃取滤饼。含水层用二氯甲烷萃取并将有机萃取物合并。溶液经Na2SO4干燥、过滤和真空除去溶剂得到1.71g标题化合物。
      1H NMR(CDCl3)：1.09(t，3H)，1.30-1.51(m，1H)，1.48-1.53(m，1H)，2.06-2.21(m，1H)，2.34(dd，1H)，2.58(q，2H)，2.47-2.68(m，2H)，2.77(dd，1H)，3.26-3.37(m，1H)，3.50(s，2H)，7.19-7.40(m，5H).步骤366c：(S)-3-(N-BOC-N-乙氨基)-1-苄基吡咯烷
1.7g溶于3ml二氯甲烷的上述步骤366b所得化合物试样中加入1.94g(8.9mmol)丁氧羰基酸酐并将反应物搅拌16小时。真空除去溶剂，剩余物在硅胶色谱上处理，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱得到1.8g标题化合物。MS：305(M+1)+；1H NMR(CDCl3)：1.11(t，3H)，1.44(s，9H)，3.25(q，2H)，7.24-7.47(m，5H)。按C18H28N2O2计算分析：C，68.00；H，9.35；N，8.81；实测：C，68.05；H，8.73；N，8.85。步骤366d：(S)-3-(N-乙基-N-甲氨基)-1-苄基吡咯烷
1.8g(5.9mmol)溶于20ml THF的上述步骤366c所得的化合物试样中加入800mg LAH并在回流条件下将反应物搅拌48小时。反应物冷至室温并在搅拌的同时滴加0.8ml水，然后相似地滴加0.8ml15％ NaOH，最后滴加2.4ml水，混合物在室温下搅拌2小时。过滤混合物，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液真空浓缩得到粗标题产物。这个物质溶于乙酸乙酯并过滤，加入甲醇并除去溶剂，剩余物再溶于甲醇并汽提。剩余物溶于水，用K2CO3调节pH值至10-11，用NaCl饱和后此溶液用溶于CHCl3的10％甲醇萃取。萃取物经Na2SO4干燥、过滤和除去溶剂得到603mg标题化合物。MS：219(M+1)+；1H NMR(CDCl3)：1.06(t，3H)，1.93-2.09(m，1H)，2.20(s，3H)，2.28-2.60(br，4H)，2.66-2.77(m，1H)，2.82(dd，1H)，2.96-3.14(m，1H)，3.60(q，2H)，7.18-7.41(m，5H).步骤366e：(S)-3-(N-乙基-N-甲氨基)-1-吡咯烷
1.3g上述步骤366d所得的化合物溶于50ml乙酸并加入0.5ml HCl、0.13g 10％ Pd/C，将试样在4Atm H2中氢化。在反应结束前加入补充量的催化剂和HCl。过滤溶液，然后经重复加入和去除甲醇而除去溶剂。剩余物溶于水，用K2CO3调节pH至10-11，用NaCl饱和并用溶于CHCl3的10％甲醇反复萃取。萃取物经Na2SO4干燥、过滤和处理至干得到603mg标题化合物。HRMS(M+1)+；计算值：129.1936，发现：129.1392。步骤366f：8-(3-(S)-(N-乙基-N-甲氨基)哌啶基)-
      1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪
      -3-羧酸
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤366e所得的(S)-3-(N-乙基-N-甲氨基)吡咯烷代替，并象实施例253步骤j-k那样将产物处理制得标题化合物。MS：416(M+1)+；1H NMR(CDCl3)：0.5-0.6M，1H)，0.6-0.7(m，1H)，0.8-0.95(m，2H)，1.1(t，3H)，1.4(t，3H)，1.9-2.0(m，1H)，2.1-2.2(m，1H)，2.25(s，3H)，2.33(s，3H)，3.6-3.7(m，4H)，3.7-3.9(m，1H)，3.9-4.0(m，1H)，4.12(dd，1H)，4.4(q，2H)，8.13(s，1H)，9.25(d，2H).
                    实施例367
1-环丙基-8-(4-(2′-(N-甲氨基)甲基-1′，3′-二氧戊环基)哌啶基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤367a：N-CBZ-4-(4′-溴甲基-1′，3′-二氧戊环基)哌啶
如实施例350b那样制得的17.48g N-CBZ-4-氧代哌啶试样溶于325ml甲苯并加入16.40ml 3-溴-1，2-丙二醇和713mg对-甲苯磺酸。将反应混合物加热回流(120-125℃)24小时并在此同时将反应的水收集在Dean-Stark阱中。反应混合物冷至室温后用5％NaHCO3和水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并处理至干。剩余物在硅胶闪色谱上精制，用溶于二氯甲烷的0-1.5％甲醇洗脱制得26.5g标题化合物。步骤367b：N-CBZ-4-(4′-甲氨基甲基)-1′，3′-二氧戊环基)
      哌啶
7.29g得自前面步骤367a的N-CBZ-4-(4′-溴甲基-1′，3′-二氧戊环基)哌啶与过量甲胺加热并分离和精制出3.427g标题化合物。步骤367c：N-CBZ-4-(4′-(N-BOC-N-甲氨基甲基)-1′，3′
      -二氧戊环基)哌啶
3.43g上述步骤367b所得的N-CBZ-4-(4′-甲氨基甲基)-1′，3′-二氧戊环基)哌啶溶于30ml二氯甲烷，此中加入2.98ml三乙胺后滴入3.50g溶于20ml二氯甲烷的二叔丁基二碳酸酯。反应混合物在35℃下搅拌5小时，在室温下搅拌15小时。混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。萃取物经Na2SO4干燥、过滤并处理至干得到4.29g标题化合物。步骤367d：4-(4′-(N-BOC-N-甲氨基甲基)-1′，3′-二氧戊
      环基)哌啶
在200ml甲醇和4Atm H2中将步骤367c所得的N-CBZ-4-(4′-(N-BOC-N-甲氨基甲基)-1′，3′-二氧戊环基)哌啶在10％ Pd/C上于室温氢化24小时。过滤除去催化剂并除去溶剂得到标题化合物。步骤367e：1-环丙基-8-(4-(2′-(N-甲氨基)甲基-
      1′，3′-二氧戊环基)哌啶基)-7-氟-9-甲基-4
      -氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤367d制得的4-(4′-(N-BOC-N-甲基氨甲基)-1′，3′-二氧戊环基)哌啶代替，并象实施例253步骤j-k那样处理产物制得199mg标题化合物。IR(KBr)cm-1：3300(br)，2850(br)，1700(s)，1610(m)，1530(s)，790(m).MS(CDI/NH3)m/z(M+H)+：446碱.NMR(d6-DMSO)：9.18(d，1H)，8.00(s，1H)，3.69-4.57(m，4H)，2.95-3.25(m，5H)，2.76(s，3H)，2.48(m，3H)，2.40(m，1H)，1.88(m，4H)，1.02(m，2H)，0.65(m，2H).按C23H29ClFN3O5·2H2O计算分析：C，53.33；H，6.42；N，8.11；实测：C，53.62；H，6.38；N，8.32。
                    实施例368
1-环丙基-8-(3-氮杂-6-氨基-6-甲基二环[3，3，0]辛-1-基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤368a：N-苄基-3-氮杂-6-氧代二环[3，3，0]辛烷
32.69g N-甲氧基甲基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苯甲胺溶于30ml二氯甲烷并将溶液冷至0℃。在此溶液中加入9.5ml 2-环戊烯-1-酮和1.75ml三氟乙酸并将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，在室温下搅拌24小时。反应用水中止，混合物用二氯甲烷萃取，萃取物经Na2SO4干燥、过滤并处理至干得到28.27g标题化合物。步骤368b：N-苄基-3-氮杂-6-羟基-6-甲基二环[3，3，0]
      辛烷
在无水乙醚和N2中步骤368a所得化合物与甲基溴化镁在-30℃下反应。用一般方法处理后分出标题化合物。步骤368c：N-苄基-3-氮杂-6-(乙酰氨基)-6-甲基二环
      [3，3，0]辛烷
步骤368b的化合物在浓硫酸存在下与乙腈反应。用水中止反应，产物在二氯甲烷中萃取，萃取物经Na2SO4干燥，过滤和处理至干得到标题化合物。步骤368d：N-苄基-3-氮杂-6-氨基-6-甲基二环[3，3，0]
      辛烷
步骤368c的化合物与浓HCl反应去除其中的乙酰基。反应混合物用NaOH碱化，产物在二氯甲烷中萃取，萃取物经Na2SO4干燥，过滤并处理至干得到标题化合物。步骤368e：N-苄基-3-氮杂-6-(BOC-氨基)-6-甲基二
      环[3，3，0]辛烷
在三乙胺存在下步骤368d的化合物与二碳酸二叔丁酯反应。用水中止反应，产物在二氯甲烷中萃取，萃取物经Na2SO4干燥、过滤并处理至干得到标题化合物。步骤368f：3-氮杂-6-(BOC-氨基)-6-甲基二环[3，3，0]
      辛烷
通过在Pd/C存在下的氢化反应除去步骤368f化合物的苄基。过滤除去催化剂，蒸去溶剂得到产物。步骤368g：1-环丙基-8-(3-氮杂-6-氨基-6-甲基二环
      [3，3，0]辛烷-1-基)-7-氟-9-甲基-4-氧
      代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤369g所得的3-氮杂-6-(BOC-氨基)-6-甲基二环[3，3，0]辛烷代替，并象实施例253步骤j-k那样处理产物制得418mg标题化合物。
IR(KBr)cm-1：3340(br)，2860(br)，1700(m)，1610(m)，1430(s)，1370(m).MS(CDI/NH3)m/z(M+H)+：400base.NMR(CD3OD)：9.12(m，1H)，8.03(s，1H)，3.94(m，2H)，3.78(m，1H)，3.57(m，2H)，2.83(m，1H)，2.78(m，3H)，2.31(m，1H)，1.88(m，2H)，2.19(m，2H)，1.50(s，3H)，1.07(m，2H)，0.68(m，2H).按C22H27ClFN3O3·1.5H2O计算分析：C，57.62；H，6.37；N，9.06；实测：C，58.02；H，6.64；N，9.23。
                    实施例369
1-环丙基-8-(3-氟甲基哌啶基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪步骤369a：N-BOC-3-羟基甲基哌啶
将3-羟基甲基哌啶试样(2.0g，17.4mmol)悬浮在60ml水中并冷至0℃。一次性加入碳酸氢钠(2.63g，31mmol)后滴入溶于10ml乙醚的氯甲酸苄酯(2.60ml，18.3mmol)。在0℃下搅拌4小时后将反应物倒入150ml水中并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥后过滤，滤液蒸发至干得3.74g(80％)。步骤369b：N-BOC-3-氟甲基哌啶
将步骤369a所得的化合物(3.74g，15mmol)随后溶于10ml二氯甲烷并在-78℃下滴入溶于10ml二氯甲烷的二乙氨基三氟化硫(diethylaminosulfur trifluoride)(2.59ml，19.5mmol)溶液中。加入后将反应物在室温下搅拌16小时。反应物中滴入10ml水后滴入30ml 1M NaOH，然后用二氯甲烷萃取产物(3×75ml)。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并将滤液蒸发至干。产物经闪色谱精制(100％二氯甲烷)得2.42g(64％)。步骤369c：3-氟甲基哌啶
在甲醇中用碳载钯(2g)在氢化条件下将胺脱保护。在室温和4Atm下反应16小时后滤去催化剂并将滤液浓缩制得：808mg(68％)所希望的胺。步骤369d：1-环丙基-8-(3-氟甲基哌啶基)-7-氟-9-
      甲基-4-氧代-4H-喹嗪
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤369d所得的3-氟甲基哌啶代替，并象实施例253步骤j-k那样处理产物，制得198mg标题化合物。IR(KBr)cm-1：2950(br)，1650(s)，1470(s)，1440(s)，1350(m).MS(CDI/NH3)m/z(M+H)+：377碱.NMR(CDCl3)：9.22(d，1H，J＝9Hz)，8.37(s，1H)，4.21-4.53(m，4H)，3.14-3.67(m，7H)，2.79(s，3H)，2.25(m，1H)，1.04(m，2H)，0.72(m，2H).按C20H22F2N2O3计算分析：C，63.82；H，5.89；N，7.44；实测：C，63.35；H，5.83；N，6.85。
                    实施例370
1-环丙基-8-(4-(N，N-二甲基)氨基哌啶基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤370a：4-(N，N-二甲基)氨基哌啶
将4-(N，N-二甲基)氨基吡啶(1.0g，8.2mmol)在100ml甲醇中用Rh(50mg)在室温和4Atm下氢化72小时。滤去催化剂并将滤液蒸发制得100％所期望的胺。步骤370b：1-环丙基-8-(4-(N，N-二甲基)氨基哌啶基)
      -7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐
      酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述步骤370a所得的4-(N，N-二甲基)氨基哌啶代替，并象实施例253步骤j-k那样处理产物，制得345mg标题化合物。IR(KBr)cm-1：2950(br)，1710(m)，1610(m)，1470(s)，1440(s).MS(CDI/NH3)m/z(M+H)+：388碱.按C21H27ClFN3O3计算分析：C，59.50；H，6.42；N，9.91；实测：C，59.72；H，6.69；N，9.33。
                    实施例371
1-环丙基-8-(6-氨基-3-氮杂二环[3，3，0]辛基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤371a：3-氮杂-3-苄基-6-(羟基亚氨基)二环[3，3，0]
      辛烷
按前面实施例368a制得的3.24g 3-氮杂-6-氧代二环[3，3，0]辛烷试样溶于40ml THF。将盐酸羟胺(3.14g)溶于60ml水并加入4.05g NaHCO3中和这个盐。中性羟胺溶液加到THF溶液中并将反应混合物在室温下剧烈搅拌18小时。在真空下除去混合物中的THF并用二氯甲烷萃取含水溶液，萃取物经硫酸钠干燥，过滤和蒸发至干制得2.80g标题化合物。步骤371b：3-氮杂-3-苄基-6-氨基二环[3，3，0]辛烷
上述步骤371a制得的29.37g 3-氮杂-6-(羟基亚氨基)二环[3，3，0]辛烷样品溶于1L甲醇并在4Atm H2和58.74g RaNi催化剂存在下氢化24小时。滤去催化剂并蒸去溶剂得到标题化合物。步骤371c：3-氮杂-3-苄基-6-(BOC-氨基)二环[3，3，0]
      辛烷
2.63g得自上步371b的3-氮杂-3-苄基-6-氨基二环[3，3，0]辛烷试样溶于25ml二氯甲烷，加入3.39ml三乙胺并将溶液冷至0℃。3.98g二碳酸二叔丁酯试样溶于6ml二氯甲烷并滴到先前的溶液中。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌18小时，快速加入水中中止反应。混合物用二氯甲烷萃取，萃取物经硫酸钠干燥、过滤并蒸发至干。剩余物经柱色谱精制，用溶于二氯甲烷的2％甲醇洗脱得到标题化合物。步骤371d：3-氮杂-6-(BOC-氨基)二环[3，3，0]辛烷
步骤371c所得化合物溶于150ml甲醇并在1.5g 10％ Pd/C存在下于室温和4Atm H2中氢化23小时。滤去催化剂并蒸去溶剂得到标题化合物。步骤371e：1-环丙基-8-(6-氨基-3-氮杂二环[3，3，0]
      辛基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-
      羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上步371d所得的6-(BOC-氨基)-3-氮杂二环(3，3，0)辛烷代替，并象实施例253步骤j-k那样处理产物，制得298mg最终产物。IR(KBr)cm-1：2900(br)，1700(m)，1610(m)，1430(s)，1380(m).MS(CDI/NH3)m/z(M+H)+：386碱.NMR(CD3OD)：9.04(d，1H，J＝9Hz)，7.97(s，1H)，3.92(m，2H)，3.78(m，2H)，3.57(m，1H)，3.15(m，1H)，3.04(m，1H)，2.76(s，3H)，2.29(m，1H)，1.69-2.21(m，3H)，1.08(m，2H)，0.67(m，2H).按C21H25ClFN3O3·1.5H2O·HCl计算分析：C，51.97；H，6.02；N，8.66；实测：C，52.07；H，5.81；N，8.48。
                    实施例372
