JPH03204886A

JPH03204886A - チアゼトキノリン―３―カルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH03204886A
Application number: JP5189590A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; 伊藤　安夫; Hideo Kato; 日出男加藤; Eiichi Ecchu; 越中　栄一; Nobuo Ogawa; 小川　信男; Noriyuki Yagi; 八木　典幸; Toshihiko Yoshida; 敏彦吉田; Tomio Suzuki; 鈴木　登美雄
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1989-04-18
Filing date: 1990-03-05
Publication date: 1991-09-06

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は優れた抗菌作用を有し合成抗菌剤として有用な
新規なチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体及びそ
の薬理学的に許容しうる塩に関するものである。

従来の技術ナリジクス酸の発見以来抗菌作用を有する合成化学療法
剤としては、ピリドンカルボン酸系抗菌剤がその主流を
占め、尿路感染症、腸管感染症。

胆道感染症等の治療剤として臨床に供されていた。

近年、従来の合成抗菌剤に比べ飛躍的に抗菌力の増強及
び抗菌スペクトルが拡大されたノルフロキサシン〔メル
クインデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）。

１１版、６６１７）、オフロキサシン〔メルクインデッ
クス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）、　１１版、
６６８８）及び次式で示される一般名シプロフロキサシン〔メルクインデッ
クス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）、　１１版、
２３１５）が相次いで合成され、従来の疾病の他に前立
腺炎及び耳鼻咽喉科、内科、眼科、歯科領域の感染症の
治療剤として市販されている。

又、本発明の類似化合物としては、次式％式％） −３−カルボン酸（特開平１−２３０５８４号）。

次式で示される６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（ｌ、３〕チア
ゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸（特開昭
６３−１０７９９０号）２次式で示される７−（３−アミノ−１ −６−フルオロ−１−メチル−４４８−（１，３）チアゼト〔３゜シー３−カルボン酸（特開昭６３号）及び次式％式％）で示される６、８−ジフルオロ−１−メチル−４オキソ
−７−（ｌ−ピペラジニル）−１Ｈ，４で示される７−
（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオ
ロ−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３
，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸（特開平１−２３
０５８４号）等が知られている。

しかしながら、本発明に係るチアゼトキノリン骨格の１
位にメチル基、７位にアミノピロリジニル基及び８位に
ハロゲン原子を同時に併せ持つ化合物は全く知られてい
ない。更に、アミノピロリジニル基についてはその光学
活性体の有用性に関しても全く知られていない。

発明が解決しようとする課題ピリドンカルボン酸系合成抗菌剤は、ノルフロキサシン
の発見以来、画期的な進歩を遂げ、その適応症は尿路感
染症にとどまらず多種の感染症に有効であることが示さ
れている。又、その作用機序は、ＤＮＡ立体化酵素であ
るＤＮＡジャイレースの阻害作用であり、抗生物質の如
きプラスミドによる耐性の伝達か起こらないことも知ら
れている。

しかしなから、近年臨床の場では、これらの薬剤にも非
感受性菌が増加しつつあり、しかも難治性疾患である慢
性緑膿菌感染症やダラム陽性菌感染症の治療に対しては
これら薬剤は満足すべきものとは言い難い。又、ピリド
ンカルボン酸系合成抗菌剤の中には、ある種の抗炎症剤
との併用により痙彎を誘発する化合物も知られている。

これらのことから、既存の合成抗菌剤が完成された薬物
であるとは言い難く、臨床から単離された非感受性菌に
効力を示し、かつ抗炎症剤と併用しても痙彎を誘発しな
い等優れた抗菌力と安全性の高い合成抗菌剤の登場が強
く望まれていた。

課題を解決するための手段本発明者らは、新しいピリドンカルボン酸系抗菌剤の研
究に際し、標準画だけではなく特に臨床分離菌に優れた
抗菌作用を示し、かつ抗炎症剤との併用においても痙彎
等の副作用を示さない化合物の探索を最重点に研究を進
めた。その結果、チアゼトキノリン骨格の１位にメチル
基、７位にアミノピロリジニル基、８位にハロゲン原子
を同時に導入することにより、従来この骨格で知られて
いる化合物に比へ抗菌力、特に臨床分離菌での抗菌力が
飛躍的に増強し、かつ抗炎症剤との併用による痙彎誘発
作用も認められない化合物を見い出し、本発明を完成さ
せた。

即ち、本発明は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を表わし、Ｒ３は水素原
子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、ハロゲノ低
級アルカノイル基又はカルボン酸エステル残基を表わし
、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を表わす。）で示される新規なチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘
導体及びその薬理学的に許容しつる塩に関するものであ
る。

本発明の前記−形成（Ｉ）中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ４で示
される低級アルキル基としては、たとえば、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、　５ｅｃ−ブチル基、　ｔｅｒｔ−ブチル基等が
挙げられ、Ｒ８で示される低級アルカノイル基としては
、たとえば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基
、ブチロイル基、トリメチルアセチル基等が、ハロゲノ
低級アルカノイル基としては、たとえば、フルオロアセ
チル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル
基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、トリクロ
ルアセチル基等が、カルボン酸エステル残基としては、
たとえば、ベンジルオキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、メトキシカルボニル基。

ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。

本発明の特に好ましい化合物としては、以下の様な化合
物が挙げられる。

７−　（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６
，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４
Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−
カルボン酸７−　（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−Ｉ
Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６゜８−ジフ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ。

４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−
（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カル
ボン酸７−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−
クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ
，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸７−　（（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６
，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４
Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−
カルボン酸７−　（（Ｓ’）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−
８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸エチル７−（（Ｓ）−３−アミノ−
１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル
−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，
２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル７−　（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３，２−ａ）キノリ
ン−３−カルボン酸８−クロロ−７−（（Ｓ）−３−ジ
メチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１
−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼ
ト（３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸８−クロロ
−６−フルオロ−１−メチル−７−（（Ｓ）−３−メチ
ルアミノ−１−ピロリジニル）４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ
−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カ
ルボン酸６．８−ジフルオロ−１−メチル−７−（（Ｓ
）−３−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキ
ソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸６．８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｓ）　−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロ
リジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２
−ａ）キノリン−３−カルボン酸８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４オキソ−７
−（（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピ
ロリジニル）　−１Ｈ，４Ｈ−（１，３〕チアセト（３
，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸７−　（（Ｓ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ
−１−メチル−４＝オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チ
アゼト（３，２−ａ）キノリン−３カルボン酸７−　（（Ｓ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−ピロリジニルツー８−クロロ−６−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ。

４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−６，
８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソＩＨ，４Ｈ−
（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カル
ボン酸本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しつる塩としては、酸付加塩又はアルカリ付加塩
が挙げられ、酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シ
ュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸。

マンデル酸、１０−カンファースルホン酸、酒石酸等の
有機酸塩が、アルカリ付加塩としては、たとえば、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、銀。

亜鉛、鉛、アンモニウム等の無機アルカリ塩、あるいは
、エタノールアミン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルエタノールア
ミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物は複数個の
不斉炭素原子を有し、光学活性体及びジアステレオマー
が存在し得るが、本発明にはこれらの化合物も包含され
る。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なチアゼトキ
ノリン−３−カルボン酸誘導体は種々の方法により製造
することができる。

本発明に係る化合物の製造方法の第一の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の一般式（Ｉ
Ｆ） ○ （式中、Ｒ１及びＲ２は前述と同意義を表わし、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす。）で示される７−ハロゲノチアゼトキノリン−３−カルボ
ン酸誘導体と、次の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ２及びＲ４
は前述と同意義を表わす。）で示されるピロリジン誘導
体とを、溶媒中塩基の存在下又は非存在下で反応させ、
必要に応じて加水分解させることにより製造することが
できる。

本発明の方法において使用される溶媒としては、反応を
阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえば、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツ
ール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニ
トリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
フオスホリツクトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ピリジ
ン、ピコリン、ルチジン、コリジン等の有機塩基あるい
はこれらの混合溶媒等か挙げられる。

