JPH04217686A - 光学活性なチアゼトキノリン―３―カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は優れた抗菌作用、抗腫瘍作用及び抗エイズウィ
ルス作用を有し、抗菌剤、抗腫瘍剤及びエイズ治療剤と
して有用である新規な光学活性なチアゼトキノリン−３
−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩に
関するものである。

従来の技術 ナリジクス酸の発見以来抗菌作用を有する合成化学療法
剤としては、ピリドンカルボン酸系抗菌剤がその主流を
占め、尿路感染症、腸管感染症、胆道感染症等の治療剤
として臨床に供されてきた。

近年、従来の合成抗菌剤に比べ飛躍的に抗菌力の増強及
び抗菌スペクトルが拡大されたノルフロキサシン〔メル
クインデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）。

１１版、６６１７〕、オフロキサシン〔メルクインデッ
クス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）、１１版、６
６８８〕及び次式 で示される一般名シプロフロキサシン〔メルクインデッ
クス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）、１１版、２
３１５〕が相次いで合成され、従来の疾病の他に耳鼻咽
喉科、内科、眼科及び歯科領域の感染症の治療剤として
市販されている。

又、本発明の類似化合物としては、次式で示される６−
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸（特開昭６３−１０７９
９０号）、次式 で示される６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３
〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸（
特開平１−２３０５８４号）、次式 で示される７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔
１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボ
ン酸（特開昭６３−１０７９９０号）及び次式 で示される７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６
，８−ジフルオロ−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３
〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸（
特開平１−２３０５８４号）等が知られている。

しかしながら、本発明に係るチアゼトキノリン骨格の１
位にメチル基、７位にアミノピロリジニル基及び８位に
ハロゲン原子を同時に併せ持つ化合物は全く知られてお
らず、さらに、チアゼトキノリン骨格の１位及び７位ア
ミノピロリジニル基上の不斉炭素原子に基づくジアステ
レオマーを分離した化合物も、これまで全く知られてい
ない。

発明が解決しようとする課題 ピリドンカルボン酸系合成抗菌剤は、ノルフロキサシン
の発見以来、画期的な進歩を遂げ、その適応症は尿路感
染症にとどまらず多種の感染症に有効であることが示さ
れている。又、その作用機序は、ＤＮＡ立体化酵素であ
るＤＮＡジャイレースの阻害作用であり、抗生物質の如
きプラスミドによる耐性の伝達が起こらないことも知ら
れている。

しかしながら、近年臨床の場では、これらの薬剤にも非
感受性菌が増加しつつあり、しかも難治性疾患である慢
性緑膿菌感染症やグラム陽性菌感染症の治療に対しては
これら薬剤は満足すべきものとは言い難い。又、ピリド
ンカルボン酸系合成抗菌剤の中には、ある種の抗炎症剤
との併用により痙攣を誘発する化合物も知られている。

これらのことから、既存の合成抗菌剤が完成された薬物
であるとは言い難く、臨床から単離された非感受性菌に
優れた効力を有し、かつ安全性の高い合成抗菌剤の登場
が強く望まれていた。

課題を解決するための手段 本発明者らは、新しいピリドンカルボン酸系抗菌剤の研
究に際し、標準菌だけではなく特に臨床分離菌に優れた
抗菌作用を示し、かつ抗炎症剤との併用においても痙攣
等の副作用を示さない化合物の探索を最重点に研究を進
めた。その結果、チアゼトキノリン骨格の１位にメチル
基、７位にアミノピロリジニル基、８位にハロゲン原子
を同時に導入し、かつ１位及び７位アミノピロリジニル
基上の不斉炭素原子に基づくジアステレオマーを分離し
た光学活性なチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体
に、従来この骨格で知られている化合物に比べ抗菌力、
特に臨床分離菌での抗菌力が飛躍的に増強し、かつ抗炎
症剤との併用による痙攣誘発作用も認められないことを
見い出した。さらに、これら化合物は優れた抗腫瘍活性
及び抗エイズウィルス活性を有することをも見い出し、
本発明を完成させた。

即ち、本発明は次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を表わし、Ｒ３は水素原
子、低級アルカノイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基
又はカルボン酸エステル残基を表わし、＊印が付いてい
る炭素原子はＲ又はＳの絶対配置を有する不斉炭素原子
を表わす。）で示される新規な光学活性なチアゼトキノ
リン−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容し
うる塩に関するものである。

本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１で示される低級アル
キル基としては、たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、Ｒ３で示
される低級アルカノイル基としては、たとえば、ホルミ
ル基、アセチル基、プロパノイル基、プチロイル基、ト
リメチルアセチル基等が、ハロゲノ低級アルカノイル基
としては、たとえば、フルオロアセチル基、ジフルオロ
アセチル基、トリフルオロアセチル基、クロルアセチル
基、ジクロルアセチル基、トリクロルアセチル基等が、
カルボン酸エステル残基としては、たとえば、ベンジル
オキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシ
カルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙
げられる。