1-环丙基-8-((2-氮杂-4-(二甲基氨基甲基)二环[4，3，0]壬-2-基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-羧酸盐酸化物步骤372a：2-氮杂-4-二甲基氨基甲基二环[3，3，0]壬烷
在乙酸/HCl中将1g 3-二甲氨基甲基吲哚在Pd/C上氢化，过滤除去催化剂，溶剂用水稀释，调至pH11并和乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发溶剂得到标题化合物。步骤372b：1-环丙基-8-((2-氮杂-4-(二甲氨基甲基)
      二环[4，3，0]壬-2-基)-7-氟-9-甲基-4-
      氧代-4H-喹嗪-羧酸盐酸化物
按照实施例253步骤j的方法，将其中的3-BOC-氨基吡咯烷用上述372a所得的2-氮杂-4-(二甲氨基甲基)二环[4，3，0]-壬烷代替，并象实施例253步骤j-k那样处理产物，制得354mg最终化合物。
    IR(KBr)cm-1：3400(br)，2950(m)，2600(br)，1720(m)，1610(m)，1430(s)，1380(m).MS(CDI/NH3)rm/z(M+H)+：442碱.NMR(CDCl3)：9.07(d，1H，J＝9Hz)，8.28(s，1H)，4.47(m，1H)，4.04(m，1H)，3.60(m，1H)，3.18(m，2H)，2.75(s，3H)，2.49(m，1H)，2.27(m，1H)，1.26(m，2H)，1.00-1.90(m，9H)，2.91(s，6H)，0.70(m，2H).按C25H33ClFN3O3·1.25H2O计算分析：C，60.59；H，7.73；N，8.48；实测：C，60.07；H，7.71；N，8.15。
                    实施例373
1-环丙基-8-(3-氮杂-6-(L-丙氨酰氨基)-6-甲基二环[3，3，0]辛烷)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪羧酸盐酸化物
50mg实施例368所得的1-环丙基-8-(3-氮杂-6-(L-丙氨酰氨基)-6-甲基二环[3，3，0]辛烷-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪羧酸盐酸化物试样溶于3ml DMF并将溶液冷至0℃。加入0.044ml二异丙基乙胺试样，然后再加入35mgN-BOC-L-丙氨酰-N-羟基琥珀酰亚胺并将反应物在0℃下搅拌20分钟，在室温下搅拌48小时。将溶液倒入大量水中，滤出并干燥产物。IR(KBr)cm-1：2950(br)，1680(m)，1430(s)，MS(CDI/NH3)m/z(M+H)+：471碱。按C25H32ClFN4O4·H2O计算分析：C，57.19；H，6.14；N，10.67；实测：C，57.16；H，6.48；N，9.90。
                    实施例374
(3R，1R)-8-(3-(1-(N-甲基)氨基)丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
前面实施例253i所得的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯溶于8ml无水乙腈，与(3R，1R)-3-(1-(N-甲基)氨基)丙基)吡咯烷(采用Plummer等在Tetr，Lett.34：7529-32(1993)中所述的改进手性产物并按Hayakawa等在1992年3月24日公布的U.S.Patent 5,098,912中所述的方法制备)反应并象实施例253j-l中所述的那样处理产物，省去脱保护步骤制得标题产物。
        MS 402(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO)：0.6-0.7(m，3H)，0.9(t，3H)，1-1.5(m，2H)，16-1.95(m，4H)，2.1-2.2(m，1H)，2.6-2.65(m，1H)，2.60(s，3H)，2.7(s，3H)，3.45-3.55(m，1H)，3.7-3.75(m，2H)，3.95-4(m，1H)，8.25(s，1H)，9.1(d，2H)
                    实施例375-408
按照前面步骤253j、253k和253L的方法，将步骤253j的3-BOC-氨基吡咯烷用合适的未保护或BOC-保护试剂代替，制得下表13所示的实施例375-412化合物。
表13
Figure A9419447903051
实施例号#                 R2
Figure A9419447903081
                    实施例413
(3R，1S)-8-(3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物步骤413a：(S)-N-BOC-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)丝氨酸甲
      酯
7g(31.96mmol)(S)-N-BOC-丝氨酸甲酯(得自Aldrich)试样溶于吡啶并在冰浴中冷却。在这个搅拌溶液中滴入溶于40ml吡啶的5.54g(36.76mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSC)。所有试剂加入后将反应物在室温下搅拌4小时。再加入0.5g TBDMSC并将反应物再搅拌2小时。然后在混合物中加入溶于14ml DMF的2.5当量咪唑并将反应物搅拌2小时。减压下除去溶剂并将剩余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。除去溶剂得到标题化合物黄色油。MS 334(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：0.11(s，6H)，0.86(s，9H)，1.46(s，9H)，3.74(s，3H)，3.82(dd，1H)，4.04(dd，1H)，4.36(m，1H)，5.35(br，1H).步骤413b：(S)-2-(BOC-氨基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷
      氧基)-1-丙醇
将44ml THF中的上述步骤413a所得化合物(9.6g，28.83mmol)的溶液在N2气氛中滴到15ml THF中的570mg(14.84mmol)LAH的冷却(冰浴)悬浮液中。混合物搅拌1.5小时，用水和50％ NaOH中止反应，过滤并将滤液蒸发得到粗产物。得到的油在硅胶色谱上精制，用15-20％乙酸乙酯∶己烷洗脱得到3.465g标题化合物无色油。MS 306(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：0.08(s，6H)，0.90(s，9H)，1.45(s，9H)，2.68(br，1H)，3.68(m，2H)，3.81(d，2H)，3.85(m，1H)，5.15(br，1H).步骤413c：(S)-2-(BOC-氨基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷
      氧基)-1-丙醛
溶于6ml DMSO冷却至0℃的上述步骤413b所得化合物(3.47g，11.36mmol)的溶液中滴入5.2ml(37.49mmol)三乙胺。吡啶·SO3配合物(5.424g，34.08mmol)溶于21ml DMSO并加到先前的溶液中，加入完成后将反应物搅拌1.5小时。将溶液倒入120ml冷盐水中，混合物用乙酸乙酯洗涤3×。萃取物经水洗涤、MgSO4干燥、过滤和真空除去溶剂得到3.9g黄色油直接在下步使用。步骤413d：(S)-4-(BOC-氨基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷
      氧基)-2-戊烯酸乙酯
溶于24ml CH2Cl2并在冰浴中冷却的上述步骤413c所得化合物(11.36mmol)的溶液中滴入溶于10ml CH2Cl2的3.958g(11.63mmol)(乙酯基亚甲基)三苯基正膦。加入结束后将反应在室温下搅拌16小时。除去溶剂，剩余物在硅胶柱色谱上精制，用3-10％乙酸乙酯∶己烷洗脱得到3.93g无色油。MS 374(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：0.05(d，6H)，0.88(s，9H)，1.27(t，3H)，1.46(s，9H)，3.72(m 2H)，4.19(q，2H)，4.36(br，1H)，5.98(dd，1H)，6.91(dd，1H).步骤413e：(S)-4-(BOC-氨基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷
      氧基)-3-(硝基甲基)-戊酸乙酯
在冰浴中冷却的上述步骤413d所得化合物(3.9g，10.46mmol)溶于6ml硝基甲烷的溶液在N2下滴入1.56ml(10.46mmol)1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯。混合物热至室温并搅拌16小时。溶液用CH2Cl2稀释并用水、10％ HCl、10％ NaHCO3、水和盐水萃取。溶液经MgSO4干燥并除去溶剂。剩余物在硅胶色谱上处理，用5-10％乙酸乙酯∶己烷洗脱，除去溶剂得到3.6g标题白色固体。
         MS 435(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：0.09(s，6H)，0.91(s，9H)，1.28(t，3H)，1.45(s，9H)，2.45(dd，1H)，2.60(dd，1H)，2.93(m，1H)，3.68(dd，1H)，3.78(dd，1H)，3.84(m，1H)，4.15(q，2H)，4.52(dd，1H)，4.67(dd，1H)，4.84.步骤413f：(S)-4-(BOC-氨基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷
      氧基)-3-(氨基甲基)-戊酸乙酯
上述步骤413e所得化合物试样4.74g溶于250ml乙醇并在14.2gRaney Ni催化剂上于4Atm氢化24小时。过滤除去催化剂并将溶剂蒸发。剩余物(熔点152-154℃)直接用于下步。步骤413g：(S)-4-(1-(BOC-氨基)-2-(叔丁基二甲基
      甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代-4-吡咯烷
上述步骤413f的剩余物溶于150ml乙醇并加热回流8小时。除去溶剂，剩余物在硅胶色谱上处理，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱。去除溶剂得到标题产物。步骤413h：(S)-4-(1-(BOC-氨基)-2-(叔丁基二甲基
      甲硅烷氧基)乙基)-1-苄基-2-氧代吡咯烷
200mg(0.558mmol)上述步骤413g所得化合物试样溶于1ml THF并滴加到NaH(47mg，1.172mmol)溶于2ml THF的0℃悬浮液中，将反应混合物搅拌1小时。然后在这个混合物中加入124mg苯甲基溴，将反应物在室温下搅拌3小时。用水中止反应并用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用柠檬酸溶液酸化，混合物用乙酸乙酯萃取。溶剂用盐水洗涤和MgSO4干燥，过滤并蒸发。剩余物在硅胶柱色谱上精制，用30.-35％乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到168mg标题化合物。MS 449(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：0.03(s，6H)，0.87(s，9H)，1.42(s，9H)，2.26(dd，1H)，2.52(dd，1H)，2.58(m，1H)，3.16(brt，1H)，3.27(dd，1H)，3.61(br m，3H)，4.28(d，1H)，4.59(d，1H)，4.70(d，1H).7.23(m，2H)，7.32(m，3H).步骤413i：(S)-4-(1-(BOC-氨基)-2-羟乙基)-1-
      苄基-2-氧代吡咯烷
143mg上述步骤413h所得化合物试样溶于1ml THF并在室温下与1当量四正丁基氟化铵反应1.5小时。除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷并在硅胶柱色谱上精制，用溶于二氯甲烷的5％甲醇洗脱制得110mg标题化合物。MS 335(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：1.42(s，9H)，2.28(m，1H)，2.59(m，3H)，3.15(m，1H)，3.31(m，1H)，3.61(m，2H)，3.70(m，1H)，4.30(d，1H)，4.58(d，1H)，4.78(d，1H)，7.23(m，2H)，7.32(m，3H).步骤413j：(S)-4-(1-(BOC-氨基)-2-甲氧基乙基)-
      1-苄基-2-氧代吡咯烷
上述步骤413i所得化合物试样(7.34mmol)溶于22ml THF并加到40ml THF中的8.72mg(16.148mmol)甲醇钠悬浮液中，将反应混合物在N2和室温下搅拌1小时。然后在这个溶液中加入溶于5ml THF的3.958g甲基碘并将反应混合物搅拌16小时。真空下除去溶剂并将剩余物溶于乙酸乙酯，经硫代硫酸钠和盐水洗涤和MgSO4干燥，过滤并蒸发。剩余物溶于二氯甲烷并在硅胶柱色谱上精制，用溶于二氯甲烷的5％甲醇洗脱得到标题化合物。MS 349(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：1.42(s，9h)，2.28(dd，1H)，2.56(m，3H)，3.14(br t，1H)，3.28(dd，1H)，3.30(s，3H)，3.37(d，2H)，3.71(br，1H)，4.24(dd，1H)，4.52(dd，1H)，4.80(d，1H)，7.23(m，2H)，7.31(m，3H).步骤413k：(S)-4-(1-(BOC-氨基)-2-甲氧基乙基)-
      1-苄基-2-硫代吡咯烷
将50mg(0.14mmol)上述步骤413j所得化合物试样和29mg(0.07mmol)Lawesson′s试剂溶于0.3ml THF并在N2下搅拌3小时。除去溶剂，剩余物溶于CH2Cl2并在硅胶色谱上精制，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱。除去溶剂留下51mg产物。MS 365(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：1.41(s，9H)，2.64(dd，1H)，2.87(dd，1H)，3.16(dd，1H)，3.29(s，3H)，3.36(d，2H)，3.55(m，2H)，3.70(m，1H)，4.70(d，1H)，4.83(d，1H)，5.21(d，1H)，7.33(m，5H).步骤413L：(S)-3-(1-(BOC-氨基)-2-甲氧基乙基)-
      1-苄基吡咯烷
将45.7mg(0.125mmol)上述步骤413k所得化合物试样和239mg(1.0mmol)NiCl2·6H2O溶于2ml甲醇和THF 1∶1混合物中并将溶液冷至-78C，在N2下搅拌。将114mg(3.0mmol)NaBH4分批加入并将混合物搅拌2小时。真空下除去溶剂，剩余物溶于20％甲醇-氯仿溶液。过滤溶液并除去溶剂。剩余物在硅胶色谱上精制，用溶于氯仿的5％甲醇洗脱得到23mg标题产物。MS 335(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：1.45(s，9H)，2.01(m，1H)，2.37(m，1H)，2.49(m，2H)，2.61(m，1H)，2.71(m，1H)，3.32(s，3H)，3.35(m，2H)，3.44-3.67(m，4H)，7.23-7.33(m，5H).步骤413m：(S)-3-(1-(BOC-氨基)-2-甲氧基乙基)-
      吡咯烷
将203mg上述步骤413L所得化合物试样溶于25ml甲醇并在50mg10％ Pd/C催化剂上于4Atm氢化22小时。过滤除去催化剂并蒸去溶剂得到160mg标题化合物粘性油。MS 245(M+H)+；1H NMR(CD3OD)：1.43(s，9H)，1.92(m，1H)，2.24(m，1H)，2.43(m，1H)，2.75(m，1H)，2.90(m，1H).步骤413n：(3R，1S)-8-(3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)吡
      咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-
      4H-喹嗪-3-羧酸盐酸化物
77mg(0.238mmol)上述实施例253i所得的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯试样与上述步骤413m所得的(S)-3-(1-(BOC-氨基)-2-甲氧基乙基)-吡咯烷反应并象实施例253步骤j-l中所述的那样处理制得62mg标题产物。熔点62-64℃。HRMS计算值：404.1986；实测：404.1990(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO)δ：0.60(m，2H)，0.94，(m，1H)，2.13(m，1H)，2.28(m，2H)，2.51(s，3H)，3.26(s，3H)，3.52(m，2H)，3.62(dd，1H)，3.71(m，2H)，3.91(m，1H)，7.91(s，1H)，8.10(br，2H)，9.08 (d，1H).