本発明の方法において使用される塩基としては、たとえ
ば、トリエチルアミン、１．８−ジアザビシクロ（５，
４，０）−７−ウンデセン、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等か挙げられ、又、反応は水冷下から溶媒の還流温
度までの範囲で行われる。

又、加水分解はそれ自体公知の方法で、酸又はアルカリ
を用いて行われ、酸性加水分解には塩酸。

硫酸２発煙硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリを用い、こ
れら酸又はアルカリは水溶液、もしくは、メタノール、
エタノール、ｎ−ブタノール。

５ｅＣ−ブタノール、　ｔｅｒｔ−ブタノール等の溶液
、あるいは含水有機溶媒による溶液として反応に用いる
ことができ、反応は室温から溶媒の加熱還流温度下にお
いて行われる。

尚、本発明の方法において使用される前記一般式（Ｉｎ
）で示される７−ハロゲノチアゼトキノリン−３−カル
ボン酸誘導体は以下の様にして製造することができる。

（式中、Ｒ１及びＲ２は前述と同意義を表わす。）本発
明に係る化合物の製造方法の第二の様式によれば、前記
一般式（Ｉ）中、Ｒ２が塩素原子である化合物は、次の
一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ，、Ｒ，及びＲ４は前述と同意義を表わす。

）で示される化合物に塩素化剤を作用させ、必要に応じ
て加水分解させることにより製造することができる。

本発明の方法において使用される塩素化剤としては、た
とえば、塩素、スルフリルクロライド等が挙げられる。

又、使用される溶媒としては、たとえば、クロロホルム
、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、クロルス
ルホン酸、酢酸等が挙げられ、反応は水冷下から溶媒の
還流温度の範囲で行われる。

５ｅｃ−ブタノール、　ｔｅｒｔ−ブタノール等の溶液
、あるいは含水有機溶媒による溶液として反応に用いる
ことかでき、反応は室温から溶媒の加熱還流温度下にお
いて行われる。

この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規なチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体、及びそ
の薬理学的に許容しつる塩を有効成分とする合成抗菌剤
は、通常、カプセル剤９錠剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、
シロップ剤等の経口投与剤、あるいは注射剤、半割２点
眼剤、眼軟膏。

点耳剤又は外皮用剤として投与される。これらの製剤は
、薬理学的、製剤学的に許容しつる添加物を加え、常法
により製造できる。すなわち経口剤および半割にあって
は、賦形剤（乳糖、Ｄ−マンニトール、でんぷん、結晶
セルロース等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロース
、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、結合剤
（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤
（ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、コーティン
グ剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖等）
、基剤（ポリエチレングリコール。

ハードファツト等）等の製剤用成分が、注射剤あるいは
点眼１点耳剤にあっては水性あるいは用時溶解型剤型を
構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射用蒸留水、生
理食塩水、プロピレングリコール等）、ｐＨ調節剤（無
機又は有機の酸あるいは塩基）２等張化剤、安定化剤等
の製剤成分が、又、眼軟膏剤、外皮用剤にあっては、軟
膏剤、クリーム剤、貼付剤として適切な製剤成分（白色
ワセリン、マクロゴール、グリセリン、綿布等）が使用
される。

本則の治療患者への投与量は、患者の症状にもよるが、
通常成人の場合、−日量として、経口投与でｌＯ〜１０
００■程度、非経口投与で１〜５００■程度である。

作用以下、本発明化合物の優れた効果を示す一例として標準
画及び臨床分離菌の抗菌スペクトル、痙看誘発作用及び
急性毒性の結果を表１〜３に示す。

尚、対照薬物は以下の化合物を使用した。

対照薬物Ａ：塩酸シプロフロキサシン対照薬物Ｂ：次式カルボン酸（特開昭６３−１０７９９０号）対照薬物Ｃ
二次式で示される６、８−ジフルオロ−１−メチル−４−才キ
ソー７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３
）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸（
特開平１−２３０５８４号）対照薬物り二次式で示される６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（ｌ、３〕チア
ゼト［３，２−ａ〕キノリン−３−で示される７−（３
−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−ＩＨ。

４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸（特開昭６３−１０７９９０号）対照薬物Ｅ：二次式で示される７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６
，８−ジフルオロ−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３
）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸（
特開平１−２３０５８４号）１、抗菌スペクトル抗菌試験は、日本化学療法学会指定の方法（日本化学療
法学会雑誌、２９　（１）、７６　（１９８Ｉ）に準じ
て実施した。

結果を表１に示す。

本出願化合物は、対照薬物に比べ、特に臨床分離菌で優
れた抗菌作用を示した。

２、痙彎誘発作用ｄｄＹ系雄性マウス（５週齢、体重２１〜２５ｇ）に、
０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁した
フエンブフエン１００　ｍｇ／ｋｇを経口投与し、３０
分後に０゜５％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸
濁した被験化合物を腹腔的投与した。

結果を表２に示す。

本出願化合物は、抗炎症剤のフエンブフエンと併用して
も痙彎を誘発しなかった。

３、急性毒性試験生後４週齢のｄｄＹ系雄性マウスを実験に供した。

被験化合物は０．１規定水酸化ナトリウム水溶液に溶解
後、０．１規定塩酸水溶液で中和しマウスに静脈内投与
した。

結果を表３に示す。

本出願化合物は、対照薬Ａ（塩酸シプロフロキサシン）
と比べ、同等又はそれ以下の低毒性であった。

実施例以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するか、
本発明はこれらの例の特定の細部に限定されるものでは
ない。

ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣＩ２）６、９０−７．
２７（２Ｈ，ｍ）ｐｐｎ＋　　：参考例１２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニルイソチオシア
ネート２−クロロ−３，４−ジフルオロアニリン１７０ｇのト
リエチルアミン４３４−溶液に室温攪拌下、二硫化炭素
８６．３ｇを滴下し、２週間室温で攪拌する。析出結晶
を吸引ろ取し、エーテルで洗浄し、黄色結晶２３４ｇを
得る。この結晶１５６ｇ及びトリエチルアミン７０ｇの
ジクロロメタン４００ｍ１懸濁液に、内温−５〜５℃で
クロロ炭酸エチル４８−を滴下する。３０分間攪拌し、
反応液に氷水を加え、０〜１０°Ｃで濃塩酸６０−を滴
下する。塩化メチレン層を分取し、水、飽和食塩水で順
次洗浄後、脱水し、溶媒を留去する。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、　ｎ−ヘキサン）にて精
製後、減圧蒸留し、沸点１１３〜１１７℃（２２ｍｍＨ
ｇ）の無色液体５８ｇを得る。

参考例１の方法に準拠して、参考例２及び３の化合物を
得る。

参考例２２．３．４−１リフルオロフエニルイソチオシアネート性状　無色液体沸点　７０〜ｂＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣＩｓ）　　ｐｐ［ｎ　’
６、７３−７．１５（２Ｈ，ｍ）参考例３３．４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート性状　無色液体沸点　１０７〜１１０°Ｃ／　３５　ｍｍＨｇＮＭＲス
ペクトル　δ（ＣＤＣＩｓ）　　Ｉ’ｐｍ　’６．６７
−７．３３（３Ｈ，ｍ）参考例４８−１０ロー６．７−ジフルオロ−４−！＝ドロキシー
２−（メトキシメチルチオ）キノリン−３−カルボン酸
エチルマロン酸ジエチル４５ｇの無水テトラヒドロフラン５０
０ｍ＆’溶液に、水冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム
１１．２ｇを加え１５分間攪拌する。