本発明の特に好ましい化合物としては、以下の様な化合
物が挙げられる。

（１Ｓ，３′Ｓ）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸（１Ｒ，３′Ｓ）−７−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔
３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸（１Ｓ，３′Ｒ
）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，８−
ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔
１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボ
ン酸（１Ｒ，３′Ｒ）−７−（３−アミノ−１−ピロリ
ジニル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸（１Ｓ，３′Ｓ）−７−（３−
アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−６−フルオ
ロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕
チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸（１
Ｒ，３′Ｓ）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）
−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸（１Ｓ，３′Ｒ）−７−（３−ア
ミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ
−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チ
アゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸（１Ｒ
，３′Ｒ）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸（１Ｓ，３′Ｓ）−６，８−ジフル
オロ−１−メチル−４−オキソ−７−（３−トリフルオ
ロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸エチル （１Ｒ，３′Ｓ）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−
４−オキソ−７−（３−トリフルオロアセチルアミノ−
１−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル （１Ｓ，３′Ｒ）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−
４−オキソ−７−（３−トリフルオロアセチルアミノ−
１−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル （１Ｒ，３′Ｒ）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−
４−オキソ−７−（３−トリフルオロアセチルアミノ−
１−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル （１Ｓ，３′Ｓ）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−７−（３−トリフルオロアセチルア
ミノ−１−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チ
アゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル （１Ｒ，３′Ｓ）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−７−（３−トリフルオロアセチルア
ミノ−１−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チ
アゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル （１Ｓ，３′Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−７−（３−トリフルオロアセチルア
ミノ−１−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チ
アゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル （１Ｒ，３′Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−７−（３−トリフルオロアセチルア
ミノ−１−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チ
アゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル （１Ｓ，３′Ｓ）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−
４−オキソ−７−（３−トリフルオロアセチルアミノ−
１−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１Ｒ，３′Ｓ）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−
４−オキソ−７−（３−トリフルオロアセチルアミノ−
１−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１Ｓ，３′Ｒ）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−
４−オキソ−７−（３−トリフルオロアセチルアミノ−
１−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１Ｒ，３′Ｒ）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−
４−オキソ−７−（３−トリフルオロアセチルアミノ−
１−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１Ｓ，３′Ｓ）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−７−（３−トリフルオロアセチルア
ミノ−１−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チ
アゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１Ｒ，３′Ｓ）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−７−（３−トリフルオロアセチルア
ミノ−１−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チ
アゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１Ｓ，３′Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−７−（３−トリフルオロアセチルア
ミノ−１−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チ
アゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１Ｒ，３′Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−７−（３−トリフルオロアセチルア
ミノ−１−ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チ
アゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１Ｓ，３′Ｓ）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸エチル（１Ｒ，３′Ｓ）−７−（３
−アミノ−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チア
ゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル（
１Ｓ，３′Ｒ）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル
）−６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１
Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸エチル（１Ｒ，３′Ｒ）−７−（３−
アミノ−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１
−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼ
ト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル（１
Ｓ，３′Ｓ）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）
−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ
−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸エチル （１Ｒ，３′Ｓ）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕
キノリン−３−カルボン酸エチル （１Ｓ，３′Ｒ）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕
キノリン−３−カルボン酸エチル （１Ｒ，３′Ｒ）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕
キノリン−３−カルボン酸エチル 本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しうる塩としては、酸付加塩又はアルカリ付加塩
が挙げられ、酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シ
ュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、マンデル酸、１０−カンファースルホン酸、
酒石酸等の有機酸塩が、アルカリ付加塩としては、たと
えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、銀、亜鉛、
鉛、アンモニウム等の無機アルカリ塩、あるいは、エタ
ノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミン等
の有機塩基の塩等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規な光学活性な
チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体は次の方法に
より製造することができる。

前記一般式（Ｉ）で示される光学活性な化合物は、前記
一般式（Ｉ）で示される化合物の７位アミノピロリジニ
ル基上の不斉炭素がＲ又はＳの絶対配置を有し、１位の
炭素原子の絶対配置がＲ及びＳの混合物であるジアステ
レオマーを必要に応じて塩に導いた後、分別再結晶又は
カラムクロマトグラフィーにより分割し、必要ならば加
水分解することにより製造することができる。

本製造方法において使用される塩としては、酸付加塩又
はアルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、たと
えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
燐酸等の鉱酸塩、あるいは、酢酸、マレイン酸、フマル
酸、クエン酸、シュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、マンデル酸、１０−カンフ
ァースルホン酸、酒石酸等の有機酸塩が、アルカリ付加
塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、銀、亜鉛、鉛、アンモニウム等の無機アルカリ塩
、あるいは、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルエ
タノールアミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。又、
分別再結晶に使用される溶媒としては、たとえば、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノ
ール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルフォスホリックトリアミド等
の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素系溶媒、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コ
リジン等の有機塩基、テトラヒドロフラン、１，４−ジ
オキサン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等の
エーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，
２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ギ
酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等の
エステル系溶媒及び水等が挙げられる。

又、カラムクロマトグラフィーの担体としては、たとえ
ば、シリカゲル、アルミナ等が挙げられる。

使用される流出溶媒としては、たとえば、メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性
溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、
ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン等の有機塩基
、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチルエ
ーテル、イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、ジ
クロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ギ酸エチル、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ｎ
−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロペン
タン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒及び水等が挙
げられ、単一溶媒もしくは混合溶媒として使用される。

又、加水分解はそれ自体公知の方法で、酸又はアルカリ
を用いて行われ、酸性加水分解には塩酸、硫酸、発煙硫
酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又はア
ルカリは水溶液、もしくは、メタノール、エタノール、
ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタ
ノール等の溶液、あるいは含水有機溶媒による溶液とし
て反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱
還流温度下において行われる。

尚、本製造方法において使用される前記一般式（Ｉ）で
示されるチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体のジ
アステレオマー混合物は、次の一般式（ＩＩ） （式中、Ｒ１及びＲ２は前述と同意義を表わし、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす。） で示される７−ハロゲノチアゼトキノリン−３−カルボ
ン酸誘導体と、次の一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ３及び
＊は前述と同意義を表わす。）で示される３−アミノピ
ロリジン誘導体とを縮合し、必要に応じて加水分解させ
るか、もしくは次の一般式（ＩＶ） （式中、Ｒ１，Ｒ３及び＊印は前述と同意義を表わす。