                    实施例414
                体外抗菌活性试验
本发明化合物的体外抗菌活性由以下试验证明：用琼脂稀释法测定最小抑制浓度(MICs)，其中准备12个陪替氏培养皿，每个培养皿含有与10ml灭菌的Brain Heart Infusion(BHI)琼脂混合的连续用水稀释二倍的试验化合物。采用一个校正的Steer复制模供给大约104菌落形成单位(CFUs)使每个培养皿接种上多达32种不同微生物的1∶100(或1∶10用于缓慢生长的菌株，主要是细球菌属和链球菌属)稀释物。接种后的培养皿在大约35℃至大约37℃下培养约20-24小时。此外，准备一个不含试验化合物的使用BHI琼脂的对照培养皿并在每次测试中的开始和最后加以培养。喹诺酮抗菌药环丙氟哌酸作为一种对照(“Cntl”)。
培养后观测各个陪替氏培养皿中是否存在微生物的生长。MIC的定义为与不含试验化合物的生长对照物相比产生零生长(在细菌培养液部位有轻微的雾状(haze)或稀疏分开的菌落)的试验化合物的最低浓度。
上述试验的结果如下表14、15和16所示，结果证明本发明化合物在对抗细菌生长方面具有令人惊异的效果。此外，本发明的9-甲基喹嗪酮化合物(其中式(I)的R6为甲基)即使对抗环丙氟哌酸的病原体金黄色葡萄球菌1775也表现出极好的抑制活性，这就证明在治疗对广泛使用的此药剂不敏感的感染方面这些化合物具有潜在的使用价值。
                                         表14
                                体外抗菌活性(MIC值，μg/ml)
                                实施例号
    生物体  Cntl  1  2  62  64  65  157
金黄色葡萄球菌ATCC6538P  0.2  0.39  0.39  3.1  25  12.5  0.2
金黄色葡萄球菌A5177  0.39  0.78  0.78  12.5  50  25  0.39
金黄色葡萄球菌A-5278  0.39  -  0.78  -  -  -  0.39
金黄色葡萄球菌642A  0.39  0.78  0.78  6.2  -  -  0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649  0.39  0.39  0.39  6.2  -  -  0.2
金黄色葡萄球菌CMX553  0.78  0.78  0.78  12.5  50  50  0.39
金黄色葡萄球菌1775  ＞100  -  25  -  -  -  25
表皮葡萄球菌3519  0.39  0.78  0.78  12.5  50  25  0.39
藤黄细球菌ATCC9341  1.56  50  50  25  25  25  3.1
藤黄细球菌ATCC4698  0.78  25  25  12.5  25  25  1.56
粪肠球菌ATCC8043  0.39  25  25  50  100  50  1.56
牛链球菌A5169  1.56  25  25  25  25  100  3.1
无乳链球菌CMX508  0.39  12.5  12.5  25  50  100  1.56
酿脓链球菌EES61  0.39  6.2  6.2  25  50  100  1.56
酿脓链球菌CONST  0.78  6.2  6.2  25  50  50  1.56
酿脓链球菌2548INDUC  0.39  3.1  3.1  25  50  50  0.39
大肠杆菌JUHL  0.01  0.39  0.39  3.1  6.2  12.5  0.02
大肠杆菌SS  .005  ＜.05  0.05  0.39  1.56  1.56  0.01
大肠杆菌DC-2  0.2  12.5  12.5  25  100  ＞100  0.39
大肠杆菌H560  0.01  -  0.39  3.1  12.5  12.5  0.02
大肠杆菌KNK437  0.2  6.2  6.2  25  100  100  0.39
产气肠杆菌ATCC13048  0.05  0.78  0.78  3.1  6.2  12.5  0.02
肺炎杆菌ATCC8045  0.02  0.2  0.2  3.1  6.2  6.2  0.02
司徒氏普罗威登斯菌CMX640  0.78  25  25  25  ＞100  ＞100  1.56
绿脓杆菌BMH10  0.1  6.2  6.2  6.2  25  25  0.2
绿脓杆菌A5007  0.1  6.2  6.2  6.2  50  25  0.39
绿脓杆菌K799/WT  0.1  3.1  3.1  6.2  25  25  0.2
绿脓杆菌D799/61  0.02  0.39  0.39  0.05  6.2  25  0.05
绿脓杆菌5263  12.5  -  -  -  -  -  50
绿脓杆菌2862  25  -  -  -  -  -  25
葱头假单胞菌2961  3.1  25  25  3.1  100  100  3.1
醋酸钙不动细菌CMX669  0.39  0.78  0.78  0.78  50  25  0.2
                                                   表14(续)
                                             体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
                                                   实施例号
   生物体                                158        159       160       161       162
  金黄色葡萄球菌ATCC6538P  0.2  0.2  0.2  0.05  0.1
  金黄色葡萄球菌A5177  0.39  0.39  0.39  0.1  0.1
  金黄色葡萄球菌A-5278  0.78  0.2  0.2  0.1  0.1
  金黄色葡萄球菌642A  0.2  0.39  0.2  0.1  0.2
  金黄色葡萄球菌NCTC10649  0.2  0.2  0.2  0.05  0.1
  金黄色葡萄球菌CMX553  0.39  0.39  0.39  0.1  0.2
  金黄色葡萄球菌1775  100  ＞100  100  100  ＞100
  表皮葡萄球菌3519  0.39  0.39  0.39  0.1  0.2
  藤黄细球菌ATCC9341  3.1  25  6.2  3.1  6.2
  藤黄细球菌ATCC4698  1.56  12.5  0.78  3.1  3.1
  粪肠球菌ATCC8043  1.56  6.2  3.1  0.78  0.78
  牛链球菌A5169  6.2  12.5  6.2  1.56  1.56
  无乳链球菌CMX508  1.56  3.1  1.56  0.39  0.78
  酿脓链球菌EES61  1.56  3.1  1.56  0.39  0.39
  酿脓链球菌CONST  1.56  3.1  1.56  0.39  0.39
  酿脓链球菌2548INDUC  0.78  3.1  0.78  0.1  0.2
  大肠杆菌JUHL  0.02  0.39  0.39  0.02  0.02
  大肠杆菌SS  0.01  0.02  .005  .005  .005
  大肠杆菌DC-2  0.39  6.2  25  0.2  0.39
  大肠杆菌H560  0.02  0.39  3.1  0.02  0.02
  大肠杆菌H566  0.39  6.2  25  0.2  0.39
  产气肠杆菌ATCC13048  0.1  0.78  12.5  0.05  0.05
  肺炎杆菌ATCC8045  0.05  0.2  1.56  0.01  0.02
  司徒氏普罗威登斯菌CMX640  3.1  25  ＞100  1.56  1.56
  绿脓杆菌BMH10  0.2  3.1  12.5  0.2  0.2
  绿脓杆菌A5007  0.2  6.2  25  0.2  0.39
  绿脓杆菌K799/WT  0.2  3.1  12.5  0.2  0.39
  绿脓杆菌K799/61  0.05  0.39  3.1  0.05  0.05
  绿脓杆菌5263  50  ＞100  ＞100  100  100
  绿腔杆菌2862  50  ＞100  ＞100  100  100
  葱头假单胞菌2961  3.1  25  ＞100  3.1  6.2
  醋酸钙不动细菌CMX669  0.2  0.78  3.1  0.05  0.1
                                              表14(续)
                                      体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
                                              实施例号生物体                                       163         164        165       166
  金黄色葡萄球菌ATCC6538P   1.56   0.78   6.2   0.39
  金黄色葡萄球菌A5177   1.56   1.56   6.2   1.56
  金黄色葡萄球菌A-5278   1.56   1.56   6.2   1.56
  金黄色葡萄球菌642A   1.56   1.56   6.2   1.56
  金黄色葡萄球菌NCTC10649   0.78   1.56   6.2   0.39
  金黄色葡萄球菌CMX553   1.56   1.56   6.2   3.1
  金黄色葡萄球菌1775   100   50   ＞100   ＞100
  表皮葡萄球菌3519   1.56   1.56   6.2   0.78
  藤黄细球菌ATCC9341   25   12.5   ＞100   50
  藤黄细球菌ATCC4698   12.5   6.2   ＞100   25
  粪肠球菌ATCC8043   12.5   12.5   ＞100   12.5
  牛链球菌A5169   50   12.5   ＞100   25
  无乳链球菌CMX508   12.5   12.5   ＞100   3.1
  酿脓链球菌EES61   12.5   12.5   ＞100   1.56
  酿脓链球菌CONST   12.5   12.5   ＞100   1.56
  酿脓链球菌2548INDUC   12.5   12.5   ＞100   1.56
  大肠杆菌JUHL   0.2   0.05   3.1   0.78
  大肠杆菌SS   0.1   0.02   0.2   0.05
  大肠杆菌DC-2   6.2   1.56   ＞100   12.5
  大肠杆菌H560   0.1   0.1   3.1   0.78
  大肠杆菌H566   3.1   1.56   ＞100   6.2
  产气肠杆菌ATCC13048   0.39   0.05   3.1   3.1
  肺炎杆菌ATCC8045   0.1   0.05   0.39   1.56
  司徒氏普罗威登斯菌CMX640   50   12.5   ＞100   ＞100
  绿脓杆菌BMH10   1.56   0.39   50   3.1
  绿脓杆菌A5007   3.1   0.39   25   6.2
  绿脓杆菌K799/WT   3.1   0.39   25   6.2
  绿脓杆菌K799/61   1.56   0.1   3.1   0.39
  绿脓杆菌5263   100   100   ＞100
  绿腔杆菌2882   ＞100   100   ＞100
  葱头假单胞菌2961   12.5   3.1   25   ＞100
  醋酸钙不动细菌CMX669   0.39   0.39   6.2   3.1
                                                              表14(续)
                                                     体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
                                                              实施例号生物体                                        167       168       169       170         171       172       173
  金黄色葡萄球菌ATCC6538P  0.78  0.78  0.1  0.05  0.1  50  1.56
  金黄色葡萄球菌A5177  3.1  3.1  0.2  0.1  0.1  100  6.2
  金黄色葡萄球菌A-5278  1.56  3.1  0.2  0.1  0.1  50  6.2
  金黄色葡萄球菌642A  3.1  3.1  0.39  0.1  0.2  100  12.5
  金黄色葡萄球菌NCTC10649  0.78  0.78  0.2  0.05  0.1  50  1.56
  金黄色葡萄球菌CMX553  6.2  6.2  0.39  0.2  0.2  ＞100  12.5
  金黄色葡萄球菌1775  ＞100  ＞100  25  100  50  ＞100  ＞100
  表皮葡萄球菌3519  3.1  3.1  0.39  0.2  0.2  50  6.2
  藤黄细球菌ATCC9341  50  50  3.1  12.5  3.1  ＞100  ＞100
  藤黄细球菌ATCC4698  50  50  0.39  1.56  0.78  ＞100  100
  粪肠球菌ATCC8043  12.5  12.5  1.56  0.78  0.78  ＞100  50
  牛链球菌A5169  12.5  12.5  3.1  6.2  1.56  ＞100  25
  无乳链球菌CMX508  6.2  6.2  0.78  0.78  0.78  ＞100  12.5
  酿脓链球菌EES61  6.2  6.2  0.78  0.78  0.78  ＞100  12.5
  酿脓链球菌CONST  3.1  3.1  0.39  0.78  0.78  ＞100  12.5
  酿脓链球菌2548 INDUC  1.56  1.56  0.39  0.39  0.39  ＞100  6.2
  大肠杆菌JUHL  1.56  0.78  0.78  -  0.02  6.2  6.2
  大肠杆菌SS  0.05  0.05  0.005  0.001  0.001  0.39  0.1
  大肠杆菌DC-2  25  25  12.5  3.1  0.78  ＞100  ＞100
  大肠杆菌H560  1.56  0.78  0.78  0.1  0.02  6.2  3.1
  大肠杆菌H566  25  12.5  6.2  1.56  0.39  ＞100  100
  产气肠杆菌ATCC13048  3.1  3.1  3.1  0.39  0.1  6.2  25
  肺炎杆菌ATCC8045  3.1  3.1  0.39  0.05  0.01  3.1  3.1
  司徒氏普罗威登斯菌CMX640  100  100  25  6.2  6.2  ＞100  ＞100
  绿脓杆菌BMH10  12.5  3.1  3.1  0.78  0.2  50  50
  绿脓杆菌A5007  6.2  12.5  3.1  0.78  0.39  50  50
  绿脓杆菌K799/WT  6.2  6.2  3.1  0.78  0.39  100  100
  绿脓杆菌K799/61  1.56  1.56  0.39  0.05  0.05  6.2  3.1
  绿脓杆菌5263  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  50  ＞100  ＞100
  绿腔杆菌2862  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  50  ＞100  ＞100
  葱头假单胞菌2961  100  ＞100  25  6.2  6.2  ＞100  ＞100
  醋酸钙不动细菌CMX669  12.5   12.5  3.1  0.2  0.05  25  25
                                                 表15
                                        体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
    生物体  实施例253  实施例254  实施例255  实施例256  实施例257   环丙氟哌酸
  金黄色葡萄球菌ATCC6538P  0.01  0.002  0.01  0.05  0.01   0.2
  金黄色葡萄球菌A5177  0.01  0.005  0.02  0.1  0.01   0.39
  金黄色葡萄球菌5278  0.01  0.005  0.02  0.1  0.01   0.39
  金黄色葡萄球菌642A  0.02  0.002  0.05  0.1  0.02   0.39
  金黄色葡萄球菌NCTC10649  0.01  0.002  0.02  0.05  0.02   0.39
  金黄色葡萄球菌CMX553  0.02  0.01  0.02  0.1  0.02   0.78
  金黄色葡萄球菌1775Cipro.R.  1.56  0.39  1.56  6.2  0.78   ＞100
  表皮葡萄球菌3519  0.01  0.005  0.02  0.1  0.01   0.39
  藤黄细球菌ATCC9341  0.05  0.01  0.1  0.78  0.05   1.56
  藤黄细球菌ATCC4698  0.02  0.01  0.1  0.78  0.05   0.78
  粪肠球菌ATCC8043  0.02  0.01  0.1  0.2  0.02   0.39
  牛链球菌A5169  0.02  0.002  0.05  0.78  0.02   1.56
  无乳链球菌CMX508  0.02  0.002  0.02  0.39  0.02   0.39
  酿脓链球菌EES61  0.02  0.002  0.05  0.39  0.02   0.78
  酿脓链球菌930CONST  0.02  0.002  0.05  0.2  0.02   0.78
  酿脓链球菌2458INDUC  0.01  0.002  0.05  0.2  0.02   0.39
  大肠杆菌JuhI  0.002  0.005  0.005  0.01  0.002   0.01
  大肠杆菌SS  0.0005  0.0005  0.0005  0.002  0.0005   0.005
  大肠杆菌DC-2  0.02  0.05  0.1  0.2  0.02   0.2
  大肠杆菌H560  0.002  0.002  0.01  0.02  0.002   0.01
  大肠杆菌KNK437  0.02  0.05  0.1  0.2  0.02   0.2
  产气肠杆菌ATCC13048  0.005  0.01  0.05  0.05  0.01   0.02
  肺炎杆菌ATCC8045  0.002  0.005  0.005  0.01  0.002   0.02
  司徒氏普罗成登斯菌CMX640  0.2  0.39  0.78  1.56  0.2   0.78
  葱头假单胞菌2961  0.39  0.39  0.78  0.78  0.39   3.1
  绿脓杆菌BMH10  0.05  0.05  0.2  0.2  0.02   0.1
  绿脓杆菌A5007  0.05  0.1  0.2  0.2  0.05   0.1
  绿脓杆菌K799/WT  0.05  0.1  0.2  0.2  0.05   0.1
  绿脓杆菌K799/61  0.01  0.01  0.05  0.05  0.01   0.02
  绿脓杆菌5263  0.78  1.56  3.1  12.5  0.39   12.5
  绿脓杆菌2863  0.78  1.56  1.56  12.5  0.39   12.5
  醋酸钙不动细菌CMX669  0.01  0.05  0.01  0.1  0.02   0.39
  耻垢分支杆菌ATCC114  0.02  0.1  0.2  0.78  0.2   0.78
  星形诺卡氏菌ATCC9970  0.2  0.1  0.2  0.39  0.2   12.5
  白色念珠菌CCH442  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100   ＞100
                                                       表15(续)
                                                体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
    生物体  实施例258  实施例259  实施例260  实施例261  实施例262 环丙氟哌酸
金黄色葡萄球菌ATCC6538P  0.1  0.05  0.05  0.05  0.05 0.2
金黄色葡萄球菌A5177  0.1  0.1  0.1  0.05  0.05 0.39
金黄色葡萄球菌5278  0.1  0.1  0.1  0.05  0.05 0.39
金黄色葡萄球菌642A  0.1  0.1  0.1  0.05  0.05 0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649  0.1  0.1  0.05  0.05  0.05 0.39
金黄色葡萄球菌CMX553  0.2  0.2  0.1  0.05  0.1 0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R.  6.2  12.5  6.2  0.78  3.1 ＞100
表皮葡萄球菌3519  0.1  0.1  0.1  0.05  0.05 0.39
粪肠球菌ATCC8043  0.2  0.2  0.1  0.1  0.1 0.39
牛链球菌A5169  0.39  0.78  0.1  0.2  0.1 1.56
无乳链球菌CMX508  0.2  0.2  0.1  0.1  0.05 0.39
酿脓链球菌EES61  0.39  0.2  0.1  0.1  0.05 0.78
酿脓链球菌930CONST  0.39  0.2  0.1  0.1  0.05 0.78
酿脓链球菌2458INDUC  0.2  0.2  0.05  0.1  0.05 0.39
藤黄细球菌ATCC9341  0.39  0.2  0.2  0.2  0.1 1.56
藤黄细球菌ATCC4698  0.2  0.2  0.2  0.1  0.05 0.78
大肠杆菌JuhI  0.01  0.01  0.1  0.78  0.02 0.01
大肠杆菌SS  0.005  0.001  0.02  0.05  ＜0.005 0.005