室温下、２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニルイソ
チオシアネート５７ｇを加え、１５分間攪拌する。さら
に同温下、クロロメチルメチルエーテル２２．５ｇを加
え、１５分間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に水
を加えクロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水、
飽和食塩水で順次洗浄し、脱水後、溶媒を留去し、淡黄
色粗液体１１５ｇを得る。この液体を、減圧下、外温１
７０〜１７５°Ｃで１５分間加熱攪拌する。冷浸、得ら
れた結晶をエタノールで洗浄し、エタノールから再結晶
して、融点１０５〜１０８℃の無色針状晶６０ｇを得る
。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣＩｓ）　　Ｉ）ｌ１ｍ　
：１、５５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　３．４８（
３Ｈ，Ｓ）、　４．５６（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈ２）、　５．５４（２Ｈ，Ｓ）、　７．８５（
ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．８Ｈｚ）参考例４の方法に準
拠して、参考例５及び６の化合物を得る。

参考例５６．７．８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−（メ
トキシメチルチオ）キノリン−３−カルボン酸エチル性状　淡黄色針状晶　（ＥｔＯＨ）融点　９１〜９４℃ ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　ｐｐＨｌ
　：１、３５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　３．３２
（３Ｈ，Ｓ）、　４．３８（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．４４（２Ｈ，ｓ）、　７．９２（
ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝１０．５゜８、２Ｈｚ）参考例６６．７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−（メトキシ
メチルチオ）キノリン−３−カルボン酸エチル性状　無色結晶　（ＡｃＯＥｔ）融点　１２３〜１２７℃ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣＩｓ）　　ｐｐＯ］　：
１、５４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．４６（３
Ｈ，ｓ）、　４．５６（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈ２）、　５．４５（２Ｈ，Ｓ）、　７．５５（
ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１１．７Ｈｚ）。

７、９１（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．５．８．５Ｈｚ）
る。結晶を水洗後、アセトニトリルから再結晶し、融点
１２５〜１３０°Ｃ（分解）の淡黄色針状晶１１．２ｇ
を得る。

ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１ｍ）　　　［）Ｉ）
ｍ　：１、５４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．５
６（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．３０（２Ｈ，ｓ
）、　７．９１　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．８Ｈｚ）
参考例７の方法に準拠して、参考例８及び９の化合物を
得る。

参考例７８−クロロ−６，７〜ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２
−メルカプトキノリン−３−カルボン酸エチル８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２
−（メトキシメチルチオ）キノリン−３カルボン酸エチ
ル１５．７ｇの１，４−ジオキサン１２５ｒｎｌ溶液に
、４０°Ｃて攪拌下、濃塩酸９５−を滴下する。同温で
１時間攪拌後、反応液を水５００ｒｎｌ中に注ぎ込み、
析出結晶を吸引ろ取す参考例８６．７．８−１リフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メル
カプトキノリン−３−カルボン酸エチル性状　黄色結晶
　（ＤＭＦ−ＥｔＯＨ）融点　１８８〜１９０°Ｃ（分
解）ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　ｌ）Ｉ）
ｍ　：１、２８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．２
６（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

７、８３（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝１１．７．５．２．５
Ｈｚ）参考例９６．７−ジフルオロ−４−ヒドロ牛シー２−メルカプト
キノリン−３−カルボン酸エチル性状　黄色針状晶　（
ＤＭＦ−ＥｔＯＩ（）融点　２０１〜２０３℃（分解）ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　ｐｐｍ１
’、　２９（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　４．２
７（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

７．５３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１　ｉ、　５．７．５ｆ
（ｚ）、　８．００（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１１、８．５
Ｈｚ）参考例１０８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）
キノリン−３−カルボン酸エチル１．１−ジブロモエタ
ン１３．７ｇ、炭酸カリウム９．５ｇ及びヨウ化カリウ
ム５．７ｇのＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド６〇−懸濁液に１１０〜１１
５°Ｃで加熱攪拌下、８−クロロ−６，７−ジフルオロ
−４−ヒドロキシ−２−メルカプトキノリン−３−カル
ボン酸エチル１１．１ｇのＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２４０ｄ溶液を２時間かけて
滴下する。同温で３０分間攪拌し、溶媒を減圧留去する
。残渣に水を加え析出結晶を吸引濾取する。得られた結
晶をカラムクロマトグラフィ＝（シリカゲル、クロロホ
ルム）にて精製し、クロロホルム−ジエチルエーテルの
混液から再結晶して、融点１９１〜１９４℃の無色針状
晶を得る。

ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１ｍ）　　　Ｉ）ｐｍ
　：１、４１　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．２
７（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．３９（２Ｈ，ｑ
、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．３３（ＩＩ（、Ｑ、　Ｊ＝６
Ｈｚ）、　８．２２（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝１０．８Ｈｚ）参考例１０の方法に準拠して、参考例１１及び１２の化
合物を得る。

参考例１１６．７．８−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸エチル性状　無色針状晶　（ＤＭＦ
）融点　２０６〜２１０°ＣＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）　　ｐｐｍ　
：１、２７（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．０６（
３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６．３Ｈ２）。

４、２１　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．２６（
ＩＨ，ｑｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ）。

７、８４（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝１０．５．７．５．２
．５Ｈｚ）参考例１２６．７−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，
４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸エチル性状　無色針状晶　（ＤＭＦ）融点　１９７〜１９９°ＣＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　ｌ）ｌ）
ｍｌ、２７（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　２．０
８（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

４、１９（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　６．１２
（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

７、６７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１１．６．５Ｈｚ）、　
７．９４（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１１、８．５Ｈｚ）参考例１３６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７（３−トリ
フルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−ＬＨ，
４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸エチル６．７−ジフルオロ−１−メチル−
４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２
−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル１．００ｇ、３
−トリフルオロアセチルアミノピロリジン塩酸塩２．１
ｇ、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）−７−ウン
デセン１．４６ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２
０−の混合物を室温で７２時間攪拌する。反応溶媒を減
圧留去し、残渣をメタノール２０−に懸濁させ、水３０
ｒｎＩを加える。析出結晶を濾取し、１．２２ｇの目的
化合物を淡灰色結晶として得る。クロロホルム−エタノ
ール混液から再結晶して、融点２５５〜２５７℃（分解
）の無色結晶を得る。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣＩｓ）　　　Ｉｌｐ［ｎ
　：１、３６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．０１
（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．００２、４５（２
Ｈ，ｍ）、　３．２０−４．９３（５Ｈ，ｍ）、　４．
３１　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．４９−５．９７（２Ｈ，ｍ）、　
７．４３．７．５０（ｔｏｔａｌＩＨ，ｅａｃｈ　ｄ、
　Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、　８．８０−９．３３（ＩＨ，
ｍ）参考例１３の方法に準拠して、参考例１４〜１９の
化合物を得る。

参考例１４６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）
−３−）リフルオロアセチルアミノ−１ピロリジニル）
−１Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノ
リン−３−カルボン酸エチル（Ｓ）−３−）リフルオロアセチルアミノピロリジン塩
酸塩（（α）　ｏ’−２８，６°（ｃ＝１．ＭｅＯＨ）
）を用い、標記化合物を得る。

性状　淡灰色結晶　（ＣＨＣＩｓ−ＥｔＯＨ）融点　２
５９〜２６１’Ｃ（分解）ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）　　Ｉ）ｌ）
ｍ　：１、２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８
７−２．４５（２Ｈ，ｍ）、　２．０４（３Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝６Ｈ２）、　３．３６−４．６４（５Ｈ，ｍ）、　
４．１７（２Ｈ。

Ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．１２（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６
Ｈｚ）、　６．３３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．６２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５
Ｈｚ）、　９．４７”９．７３（ＩＨ，ｍ）。

参考例１５７　　　（（Ｓ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１
−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１゜３〕チアゼ
ト（３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｓ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）ピロリジン〔〔α〕Δ０−２１．６°（ｃ＝１．Ｅｔ
ＯＨ））を用い、標記化合物を得る。