） で示される化合物に塩素化剤を作用させ、必要に応じて
加水分解させることにより製造することができる。

尚、一般式（ＩＩ）で示される化合物は以下の様にして
製造することができる。

（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は前述と同意義を表わし、Ｙ
はハロゲン原子を表わす。） この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規な光学活性なチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導
体、及びその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする
医薬は、通常、カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、散
剤、シロップ剤等の経口投与剤、あるいは注射剤、坐剤
、点眼剤、眼軟膏、点耳剤又は外皮用剤として投与され
る。これらの製剤は、薬理学的、製剤学的に許容しうる
添加物を加え、常法により製造できる。すなわち経口剤
および坐剤にあっては、賦形剤（乳糖、Ｄ−マンニトー
ル、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等）、崩壊
剤（カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム等）、結合剤（ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等）、コーティング剤（ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、白糖、酸化チタン等）、基剤（
ポリエチレングリコール、ハードファット等）等の製剤
用成分が、注射剤あるいは点眼、点耳剤にあっては水性
あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶解
補助剤（注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコ
ール等）、ｐＨ調節剤（無機又は有機の酸あるいは塩基
）、等張化剤（食塩、ブドウ糖、グリセリン等）、安定
化剤等の製剤成分が、又、眼軟膏剤、外皮用剤にあって
は、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤として適切な製剤成分
（白色ワセリン、マクロゴール、グリセリン、綿布等）
が使用される。

本剤の治療患者への投与量は、患者の症状にもよるが、
通常成人の場合、一日量として、経口投与で１０〜１０
００ｍｇ程度、非経口投与で１〜５００ｍｇ程度である
。

作用 以下、本発明により見い出された優れた作用を試験例に
より説明する。

尚、対照薬物は以下の化合物を使用した。

対照薬物Ａ：塩酸シプロフロキサシン 対照薬物Ｂ：次式 で示される、６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チ
アゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸（特開
昭６３−１０７９９０号）対照薬物Ｃ：次式 で示される、６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸
（特開平１−２３０５８４号）対照薬物Ｄ：次式 で示される、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸（特開昭６３−１０７９９０号） 対照薬物Ｅ：次式 で示される、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸
（特開平１−２３０５８４号）対照薬物Ｆ：Ｅｔｏｐｏ
ｓｉｄｅ 試験例１ 抗菌スペクトル 抗菌試験は、日本化学療法学会指定の方法（日本化学療
法学会雑誌、２９（１）、７６（１９８１）に準じて実
施した。

結果を表１に示す。

本発明化合物は、対照薬物に比べ、特に臨床分離菌で優
れた抗菌作用を示した。

試験例２ 痙攣誘発作用 ｄｄＹ系雄性マウス（５週齢、体重２１〜２５ｇ）に、
０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁した
フェンブフェン１００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、３０分
後に０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁
した被験化合物を腹腔内投与した。

結果を表２に示す。

試験例３ 抗腫瘍作用 各種培養腫瘍細胞（２×１０２個）および被験化合物を
含む培養液を９６穴プレート（ＮＵＮＣ．０１−６７０
０８）の各穴に２００μｌになるように加え、３７℃、
５％Ｃｏ２−９５％空気下で７２時間培養した。培養後
、ＭＴＴ〔３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムプロマイド〕
溶液（２ｍｇ／ｍｌ）を２００μｌずつ各穴に添加し、
さらに４時間３７℃、５％Ｃｏ２−９５％空気下で培養
した。培養液除去後、２００μｌのジメチルスルホキシ
ドを各穴に加えて形成したＭＴＴ−フォルマザンを溶解
しマイクロプレート光度計を用いて５４０ｎｍにおける
吸光度を測定し、細胞数の指標とした。以下の式より抑
制率を算出し、５０％抑制する被験化合物の濃度（ＩＣ
５０）を求めた。

ＰＭＩ１６４０培地（日水製薬）で培養した。

得られたＩＣ５０値（μｇ／ｍｌ）を表３に示す。

表３から明らかなように、本発明化合物は各種培養腫瘍
細胞に対し、優れた増殖抑制効果を示した。

試験例４ 抗エイズウィルス作用 第１図及び第２図に示した濃度の被験化合物を含む培養
液に、ＨＰＢ−Ｍａ細胞を１０６細胞／ｍｌの濃度に懸
濁した。細胞懸濁液を、２４ウェルプレートに１ウェル
あたり０．５ｍｌ植え込み、１時間培養した。

適度に希釈したＨＩＶ−１（ＢＲＵ株またはＮＤＫ株）
０．５ｍｌで、細胞を感染させた。翌日、各ウェルに１
ｍｌの培養液を加えた。

尚、培養液には、７％牛胎仔血清を添加したＲＰＭＩ６
４２を使用した。

感染７〜１０日後に、プラークを数えた。

結果を第１図〜第４図に示す。

本発明化合物（実施例１５及び１８）は、各々、８μｇ
／ｍｌ（第１図）及び１６μｇ／ｍｌ（第２図）の濃度
で、プラーク形成を１／１０に減少させた。

さらに、感染細胞におけるＨＩＶ産生を検討するため、
各ウェルの培養上清を用いて、ＨＩＶ数を調べたところ
、各々、プラーク形成の減少曲線と同様の曲線が得られ
た（第３図、第４図）。

以上より、本発明化合物は、ＨＰＢ−ＡＬＬ細胞由来Ｈ
ＰＢ−Ｍａ細胞を用いたＨＩＶ−１プラーク形成に対し
、優れた阻害効果を示すことが明らかとなった。

試験例５ 急性毒性 生後５週齢のＩＣＲ系雄性マウスを実験に供した。

被験化合物は蒸留水あるいは５％アラビアゴム水溶液に
懸濁後、胃ゾンデを用いて単回強制経口投与した。

結果を表４に示す。

本発明化合物の毒性は、非常に低いものであった。

実施例 以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するが、
本発明はこれらの例の特定の細部に限定されるものでは
ない。