大肠杆菌DC-2  0.2  0.2  1.56  100  0.2 0.2
大肠杆菌H560  0.01  0.01  0.2  0.39  0.01 0.01
大肠杆菌KNK437  0.2  0.2  1.56  12.5  0.1 0.2
产气肠杆菌ATCC13048  0.05  0.02  0.39  1.56  0.1 0.02
肺炎杆菌ATCC8045  0.01  0.01  0.2  0.39  0.05 0.02
司徒氏普罗成登斯菌CMX640  1.56  0.78  12.5  100  1.56 0.78
绿脓杆菌BMH10  0.2  0.2  1.56  50  0.2 0.1
绿脓杆菌A5007  0.39  0.2  3.1  50  0.39 0.1
绿脓杆菌K799/WT  0.39  0.2  1.56  50  0.39 0.1
绿脓杆菌K799/61  0.05  0.02  0.39  0.39  0.1 0.02
葱头假单胞菌2961  3.1  1.56  12.5  50  3.1 3.1
醋酸钙不动细菌CMX669  0.05  0.1  0.78  0.39  0.2 0.39
绿脓杆菌5263  6.2  3.1  50  ＞100  3.1 12.5
绿脓杆菌2863  6.2  3.1  25  ＞100  3.1 12.5
白色念珠菌CCH442  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100 ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114  0.78  0.2  1.56  50  1.56 0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970  12.5  1.56  1.56  50  0.78 12.5
                                                            表15(续)
                                                    体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
    生物体  实施例263  实施例264  实施例265  实施例266  实施例267 环丙氟哌酸
金黄色葡萄球菌ATCC6538P 0.01 0.02 0.02 0.02 0.1 0.2
金黄色葡萄球菌A5177 0.02 0.05 0.1 0.05 0.1 0.39
金黄色葡萄球菌5278 0.02 0.05 0.05 0.05 0.1 0.39
金黄色葡萄球菌642A 0.02 0.1 0.1 0.1 0.2 0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649 0.01 0.02 0.1 0.02 0.1 0.39
金黄色葡萄球菌CMX553 0.05 0.1 0.05 0.1 0.2 0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R. .39 3.1 0.78 0.39 6.2 ＞100
表皮葡萄球菌3519 0.02 0.05 0.1 0.05 0.1 0.39
粪肠球菌ATCC8043 0.05 0.1 0.1 0.2 0.39 0.39
牛链球菌A5169 0.05 0.1 0.2 0.2 0.78 1.56
无乳链球菌CMX508 0.02 0.02 0.05 0.1 0.39 0.39
酿脓链球菌EES61 0.02 0.02 0.05 0.2 0.39 0.78
酿脓链球菌930CONST 0.02 0.05 0.1 0.2 0.78 0.78
酿脓链球菌2458INDUC 0.01 0.05 0.1 0.2 0.78 0.39
藤黄细球菌ATCC9341 0.05 0.2 0.1 0.1 0.39 1.56
藤黄细球菌ATCC4698 0.05 0.1 0.1 0.1 0.39 0.78
大肠杆菌JuhI 0.02 0.02 0.78 0.1 0.02 0.01
大肠杆菌SS 0.002 0.005 0.05 0.005 0.002 0.005
大肠杆菌DC-2 0.1 0.2 0.78 0.78 0.2 0.2
大肠杆菌H560 0.01 0.02 1.56 0.1 0.02 0.01
大肠杆菌KNK437 0.1 0.39 6.2 0.78 0.2 0.2
产气肠杆菌ATCC13048 0.05 0.1 1.56 0.2 0.1 0.02
肺炎杆菌ATCC8045 0.02 0.1 0.39 0.2 0.02 0.02
司徒氏普罗威登斯菌CMX640 0.78 3.1 12.5 25 3.1 0.78
绿脓杆菌BMH10 0.2 0.39 3.1 1.56 0.78 0.1
绿脓杆菌A5007 0.2 0.39 6.2 1.56 1.56 0.1
绿脓杆菌K799/WT 0.2 0.39 6.2 1.56 0.78 0.1
绿脓杆菌K799/61 0.05 0.1 0.78 0.2 0.1 0.02
葱头假单胞菌2961 0.78 3.1 6.2 3.1 3.1 3.1
醋酸钙不动细菌CMX669 0.1 0.2 1.56 0.78 0.05 0.39
绿脓杆菌5263 3.1 6.2 ＞100 50 25 12.5
绿脓杆菌2863 3.1 6.2 ＞100 25 12.5 12.5
白色念珠菌CCH442 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114 0.2 0.2 25 3.1 0.2 0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970 0.2 3.1 12.5 1.56 6.2 12.5
                                                      表15(续)
                                               体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
    生物体  实施例268  实施例269  实施例270  实施例271  实施例272 环丙氟哌酸
金黄色葡萄球菌ATCC6538P 0.05 0.01 0.02 0.01 0.1 0.2
针色葡萄球菌A5177 0.1 0.02 0.02 0.02 0.1 0.39
金黄色葡萄球菌5278 0.1 0.02 0.02 0.01 0.1 0.39
金黄色葡萄球菌642A 0.1 0.05 0.02 0.01 0.1 0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649 0.05 0.02 0.01 0.005 0.1 0.39
金黄色葡萄球菌CMX553 0.1 0.05 0.02 0.02 0.1 0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R. 6.2 0.78 0.39 0.2 1.56 ＞100
表皮葡萄球菌3519 0.1 0.05 0.02 0.02 0.1 0.39
粪肠球菌ATCC8043 0.1 0.1 0.1 0.05 0.39 0.39
牛链球菌A5169 0.1 0.05 0.2 0.05 0.78 1.56
无乳链球菌CMX508 0.1 0.05 0.1 0.05 0.39 0.39
酿脓链球菌EES61 0.1 0.05 0.1 0.05 0.39 0.78
酿脓链球菌930CONST 0.1 0.05 0.2 0.05 0.39 0.78
酿脓链球菌2458INDUC 0.05 0.02 0.2 0.05 0.39 0.39
藤黄细球菌ATCC9341 0.2 0.1 0.2 0.02 0.39 1.56
藤黄细球菌ATCC4698 0.1 0.1 0.05 0.02 0.39 0.78
大肠杆菌JuhI 0.01 0.01 0.1 0.02 0.02 0.01
大肠杆菌SS 0.005 0.001 0.005 0.001 0.001 0.005
大肠杆菌DC-2 0.2 0.1 0.39 0.2 0.39 0.2
大肠杆菌H560 0.02 0.01 0.1 0.05 0.02 0.01
大肠杆菌KNK437 0.2 0.1 0.39 0.2 0.39 0.2
产气肠杆菌ATCC13048 0.05 0.05 0.39 0.02 0.01 0.02
肺炎杆菌ATCC8045 0.02 0.01 0.05 0.02 0.02 0.02
司徒氏普罗成登斯菌CMX640 1.56 0.78 1.56 0.2 1.56 0.78
绿脓杆菌BMH10 0.2 0.2 0.78 0.2 0.78 0.1
绿脓杆菌A5007 0.39 0.39 1.56 0.2 0.78 0.1
绿脓杆菌K799/WT 0.39 0.2 0.78 0.2 0.78 0.1
绿脓杆菌K799/61 0.05 0.05 0.1 0.02 0.02 0.02
葱头假单胞菌2961 3.1 1.56 3.1 0.1 1.56 3.1
醋酸钙不动细菌CMX669 0.1 0.02 0.2 0.01 0.05 0.39
绿脓杆菌5263 3.1 3.1 50 6.2 12.5 12.5
绿脓杆菌2863 3.1 3.1 25 6.2 6.2 12.5
白色念珠菌CCH442 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114 0.78 0.1 0.78 0.78 1.56 0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970 3.1 0.39 1.56 0.78 1.56 12.5
                                                            表15(续)
                                                    体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
    生物体  实施例273  实施例274  实施例275  实施例276  实施例277 环丙氟哌酸
金黄色葡萄球菌ATCC6538P 0.2 0.1 0.05 0.02 0.01 0.2
金黄色葡萄球菌A5177 0.2 0.2 0.05 0.05 0.02 0.39
金黄色葡萄球菌5278 0.2 0.2 0.05 0.02 0.02 0.39
金黄色葡萄球菌642A 0.39 0.2 0.1 0.05 0.02 0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649 0.2 0.1 0.05 0.02 0.02 0.39
金黄色葡萄球菌CMX553 0.39 0.39 0.1 0.05 0.05 0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R. 6.2 6.2 3.1 1.56 1.56 ＞100
表皮葡萄球菌3519 0.2 0.2 0.05 0.02 0.02 0.39
粪肠球菌ATCC8043 0.39 0.78 0.2 0.1 0.05 0.39
牛链球菌A5169 0.78 0.78 0.39 0.1 0.1 1.56
无乳链球菌CMX508 0.39 0.78 0.2 0.05 0.05 0.39
酿脓链球菌EES61 0.39 0.78 0.2 0.05 0.05 0.78
酿脓链球菌930CONST 0.2 0.78 0.1 0.05 0.05 0.78
酿脓链球菌2458INDUC 0.2 0.78 0.1 0.05 0.05 0.39
藤黄细球菌ATCC9341 0.78 0.78 0.2 0.1 0.05 1.56
藤黄细球菌ATCC4698 0.78 0.39 0.2 0.1 0.05 0.78
大肠杆菌JuhI 0.05 0.01 0.02 0.005 0.005 0.01
大肠杆菌SS 0.005 0.01 0.005 0.002 0.0005 0.005
大肠杆菌DC-2 0.02 0.2 0.2 0.05 0.05. 0.2
大肠杆菌H560 0.02 0.05 0.02 0.005 0.005 0.01
大肠杆菌KNK437 0.39 0.2 0.2 0.05 0.05 0.2
产气肠杆菌ATCC13048 0.1 0.02 0.05 0.02 0.01 0.02
肺炎杆菌ATCC8045 0.05 0.01 0.01 0.005 0.005 0.02
司徒氏普罗威登斯菌CMX640 3.1 3.1 1.56 0.39 0.2 0.78
绿脓杆菌BMH10 0.39 0.2 0.2 0.1 0.05 0.1
绿脓杆菌A5007 0.39 0.39 0.39 0.2 0.05 0.1
绿脓杆菌K799/WT 0.39 0.39 0.2 0.1 0.05 0.1
绿脓杆菌K799/61 0.1 0.05 0.05 0.02 0.01 0.02
葱头假单胞菌2961 6.2 3.1 3.1 1.56 0.78 3.1
醋酸钙不动细菌CMX669 0.2 0.2 0.1 0.02 0.02 0.39
绿脓杆菌5263 12.5 12.5 6.2 1.56 1.56 12.5
绿脓杆菌2863 6.2 6.2 3.1 1.56 1.56 12.5
白色念珠菌CCH442 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114 6.2 0.2 0.78 0.78 0.05 0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970 6.2 3.1 0.78 0.39 0.39 12.5
                                               表15(续)
                                        体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
    生物体  实施例278  实施例279  实施例280  实施例281  实施例282  环丙氟哌酸
金黄色葡萄球菌ATCC6538P 0.39  3.1 0.39 0.39 0.78 0.2
金黄色葡萄球菌A5177 0.39  25 0.78 0.39 3.1 0.39
金黄色葡萄球菌5278 0.39  12.5 0.78 0.39 3.1 0.39
金黄色葡萄球菌642A 0.39  25 0.78 1.56 3.1 0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649 0.39  25 0.78 0.39 1.56 0.39
金黄色葡萄球菌CMX553 0.78  12.5 0.78 0.39 3.1 0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R. 25  ＞100 ＞100 25 25 ＞100
表皮葡萄球菌3519 0.78  25 0.78 0.39 3.1 0.39
粪肠球菌ATCC8043 1.56  50 6.2 3.1 3.1 0.39
牛链球菌A5169 6.2  100 25 3.1 3.1 1.56
无乳链球菌CMX508 3.1  100 12.5 1.56 0.78 0.39
酿脓链球菌EES61 3.1  100 12.5 1.56 0.78 0.78
酿脓链球菌930CONST 3.1  50 6.2 1.56 0.78 0.78
酿脓链球菌2458IND0C 3.1  100 12.5 1.56 0.78 0.39
藤黄细球菌ATCC9341 6.2  100 25 6.2 1.56
藤黄细球菌ATCC4698 3.1  50 12.5 6.2 0.78
大肠杆菌JuhI 0.2  6.2 1.56 0.2 3.1 0.01
大肠杆菌SS 0.01  0.78 ＝＜0.39 0.02 0.2 0.005
大肠杆菌DC-2 1.56  50 25 1.56 6.2 0.2
大肠杆菌H560 0.1  6.2 1.56 0.2 3.1 0.01
大肠杆菌KNK437 0.78  25 12.5 3.1 6.2 0.2
产气肠杆菌ATCC13048 0.2  6.2 3.1 0.39 6.2 0.02
肺炎杆菌ATCC8045 0.1  3.1 ＝＜0.39 0.2 3.1 0.02
司徒氏普罗威登斯菌CMX640 6.2  100 25 3.1 25 0.78
绿脓杆菌BMH10 1.56  25 6.2 1.56 6.2 0.1
绿脓杆菌A5007 3.1  25 6.2 1.56 6.2 0.1
绿脓杆菌K799/WT 3.1  25 6.2 1.56 6.2 0.1
绿脓杆菌K799/61 0.2  6.2 ＝＜0.39 0.39 3.1 0.02
葱头假单胞菌2961 6.2  100 6.2 3.1 25 3.1
醋酸钙不动细菌CMX669 0.2  6.2 3.1 1.56 12.5 0.39
绿脓杆菌5263 50  ＞100 12.5 25 12.5
绿脓杆菌2863 25  ＞100 12.5 25 12.5
白色念珠菌CCH442 ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114 0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970 12.5
                                表15(续)
                       体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
生物体    实施例284    实施例285    环丙氟哌酸
金黄色葡萄球菌ATCC6538P     0.78     0.78     0.2
金黄色葡萄球菌A5177     1.56     0.78     0.39
金黄色葡萄球菌5278     0.78     0.78     0.39
金黄色葡萄球菌642A     1.56     0.78     0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649     0.78     1.56     0.39
金黄色葡萄球菌CMX553     3.1     0.78     0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R.     25     ＞100     ＞100
表皮葡萄球菌3519     1.56     1.56     0.39
粪肠球菌ATCC8043     3.1     3.1     0.39
牛链球菌A5169     na     25     1.56
无乳链球菌CMX508     3.1     12.5     0.39
酿脓链球菌EES61     3.1     12.5     0.78
酿脓链球菌930CONST     12.5     12.5     0.78
酿脓链球菌2458INDUC     6.2     12.5     0.39
藤黄细球菌ATCC9341     12.5     50     1.56
藤黄细球菌ATCC4698     6.2     12.5     0.78
大肠杆菌JuhI     1.56     0.39     0.01
大肠杆菌SS     0.1     0.1     0.005
大肠杆菌DC-2     12.5     3.1     0.2
大肠杆菌H560     3.1     0.39     0.01
大肠杆菌KNK437     12.5     3.1     0.2
产气肠杆菌ATCC13048     3.1     0.39     0.02
肺炎杆菌ATCC8045     1.56     0.2     0.02
司徒氏普罗威登斯菌CMX640     12.5     12.5     0.78
绿脓杆菌BMH10     12.5     1.56     0.1
绿脓杆菌A5007     12.5     1.56     0.1
绿脓杆菌K799/WT     12.5     1.56     0.1
绿脓杆菌K799/61     1.56     0.39     0.02
葱头假单胞菌2961     12.5     25     3.1
醋酸钙不动细菌CMX669     3.1     0.39     0.39
绿脓杆菌5263     50     ＞100     12.5
绿脓杆菌2863     50     ＞100     12.5
白色念珠菌CCH442     ＞100     ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114     25     0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970     25     12.5
                                                   表16
                                        体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
生物体  实施例298  实施例299  实施例300  实施例301  实施例302 Cntl
金黄色葡萄球菌ATCC6538P  0.02  0.05  0.001  0.002  0.002  0.2
金黄色葡萄球菌A5177  0.02  0.05  0.001  0.005  0.005  0.39
金黄色葡萄球菌5278  0.05  0.05  0.001  0.005  0.005  0.39
金黄色葡萄球菌642A  0.1  0.05  0.001  0.01  0.01  0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649  0.02  0.05  0.001  0.002  0.002  0.39
金黄色葡萄球菌CMX553  0.1  0.1  0.002  0.01  0.1  0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R.  1.56  0.78  0.05  0.2  0.39  ＞100
表皮葡萄球菌3519  0.05  0.05  0.001  0.005  0.005  0.39
粪肠球菌ATCC8043  0.2  0.1  0.001  0.01  0.01  0.39
牛链球菌A5169  0.39  0.39  0.001  0.005  0.01  1.56
无乳链球菌CMX508  0.2  0.1  0.001  0.001  0.005  0.39
酿脓链球菌EES61  0.2  0.1  0.001  0.001  0.005  0.78
酿脓链球菌930CONST  0.1  0.1  0.001  0.002  0.005  0.78
酿脓链球菌2458INDUC  0.1  0.1  0.001  0.002  0.005  0.39
藤黄细球菌ATCC9341  0.2  0.2  0.01  0.02  0.01  1.56
藤黄细球菌ATCC4698  0.1  0.1  0.005  0.02  0.01  0.78
大肠杆菌JuhI  0.02  0.02  0.001  0.01  0.001  0.01
大肠杆菌SS  0.002  0.005  0.0005  0.005
大肠杆菌DC-2  0.2  0.39  0.02  0.05  0.05  0.2
大肠杆菌H560  0.02  0.02  0.002  0.01  0.001  0.01
大肠杆菌KNK437  0.2  0.2  0.02  0.1  0.1  0.2
产气肠杆菌ATCC13048  0.1  0.1  0.01  0.02  0.01  0.02