性状　無色プリズム晶　（ＣＨ，ＣＮ）融点　２４２〜
２４５℃（分解）ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）　　ｐＩ）ｍ
　：１、２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４０
（９Ｈ，ｓ）、　１．８０−２．２０（２Ｈ，ｍ）、　
２．０４（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ２）、　３．１０−３
．８４（５Ｈ。

ｍ）、　４．１７（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．
１２（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

６、２９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２）、　７．００（Ｉ
Ｈ，ｂｒ）、　７．６０（ＩＨ。

ｄ、Ｊ・１ｓＨｚ）参考例１６７−　（（Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−ピロリジニルツー６−フルオロ−１−
メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１゜３〕チアゼト
（３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）ピロリジン〔〔α〕乙０＋２１．４°（ｃ＝１．　Ｅ
ｔＯＨ））を用い、標記化合物を得る。

性状　淡赤色針状晶　（ＣＨ，ＣＮ）融点　２４２〜２４５°Ｃ（分解）ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）　　ｐｌ）ｍ
　：１、２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　１．４０
（９Ｈ，Ｓ）、　１．８０−２．２０（２Ｈ，ｍ）、　
２．０３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．１０−３
．８５（５Ｈ。

ｍ）、　４．１７（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７）１ｚ）、　６
．１２（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

６、２８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　６．９８
（ＩＨ，ｂｒ）、　７．６０（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ）参考例１７７−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）＝６−
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ。

４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸エチル３−ジメチルアミノピロリジンを用い、標記化合物を得
る。

性状　無色針状晶　（ＣＨ，ＣＮ）融点　２２４〜２２７℃（分解）ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　Ｉ）ｐ１
＋１　：１、２４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　ｉ、
　６０−２．００（２Ｈ，ｎ＋）、　２．０４（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．２２（６Ｈ，ｓ）、　２．
７０−３．８０（５Ｈ，ｍ）。

４、１６（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．１１（Ｉ
Ｈ，ｑ、　Ｊ＝６１（ｚ）、　６．３２（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．５９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５
Ｈｚ）参考例１８７−　（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，
４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸エチル（Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリ
ジン〔〔α）　ｏ’−１２，９°（ｃ＝１．ＭｅＯＨ）
）を用い、標記化合物を得る。

性状　無色結晶　（ＥｔＯＨ−Ｅｔ、０）融点　２１９
〜２２２℃（分解）ＮＭＲスペクトル６　（ＣＤＣＩｓ）　　　９９ｍ　：
１、３８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．７２−３
．９２（７Ｈ，ＩＯ）、　２．０６゜２．０７（ｔｏｔ
ａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３５（
６Ｈ，ｓ）。

４、３４（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．７０−６
．００（２Ｈ，Ｉｎ）、　７．８２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
＝１５．０．５ｆ（ｚ）参考例１９７−　（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−Ｉ−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，
４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸エチル（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−Ｉ−
ピロリジン〔（α）　Ｍ’＋１２．８°（ｃｍ１．Ｍｅ
ＯＨ））を用い、標記化合物を得る。

性状　無色結晶　（ＥｔＯＨ−Ｅｔ　２０）融点　２２
３〜２２６℃（分解）ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣＩ□）　　　ｐｐＩｌｌ
ｌ、　３９（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　１．８４−
３．８８（７Ｈ，ｍ）、　２．１０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
６．５Ｈｚ）、　２．４０（６Ｈ，ｓ）、　４．３５（
２８，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．７２−６．０４（２
Ｈ，ｍ）、　７．８６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４．５Ｈｚ
）実施例１８−クロロ−６−フルオロ−■−メチルー４−オキソ−
７−（、（Ｓ）−３−）リフルオロアセチルアミノ−１
−ピロリジニル）−ＬＨ，４Ｈ−（１，３〕チアゼト（
３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル６−フルオロ−１−メチル−４−才キソー７−（（Ｓ）
−３−）リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル
’）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）
キノリン−３−カルボン酸エチル３．８１ｇのジクロロ
メタン１５０−懸濁液に室温攪拌下、スルフリルクロリ
ド０．７２ｍ１を滴下し、１０分間攪拌する。反応液を
４回水洗し、乾燥後溶媒を留去する。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノー
ル＝３０：１）に付し、標記化合物２．７７ｇを得る。

酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混液から再結晶し
て、融点１５３〜１５６℃の淡黄色結晶を得る。

ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７１０　、１６０２ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣＩり　　　Ｉ）Ｉ）ｍ　
’１、４０（３Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８８−
２．６０（２Ｈ，ＩＩ＋）、　２．２１゜２、２２（ｔ
ｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３
．１６−４．８２（５Ｈ，ｍ）、　４．３６．４．３７
（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

６、３４．６．３５（ｔｏｔａｌ　ＩＨ，ｅａｃｈ　ｑ
、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．００−７、５２（ＩＨ，ｍ）
、　７．９０．７．９７（ｔｏｔａｌ　１）１．　ｅａ
ｃｈ　ｄ。

Ｊ＝１３Ｈｚ）本化合物は、ジアステレオマーの混合物であり、異性体
Ａ（保持時間：１５．４分）と異性体Ｂ（保持時間：Ｉ
７．５分）の混合比は、以下のＨＰＬＣ条件で約５３：
４７である。

カラム：　ＳＵＭＩＰＡＸ　０Ａ−３１００φ４．６ｍ
ｍ　Ｘ　２５０ｍｍ移動相：メタノール流速：０．５ｒｎｌ／分検出器；紫外部吸光光度計（２８７ｎｍ　）実施例２８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−才キソー
７−　（（Ｓ）−３−）リフルオロアセチルアミノ−１
−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３〕チアゼト（
３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）
−３−）リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル
）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３）チアゼト（３，２−ａ）キ
ノリン−３−カルボン酸エチル１．５０ｇのクロルスル
ホン酸４．０ｍｌ溶液にヨウ素片を加え、水冷攪拌上塩
素ガスを１時間通じる。反応液を、氷水中に注ぎクロロ
ホルムで抽出する。抽出液を炭酸カリウム水溶液及び水
で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール
＝５０：Ｉ）に付し、１．６１ｇの標記化合物を得る。

本結晶を酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混液から
再結晶し、淡黄色結晶を得る。本化合物は実施例１で得
られた化合物と各種スペクトルデータ及び融点が一致し
た。

実施例１及び２の方法に準拠し、実施例３〜８の化合物
を得る。

実施例３８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−（３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ
）キノリン−３−カルボン酸エチル性状　無色プリズム晶　（ＡｃＯＥｔ−ｉｓｏ−Ｐｒｚ
Ｏ）融点　１８５〜１８８℃ ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７１０　　１６０４ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１ｉ）　ｐｐｍ　：１
、４０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．９０−２．
７０（２Ｈ，ｍ）、　２．２３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、　３．１８−４．８２（５Ｈ，ｍ）、　４．３８
（２Ｈ。

ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．３６（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６
Ｈｚ）、　６．８０−７．４０（ＩＨ。

ｂｒ　ｓ）、７．９７．８．０１（ｔｏｔａｌ　　ＩＨ
，ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）実施例４７−　（（Ｓ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−ピロリジニル〕−８−クロロ−６−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ。

４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸エチル性状　無色針状晶　（ＣＨ，ＣＮ）融点　１１５〜１１８℃ ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７１６　、１６０２ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　ＰＩ）ｍ
　：１、２６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４０
（９Ｈ，ｓ）、　１．５８−２．４４（２Ｈ，ａｔ）、
　２．１１　（３１（、ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．１
４−３．９９（５Ｈ，ｍ）。

４、２０（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．４６（Ｉ
Ｈ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．９０−７、１１（ＩＨ
，ｂｒ）、　７．７３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）比
旋光度〔α〕乙’　　＋２４０．６°（Ｃ＝０．１．　
ＣＨＣｌ１）実施例５７−　（（Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−ピロリジニル〕−８−クロロ−６−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ。