参考例１ ２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニルイソチオシア
ネート ２−クロロ−３，４−ジフルオロアニリン１７０ｇのト
リエチルアミン４３４ｍｌ溶液に室温撹拌下、二硫化炭
素８６．３ｇを滴下し、２週間室温で撹拌した。析出結
晶を吸引ろ取し、エーテルで洗浄し、黄色結晶２３４ｇ
を得た。この結晶１５６ｇ及びトリエチルアミン７０ｇ
のジクロロメタン４００ｍｌ懸濁液に、内温−５〜５℃
でクロロ炭酸エチル４８ｍｌを滴下した。３０分間攪拌
し、反応液に氷水を加え、０〜１０℃で濃塩酸６０ｍｌ
を滴下した。塩化メチレン層を分取し、水、飽和食塩水
で順次洗浄後、脱水し、溶媒を留去した。残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン）にて
精製後、減圧蒸留し、沸点１１３〜１１７℃（２２ｍｍ
Ｈｇ）の無色液体５８ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：６．９０
−７．２７（２Ｈ，ｍ） 参考例１の方法に準拠して、参考例２及び３の化合物を
得た。

参考例２ ２，３，４−トリフルオロフェニルイソチオシアネート 性状　無色液体 沸点　７０〜９３℃／２５ｍｍＨｇ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：６．７３
−７．１５（２Ｈ，ｍ） 参考例３ ３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート 性状　無色液体 沸点　１０７〜１１０℃／３５ｍｍＨｇＮＭＲスペクト
ル　δ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ：６．６７−７．３３（３
Ｈ，ｍ） 参考例４ ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２
−（メトキシメチルチオ）キノリン−３−カルボン酸エ
チル マロン酸ジエチル４５ｇの無水テトラヒドロフラン５０
０ｍｌ溶液に、氷冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム１
１．２ｇを加え１５分間攪拌した。

室温下、２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニルイソ
チオシアネート５７ｇを加え、１５分間攪拌した。さら
に同温下、クロロメチルメチルエーテル２２．５ｇを加
え、１５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水
を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水、
飽和食塩水で順次洗浄し、脱水後、溶媒を留去し、淡黄
色粗液体１１５ｇを得た。この液体を、減圧下、外温１
７０〜１７５℃で１５分間加熱攪拌した。冷後、得られ
た結晶をエタノールで洗浄し、エタノールから再結晶し
て、融点１０５〜１０８℃の無色針状晶６０ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．５５
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｓ），４
．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．５４（２Ｈ，ｓ
），７．８５（１Ｈ，ｄｄ．Ｊ＝１０．８Ｈｚ）参考例
４の方法に準拠して、参考例５及び６の化合物を得た。

参考例５ ６，７，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−（メ
トキシメチルチオ）キノリン−３−カルボン酸エチル 性状　淡黄色針状晶（Ｅｔ０Ｈ） 融点　９１〜９４℃ ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ■）ｐｐｍ：１．
３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ）
，４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．４４（２Ｈ
，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．
２Ｈｚ） 参考例６ ６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−（メトキシ
メチルチオ）キノリン−３−カルボン酸エチル 性状　無色結晶（Ａｃ０Ｅｔ） 融点　１２３〜１２７℃ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．５４
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４６（３Ｈ，ｓ），４
．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｓ
），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．
９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．５Ｈｚ）参考例
７ ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２
−メルカプトキノリン−３−カルボン酸エチル ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２
−（メトキシメチルチオ）キノリン−３−カルボン酸エ
チル１５．７ｇの１，４−ジオキサン１２５ｍｌ液に、
４０℃で攪拌下、濃塩酸９５ｍｌを滴下した。同温で１
時間攪拌後、反応液を水５００ｍｌ中に注ぎ込み、析出
結晶を吸引ろ取した。結晶を水洗後、アセトニトリルか
ら再結晶し、融点１２５〜１３０℃（分解）の淡黄色針
状晶１１．２ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．５４
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７Ｈｚ），５．３０（２Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）参考例７の方法に準拠して、参
考例８及び９の化合物を得た。

参考例８ ６，７，８−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メル
カプトキノリン−３−カルボン酸エチル性状　黄色結晶
（ＤＭＦ−Ｅｔ０Ｈ） 融点　１８８〜１９０℃（分解） ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．
２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１，７
．５，２．５Ｈｚ）参考例９ ６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メルカプト
キノリン−３−カルボン酸エチル性状　黄色針状晶（Ｄ
ＭＦ−Ｅｔ０Ｈ）融点　２０１〜２０３℃（分解） ＮＮＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．
２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．５，７．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１，８．５Ｈｚ） 参考例１０ ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕
キノリン−３−カルボン酸エチル１，１−ジプロモエタ
ン１３．７ｇ、炭酸カリウム９．５ｇ及びヨウ化カリウ
ム５．７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌ懸
濁液に１１０〜１１５℃で加熱攪拌下、８−クロロ−６
，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メルカプトキ
ノリン−３−カルボン酸エチル１１．１ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２４０ｍｌ溶液を２時間かけて滴下
した。同温で３０分間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残
渣に水を加え析出結晶を吸引濾取した。得られた結晶を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム
）にて精製し、クロロホルム−ジエチルエーテルの混液
から再結晶して、融点１９１〜１９４℃の無色針状晶を
得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ：１．４１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．３
３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．８Ｈｚ） 参考例１０の方法に準拠して、参考例１１及び１２の化
合物を得た。