肺炎杆菌ATCC8045  0.05  0.02  0.005  0.01  0.001  0.02
司徒氏普罗成登斯菌CMX640  3.1  3.1  0.2  0.39  0.78  0.78
绿脓杆菌BMH10  0.39  0.39  0.02  0.05  0.1  0.1
绿脓杆菌A5007  0.39  0.39  0.05  0.2  0.2  0.1
绿脓杆菌K799/WT  0.39  0.39  0.05  0.2  0.2  0.1
绿脓杆菌K799/61  0.1  0.05  0.01  0.02  0.02  0.02
葱头假单胞菌2961  3.1  1.56  0.78  1.56  1.56  3.1
醋酸钙不动细菌CMX669  0.05  0.05  0.01  0.05  0.02  0.78
绿脓杆菌5263  12.5  12.5  0.78  1.56  3.1  12.5
绿脓杆菌2863  12.5  12.5  1.56  3.1  6.2  12.5
白色念珠菌CCH442  ＞100  ＞100  50  ＞100  ＞100  ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114  0.39  0.2  0.1  0.2  0.002  0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970  6.2  6.2  0.39  1.56  0.39  25
                                                表16(续)
                                    体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
生物体  实施例303  实施例304  实施例305  实施例306  实施例307 Cntl
金黄色葡萄球菌ATCC6538P  0.02  0.1  0.1  0.02  0.1  0.2
金黄色葡萄球菌A5177  0.05  0.2  0.2  0.05  0.2  0.39
金黄色葡萄球菌5278  0.05  0.2  0.2  0.05  0.2  0.39
金黄色葡萄球菌642A  0.05  0.2  0.2  0.05  0.2  0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649  0.02  0.1  0.1  0.02  0.1  0.39
金黄色葡萄球菌CMX553  0.05  0.39  0.39  0.05  0.39  0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R.  1.56  3.1  12.5  0.39  25  ＞100
表皮葡萄球菌3519  0.01  0.2  0.2  0.02  0.2  0.39
粪肠球菌ATCC8043  0.05  0.78  0.39  0.1  0.39  0.39
牛链球菌A5169  0.1  0.78  0.39  0.2  1.56  1.56
无乳链球菌CMX508  0.1  0.39  0.2  0.1  0.78  0.39
酿脓链球菌EES61  0.1  0.78  0.39  0.1  0.78  0.78
酿脓链球菌930CONST  0.2  0.78  0.39  0.1  0.78  0.78
酿脓链球菌2458INDUC  0.1  0.39  0.39  0.1  0.39  0.39
藤黄细球菌ATCC9341  0.2  0.78  0.78  0.1  0.78  1.56
藤黄细球菌ATCC4698  0.1  0.39  0.39  0.05  1.56  0.78
大肠杆菌JuhI  0.1  0.1  0.39  0.78  0.05  0.01
大肠杆菌SS  0.02  0.005  0.01  0.05  0.02  0.005
大肠杆菌DC-2  1.56  0.78  1.56  3.1  0.39  0.2
大肠杆菌H560  0.05  0.1  0.39  0.39  0.1  0.01
大肠杆菌KNK437  0.39  0.78  6.2  3.1  0.78  0.2
产气肠杆菌ATCC13048  0.39  0.39  1.56  1.56  0.05  0.02
肺炎杆菌ATCC8045  0.1  0.05  0.39  0.39  0.05  0.02
司徒氏普罗威登斯菌CMX640  0.78  12.5  50  12.5  3.1  0.78
绿脓杆菌BMH10  0.78  1.56  3.1  6.2  0.39  0.1
绿脓杆菌A5007  1.56  3.1  3.1  6.2  0.39  0.1
绿脓杆菌K799/WT  3.1  3.1  3.1  6.2  0.39  0.1
绿脓杆菌K799/61  0.05  0.39  0.78  0.39  0.05  0.02
葱头假单胞菌2961  0.78  12.5  12.5  3.1  6.2  3.1
醋酸钙不动细菌CMX669  0.1  0.39  3.1  1.56  0.78  0.78
绿脓杆菌5263  6.2  100  ＞100  ＞100  25  12.5
绿脓杆菌2863  50  100  ＞100  ＞100  25  12.5
白色念珠菌CCH442  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114  0.78  0.78  0.78  0.39  0.78  0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970  0.78  12.5  25  6.2  25  25
                                                   表16(续)
                                         体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
生物体  实施例308  实施例309  实施例310  实施例311  实施例312 Cntl
金黄色葡萄球菌ATCC6538P  0.002  0.005  0.005  0.002  0.01  0.2
金黄色葡萄球菌A5177  0.002  0.005  0.005  0.002  0.02  0.39
金黄色葡萄球菌5278  0.002  0.005  0.005  0.002  0.02  0.39
金黄色葡萄球菌642A  0.002  0.01  0.01  0.005  0.02  0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649  0.0005  0.005  0.005  0.002  0.01  0.39
金黄色葡萄球菌CMX553  0.002  0.01  0.01  0.005  0.02  0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R.  0.05  0.05  0.05  0.02  0.78  ＞100
表皮葡萄球菌3519  0.002  0.01  0.005  0.005  0.02  0.39
粪肠球菌ATCC8043  0.01  0.2  0.02  0.01  0.02  0.39
牛链球菌A5169  0.002  0.005  0.005  0.002  0.005  1.56
无乳链球菌CMX508  0.002  0.005  0.002  0.001  0.005  0.39
酿脓链球菌EES61  0.002  0.005  0.005  0.001  0.005  0.78
酿脓链球菌930CONST  0.002  0.005  0.005  0.005  0.005  0.78
酿脓链球菌2458INDUC  0.002  0.005  0.005  0.005  0.005  0.39
藤黄细球菌ATCC9341  0.01  0.050  0.02  0.01  0.1  1.56
藤黄细球菌ATCC4698  0.01  0.02  0.01  0.01  0.05  0.78
大肠杆菌JuhI  0.01  0.05  0.01  0.01  0.05  0.01
大肠杆菌SS  0.0005  0.0005  0.001  0.0005  0.002  0.005
大肠杆菌DC-2  0.02  0.1  0.02  0.02  0.2  0.2
大肠杆菌H560  0.005  0.02  0.02  0.01  0.05  0.01
大肠杆菌KNK437  0.05  0.2  0.1  0.05  0.39  0.2
产气肠杆菌ATCC13048  0.05  0.1  0.1  0.05  0.2  0.02
肺炎杆菌ATCC8045  0.01  0.02  0.005  0.01  0.1  0.02
司徒氏普罗成登斯菌CMX640  0.39  0.78  0.78  0.39  3.1  0.78
绿脓杆菌BMH10  0.1  0.39  0.2  0.1  0.39  0.1
绿脓杆菌A5007  0.2  0.39  0.39  0.2  0.39  0.1
绿脓杆菌K799/WT  0.2  0.39  0.39  0.2  0.39  0.1
绿脓杆菌K799/61  0.05  0.1  0.1  0.05  0.05  0.02
葱头假单胞菌2961  1.56  3.1  1.56  1.56  -  3.1
醋酸钙不动细菌CMX669  0.005  0.05  0.1  0.005  0.39  0.78
绿脓杆菌5263  1.56  12.5  6.2  1.56  3.1  12.5
绿脓杆菌2863  3.1  25  6.2  6.2  6.2  12.5
白色念珠菌CCH442  12.5  100  6.2  50  ＞100  ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114  0.02  0.01  0.1  0.01  0.1  0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970  0.2  0.39  0.2  0.39  6.2  25
                                                  表16(续)
                                         体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
生物体  实施例313  实施例314  实施例316  实施例324  实施例325  实施例326 Cntl
金黄色葡萄球菌ATCC6538P  0.005  0.005  0.005  0.02  0.01  0.05  0.2
金黄色葡萄球菌A5177  0.005  0.005  0.005  0.05  0.01  0.1  0.39
金黄色葡萄球菌5278  0.005  0.005  0.005  0.05  0.02  0.1  0.39
金黄色葡萄球菌642A  0.005  0.005  0.01  0.02  0.02  0.1  0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649  0.002  0.005  0.005  0.02  0.01  0.05  0.39
金黄色葡萄球菌CMX553  0.01  0.01  0.01  0.05  0.02  0.2  0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R.  0.1  0.05  0.1  1.56  0.78  25  ＞100
表皮葡萄球菌3519  0.01  0.005  0.005  0.05  0.02  0.1  0.39
粪肠球菌ATCC8043  0.02  0.01  0.01  0.2  0.02  0.1  0.39
牛链球菌A5169  0.005  0.002  0.002  0.39  0.02  0.39  1.56
无乳链球菌CMX508  0.002  0.002  0.002  0.2  0.02  0.1  0.39
酿脓链球菌EES61  0.002  0.002  0.002  0.2  0.02  0.2  0.78
酿脓链球菌930CONST  0.005  0.005  0.002  0.2  0.02  0.2  0.78
酿脓链球菌2458INDUC  0.005  0.005  0.002  0.2  0.02  0.2  0.39
藤黄细球菌ATCC9341  0.02  0.01  0.01  0.2  0.05  0.39  1.56
藤黄细球菌ATCC4698  0.01  0.01  0.01  0.2  0.1  0.39  0.78
大肠杆菌JuhI  0.01  0.01  0.01  0.05  0.02  0.05  0.01
大肠杆菌SS  0.002  0.001  0.002  0.005  0.0005  0.0005  0.005
大肠杆菌DC-2  0.1  0.1  0.1  0.78  0.2  0.39  0.2
大肠杆菌H560  0.01  0.02  0.02  0.05  0.02  0.1  0.01
大肠杆菌KNK437  0.1  0.2  0.1  0.39  0.1  0.39  0.2
产气肠杆菌ATCC13048  0.05  0.05  0.05  0.2  0.05  0.39  0.02
肺炎杆菌ATCC8045  0.01  0.01  0.01  0.05  0.01  0.01  0.02
司徒氏普罗威登斯菌CMX640  0.39  1.56  0.78  3.1  1.56  3.1  0.78
绿脓杆菌BMH10  0.2  0.39  0.39  0.78  0.2  0.78  0.1
绿脓杆菌A5007  0.2  0.39  0.39  0.78  0.39  0.78  0.1
绿脓杆菌K799/WT  0.2  0.39  0.39  0.78  0.39  0.78  0.1
绿脓杆菌K799/61  0.05  0.05  0.2  0.1  0.05  0.2  0.02
葱头假单胞菌2961  3.1  1.56  1.56  1.56  1.56  6.2  3.1
醋酸钙不动细菌CMX669  0.02  0.005  0.05  0.1  0.05  0.39  0.78
绿脓杆菌5263  3.1  12.5  6.2  100  50  25  12.5
绿脓杆菌2863  3.2  12.5  12.5  50  12.5  25  12.5
白色念珠菌CCH442  ＞100  50  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114  0.02  0.01  0.1  0.2  0.05  0.78  0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970  0.2  0.2  0.78  25  0.78  50  25
                                            表16(续)
                                  体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
生物体  实施例327  实施例328  实施例329  实施例330  实施例331 Cntl
金黄色葡萄球菌ATCC6538P  0.1  0.78  0.78  0.1  0.1  0.2
金黄色葡萄球菌A5177  0.2  3.1  1.56  0.39  0.1  0.39
金黄色葡萄球菌5278  0.2  3.1  1.56  0.39  0.1  0.39
金黄色葡萄球菌642A  0.39  3.1  1.56  0.2  0.1  0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649  0.1  0.78  1.56  0.2  0.1  0.39
金黄色葡萄球菌CMX553  0.39  6.2  1.56  0.39  0.2  0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R.  25  ＞100  50  6.2  12.5  ＞100
表皮葡萄球菌3519  0.2  1.56  1.56  0.2  0.1  0.39
粪肠球菌ATCC8043  0.39  3.1  6.2  0.39  0.2  0.39
牛链球菌A5169  0.2  1.56  6.2  0.78  1.56
无乳链球菌CMX508  0.2  1.56  3.1  1.56  0.39  0.39
酿脓链球菌EES61  0.2  1.56  3.1  1.56  0.39  0.78
酿脓链球菌930CONST  0.2  1.56  3.1  0.78  0.2  0.78
酿脓链球菌2458INDUC  0.2  1.56  1.56  0.78  0.2  0.39
藤黄细球菌ATCC9341  0.78  12.5  25  1.56  0.78  1.56
藤黄细球菌ATCC4698  0.78  12.5  6.2  1.56  0.78  0.78
大肠杆菌JuhI  0.1  0.39  0.2  0.39  0.01  0.01
大肠杆菌SS  0.0005  0.02  0.01  0.02  0.002  0.005
大肠杆菌DC-2  0.78  12.5  3.1  3.1  0.2  0.2
大肠杆菌H560  0.1  0.78  0.1  0.78  0.02  0.01
大肠杆菌KNK437  0.78  6.2  3.1  3.1  0.2  0.2
产气肠杆菌ATCC13048  0.78  3.1  0.39  0.39  0.05  0.02
肺炎杆菌ATCC8045  0.39  1.56  0.1  0.2  0.02  0.02
司徒氏普罗成登斯菌CMX640  12.5  50  12.5  12.5  0.78  0.78
绿脓杆菌BMH10  1.56  12.5  1.56  6.2  0.1  0.1
绿脓杆菌A5007  1.56  12.5  1.56  6.2  0.2  0.1
绿脓杆菌K799/WT  1.56  12.5  1.56  6.2  0.2  0.1
绿脓杆菌K799/61  0.2  1.56  0.39  0.2  0.05  0.02
葱头假单胞菌2961  25  ＞100  25  3.1  1.56  3.1
醋酸钙不动细菌CMX669  1.56  6.2  0.78  3.1  0.2  0.78
绿脓杆菌5263  50  ＞100  100  ＞100  12.5  12.5
绿脓杆菌2863  50  ＞100  100  ＞100  12.5  12.5
白色念珠菌CCH442  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114  1.56  1.56  1.56  25  0.1  0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970  50  ＞100  50  ＞100  12.5  25
                                            表16(续)
                                    体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
生物体  实施例332  实施例333  实施例334  实施例335  实施例336 Cntl
金黄色葡萄球菌ATCC6538P  0.1  0.01  0.02  0.78  0.005  0.2
金黄色葡萄球菌A5177  0.2  0.01  0.02  1.56  0.005  0.39
金黄色葡萄球菌5278  0.2  0.01  0.02  3.1  0.01  0.39
金黄色葡萄球菌642A  0.2  0.01  0.02  1.56  0.01  0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649  0.1  0.01  0.02  1.56  0.005  0.39
金黄色葡萄球菌CMX553  0.39  0.02  0.02  3.1  0.02  0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R.  6.2  0.78  0.78  ＞100  0.39  ＞100
表皮葡萄球菌3519  0.2  0.01  0.02  1.56  0.01  0.39
粪肠球菌ATCC8043  0.39  0.05  0.05  3.1  0.02  0.39
牛链球菌A5169  0.2  0.02  12.5  0.01  1.56
无乳链球菌CMX508  0.39  0.05  0.05  6.2  0.01  0.39
酿脓链球菌EES61  0.39  0.05  0.05  6.2  0.01  0.78
酿脓链球菌930CONST  0.39  0.05  0.02  6.2  0.01  0.78
酿脓链球菌2458INDUC  0.39  0.05  0.01  3.1  0.005  0.39
藤黄细球菌ATCC9341  0.78  0.1  0.05  3.1  0.05  1.56
藤黄细球菌ATCC4698  3.1  0.05  0.05  6.2  0.05  0.78
大肠杆菌JuhI  0.2  0.01  0.005  0.2  0.02  0.01
大肠杆菌SS  0.02  0.001  0.001  0.02  0.001  0.005
大肠杆菌DC-2  1.56  0.1  0.05  1.56  0.1  0.2
大肠杆菌H560  0.2  0.05  0.01  0.2  0.01  0.01
大肠杆菌KNK437  1.56  0.1  0.05  1.56  0.1  0.2
产气肠杆菌ATCC13048  0.39  0.2  0.02  0.39  0.1  0.02
肺炎杆菌ATCC8045  0.1  0.05  0.005  0.2  0.02  0.02
司徒氏普罗威登斯菌CMX640  3.1  0.39  0.78  6.2  0.78  0.78
绿脓杆菌BMH10  1.56  0.78  0.1  0.39  0.39  0.1
绿脓杆菌A5007  1.56  0.39  0.1  0.78  0.39  0.1
绿脓杆菌K799/WT  1.56  0.39  0.1  0.78  0.39  0.1
绿脓杆菌K799/61  0.39  0.05  0.05  0.2  0.05  0.02
葱头假单胞菌2961  6.2  1.56  0.39  6.2  6.2  3.1
醋酸钙不动细菌CMX669  0.39  0.2  0.01  3.1  0.05  0.78
绿脓杆菌5263  100  12.5  3.1  25  6.2  12.5
绿脓杆菌2863  50  12.5  1.56  50  12.5  12.5
白色念珠菌CCH442  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114  50  0.39  1.56  25  0.02  0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970  50  12.5  1.56  100  0.78  25