４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸エチル性状　無色結晶　（ＡｃＯＥｔ−Ｅｔ２０）融点　１７
４〜１７７℃（分解）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７１０　、１６０ＯＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣＩり　　ｐｐｍ　：１
、４１（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４６．１．
４７（ｔｏｔａｌ　９Ｂ。

ｅａｃｈ　ｓ）、　１．６０−２．５５（２８，ｍ）、
　２．２１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６ｔ（ｚ）。

３、０２−４．９３（５Ｈ，ｍ）、　４．３８（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．３６（ＩＨ，ｑ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　８．０１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ
）実施例６８−クロロ−７−（３−ジメチルアミノ−１ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，
４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸エチル性状　淡黄色結晶　（ＡｃＯＥｔ−
ｉｓｏ−Ｐｒ、０）融点　１２８〜１２９．４℃ ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７３２．１６７８．１６２８．１６０ＯＮＭＲスペクト
ル　δ　（ＣＤＣ１３）　　ＰＩｌｍ　：１、４０（３
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．７０−４．２０（７Ｈ
，ｍ）、　２．２０゜２、２２（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅ
ａｃｈ　ｄ、　Ｊ＝６）１ｚ）、　２．３８．２．３９
（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ）、　４．３８（２
Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．３５（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、８．ＯＬ、８．０３（ｔｏｔａｌ　　ＩＨ，
ｅａｃｈ　ｄ。

Ｊ＝１３．５Ｈｚ）実施例７８−クロロ−７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−１−
ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キ
ノリン−３−カルボン酸エチル性状　淡褐色針状晶　（ＡｃＯＥｔ）融点　１３１〜１３３℃ ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　　
：１７３８．１６７４．１６２８．１６０２ＮＭＲスペ
クトル　δ（ＣＤＣ１ｇ）　　Ｉ）Ｉ）ｍ　：１、４１
　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．７０−４．２０
（７Ｈ，ｍ）、　２．２０゜２．２２（ｔｏｔａｌ　　
３Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３６（６Ｈ。

ｓ）、　４．３８（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．
３５（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

７．９８．８．０１（ｔｏｔａｌ　　ＩＨ，ｅａｃｈ　
ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）実施例８８−クロロ−７−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−１−
ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キ
ノリン−３−カルボン酸エチル性状　淡褐色針状晶　（ＡｃＯＥｔ）融点　１３２〜１３４℃ ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　　
：１７３８　、１６７４．１６２８．１６０２ＮＭＲス
ペクトル　δ（ＣＤＣＩり　　ｐｐｍ　：１、４１　（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　１．７０−４．１２（７
Ｈ，ｍ）、　２．２０゜２．２２（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，
ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３４（６Ｈ。

７．９８．８．００（ｔｏｔａｌ　　ＩＨ，ｅａｃｈ　
ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）実施例９６．８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｓ）−３−）リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−
ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル６．７．８−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３゜２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸エチル１．　３４ｇ、（Ｓ）−３〜
トリフルオロアセチルアミノピロリジン塩酸塩（（（Ｚ
）　Ｍ’−２８，６°（ｃｍ１．　ＭｅＯＨ））２．６
６ｇ、１．８−ジアザビシクロ（５，４゜０〕−７−ウ
ンデセン１．８０ｇ及びＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド３０−の混合物を５時間室温にて攪拌する。溶媒を減
圧留去し、残渣に水を加え、析出結晶を濾取後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝８：２）に付す。流出物を減圧留去し、メタノー
ルから再結晶して、融点２１９〜２２４°Ｃの淡黄色針
状晶０．８０ｇを得る。

ＪＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：１７
２２　、１６０２ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　Ｉ）ｐ
ｍ　　：１、２６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　１．
８４−２．４０（２Ｈ，ｍ）、　２．０３（３Ｈ，ｄｄ
、　Ｊ＝６．３Ｈ２）、　３．４６−４．６０（５Ｈ，
ｍ＞、　４．１８（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．
１４（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．２．５Ｈｚ）、　７．４
８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４．５．１．５Ｈｚ）、　９
．４２−９．６８（ＩＨ，ｂｒ）比旋光度〔α〕３°　
−１２１，５°（ｃｍ０．１．　ＣＨＣｌ５）性状　無
色結晶　（ＣＨＣＩｓ−ＡｃＯＥｔ）融点　２３５〜２
３７°ＣＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：
１７１６　、　１６０４ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣＩｓ）　　　ｐｌ）ｆ
ｎ　：１、３５．１．３７（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃ
ｈ　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．０２（３Ｈ，ｄｄ、　
Ｊ＝６．２．５Ｈｚ）、　１．９１−２．５１　（２Ｈ
，ＩＩ＋）、　３．４１−４．９０（５Ｈ，ｍ）、　４
．２４．４．３０（ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ｅａｃｈ　ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．６５−６．１０（ＩＨ，ｍ）、　
７．２０−７．５７（ＩＨ，ｍ）。

８．７５−９．３３（ＩＨ，ｍ）実施例９の方法に準拠し、実施例１θ〜２２の化合物を
得る。

実施例１０６．８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−１Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノ
リン−３−カルボン酸エチ実施例１１７−　（（Ｓ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ
−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チ
アゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｓ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）ピロリジン〔〔α〕３０〜２１．６°（ｃｍｌ、Ｅｔ
ＯＨ）　）を用い、標記化合物を得る。

性状　淡黄色結晶　（ＣＨＣＩＩ−Ｅｔ！０）融点　１
７９〜１８０℃ ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：
１７１４　、１６１ＯＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１＊）　　　Ｉ）ｐ［
Ｉｌ　’１、３９（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　１．
４６（９Ｈ，Ｓ）、　１．７０−２．３２（２Ｈ，ｍ）
、　２．０９（３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　３
．４０−４．４０（５Ｈ，ｍ）、　４．３６（２Ｈ，ｑ
、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．９０−５．２０（ＩＨ。

ｂｒ）、　５．８０−６．１０（ＩＨ，ｍ）、　７．６
９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４．５゜２Ｈｚ）比旋光度（（Ｚ）　ｇ”　　＋８１．７°（ｃｍ０．１
．　ＣＨＣｌａ）ノ）ピロリジン〔〔α〕も’　＋２１
．４°（ｃｍ１．　ＥｔＯＨ）　）を用い、標記化合物
を得る。

性状　淡黄色結晶　（ＣＨＣＩＩ−Ｅｔ、０）融点　１
７４〜１７６°ＣＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
７１４　、１６０８ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１ｘ）　　　ｐｐｍ　
：１、３９（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４６（
９Ｈ，ｓ）、　１．７６−２．３４（２Ｈ，ｍ）、　２
．１０（３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　３．４０
−４．４０（５Ｈ，ＩＩ＋）、　４．３６（２Ｈ，ｑ、
　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．８０−５．１０（ＩＨ。

ｂｒ）、　５．８０−６．１０（ＩＨ，ｍ）、　７．７
３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４．５゜２Ｈｚ）実施例１２７−（（Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−
１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チア
ゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ実
施例１３７−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−６，
８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ
−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カ
ルボン酸エチル性状　淡黄色結晶　（ＡｃＯＥｔ）融点　１７４〜１７８°ＣＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：
１６７２　、　１６３６　、　１６０８ＮＭＲスペクト
ル　δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　Ｉ）Ｉｌ［Ｄ　：１、２
５（３）１．　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．６０−３．
８５（７Ｈ，ｍ）、　２．０２（３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６
．３Ｈｚ）、　２．２１　（６Ｈ，Ｓ）、　４．１８（
２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．１４（ＩＨ，Ｑｄ、　Ｊ＝６．２
．５Ｈｚ）、　７．４７（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝１４．５．２Ｈｚ）実施例１４７−　（（Ｓ）−ａ−ジメチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３，２−ａ）キノリ
ン−３−カルボン酸エチル（Ｓ）−３−ジメチルアミノ
ピロリジン〔（α）　Ｍ’−１２，９°（ｃｍ１．Ｍｅ
ＯＨ）　）を用い、標記化合物を得る。