参考例１１ ６，７，８−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸エチル性状　無色針状晶（ＤＭＦ） 融点　２０６〜２１０℃ ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．
２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０６（３Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ
），６．２６（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．８
４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．５，２．５Ｈｚ
）参考例１２ ６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，
４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸エチル 性状　無色針状晶（ＤＭＦ） 融点　１９７〜１９９℃ ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．
２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７
．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，６．５Ｈｚ）、７．９
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，８．５Ｈｚ） 参考例１３ ６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｒ）
−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル
）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸エチル ６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，
４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸エチル３０．０ｇ、（Ｒ）−３−トリフル
オロアセチルアミノピロリジン塩酸塩〔〔α〕２０Ｄ＋
２６．６゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）〕２５．３ｇ、１，８
−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン３２
．３ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２４０ｍｌの
混合物を室温で６３時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去
し、残渣に水５００ｍｌを加えた。析出結晶を濾取し、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−エタノール混液から再
結晶して、融点２６２〜２６５０℃の無色針状晶３２．
０ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ■）ｐｐｍ：１．
２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８１−２．４５（
２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．
３６−４．００（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ）、４．３２−４．６９（１Ｈ，ｍ）、６．１
１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）
、９．４４−９．７６（１Ｈ，ｍ）参考例１３の方法に
準拠して、参考例１４〜１６の化合物を得た。

参考例１４ ６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）
−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル
）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸エチル （Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノピロリジン塩
酸塩〔〔α〕２０Ｄ−２８．６゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
〕を用い、標記化合物を得た。

性状　淡灰色結晶（ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ）融点　２５
９〜２６１℃（分解） ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ■）ｐｐｍ：１．
２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８７−２．４５（
２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．
３６−４．６４（５Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．
３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、９．４７−９．７３（１Ｈ，ｍ）
。

参考例１５ ７−〔（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３
，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ピロリジン〔〔α〕２０Ｄ−２１．６゜（ｃ＝１，Ｅｔ
ＯＨ）〕を用い、標記化合物を得た。

性状　無色プリズム晶（ＣＨ３ＣＮ） 融点　２４２〜２４５℃（分解） ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ■）ｐｐｍ：１．
２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ）
，１．８０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１０−３．８４（５Ｈ，ｍ），
４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
，７．００（１Ｈ，ｂｒ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１５Ｈｚ） 参考例１６ ７−〔（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３
，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル （Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ピロリジン〔〔α〕２０Ｄ＋２１．４゜（ｃ＝１，Ｅｔ
ＯＨ）〕を用い、標記化合物を得た。

性状　淡赤色針状晶（ＣＨ３ＣＮ） 融点　２４２〜２４５℃（分解） ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ■）ｐｐｍ：１．
２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ）
，１．８０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１０−３．８５（５Ｈ，ｍ），
４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），６．９８（１Ｈ，ｂｒ），７．６０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１５Ｈｚ） 参考例１７ ８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−（（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３
，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル ６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）
−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル
）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸エチル３．８１ｇのジクロロメ
タン１５０ｍｌ懸濁液に室温攪拌下、スルフリルクロリ
ド０．７２ｍｌを滴下し、１０分間攪拌した。反応液を
４回水洗し、乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノー
ル＝３０：１）に付し、標記化合物２．７７ｇを得た。

酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混液から再結晶し
て、融点１５３〜１５６℃の淡黄色結晶を得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）Ｃｍ−１：１７１０，１
６０２ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４０
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８８−２．６０（２Ｈ
，ｍ），２．２１，２．２２（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａ
ｃｈ　ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１６−４．８２（５Ｈ，
ｍ），４．３６，４．３７（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃ
ｈ　ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

６．３４，６．３５（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｅａｃｈ　ｑ
，Ｊ＝６Ｈｚ），７．００−７．５２（１Ｈ，ｍ）、７
．９０，７．９７（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，
Ｊ＝１３Ｈｚ） 本化合物は、ジアステレオマーの混合物であり、異性体
Ａ（保持時間：１５．４分）と異性体Ｂ（保持時間：１
７．５分）の混合比は、以下のＨＰＬＣ条件で約５３：
４７であった。

カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ　ＯＡ−３１００φ４．６ｍｍ
×２５０ｍｍ移動相：メタノール 流　速：０．５ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８７ｎｍ）参考例１８ ８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−（（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３
，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル ６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）
−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル
）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸エチル１．５０ｇのクロルスル
ホン酸４．０ｍｌ溶液にヨウ素片を加え、氷冷攪拌下塩
素ガスを１時間通じた。反応液を、氷水中に注ぎクロロ
ホルムで抽出した。抽出液を炭酸カリウム水溶液及び水
で洗浄し、乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール
：５０：１）に付し、１．６１ｇの標記化合物を得た。

本結晶を酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混液から
再結晶し、淡黄色結晶を得た。本化合物は参考例１７で
得られた化合物と各種スペクトルデータ及び融点が一致
した。