                                               表16(续)
                                     体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
生物体   实施例337   实施例338  实施例339  实施例340  实施例341 Cntl
金黄色葡萄球菌ATCC6538P  0.005  0.02  0.1  0.01  0.005  0.2
金黄色葡萄球菌A5177  0.01  0.05  0.2  0.02  0.005  0.39
金黄色葡萄球菌5278  0.01  0.02  0.2  0.02  0.005  0.39
金黄色葡萄球菌642A  0.01  0.05  0.2  0.05  0.01  0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649  0.005  0.02  0.2  0.02  0.005  0.39
金黄色葡萄球菌CMX553  0.01  0.05  0.39  0.02  0.02  0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R.  0.2  0.78  6.2  0.2  0.39  ＞100
表皮葡萄球菌3519  0.01  0.05  0.2  0.02  0.01  0.39
粪肠球菌ATCC8043  0.01  0.1  0.2  0.05  0.02  0.39
牛链球菌A5169  0.002  0.05  0.39  0.05  0.01  1.56
无乳链球菌CMX508  0.005  0.05  0.2  0.02  0.01  0.39
酿脓链球菌EES61  0.002  0.05  0.2  0.05  0.02  0.78
酿脓链球菌930CONST  0.002  0.05  0.2  0.05  0.02  0.78
酿脓链球菌2458INDUC  0.002  0.05  0.2  0.05  0.01  0.39
藤黄细球菌ATCC9341  0.05  0.2  0.39  0.2  0.05  1.56
藤黄细球菌ATCC4698  0.01  0.1  0.2  0.05  0.05  0.78
大肠杆菌JuhI  0.005  0.02  0.02  0.05  0.02  0.01
大肠杆菌SS  0.0005  0.002  0.002  0.005  0.0005  0.005
大肠杆菌DC-2  0.05  0.39  0.2  0.78  0.2  0.2
大肠杆菌H560  0.002  0.02  0.05  0.02  0.02  0.01
大肠杆菌KNK437  0.1  0.2  0.2  0.78  0.1  0.2
产气肠杆菌ATCC13048  0.01  0.1  0.1  0.78  0.1  0.02
肺炎杆菌ATCC8045  0.005  0.05  0.05  0.05  0.02  0.02
司徒氏普罗威登斯菌CMX640  0.39  3.1  0.78  1.56  0.78  0.78
绿脓杆菌BMH10  0.1  0.78  0.2  1.56  0.2  0.1
绿脓杆菌A5007  0.2  0.78  0.2  0.78  0.39  0.1
绿脓杆菌K799/WT  0.2  0.78  0.2  0.78  0.39  0.1
绿脓杆菌K799/61  0.05  0.1  0.05  0.05  0.05  0.02
葱头假单胞菌2961  3.1  3.1  3.1  0.78  0.78  3.1
醋酸钙不动细菌CMX669  0.02  0.1  0.39  0.2  0.05  0.78
绿脓杆菌5263  3.1  25  6.2  12.5  3.1  12.5
绿脓杆菌2863  6.2  25  6.2  12.5  6.2  12.5
白色念珠菌CCH442  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114  0.01  0.1  0.2  0.78  0.1  0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970  0.39  1.56  6.2  6.2  0.78  25
                                            表16(续)
                                   体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
生物体   实施例342   实施例343   实施例344  实施例345  实施例346 Cntl
金黄色葡萄球菌ATCC6538P  0.005  0.02  0.02  0.1  3.1  0.2
金黄色葡萄球菌A5177  0.005  0.05  0.05  0.2  6.2  0.39
金黄色葡萄球菌5278  0.005  0.05  0.05  0.2  6.2  0.39
金黄色葡萄球菌642A  0.01  0.05  0.05  0.2  12.5  0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649  0.005  0.02  0.02  0.2  3.1  0.39
金黄色葡萄球菌CMX553  0.01  0.05  0.05  0.39  12.5  0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R.  0.1  1.56  0.78  25  ＞100  ＞100
表皮葡萄球菌3519  0.005  0.05  0.05  0.2  12.5  0.39
粪肠球菌ATCC8043  0.02  0.1  0.1  0.2  100  0.39
牛链球菌A5169  0.002  0.1  0.2  0.78  50  1.56
无乳链球菌CMX508  0.002  0.05  0.2  0.39  25  0.39
酿脓链球菌EES61  0.005  0.1  0.2  0.39  25  0.78
酿脓链球菌930CONST  0.01  0.1  0.2  0.2  25  0.78
酿脓链球菌2458INDUC  0.005  0.1  0.2  0.2  25  0.39
藤黄细球菌ATCC9341  0.05  0.1  0.2  0.39  50  1.56
藤黄细球菌ATCC4698  0.02  0.05  0.1  0.2  25  0.78
大肠杆菌JuhI  0.01  0.01  0.02  0.02  3.1  0.01
大肠杆菌SS  0.0005  0.002  0.002  0.002  0.1  0.005
大肠杆菌DC-2  0.1  0.1  0.39  0.39  50  0.2
大肠杆菌H560  0.01  0.01  0.2  0.05  6.2  0.01
大肠杆菌KNK437  0.2  0.1  0.2  0.39  12.5  0.2
产气肠杆菌ATCC13048  0.1  0.02  0.05  0.1  12.5  0.02
肺炎杆菌ATCC8045  0.02  0.01  0.02  0.05  1.56  0.02
司徒氏普罗威登斯菌CMX640  0.39  0.78  1.56  3.1  ＞100  0.78
绿脓杆菌BMH10  0.2  0.2  0.39  0.39  25  0.1
绿脓杆菌A5007  0.39  0.2  0.78  0.78  25  0.1
绿脓杆菌K799/WT  0.39  0.2  0.78  0.78  25  0.1
绿脓杆菌K799/61  0.05  0.02  0.05  0.1  1.56  0.02
葱头假单胞菌2961  1.56  1.56  0.78  3.1  ＞100  3.1
醋酸钙不动细菌CMX669  0.05  0.02  0.05  0.2  6.2  0.78
绿脓杆菌5263  3.1  3.1  12.5  12.5  ＞100  12.5
绿脓杆菌2863  6.2  6.2  12.5  6.2  ＞100  12.5
白色念珠菌CCH442  50  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114  0.1  0.1  0.1  3.1  6.2  0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970  0.39  12.5  12.5  25  100  25
                                                    表16(续)
                                            体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
生物体  实施例348    实施例349  实施例350   实施例351  实施例352 Cntl
金黄色葡萄球菌ATCC6538P  0.01  0.05  0.02  0.05  0.05  0.2
金黄色葡萄球菌A5177  0.02  0.1  0.05  0.1  0.05  0.39
金黄色葡萄球菌5278  0.01  0.1  0.05  0.1  0.05  0.39
金黄色葡萄球菌642A  0.02  0.1  0.05  0.1  0.05  0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649  0.01  0.05  0.05  0.05  0.05  0.39
金黄色葡萄球菌CMX553  0.02  0.1  0.05  0.1  0.05  0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R.  0.39  3.1  3.1  3.1  0.78  ＞100
表皮葡萄球菌3519  0.02  0.1  0.05  0.1  0.05  0.39
粪肠球菌ATCC8043  0.1  0.39  0.1  0.39  0.39  0.39
牛链球菌A5169  0.1  0.39  0.1  0.39  0.39  1.56
无乳链球菌CMX508  0.1  0.39  0.05  0.39  0.39  0.39
酿脓链球菌EES61  0.1  0.39  0.1  0.39  0.39  0.78
酿脓链球菌930CONST  0.1  0.2  0.05  0.39  0.39  0.78
酿脓链球菌2458INDUC  0.1  0.2  0.05  0.39  0.2  0.39
藤黄细球菌ATCC9341  0.2  0.39  0.05  0.2  0.39  1.56
藤黄细球菌ATCC4698  0.1  0.39  0.05  0.2  0.2  0.78
大肠杆菌JuhI  0.2  0.05  0.01  0.1  0.78  0.01
大肠杆菌SS  0.01  0.005  0.005  0.005  0.02  0.005
大肠杆菌DC-2  1.56  0.78  0.1  0.78  6.2  0.2
大肠杆菌H560  0.2  0.1  0.01  0.1  0.39  0.01
大肠杆菌KNK437  0.78  0.39  0.1  0.78  3.1  0.2
产气肠杆菌ATCC13048  0.78  0.2  0.1  0.2  1.56  0.02
肺炎杆菌ATCC8045  0.39  0.05  0.01  0.05  0.78  0.02
司徒氏普罗威登斯菌CMX640  3.1  3.1  1.56  3.1  6.2  0.78
绿脓杆菌BMH10  3.1  0.78  0.1  1.56  6.2  0.1
绿脓杆菌A5007  3.1  1.56  0.2  1.56  6.2  0.1
绿脓杆菌K799/WT  1.56  1.56  0.2  1.56  3.1  0.1
绿脓杆菌K799/61  0.2  0.2  0.05  0.2  0.39  0.02
葱头假单胞菌2961  6.2  3.1  3.1  3.1  6.2  3.1
醋酸钙不动细菌CMX669  0.39  0.1  0.05  0.39  0.78  0.78
绿脓杆菌5263  50  25  3.1  50  ＞100  12.5
绿脓杆菌2863  25  25  3.1  25  100  12.5
白色念珠菌CCH442  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114  0.39  0.2  0.05  0.2  0.78  0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970  3.1  12.5  3.1  25  25  25
                                                            表16(续)
                                                   体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
生物体  实施例353   实施例354   实施例355  实施例356  实施例357 Cntl
金黄色葡萄球菌ATCC6538P  0.1  0.01  0.02  0.02  0.02  0.2
金黄色葡萄球菌A5177  0.2  0.05  0.02  0.05  0.05  0.39
金黄色葡萄球菌5278  0.2  0.05  0.02  0.05  0.05  0.39
金黄色葡萄球菌642A  0.2  0.05  0.05  0.05  0.05  0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649  0.1  0.02  0.02  0.05  0.05  0.39
金黄色葡萄球菌CMX553  0.2  0.05  0.05  0.1  0.1  0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R.  6.2  0.39  3.1  1.56  3.1  ＞100
表皮葡萄球菌3519  0.2  0.05  0.05  0.05  0.05  0.39
粪肠球菌ATCC8043  0.39  0.1  0.05  0.1  0.2  0.39
牛链球菌A5169  0.39  na  0.05  0.1  0.2  1.56
无乳链球菌CMX508  0.39  0.1  0.05  0.1  0.1  0.39
酿脓链球菌EES61  0.39  0.1  0.05  0.1  0.2  0.78
酿脓链球菌930CONST  0.39  0.2  0.05  0.1  0.2  0.78
酿脓链球菌2458INDUC  0.2  0.2  0.05  0.05  0.2  0.39
藤黄细球菌ATCC9341  0.39  0.39  0.1  0.1  0.2  1.56
藤黄细球菌ATCC4698  0.39  0.2  0.1  0.1  0.2  0.78
大肠杆菌JuhI  0.05  0.78  0.02  0.01  0.1  0.01
大肠杆菌SS  0.001  0.02  0.005  0.001  0.001  0.005
大肠杆菌DC-2  0.39  3.1  0.2  0.2  0.78  0.2
大肠杆菌H560  0.1  0.78  0.05  0.01  0.1  0.01
大肠杆菌KNK437  0.78  3.1  0.2  0.1  0.78  0.2
产气肠杆菌ATCC13048  0.2  3.1  0.1  0.05  0.39  0.02
肺炎杆菌ATCC8045  0.05  0.78  0.05  0.01  0.1  0.02
司徒氏普罗威登斯菌CMX640  3.1  6.2  1.56  0.78  6.2  0.78
绿脓杆菌BMH10  0.39  6.2  0.39  0.2  1.56  0.1
绿脓杆菌A5007  1.56  6.2  0.39  0.2  1.56  0.1
绿脓杆菌K799/WT  1.56  6.2  0.39  0.2  6.2  0.1
绿脓杆菌K799/61  0.1  0.39  0.05  0.02  0.2  0.02
葱头假单胞菌2961  3.1  25  1.56  1.56  6.2  3.1
醋酸钙不动细菌CMX669  0.2  1.56  0.1  0.05  0.2  0.78
绿脓杆菌5263  25  ＞100  6.2  3.1  50  12.5
绿脓杆菌2863  25  ＞100  12.5  6.2  50  12.5
白色念珠菌CCH442  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114  0.2  6.2  0.78  0.1  0.1  0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970  12.5  ＞100  12.5  3.1  6.2  25
                                               表16(续)
                                     体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
生物体   实施例358   实施例359   实施例360   实施例361  实施例362 Cntl
金黄色葡萄球菌ATCC6538P  0.1  0.1  0.02  0.01  0.02  0.2
金黄色葡萄球菌A5177  0.2  0.1  0.2  0.02  0.05  0.39
金黄色葡萄球菌5278  0.2  0.1  0.2  0.02  0.1  0.39
金黄色葡萄球菌642A  0.2  0.1  0.2  0.02  0.05  0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649  0.2  0.1  0.1  0.02  0.05  0.39
金黄色葡萄球菌CMX553  0.39  0.2  0.39  0.05  0.1  0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R.  25  6.2  12.5  1.56  12.5  ＞100
表皮葡萄球菌3519  0.2  0.1  0.2  0.02  0.05  0.39
粪肠球菌ATCC8043  0.2  0.2  0.1  0.05  0.05  0.39
牛链球菌A5169  0.2  0.2  0.02  0.02  0.1  1.56
无乳链球菌CMX508  0.2  0.1  0.01  0.01  0.05  0.39
酿脓链球菌EES61  0.2  0.1  0.02  0.01  0.1  0.78
酿脓链球菌930CONST  0.2  0.2  0.02  0.01  0.05  0.78
酿脓链球菌2458INDUC  0.2  0.2  0.02  0.01  0.05  0.39
藤黄细球菌ATCC9341  0.2  0.39  0.39  0.05  0.2  1.56
藤黄细球菌ATCC4698  0.2  0.39  0.39  0.05  0.1  0.78
大肠杆菌JuhI  0.1  0.1  0.1  0.02  0.1  0.01
大肠杆菌SS  0.005  0.002  0.005  0.002  0.005  0.005
大肠杆菌DC-2  0.78  0.78  0.78  0.2  0.78  0.2
大肠杆菌H560  0.2  0.1  0.2  0.05  0.1  0.01
大肠杆菌KNK437  0.78  0.78  0.78  0.39  0.78  0.2
产气肠杆菌ATCC13048  0.39  0.78  0.39  0.1  0.2  0.02
肺炎杆菌ATCC8045  0.1  0.1  0.2  0.02  0.05  0.02
司徒氏普罗威登斯菌CMX640  3.1  12.5  6.2  3.1  6.2  0.78
绿脓杆菌BMH 10  0.39  1.56  0.39  0.2  0.39  0.1
绿脓杆菌A5007  0.39  3.1  0.78  0.78  0.78  0.1
绿脓杆菌K799/WT  0.78  1.56  0.39  0.78  0.78  0.1
绿脓杆菌K799/61  0.05  0.39  0.1  0.1  0.05  0.02
葱头假单胞菌2961  12.5  12.5  12.5  3.1  6.2  3.1
醋酸钙不动细菌CMX669  3.1  0.78  3.1  0.1  0.78  0.78
绿脓杆菌5263  6.2  50  6.2  6.2  25  12.5
绿脓杆菌2863  12.5  100  12.5  6.2  25  12.5
白色念珠菌CCH442  100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114  0.2  0.39  0.78  1.56  0.05  0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970  6.2  25  25  0.78  3.1  25
                                              表16(续)
                                   体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
生物体  实施例363  实施例364  实施例365  实施例366 实施例367 Cntl
金黄色葡萄球菌ATCC6538P  0.01  0.05  0.01  0.1  0.05  0.2
金黄色葡萄球菌A5177  0.02  0.1  0.02  0.1  0.1  0.39
金黄色葡萄球菌5278  0.02  0.1  0.02  0.1  0.1  0.39
金黄色葡萄球菌642A  0.02  0.2  0.05  0.1  0.1  0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649  0.01  0.05  0.01  0.05  0.05  0.39
金黄色葡萄球菌CMX553  0.05  0.2  0.05  0.1  0.2  0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R.  1.56  3.1  1.56  1.56  3.1  ＞100
表皮葡萄球菌3519  0.05  0.1  0.02  0.1  0.1  0.39
粪肠球菌ATCC8043  0.05  0.39  0.05  0.2  0.39  0.39
牛链球菌A5169  0.05  0.78  0.05  0.2  0.39  1.56
无乳链球菌CMX508  0.05  0.39  0.02  0.05  0.39  0.39
酿脓链球菌EES61  0.05  0.39  0.02  0.2  0.39  0.78
酿脓链球菌930CONST  0.05  0.39  0.05  0.2  0.39  0.78
酿脓链球菌2458INDUC  0.02  0.39  0.02  0.2  0.39  0.39
藤黄细球菌ATCC9341  0.1  0.39  0.1  0.39  0.39  1.56