性状　淡褐色結晶　（ＡｃＯＥｔ）融点　１６３〜１６４℃ ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’１６６
８　、　１６３６　、　１６１ＯＮＭＲスペクトル　δ
（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　Ｉ）Ｉ）ｍ　：１、２６（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．６０−３．９０（７Ｈ，
ｍ）、　２．０２（３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、
　２．２０（６Ｈ，ｓ）、　４．１８（２Ｈ，Ｑ。

Ｊ＝７Ｈ２）、　６．１３（ＩＨ，ｑｄ、　Ｊ＝６．２
Ｈｚ）、　７．４５（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１４．５．２Ｈｚ）実施例１５７−　（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔Ｃ２ａ）キノリン−
３−カルボン酸エチル（Ｒ）−３−ジメチルアミノピロ
リジン〔〔α）　Ａ０＋１２．８°（ｃｍ１．　ＭｅＯ
Ｈ））を用い、標記化合物を得る。

性状　淡褐色結晶　（ＡｃＯＥｔ）融点　１６５〜１６８°ＣＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：１
６６８　、１６３６　、１６１２ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　ｐｌ）
ｍ　：１、２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．６
０−３．９７（７Ｈ，ｍ）、　２．０２（３Ｈ，ｄｄ、
　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　２．２０（６Ｈ，ｓ）、　４．
１８（２Ｈ，Ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．１５（ＩＨ，ｑｄ、　Ｊ＝６．２
Ｈ２）、　７．４８（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１４．５．２Ｈｚ）実施例ｌ６８−クロロ−６−フルオロ−Ｉ−メチル−４−オキソー
７−　（３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−
ａ）キノリン−３−カルボン酸エチルここで得られた化合物は実施例３の化合物と各種スペク
トルデータ及び融点が一致した。

実施例１７８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−（（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル’）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３〕チアゼト（
３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル（Ｓ）−３−）リフルオロアセチルアミノピロリジン塩
酸塩（（（Ｋ）　ｇ’−２８，６°（Ｃ＝１．　ＭｅＯ
Ｈ）　）を用い、標記化合物を得る。

ここで得られた化合物は実施例１の化合物と各種スペク
トルデータ及び融点が一致した。

実施例１８７−　（（Ｓ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−ピロリジニル〕−８−クロロ−６−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ。

４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸エチル（Ｓ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）ピロリジン〔〔α〕こＯ〜２１．６°（ｃ＝１．εｔ
Ｏ）（））を用い、標記化合物を得る。

ここで得られた化合物は実施例４の化合物と各種スペク
トルデータ及び融点が一致した。

実施例１９７　　　（（Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−８−クロロ−６−
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ。

４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸エチル（Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）ピロルジン〔〔α〕呂’＋２１．４°（ｃ＝１．　Ｅ
ｔＯＨ））を用い、標記化合物を得る。

ここで得られた化合物は実施例５の化合物と各種スペク
トルデータ及び融点が一致した。

８−クロロ−７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−１−
ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−ＩＨ，４Ｈ−［１，３）チアゼト（３，２−ａ）キ
ノリン−３−カルボン酸エチル（Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン〔〔α）　Ａｏ
−１２，’９°（ｃ＝１．　ＭｅＯＨ）　）を用い、標
記化合物を得る。

ここで得られた化合物は実施例７の化合物と各種スペク
トルデータ及び融点が一致した。

実施例２０８−クロロ−７−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ
，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸エチル二二で得られた化合物は実施例６
の化合物と各種スペクトルデータ及び融点が一致した。

実施例２２８−クロロ−７−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−１−
ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キ
ノリン−３−カルボン酸エチル（Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン〔〔α）　ｇ０
＋１２．８°（ｃ＝１．　ＭｅＯＨ））を用い、標記化
合物を実施例２１得る。

ここで得られた化合物は実施例８の化合物と各種スペク
トルデータ及び融点が一致した。

実施例２３７−　（（Ｓ）−３−アミノ−Ｉ−ピロリジニル）−６
，８−ジフルオロ−■−メチルー４−オキソーＩＨ，４
Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−
カルボン酸エチル７−　（（Ｓ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ
−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チ
アゼトＩ：３．　２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エ
チル０．４０ｇと濃塩酸４．０ｄの混合物を８０°Ｃで
１０分間加熱攪拌する。反応液を２０％水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和し、析出結晶を濾取して標記化合物０．
２９ｇを得る。

エタノールから再結晶して、融点２２５〜２３０℃（分
解）の淡褐色結晶を得る。

ＩＲスペクトル　Ｌ／　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　
：１７１６　　　１６３４ＮＭＲスペクトル　δ　　（ＣＤｓＯＤ）　　ｐｉ）ｍ
　：１．３５，１．３８（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ
　ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９３−２、４８（５Ｈ，ｍ）
、　３．５０−４．４８（７Ｈ，［１１）、　５．９２
−６．１９（１Ｂ、　ｍ）、　７．１８−７．５２（Ｉ
Ｈ，ｍ）比旋光度（（Ｚ：ｌ　ｇｏ−１４０，９°（ｃ
ｍ０．１．　ＭｅＯＨ）実施例２３の方法に準拠し、実
施例２４〜２６の化合物を得る。

実施例２４７−　（（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６
，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４
Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−
カルボン酸エチル性状　淡灰色プリズム晶　（ＥｔＯＨ）融点　２１８〜
２２３℃（分解）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：
１７１２　　１６３４ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯｄｓ）　ｐｐｍ　：
１、２６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８７−２
．３８（２Ｈ，ｍ）、　２．０４（３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝
６．３Ｈｚ）、　３．３０−４．１０（５Ｈ，ｍ）、　
４．１９（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．００−６
．３０（ＩＨ，ｍ）、７．５０（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝１４．５．１．５Ｈｚ）実施例２５７−　（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−Ｉ
Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸エチル性状　淡黄色結晶　（Ｃ）ｌｃ
１２−Ｅｔ２０）融点　１４２〜１４７’Ｃ（分解） ■Ｒスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：
１７２４　　１６０２ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　ｐｐｍ　
：１、２６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．６０−
２．００（２Ｈ，ｍ）、　２．１１（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
６）１ｚ）、　３．００−４．００（５Ｈ，ｍ）、　４
．２０（２Ｈ。

ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．４５（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６
Ｈｚ）、　７．７３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈ２）比旋光度〔α〕乙’　　−２１，１°（ｃｍ０．１．　
ＤＭＦ）本化合物は、ジアステレオマーの混合物であり
、異性体Ａ（保持時間：１０．５分）と異性体Ｂ（保持
時間：１１．７分）の混合比は、以下のＨＰＬＣ条件で
約に１である。

カラム：　ＴＳＫ　ｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭφ４．６
ｍｍ　Ｘ　１５０ｍｍ移動相：メタノール：リン酸緩衝
液（３：　４）（０，０５Ｍの１−ペンタンスルホン酸
ナトリウムを含む）流速：１．０ｒｎｌ／分検出器二紫外部吸光光度計（２８７ｎｍ　）実施例２６７−　（（Ｒ）　−３−アミノ−１−ピロリジニル）−
８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸エチル性状　淡黄色結晶　（ＣＨＣ
ｌ、）融点　１２６〜１３１℃（分解）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：
１７２８　　１６０２ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　ｌ）ｐｍ
　’１．２６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．６０
−２．０３（２Ｈ，ｍ）、　２．１１（３Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝６Ｈｚ）、　２．８０−４．０１（７Ｈ，ｍ）、　４
．２０（２Ｈ。

ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．４４（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６
Ｈｚ）、　７．７１　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ）実施例２７７−　（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）６．
８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソＩＨ，４Ｈ−
（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カル
ボン酸７−　（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）６．
８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソＩＨ，４Ｈ−
（１，３）チアゼト（３，２−ａｌｌキノリン−３−カ
ルボン酸エチル０．　９６ｇ、　　８５％水酸化カリウ
ム０．　８０　ｇ、　ｔｅｒｔ−ブタノール３．０イ及
び水９．　０１ｒＬＩの混合物を５０°Ｃで２時間加熱
攪拌する。冷後反応液を１０％塩酸で中和し、析出結晶
を濾取して標記化合物０．７５ｇを得る。水−メタノー
ル混液から再結晶して、融点２２０〜２２５℃（分解）
の淡褐色結晶を得る。

ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：６
０６ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　ｐｐｍ　
：１、５０−２．２４（２Ｈ，ｍ）、　２．０９（３Ｈ
，ｄｄ、　Ｊ＝６．５．３Ｈｚ）。

３、２０−４．０８（５Ｈ，ｍ）、　６．２６−６、５
４（ＩＩ（、ｌ１ｌ）、　７．５９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
＝１４．５．２Ｈｚ）本化合物は、ジアステレオマーの
混合物であり、異性体Ａ（保持時間：１４．０分）と異
性体Ｂ（保持時間：１６．６分）の混合比は、以下のＨ
ＰＬＣ条件で約５１　：４９である。

カラム：　ＴＳＫ　ｇｅｉ　ＯＤＳ−８０ＴＭφ４．６
ｍ＋ｎＸ　１５０ｍｍ移動相：　６ｍＭのし一イソロイ
シン及び３ｍＭの硫酸銅水溶液：メタノール（４：　１
）流速：１．Ｏｍｊ／分検出器：紫外部吸光光度計（２８７ｎｍ　）実施例２７
の方法に準拠し、実施例２８〜３０の化合物を得る。

実施例２８７−　（（Ｒ）　−３−アミノ−１−ピロリジニル）−
６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソＩＨ，４
Ｈ−ＣＩ、３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−
カルボン酸実施例２４の化合物を用い、標記化合物を得る。

性状　淡灰色結晶　（Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ）融点　２２０
〜２２５℃（分解）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：６
０２ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　Ｉ）ｐＨ
ｌ　’１、５０−２．３７（２Ｈ，ｍ）、　２．０９（
３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６．３．５Ｈｚ）。

３、２４−４．１０（５Ｈ，ｍ）、　６．２０−６．５
２（ＩＨ，ｒａ）、　７．５４（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１
４．５．１．５Ｈｚ）実施例２９７−　（（Ｓ）　−３−アミノ−１−ピロリジニル）−
８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸実施例２５の化合物を用い、標記化合物を得る。

性状　黄色結晶　（ＨｚＯ）融点　３００°Ｃ以上ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　：５
９８ＮＭＲスペクトル　δ　　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　ｐｐｍ
　’１、６０−２．０５（２Ｈ，ｍ）、　２．１７（３
８，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．０１４、９８（７ｆ（
、ｍ）、　６．６６（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ＞、　７
．７８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ）比旋光度（α）　ｇ’　＋５２．０°（ｃｍ０．１．　
Ｏ，１ＮＮａＯＨ）本化合物は、ジアステレオマーの混
合物であり、異性体Ａ（保持時間：１４．２分）と異性
体Ｂ（保持時間：１６．０分）の混合比は、以下のＨＰ
ＬＣ条件で約５９　：　４．１である。

カラム：　ＴＳＫ　ｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭφ４．６
ｍｍ　Ｘ　１５０ｍｍ移動相ニアセトニトリル：ｐＨ２
，５リン酸緩衝液（１：４）（０，０５Ｍの１−ペンタ
ンスルホン酸ナトリウムを含む）流速：１．Ｏｍｊ／分検出器：紫外部吸光光度計（２８７ｎｍ　）実施例３０７−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）８−ク
ロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，
４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸実施例２６の化合物を用い、標記化合物を得る。

性状　黄色結晶　（Ｈ，０）融点　３００°Ｃ以上ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：
５９８ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　ｐｐｍ　
：１、６０−２．０１（２Ｈ，ｍ）、　２．１６（３Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．９８−４、８２（７Ｈ，
ｍ）、　６．６６（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈ２）、　７．
７８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈ２）実施例３１７−　（（Ｓ）　−３−アミノ−１−ピロリジニル）＝
８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４オキソ−Ｉ
Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−（（Ｓ）−３−）リフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−（１，３〕チアゼト（３
，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル１．９０ｇ
、８５％水酸化カリウム１．　２３ｇ、　ｔｅｒｔ−ブ
タノール６．０ｒｎｌ及び水１２ｍ１の混合物を室温で
５時間攪拌する。反応液を水性酢酸で中和し、析出結晶
を濾取抜水から再結晶すると、黄色結晶０．５１ｇを得
る。

ここで得られた化合物は、実施例２９の化合物と各種ス
ペクトルデータ及び融点が一致した。

実施例３１の方法に準拠し、実施例３２〜３４の化合物
を得る。

実施例３２７−　（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６
，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４
Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−
カルボン酸実施例９の化合物を用い、標記化合物を得る。

ここで得られた化合物は実施例２７の化合物と各種スペ
クトルデータ及び融点が一致した。

実施例３３７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６゜８−ジフ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ。

４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３
−カルボン酸実施例１０の化合物を用い、標記化合物を得る。

性状　淡黄色結晶　（Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ）融点　２０５
〜２１０℃（分解）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：
６０２ＮＭＲスペクトル　δ　　（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　ｐｐ［
ｌｌ　：１、　Ｉ　Ｏ−２，３０（２Ｈ，ｍ）、　２．
０９（３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）。

２、７２−４．１３（５Ｈ，ｍ）、　６．２５−６．５
１（ＩＨ，ｍ）、　７．５８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１４
．５．２Ｈｚ）実施例３４７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−
（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カル
ボン酸実施例３の化合物を用い、標記化合物を得る。

性状　淡黄褐色結晶　（Ｈ２Ｏ）融点　３００°Ｃ以上ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：
１７１０　、１５９８ＮＭＲスペクトル　δ　　（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　ＩＩｐ
ｍ　：１、６０−２．００（２Ｈ，ｍ）、　２．１７（
３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．００−４、４０（５
Ｈ，ｍ）、　６．６８（ＬＨ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　
７．８０（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１４Ｈ２）実施例３５８−クロロ−７−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−１−
ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キ
ノリン−３−カルボン酸８−クロロ−７−（（Ｓ）−３
−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チ
アゼト〔３，２−ａ）キノリン−３−カルボン酸エチル
０．４４ｇ、８５％水酸化カリウム０，３３ｇ、　　ｔ
ｅｒｔ−ブタノール２．〇−及び水６６０−の混合物を
６０″Ｃで１時間加熱攪拌する。冷浸、反応液を１０％
塩酸で中和し、溶媒を減圧留去する。

残渣に水を加えて、クロロホルムで抽出する。抽出液を
乾燥し、エタノール性塩酸で酸性とする。

溶媒を減圧留去し、残渣に少量のメタノールを加え、析
出結晶を濾取する。結晶を水に溶解し、１０％水酸化ナ
トリウム水溶液で中和して、クロロホルムで抽出する。

抽出液を乾燥後減圧留去し、クロロホルム−イソプロパ
ツール混液から再結晶して、融点１６１〜１６２°Ｃの
淡黄色結晶０．　２５ｇを得る。

ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｍ　−’　：１
７１６　、１６２ＯＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１ａ）　　ｐｐｍ１、
５２−４．２４（７Ｈ，ｍ）、　２．２６．２．２９（
ｔｏｔａｌ　３Ｈ。

ｅａｃｈ　ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　２；３４（６Ｈ，ｓ
）、　６．５１（１Ｂ、　ｑ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、７．８８，７．９１（ｔｏｔａｌ　　Ｉ
Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ。