参考例１７及び１８の方法に準拠し、参考例１９〜２０
の化合物を得た。

参考例１９ ７−〔（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−１−ピロリジニル〕−８−クロロ−６−フルオ
ロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕
チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチ
ル 性状　無色針状晶（ＣＨ３ＣＮ） 融点　１１５〜１１８℃ ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１６，１
６０２ ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ■）ｐｐｍ：１．
２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ）
，１．５８−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１４−３．９９（５Ｈ，ｍ），
４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９０−７．１１（１Ｈ，ｂｒ）
、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）比旋光度〔α〕
２Ｄ０＋２４０．６゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ２）参考
例２０ ７−〔（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−１−ピロリジニル〕−８−クロロ−６−フルオ
ロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕
チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチ
ル 性状　無色結晶（ＡｃＯＥｔ−Ｅｔ２Ｏ）融点　１７４
〜１７７℃（分解） ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１０，１
６００ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４６，１．４７（ｔｏ
ｔａｌ　９Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），１．６０−２．５５（
２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．
０２−４．９３（５Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．
０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）参考例２１ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル ６，７，８−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸エチル１．３４ｇ，（Ｓ）−３−ト
リフルオロアセチルアミノピロリジン塩酸塩〔〔α〕２
０Ｄ−２８．６゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）〕２．６６ｇ，
１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセ
ン１．８０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍ
ｌの混合物を５時間室温にて撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣に水を加え、析出結晶を濾取後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
８：２）に付した。流出物を減圧留去し、メタノールか
ら再結晶して、融点２１９〜２２４℃の淡黄色針状晶０
．８０ｇを得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７２２，１
６０２ ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．
２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８４−２．４０（
２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
，３．４６−４．６０（５Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，２
．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１
．５Ｈｚ），９．４２−９．６８（１Ｈ，ｂｒ）比旋光
度〔α〕２０Ｄ−１２１．５゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ
３）参考例２１の方法に準拠し、参考例２２〜３０の化
合物を得た。

参考例２２ ７−〔（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−１−ピロリジニル〕−６，８−ジフルオロ−１
−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼ
ト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ピロリジン〔〔α〕２０Ｄ−２１．６゜（ｃ＝１，Ｅｔ
ＯＨ）〕を用い、標記化合物を得た。

性状　淡黄色結晶（ＣＨＣｌ３−Ｅｔ２Ｏ）融点　１７
９〜１８０℃ ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１４，１
６１０ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．３９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１
．７０−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４０−４．４０（５Ｈ，ｍ）
，４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．９０−５．
２０（１Ｈ，ｂｒ），５．８０−６．１０（１Ｈ，ｍ）
，７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２Ｈｚ） 比旋光度〔α〕２０Ｄ＋８１．７゜（ｃ＝０．１，ＣＨ
Ｃｌ３）参考例２３ ７−〔（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−１−ピロリジニル〕−６，８−ジフルオロ−１
−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼ
ト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル （Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ピロリジン〔〔α〕２０Ｄ　＋２１．４゜（ｃ＝１，Ｅ
ｔＯＨ）〕を用い、標記化合物を得た。

性状　淡黄色結晶（ＣＨＣｌ３−Ｅｔ２Ｏ）融点　１７
４〜１７６℃ ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１４，１
６０８ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．３９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１
．７６−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４０−４．４０（５Ｈ，ｍ）
，４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．８０−５．
１０（１Ｈ，ｂｒ），５．８０−６．１０（１Ｈ，ｍ）
，７７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２Ｈｚ） 参考例２４ ８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−（（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３
，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル （Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノピロリジン塩
酸塩〔〔α〕２０Ｄ−２８．６゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
〕を用い、標記化合物を得た。

ここで得られた化合物は参考例１７の化合物と各種スペ
クトルデータ及び融点が一致した。

参考例２５ ７−〔（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−１−ピロリジニル〕−８−クロロ−６−フルオ
ロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕
チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチ
ル （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ピロリジン〔〔α〕２０Ｄ−２１．６゜（ｃ＝１，Ｅｔ
ＯＨ）〕を用い、標記化合物を得た。

ここで得られた化合物は参考例１９の化合物と各種スペ
クトルデータ及び融点が一致した。

参考例２６ ７−〔（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−１−ピロリジニル〕−８−クロロ−６−フルオ
ロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕
チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチ
ル （Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ピロリジン〔〔α〕２０Ｄ＋２１．４゜（ｃ＝１，Ｅｔ
ＯＨ）〕を用い、標記化合物を得た。

ここで得られた化合物は参考例２０の化合物と各種スペ
クトルデータ及び融点が一致した。

参考例２７ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｒ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル （Ｒ）−３−トリフルオロアセチルアミノピロリジン塩
酸塩〔〔α〕２０Ｄ＋２６．６゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
〕を用い、標記化合物を得た。

性状　無色針状晶（１，４−ｄｉｏｘａｎｅ）融点　２
１９〜２２４℃ ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７２２，１
６７４，１６３６ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ：１．３６
，１．３８（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），１．８６−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０２，
２．０４（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．
５１−４．１７（４Ｈ，ｍ），４．２９，４．３２（ｔ
ｏｔａｌ　２Ｈ，ｅａｃｈｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．６０
，４．７３（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．７０
−６．０７（１Ｈ，ｍ），７．４１，７．５１（ｔｏｔ
ａｌ　１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、８．５７
、８．８８（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｂｒ−ｓ）参考例２８ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸プロピル （Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノピロリジン塩
酸塩〔〔α〕２０Ｄ−２８．６゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
〕を用い、標記化合物を得た。

性状　無色結晶（ＥｔＯＨ） 融点　２０８〜２１１℃ ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１８、１
６３６ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．０３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４５−２．４０（７Ｈ
，ｍ），３．３０−４．９０（７Ｈ，ｍ），５．６０−
６．１０（１Ｈ，ｍ），７．３９，７．４９（ｔｏｔａ
ｌ　１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）参考例
２９ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸イソプロピル （Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノピロリジン塩
酸塩〔〔α〕２０Ｄ−２８．６゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
〕を用い、標記化合物を得た。