藤黄细球菌ATCC4698  0.1  0.2  0.1  0.2  0.39  0.78
大肠杆菌JuhI  0.05  0.78  0.02  0.05  0.39  0.01
大肠杆菌SS  0.01  0.05  0.002  0.05  0.01  0.005
大肠杆菌DC-2  0.78  12.5  0.1  0.39  1.56  0.2
大肠杆菌H560  0.1  1.56  0.02  0.05  0.39  0.01
大肠杆菌KNK437  0.39  6.2  0.2  0.39  3.1  0.2
产气肠杆菌ATCC13048  0.39  3.1  0.05  0.2  0.78  0.02
肺炎杆菌ATCC8045  0.1  1.56  0.1  0.05  0.39  0.02
司徒氏普罗威登斯菌CMX640  3.1  12.5  0.78  3.1  12.5  0.78
绿脓杆菌BMH10  0.39  12.5  0.2  0.78  3.1  0.1
绿脓杆菌A5007  1.56  12.5  0.39  0.78  6.2  0.1
绿脓杆菌K799/WT  1.56  12.5  0.39  0.78  3.1  0.1
绿脓杆菌K799/61  0.39  0.78  0.05  0.2  0.1  0.02
葱头假单胞菌2961  3.1  12.5  1.56  3.1  6.2  3.1
醋酸钙不动细菌CMX669  0.2  1.56  0.1  0.1  0.78  0.78
绿脓杆菌5263  12.5  ＞100  6.2  12.5  100  12.5
绿脓杆菌2863  25  ＞100  6.2  25  ＞100  12.5
白色念珠菌CCH442  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114  0.39  3.1  0.1  0.78  6.2  0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970  12.5  12.5  1.56  12.5  50  25
                                                    表16(续)
                                          体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
生物体 实施例368  实施例369  实施例370  实施例371 实施例372 Cntl
金黄色葡萄球菌ATCC6538P  0.005  0.01  0.02  0.005  0.05  0.2
金黄色葡萄球菌A5177  0.01  0.02  0.05  0.01  0.05  0.39
金黄色葡萄球菌5278  0.01  0.02  0.05  0.01  0.05  0.39
金黄色葡萄球菌642A  0.01  0.05  0.1  0.01  0.1  0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649  0.005  0.01  0.05  0.005  0.05  0.39
金黄色葡萄球菌CMX553  0.01  0.05  0.1  0.01  0.1  0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R.  0.1  0.2  1.56  0.39  0.78  ＞100
表皮葡萄球菌3519  0.01  0.02  0.05  0.01  0.05  0.39
粪肠球菌ATCC8043  0.01  0.1  0.1  0.02  0.39  0.39
牛链球菌A5169  0.01  0.2  0.1  0.002  0.1  1.56
无乳链球菌CMX508  0.002  0.1  0.1  0.002  0.05  0.39
酿脓链球菌EES61  0.01  0.1  0.1  0.005  0.1  0.78
酿脓链球菌930CONST  0.01  0.1  0.1  0.01  0.2  0.78
酿脓链球菌2458INDUC  0.005  0.1  0.05  0.01  0.1  0.39
藤黄细球菌ATCC9341  0.02  0.2  0.2  0.02  0.78  1.56
藤黄细球菌ATCC4698  0.05  0.05  0.1  0.02  0.78  0.78
大肠杆菌JuhI  0.02  0.2  0.05  0.02  0.78  0.01
大肠杆菌SS  0.002  0.01  0.002  0.002  0.01  0.005
大肠杆菌DC-2  0.1  1.56  0.39  0.1  1.56  0.2
大肠杆菌H560  0.01  0.2  0.05  0.01  0.39  0.01
大肠杆菌KNK437  0.1  1.56  0.39  0.2  3.1  0.2
产气肠杆菌ATCC13048  0.05  0.39  0.2  0.05  3.1  0.02
肺炎杆菌ATCC8045  0.01  0.05  0.1  0.02  0.78  0.02
司徒氏普罗威登斯菌CMX640  0.78  3.1  3.1  0.78  12.5  0.78
绿脓杆菌BMH10  0.2  1.56  0.78  0.2  3.1  0.1
绿脓杆菌A5007  0.39  1.56  0.78  0.39  12.5  0.1
绿脓杆菌K799/WT  0.39  1.56  0.78  0.39  12.5  0.1
绿脓杆菌K799/61  0.05  0.05  0.1  0.05  0.78  0.02
葱头假单胞菌2961  1.56  0.78  6.2  1.56  25  3.1
醋酸钙不动细菌CMX669  0.01  0.1  0.05  0.05  0.78  0.78
绿脓杆菌5263  3.1  12.5  12.5  6.2  ＞100  12.5
绿脓杆菌2863  6.2  50  25  6.2  ＞100  12.5
白色念珠菌CCH442  ＞100  ＞100  ＞100  ＞100  100  ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114  0.01  0.2  0.2  0.02  3.1  0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970  0.78  12.5  12.5  0.2  25  25
                                       表16(续)
                               体外抗菌活性(MIC，μg/ml)
生物体   实施例373   实施例374   实施例413 Cntl
金黄色葡萄球菌ATCC6538P   0.05   0.02    0.002     0.2
金黄色葡萄球菌A5177   0.1   0.02    0.005     0.39
金黄色葡萄球菌5278   0.1   0.02    0.005     0.39
金黄色葡萄球菌642A   0.2   0.05    0.005     0.39
金黄色葡萄球菌NCTC10649   0.1   0.02    0.002     0.39
金黄色葡萄球菌CMX553   0.39   0.1    0.01     0.78
金黄色葡萄球菌1775Cipro.R.   6.2   0.78    0.05     ＞100
表皮葡萄球菌3519   0.1   0.05    0.005     0.39
粪肠球菌ATCC8043   0.2   0.1    0.005     0.39
牛链球菌A5169   0.1   0.1    0.002     1.56
无乳链球菌CMX508   0.1   0.1    0.001     0.39
酿脓链球菌EES61   0.1   0.1    0.002     0.78
酿脓链球菌930CONST   0.2   0.1    0.002     0.78
酿脓链球菌2458INDUC   0.1   0.1    0.002     0.39
藤黄细球菌ATCC9341   0.39   0.2    0.02     1.56
藤黄细球菌ATCC4698   0.39   0.2    0.02     0.78
大肠杆菌JuhI   0.39   0.2    0.02     0.01
大肠杆菌SS   0.01   0.005    0.002     0.005
大肠杆菌DC-2   1.56   0.78    0.05     0.2
大肠杆菌H560   0.2   0.39    0.01     0.01
大肠杆菌KNK437   1.56   0.05    0.1     0.2
产气肠杆菌ATCC13048   0.78   6.2    0.02     0.02
肺炎杆菌ATCC8045   0.39   1.56    0.01     0.02
司徒氏普罗威登斯菌CMX640   12.5   1.56    0.78     0.78
绿脓杆菌BMH10   3.1   3.1    0.2     0.1
绿脓杆菌A5007   3.1   0.39    0.39     0.1
绿脓杆菌K799/WT   3.1   6.2    0.39     0.1
绿脓杆菌K799/61   0.78   0.39    0.05     0.02
葱头假单胞菌2961   12.5   6.2    1.56     3.1
醋酸钙不动细菌CMX669   0.78   0.2    0.02     0.78
绿脓杆菌5263   50   100    6.2     12.5
绿脓杆菌2863   100   50    12.5     12.5
白色念珠菌CCH442   ＞100   ＞100    100     ＞100
耻垢分支杆菌ATCC114   1.56   0.2    0.2     0.78
星形诺卡氏菌ATCC9970   25   1.56    0.2     25
应理解以上的详细说明和所附的实例仅仅是说明性的而不作为对本发明范围的限制。发明的范围由附加的权利要求及其等同物确定。本领域的技术人员显然可对公开的实施方案进行多种改变和调整。这种改变和调整，没有限制地包括涉及化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或发明的使用方法等内容，可以在不背离发明的精神和范围的前提下做出。

Claims (18)

1.如下式所示的一种化合物，或它的可药用盐、酯或酰胺；
Figure A9419447900021
其中
R1选自(a)低级烷基、(b)低级链烯基、(c)卤代(低级烷基)、(d)低级烷氧基、(e)三至八个碳原子的环烷基、(f)苯基、(g)取代的苯基、(h)卤素、(i)氰基、(j)硝基、(k)二环烷基、(l)低级炔基、(m)低级烷氧羰基、(n)含氮芳香杂环、(o)卤代含氮芳香杂环、(p)4-、5-或6-员环醚和(q)-NR7R8，其中R7和R8分别选自氢、低级烷基和一至八个碳原子的链烷酰基或者R7和R8与和它们相连的氮原子合起来形成一个5-、6-或7-员杂环；
R2选自(a)卤素、(b)低级烷基、(c)低级链烯基、(d)三至八个碳原子的环烷基、(e)四至八个碳原子环烯基、(f)低级烷氧基、(g)芳氧基、(h)芳(低级烷基)氧基、(i)芳基(低级烷基)、(j)环烷基(低级烷基)、(k)氨基、(l)(低级烷基)氨基、(m)芳基(低级烷基)-氨基、(n)羟基取代的(低级烷基)氨基、(o)苯基、(p)取代的苯基、(q)二环含氮杂环、(v)含氮芳香杂环和(s)如下式所示的含氮杂环，
其中X在0至3之间，R9选自(i)-(CH2)m-，其中m在0和3之间和(ii)-(CH2)nR10(CH2)p-，其中R10选自-S-、-O-和-NH-，n为1或2而p为1或2；Y在每次出现时都独立地选自：
(i)低级烷基、
(ii)羟基、
(iii)卤素、
(iv)卤代(低级烷基)、
(v)低级烷氧基、
(vi)低级烷氧基(低级烷基)、
(vii)低级烷氧基(低级烷氧基)(低级烷基)、
(viii)羟基取代的低级烷基、
(ix)亚氨基、
(x)氨基(低级烷基)、
(xi)卤代(低级烷基)氨基(低级烷基)、
(xii)硫代低级烷氧基(低级烷氧基)、
(xiii)氨基硫代低级烷氧基、
(xiv)三至六个碳原子的环烷基、
(xv)环烷基(低级烷基)、
(xvi)苯基、
(xvii)取代的苯基、
(xviii)含氮芳香杂环、
(xix)-NR11R12，其中R11和R12独立地选自氢和低级烷基，或者当R11和R12之一代表H时，另一个则选自一至八个碳原子的链烷酰基、α-氨基酸或二至五个氨基酸的多肽残基，以及
(xx)-C(R21)(R22)NH2，其中R21和R22独立地选自氢、低级烷基、羟基取代的低级烷基、氨基(低级烷基)、低级烷氧基(低级烷基)、硫代低级烷氧基(低级烷基)、三至六个碳原子的环烷基和用含氮芳香杂环取代的低级烷基，或者与和它们相连的碳原子一起，R21和R22形成选自三至六个碳原子的环烷基和含氮杂环的一个环结构；
R3选自氢、卤素和低级烷氧基；
R4选自氢、低级烷基、可药用阳离子和前体药物酯基；
R5选自(a)氢、(b)卤素、(c)羟基、(d)低级烷基、(e)卤代(低级烷基)、(f)低级烷氧基和(g)-NR13R14，其中R13和R14独立地选自氢、低级烷基、羟基取代的低级烷基、低级烷氧基(低级烷基)和一至八个碳原子的链烷酰基；和
R6为低级烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R3为卤素。
3.根据权利要求2的化合物，其中R5选自氢、低级烷基、卤代(低级烷基)和R13和R14定义同前的-NR13R14。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1选自三至八个碳原子的环烷基和取代的苯基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R2选自二环含氮杂环和具有下式结构的含氮杂环其中R9、Y和X定义同前。
6.根据权利要求5的化合物，其中R2选自 和 其中Y和X的定义同前。
7.根据权利要求6的化合物，其中X为1或2而Y选自-NR11R12和-C(R21)(R22)NH2，其中R11、R12、R21和R22的定义与前相同。
8.根据权利要求2、3、4、5、6或7中任何一项的化合物，其中R6为甲基。
9.如下式所示的根据权利要求1的化合物，或它的可药用盐、酯或酰胺，其中R2选自二环含氮杂环和如下式所示的含氮杂环，其中R4、R9、Y和X定义同前。
10.根据权利要求9的化合物，其中R2选自
Figure A9419447900062
Figure A9419447900063
和 其中Y和X的定义同前。
11.根据权利要求12的化合物，其中X为1或2而Y选自-NR11R12和-C(R21)(R22)NH2，其中R11、R12、R21和R22的定义同前。
12.根据权利要求1的化合物，选自：
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(氨甲基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(2S，4S-4-氨基-2-甲基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨基氮杂环丁基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3(S)-氨基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-甲基-1-哌嗪基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-哌嗪基-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-8-(2-((N-甲基)氨甲基)-4-吗啉基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)-4H-喹嗪-3-羧酸、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(4-氨基-1-哌啶基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-氨基-1-哌啶基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(4-(氨甲基)-1-哌啶基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(5-氨基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(4-(1-吡咯基)-1-哌啶基)-4H-喹嗪-3-羧酸、
1-环丙基-8-(顺-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(2，7-二氮杂-7-二环[3，3，0]辛基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(2，8-二氮杂-8-二环[4，3，0]壬基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3(S)-(1-吡咯基)-1-吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸、
1-环丙基-7-氟-8-(3-羟基-1-吡咯烷基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(2，7-二氮杂-7-二环[3，3，0]辛基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(2，8-二氮杂-8-二环[4，3，0]壬基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3(S)-(1-吡咯基)-1-吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸、
1-环丙基-7-氟-8-(3-羟基-1-吡咯烷基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-8-(3(S)-甲氨基-1-吡咯烷基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-8-(3(R)-氨基-1-吡咯烷基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(2，4-二甲基-1-哌嗪基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(甲氨基)-1-哌嗪基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(甲氨基)-1-吗啉基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(S)-(甲氨基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(S)-(1-(甲氨基)甲基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(S)-(1-(乙氨基)甲基)-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-盐酸羧酸盐、
8-(八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(顺-4-氨基-3-甲基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(反-4-氨基-3-甲基吡啶烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-甲基-4-螺环丙基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-二甲氨基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸，乙酸盐、
(3R)-8-(3-二甲氨基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4 H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3S，1R)-8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1R)-8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-((R，S)-3-氟吡咯烷)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸、
8-(4-(1-哌啶基)-1-哌啶基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸、
8-(4-(1-哌啶基)-1-哌啶基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸三氟乙酸盐、
8-(4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸、
8-((2-氨基)硫代乙氧基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸三氟乙酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-氨基)丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-(N-甲基)氨基)丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-氨基-3-甲基丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(1-氨基环丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-氨基-2-羟乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(1-氨丁基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(反-4-三氟甲基-3-氨基吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(反-4-三氟甲基-3-氨甲基吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
3(S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-(N-(S)-正缬氨酰氨基)吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
3(S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-(N-(S)-丙氨酰氨基)吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