Ｊ＝１３．５Ｈｚ）実施例３５の方法に準拠し、実施例３６〜４０の化合物
を得る。

実施例３６７−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−６，
８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ，４Ｈ
−（１，３）チアゼト（３，２−ａ）キノリン−３−カ
ルボン酸性状　淡黄色結晶　（Ｈ，Ｏ）融点　２２７〜２３２°Ｃ（分解）ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：１７
１２　、１６３４　、１５９６ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＦｓＣＯＯＤ）　ｐｐｍ　
：２、１８−４．５６（ＩＯＨ，ｍ）、　３．２１（６
Ｈ，ｓ）、　６．４３−６、７８（ＩＨ，＋１１）、　
７．９７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）実施例３７７−　（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−Ｉ−ピロリジニ
ル）−６，８−ジフルオロ−■−メチルー４−オキソー
ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３，２−ａ）キノリ
ン−３−カルボン酸性状　淡黄色結晶　（Ｈ２Ｏ）融点　２１５〜２２０°Ｃ（分解）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：
１７１６　、１６３２　、１６０ＯＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　ｐｐ［Ｉ］
　　：１、６０−４．００（７Ｈ，ｍ）、　２．０９（
３Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）。

２、２１　（６Ｈ，ｓ）、　６．０８−６．７６（ＩＨ
，ｍ）、　７．５８（ＩＨ，ｄｄ。

、Ｉ；１４．５．２Ｈｚ）実施例３８７−　（、（Ｒ）　−３−ジメチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３，２−ａ）キ
ノリン−３−カルボン酸性状　淡黄色結晶　（Ｈ２Ｏ）融点　２１３〜２１８℃（分解）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：
１７１６　、１６３２　、１６０ＯＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄｌ）　ｐｐｍ　　
：１、５９−３．９３（７Ｈ，ｍ）、　２．０９（３Ｈ
，ｄｄ、　Ｊ＝６．５．３Ｈｚ）。

２．２１　（６Ｈ，ｓ）、　６．３８（ＩＨ，ｄｄ、　
Ｊ＝６．５．２Ｈｚ）、　７．５７（１Ｂ、　ｄｄ、　
Ｊ＝１４．５．２Ｈｚ）実施例３９８−クロロ−７−（３−ジメチルアミノ−１−ビロリジ
ニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ
，４Ｈ−（１，３）チアゼト〔３゜２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸性状　無色結晶　（ＣＨ２ＣＮ）融点　２０２〜２０５°Ｃ（分解）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：
１７０６　、１６１６ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　ｐＨｍ１
、６０−２．００（２Ｈ，［１１）、　２．１８（３Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．２２（６Ｈ，ｓ）、　２
．７０−３．００（ＩＨ，ｍ）、　３．３０−４．００
（４Ｈ，ｍ）。

６．６７（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．７７（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）実施例４０８−クロロ−７−（（Ｒ）　−３−ジメチルアミノ−１
−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−ＩＨ，４Ｈ−（１，３３チアゼト（３，２−ａ）
キノリン−３−カルボン酸性状　淡黄色結晶（ＣＨＣｌ
ａ−ｉｓｏ−ＰｒＯＨ）融点　１６０〜１６２°ＣＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　　ｃｍ　−’　：
１７１６　、１６２ＯＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣ１２）　ｐｌ）ｍ　　
：１、５０−４．２８（７Ｈ，ｍ）、　２．２６．２．
２９（ｔｏｔａｌ　３Ｈ。

ｅａｃｈ　ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．３４（６Ｈ，ｓ
）、　６．５３（ＩＨ，ｑ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、７．８７，７．９０（ｔｏｔａｌ　ＩＨ
，ｅａｃｈ　ｄ。

Ｊ＝１３．５Ｈｚ）。

クロロ−６−フルオロ−ニーメチルー４−オキソ−ＩＨ
，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａコキノリン−
３−カルボン酸クロルスルホン酸１０１１＋１に７−（３−アミノ−１
−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−ＩＨ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ミコ
キノリン−３−カルボン酸１．　８０ｇを溶解し、ヨウ
素片を触媒量加える。水冷攪拌下、塩素ガスを３．５時
間通じる。反応液を、氷水中に注ぎ１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ８とし析出結晶をろ取する。得られた
結晶を常法にて、メタンスルホン酸塩とし、得られたメ
タンスルホン酸塩を水に溶解し、濾過後１０％水酸化ナ
トリウム水溶液でｐＨ８とする。析出結晶を濾取し、淡
黄褐色結晶１．５０ｇを得る。

ここで得られた化合物は実施例３４の化合物と各種スペ
クトルデータ及び融点が一致した。

実施例４１７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８一実施例４
２８−クロロ−７−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ
，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３゜２−ミコキノリン−
３−カルボン酸７−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）６−フ
ルオロ−■−メチルー４−オキソーＩＨ。

４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ミコキノリン−３
−カルボン酸０．６０ｇのクロルスルホン酸２ｍｌ溶液
に、ヨウ素片を触媒量加え、水冷攪拌下、塩素ガスを２
．５時間通じる。反応液を氷水中に注ぎ１０％水酸化ナ
トリウム水溶液でｐＨ８とし、クロロホルム抽出する。

クロロホルム層は乾燥後、溶媒を留去する。残渣にエー
テルを加え、析出結晶を濾取し、アセトニトリルより再
結晶して、無色結晶０．１０ｇを得る。

ここで得られた化合物は実施例３９の化合物と各種スペ
クトルデータ及び融点か一致した。

実施例４３７−　（（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４＝オキソ−Ｉ
Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３゜２−ミコキノリン
−３−カルボン酸エチル７−（（Ｒ）−３−アミノ−１
−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−ＩＨ。

４Ｈ−［１，３コチアゼト［３，２−ａコキノリン−３
−カルボン酸エチル１．７０ｇのクロルスルホン酸５ｍ
ｌ溶液に、ヨウ素片を触媒量加え、内温０〜５°Ｃで攪
拌下、塩素ガスを２時間通じる。

反応液を氷水中に注ぎ、１０％水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨ８とし、クロロホルム抽出する。クロロホルム層
は乾燥後、溶媒を留去する。残渣にエタノールを加え不
溶物を濾去し、濾液は減圧濃縮後さらにクロロホルムを
加え不溶物を濾去する。

得られた濾液を減圧濃縮し、淡黄色結晶０．８８ｇを得
る。

ここで得られた化合物は実施例２６の化合物と各種スペ
クトルデータ及び融点が一致した。

実施例４３の方法に準拠して、実施例４４の化合物を得
る。

実施例４４７−（（Ｓ）−ｓ−アミノ−１−ピロリジニル）−８−
クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−ＩＨ
，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３゜２−ａ］キノリン−
３−カルボン酸エチルここで得られた化合物は実施例２
５の化合物と各種スペクトルデータ及び融点が一致した
。

実施例４６：カプセル剤実施例２７の化合物乳糖カルボキシメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースステアリン酸マグネシウム１００■ 適量１５■ ２■ ２■ 実施例４５：錠剤実施例２７の化合物乳糖トウモロコシデンプンステアリン酸マグネシウムヒドロキシプロピルメチルセルロースポリエチレングリコール６０００酸化チタン１００■ 適量３４■ ２■ ８■ ０．５■ ０．５■ 実施例４７：散剤実施例２７の化合物乳糖Ｄ−マンニトールヒドロキシプロピルセルロースタルク１００■ 適量５００■ ５■ ２■ ２１０■ 実施例４８：注射剤実施例２７の化合物５０■ ブドウ糖　　　　　　　１０００■ 塩酸　　　　　　　　　　適量注射用蒸留水　　　　　　　　適量実施例４９：半割実施例２７の化合物　　　　　１００■ハードフアツト
　　　　　　１３００■手続補正書（自発）平成２年７月（０日

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子又は低級アルキル基を表わし
、Ｒ＿２はフッ素原子又は塩素原子を表わし、Ｒ＿３は
水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、ハロ
ゲノ低級アルカノイル基又はカルボン酸エステル残基を
表わし、Ｒ＿４は水素原子又は低級アルキル基を表わす
。）で示されるチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体、
及びその薬理学的に許容しうる塩。