3(S)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-(N-(S)-丙氨酰基-(S)-丙氨酰氨基)吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-6-甲基-4-氧代-8-(3-氨基吡咯烷基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-4H-8(1-咪唑基)-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-乙基-7-氟-4H-4-氧代-9-甲基-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-9-乙基-7-氟-4H-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-8-(3-(1，2，3-三唑-1-基)-1-吡咯烷基)-喹嗪-3-羧酸、
1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-8-(顺-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(2-氨乙基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(乙氨基甲基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-8-(2-甲基-2，8-二氮杂-8-二环[4，3，0]壬基)-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-4H-8-((1S，4S)-2，5-二氮杂-二环[2，2，1]庚-2-基)-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-8-(3-(2-吡啶基)-1-吡咯烷基)-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-((1R*，2S*，6R*)-2-氨基-8-氮杂二环[4，3，0]壬-8-基))-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-((1R*，2R*，6R*)-2-氨基-8-氮杂二环[4，3，0]壬-8-基))-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-((1a，5a，6a)-6-氨基-3-氮杂二环[3，1，0]己-3-基))-1-环丙基-9-甲基-7-氟-4H-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(顺-3-氨基-4-氟-1-吡咯烷基)-1-环丙基-9-甲基-7-氟-4H-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-4H-8-(1-高哌嗪基))-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸，乙酸盐，
8-(螺-1，3-二氧杂环戊烷[2，3]-1-哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸、
8-(3-氨基-4-甲氧基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(4-氨基-4-甲基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟代-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(4-(2-羟乙基)哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸、
8-(4-(甲氧基甲基)哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸、
8-(3-氨基-3-甲基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-吡咯基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸、
8-(3-氨基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨基-3-甲基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨基-4-(1′，3′-二氧戊环基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨基-4-羟基-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(4-(1-(N-乙氨基)甲基)哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-8-(3-羟基-4-甲氨基吡咯烷基)-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨甲基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(2-氨甲基-4-吗啉基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(1-(甲氨基)甲基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(甲基(亚甲二氧基)甲基)哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(S)-氨基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(S)-(N-乙基-N-甲氨基)哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸、
1-环丙基-8-(4-(2′-(N-甲氨基)甲基-1′，3′-二氧戊环基)哌啶基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(3-氮杂-6-氨基-6-甲基二环[3，3，0]辛-1-基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(3-氟甲基哌啶基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪、
1-环丙基-8-(4-(N，N-二甲基)氨基哌啶基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(6-氨基-3-氮杂二环[3，3，0]辛基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-((2-氮杂-4-(二甲氨基甲基)二环[4，3，0]壬-2-基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(3-氮杂-6-(L-丙氨酰氨基)-6-甲基二环[3，3，0]辛烷)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪羧酸盐酸盐、和
(3R，1R)-8-(3-(1-(N-甲基)氨基)丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐，及其可药用盐、酯和酰胺。
13.根据权利要求12的化合物，选自：
8-(3-(氨甲基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3(S)-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-氨基)丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(1-氨丁基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(4-氨基-1-哌啶基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-8-(3-氨基-1-哌啶基)-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(S)氨基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(3-氮杂-6-氨基-6-甲基二环[3，3，0]辛-1-基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
1-环丙基-8-(6-氨基-3-氮杂二环[3，3，0]辛基)-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-((1R*，2S*，6R*)-2-氨基-8-氮杂二环[4，3，0]壬-8-基))-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-((1R*，2R*，6R*)-2-氨基-8-氮杂二环[4，3，0]壬-8-基))-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(8-(3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-N-甲基)氨基)丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨基哌啶基)-1-环丙基-7-氟-4H-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(1-氨基环丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3S，1R)-8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐，和
(3R，1R)-8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐，及其可药用盐、酯和酰胺。
14.根据权利要求12的化合物，选自：
8-(3(S)-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(3R，1S)-8-(3-(1-氨基-2-甲氧基乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
(8-(3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐、
8-(3-(1-氨基环丙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐，和
(3R，1S)-8-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐，及其可药用盐、酯和酰胺。
15.化合物8-(3(S)-氨基吡咯烷基)-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐及其可药用盐、酯和酰胺。
16.一种药用组合物，含有与可药用载体结合的根据权利要求1、9、12或15中任何一项的化合物。
17.一种治疗人或动物病体中细菌感染的方法，包括供给病体治疗有效剂量的根据权利要求1、9、12或15中任何一项的化合物。
18.一种合成中间体，选自：
4-叔丁氧基-3-氯-2，5，6-三氟吡啶、
4-叔丁氧基-2，3，6-三氟吡啶、
4-叔丁氧基-2，3，6-三氟-5-甲基吡啶、
4-叔丁氧基-2，5-二氟-3-甲基吡啶、
2-(4-叔丁氧基-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙烷乙腈、
2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙烷乙腈、
2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙烷乙酸、
2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙烷乙酸乙酯、
2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙烷乙醛、
2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙烷乙醇、
2-(2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)-2-环丙基次乙基(Cyclopropylethylidinyl))-1，3-丙烷二羧酸二乙酯，和
8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104926810A (zh) * 2008-05-13 2015-09-23 阵列生物制药公司 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶
CN105001216A (zh) * 2015-07-08 2015-10-28 中国科学院兰州化学物理研究所 一种喹嗪酮的制备方法

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5726182A (en) * 1990-05-02 1998-03-10 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
AU8003594A (en) * 1993-10-28 1995-05-22 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolinecarboxylic acid derivative and salt thereof
WO1996002512A1 (fr) * 1994-07-18 1996-02-01 Ube Industries, Ltd. Acide du type trifluoromethylquinoleinecarboxylique
WO1996033992A1 (fr) * 1995-04-27 1996-10-31 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide quinolinecarboxylique optiquement actifs et sels de ces derives
US5618813A (en) * 1995-05-26 1997-04-08 Abbott Laboratories Benzo[5.6]pyrano[2.3.4-ij]quinolizine and benzo[5.6]thiopyrano[2.3.4-ij]quinolizine derivatives as antibacterial and antineoplastic agents
IL122296A0 (en) * 1995-06-06 1998-04-05 Abbott Lab Quinolizinone type compounds
US5789591A (en) * 1996-10-23 1998-08-04 Abbott Laboratories Process for preparing 1-substituted 8-chloro-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolizine-3-carboxylic acid ethyl ester compounds
US5703244A (en) * 1996-11-21 1997-12-30 Abbott Laboratories Process for preparation of chiral 3-amino-pyrrolidine and analogous bicyclic compounds
US5693813A (en) * 1997-02-26 1997-12-02 Abbott Laboratories Process for preparation of 4H-4-oxo-quinolizine-3-carboxylic acid
IL132982A0 (en) * 1997-05-21 2001-03-19 Daiichi Seiyaku Co Cis-disubstituted aminocycloalkyl-pyrrolidine derivatives
KR100241673B1 (ko) * 1997-08-09 2000-03-02 김충섭 퀴놀리진 카르복실산 유도체
HUP0100051A3 (en) 1997-09-15 2002-08-28 Procter & Gamble Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
WO2000017197A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-30 Biochem Pharma Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors
US6197974B1 (en) 1998-10-26 2001-03-06 Abbott Laboratories Enantioselective synthesis of 3-aminopyrrolidines
ES2225237T3 (es) * 1999-10-19 2005-03-16 Sato Pharmaceutical Co. Ltd. Agentes antimicrobianos de tipo 4-oxoquinolizina que tienen cadenas principales de 2-piridona como estructura parcial.
PL363301A1 (en) 2000-12-14 2004-11-15 The Procter & Gamble Company Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses
WO2002048138A1 (en) 2000-12-14 2002-06-20 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones
JP2004532876A (ja) 2001-05-30 2004-10-28 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 抗菌剤
DOP2002000386A (es) * 2001-05-30 2002-12-15 Warner Lambert Co Agentes antibacterianos
ES2296956T5 (es) 2001-06-11 2011-07-12 Xenoport, Inc. Profármacos de análogos de gaba, composiciones y sus usos.
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
JP4101754B2 (ja) * 2001-09-28 2008-06-18 佐藤製薬株式会社 ２−ピリドン骨格を部分構造として有する４−オキソキノリジン抗菌剤
US6900224B2 (en) * 2002-07-31 2005-05-31 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
ATE374766T1 (de) * 2003-01-14 2007-10-15 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie
AU2004278320B2 (en) * 2003-09-22 2010-06-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
US7977346B2 (en) 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
KR101084521B1 (ko) 2006-03-28 2011-11-18 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 커플링 방법
MX2008012328A (es) 2006-03-28 2008-10-09 Procter & Gamble Sales de malato, y polimorfos de acido (3s,5s)-7-[3-amino-5-metil- piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinc arboxilico.
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
WO2011031745A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
WO2011149993A2 (en) * 2010-05-25 2011-12-01 Abbott Laboratories SUBSTITUTED OCTAHYDROCYCLOPENTA[c]PYRROLES AS CALCIUM CHANNEL MODULATORS
WO2011149995A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Abbott Laboratories Novel substituted octahydrocyclopenta [c]pyrrol-4-amines as calcium channel blockers
EP3034078A1 (en) 2010-09-27 2016-06-22 Emergent Product Development Gaithersburg Inc. 2-pyridone antimicrobial compositions
EP3312176A1 (en) * 2011-02-01 2018-04-25 Emergent Product Development Gaithersburg Inc. Antimicrobial 4-oxoquinolizines

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
US4921857A (en) * 1987-09-18 1990-05-01 Merck & Co., Inc. 4-Oxo-4h-quinolizine-3-carboxylic acids and derivatives thereof
IE911472A1 (en) * 1990-05-02 1991-11-06 Abbott Lab Quinolizinone type compounds

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104926810A (zh) * 2008-05-13 2015-09-23 阵列生物制药公司 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶
US9365568B2 (en) 2008-05-13 2016-06-14 Array Biopharma Inc. Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
US9969727B2 (en) 2008-05-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
CN109942575A (zh) * 2008-05-13 2019-06-28 阵列生物制药公司 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶
CN105001216A (zh) * 2015-07-08 2015-10-28 中国科学院兰州化学物理研究所 一种喹嗪酮的制备方法

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Publication number Publication date
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