性状　無色プリズム晶（ＥｔＯＨ） 融点　２３５〜２３６．５℃（分解） ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１８、１
６６４、１６３８ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．３２
、１．３６（ｔｏｔａｌ　６Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝６
．５Ｈｚ）、１．９９，２．０１（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，
ｅａｃｈ　ｄｄ，Ｊ＝６，２．５Ｈｚ〕，２．０５−２
．３３（２Ｈ，ｍ），３．４９−４．１４（４Ｈ，ｍ）
，４．５３−４．７８（１Ｈ，ｍ）、５．１７、５．１
９（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｅａｃｈ、ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ）、５．７６、５．９２（ｔｏｔａｌ　１Ｈ
，ｅａｃｈｑｄ，Ｊ＝６．３，５Ｈｚ），７．３０，７
．４２（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄｄ，Ｊ＝１４
．５，１．５Ｈｚ），９．０１，９．３１（ｔｏｔａｌ
　１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）参考例３０ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸ブチル （Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノピロリジン塩
酸塩〔〔α〕２０Ｄ−２８．６゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
〕を用い、標記化合物を得た。

性状　無色針状晶（ｉｓｏ−ＰｒＯＨ）融点　１１１〜
１１２℃ ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１６、１
６３６ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：０．９７
、０．９８（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｔ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ）、１．３８−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６
０−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．００，２．０４（ｔｏ
ｔａｌ　２Ｈ，ｅａｃｈ　ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．５Ｈ
ｚ），２．０９−２．３４（２Ｈ，ｍ），３．５２−４
．４０（６Ｈ，ｍ），４．５３−４．７９（１Ｈ，ｍ）
，５．８０，５．９８（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｅａｃｈ　
ｑｄ，Ｊ＝６．５，４Ｈｚ），７．４４，７．４９（ｔ
ｏｔａｌ　１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．
５Ｈｚ），８．６８、８．７７（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｅ
ａｃｈ　ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）参考例３１ ８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−（（Ｒ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３
，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル ６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｒ）
−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル
）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸エチル４７．３ｇのジクロロメ
タン２３７ｍｌ懸濁液に室温攪拌下、スルフリルクロリ
ド９．６４ｍｌを滴下し、１０分間攪拌した。反応液を
４回水洗し、乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：酢酸エ
チル＝２：１）に付し、標記化合物４９．１ｇを得た。

イソプロパノールから再結晶して、融点１５２〜１５６
℃の淡黄色結晶を得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．３８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１８、２．２１（ｔｏ
ｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．８９
−２．６９（２Ｈ，ｍ）、３．１９−４．８７（５Ｈ，
ｍ）、４．３３．４．３５（ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ｅａｃ
ｈｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．３２、６．３４（ｔｏｔａｌ
　１Ｈ，ｅａｃｈ　ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．７４、７．
８９（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１３．５
Ｈｚ） 実施例１ ８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−（（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３
，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル（異性体Ａ
） ジアステレオマー（異性体Ａ及びＢ）の混合物である８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７
−（（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピ
ロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル１２９ｇをイ
ソプロパノール４００ｍｌに加温溶解させ、不溶物を濾
去後、濾液を４５分間氷冷し析出結晶を濾取して、異性
体Ａの含有率の高い淡黄色結晶２０．３ｇを得た。

さらに、濾液をそのまま放置して析出した結晶を濾取し
、得られた黄色結晶９３．７ｇをイソプロパノール３５
０ｍｌに加温溶解した後、氷冷した。

析出した結晶を濾取し無色結晶３０．５ｇを得た。

先に得られた結晶と合せ、イソプロパノール３５０ｍｌ
から再結晶して、融点１９３〜１９４℃の異性体Ａの無
色針状晶３６．６ｇを得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１２、１
６７２、１６０２ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．３８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２０５−２．６０（２Ｈ，
ｍ）、２．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１５−
３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．８０−４．１５（２Ｈ，ｍ
）、４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．５０−４
．８０（１Ｈ，ｍ）、６．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ
）、７．５５−７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）比旋光度〔α〕２０Ｄ−２９
４．１゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）本化合物は、以下
のＨＰＬＣ条件で保持時間１５．４分であった。

カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ　ＯＡ−３１００φ４．６ｍｍ
×２５０ｍｍ移動相：メタノール 流速：０．５ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８７ｎｍ）実施例２ ８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−（（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３
，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル（異性体Ｂ
） ジアステレオマ−（異性体Ａ及びＢ）の混合物である８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７
−（（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピ
ロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル１２９ｇをイ
ソプロパノール４００ｍｌ加温溶解させ、不溶物を除き
、濾液を４５分間氷冷し、淡黄色の析出結晶を濾去した
。

さらに、濾液をそのまま放置し、析出結晶を濾取して、
黄色結晶９３．７ｇを得た。又、濾液を濃縮し褐色粘性
液体を得た。先に得られた黄色結晶をイソプロパノール
３５０ｍｌに加温溶解後、氷冷して得られた析出結晶を
濾去し、濾液を濃縮した。

残渣を先に得られた褐色粘性液体と合せ酢酸エチルに加
温溶解し、冷後析出結晶を濾去し、濾液を濃縮した。残
渣をイソプロパノールから２回再結晶して、融点１６１
〜１６４．５℃の異性体Ｂの無色針状晶２．４３ｇを得
た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１６、１
６７８、１６０２ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．３９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９０−２．６８（２Ｈ
，ｍ）、２．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３６
−３．８８（４Ｈ，ｍ）、４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７
Ｈｚ）、４．１８−４．８０（１Ｈ，ｍ）、６．３４（
１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．１２−７．４４（１Ｈ，
ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ） 比旋光度〔α〕２０Ｄ＋２１９．１゜（ｃ＝０．１，Ｃ
ＨＣｌ３）本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件で保持時間
１７．５分であった。

カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ　ＯＡ−３１００φ４．６ｍｍ
×２５０ｍｍ移動相：メタノール 流速：０．５ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８７ｎｍ）実施例３ ８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−（（Ｒ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３
，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル（異性体Ａ
） ジアステレオマー（異性体Ａ及びＢ）の混合物である８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７
−（（Ｒ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピ
ロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル３０．２ｇを
酢酸エチルに加温溶解し、冷後析出結晶を濾去した。濾
液を濃縮し、残渣をイソプロパノールから３回再結晶し
て、融点１９２〜１９３．５℃の異性体Ａの無色針状晶
６．９１ｇを得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１２、１
６７２、１６０２ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．３９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９２−２．６０（２Ｈ
，ｍ）、２．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１３
−３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．７２−４．１６（２Ｈ，
ｍ）、４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４８−
４．８０（１Ｈ，ｍ）、６．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、７．４８−７．７６（１Ｈ，ｍ）、７．８６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）比旋光度〔α〕２０Ｄ＋２９３
．７゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）本化合物は、以下の
ＨＰＬＣ条件で保持時間１７．５分であった。

カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ　ＯＡ−３１００φ４．６ｍｍ
×２５０ｍｍ移動相：メタノール 流速：０．５ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８７ｎｍ）実施例４ ８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
７−（（Ｒ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−
ピロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３
，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル（異性体Ｂ
） ジアステレオマー（異性体Ａ及びＢ）の混合物である８
−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７
−（（Ｒ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピ
ロリジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル４５．５ｇを
酢酸エチルに加温溶解し、冷後析出結晶を濾取した。得
られた結晶をイソプロパノールから３回再結晶して、融
点１６１−１６５℃の異性体Ｂの無色針状晶８．７０ｇ
を得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１６、１
６７６、１６０４ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ：１．３９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８１−２．７０（２Ｈ
，ｍ）、２．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３５
−３．９４（４Ｈ，ｍ）、４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７
Ｈｚ）、４．１９−４．８１（１Ｈ，ｍ）、６．３４（
１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．１８−７．４３（１Ｈ，
ｍ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ） 比旋光度〔α〕２０Ｄ−２１３．２゜（ｃ＝０．１，Ｃ
ＨＣｌ３）本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件で保持時間
１５．４分であった。

カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ　ＯＡ−３１００φ４．６ｍｍ
×２５０ｍｍ移動相：メタノール 流速：０．５ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８７ｎｍ）実施例５ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル（異性体Ａ） ジアステレオマー（異性体Ａ及びＢ）の混合物である６
，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（
Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ
〕キノリン−３−カルボン酸エチル６８ｇをジクロロメ
タンとイソプロパノールの混液（１：４）から再結晶し
て異性体Ａの含有率の高い淡褐色針状晶２４．８ｇを得
た。

得られた結晶をジクロロメタンとイソプロパノールの混
液（１：４）から５回、更にアセトニトリルから１回、
順次再結晶を行い、融点２３９〜２４２℃の異性体Ａの
無色板状晶１．１ｇを得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１６、１
６７２、１６３６、１６０４ＮＭＲスペクトル　δ（Ｃ
ＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、１．６４−２．４７（２Ｈ，ｍ）、２．００（３Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２３−５．０２（５Ｈ，
ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．９１（
１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．２．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１４．５．２Ｈｚ），９．４４−９．９７（
１Ｈ，ｍ）比旋光度〔α〕２０Ｄ−３９４．０゜（ｃ＝
０．１，ＣＨＣｌ３）本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件
で保持時間８．２分であった。

カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳφ４．６ｍｍ×２５
０ｍｍ移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（７：３）流
速：１．０ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８８ｎｍ）実施例６ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル（異性体Ｂ） ジアステレオマー（異性体Ａ及びＢ）の混合物である６
，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（
Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ
〕キノリン−３−カルボン酸エチル６８ｇをジクロロメ
タンとイソプロパノールの混液（１：４）から再結晶し
、析出結晶を濾去した。濾液の溶媒を減圧留去し、異性
体Ｂの含有率の高い淡褐色結晶４０ｇを得た。得られた
結晶を１，２−ジクロロエタンから５回、アセトニトリ
ルから１回、順次再結晶を行い、融点２４９〜２５１℃
の異性体Ｂの無色針状晶０．３５ｇを得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７３２、１
７１２、１６３６、１６０６ＮＭＲスペクトル　δ（Ｃ
ＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、１．７９−２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．０５（３Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝７，２．５Ｈｚ），３．６１−４．１７（４
Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．５
２−４．７８（１Ｈ，ｍ）、５．８６（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ
＝７，２．５Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，１４．５
，２Ｈｚ）、８．６８−８．９６（１Ｈ，ｍ）比旋光度
〔α〕２０Ｄ＋１５３．６゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３
）本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件で保持時間１３．０
分であった。

カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳφ４．６ｍｍ×２５
０ｍｍ移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（７：３）流
速：１．０ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８８ｎｍ）実施例７ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｒ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル（異性体Ａ） ジアステレオマー（異性体Ａ及びＢ）の混合物である６
，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（
Ｒ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ
〕キノリン−３−カルボン酸エチル７０ｇをジクロロメ
タンとイソプロパノールの混液（１：４）から１０回再
結晶を行い融点２３６〜２３９℃の異性体Ａの無色針状
晶を得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１６、１
６７０、１６３６ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．３５
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．２．５Ｈｚ），２．０７−２．２７（２Ｈ，ｍ）
，３．５２−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８
６（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．１９（２Ｈ，ｍ），４
．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｂ
ｒ−ｓ），５．９２（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６，２．５Ｈｚ
），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，１．５Ｈｚ），
９．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） 比旋光度〔α〕２０Ｄ＋３９２．６゜（ｃ＝０．１、Ｃ
ＨＣｌ３）本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件で保持時間
１５．４分であった。

カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳφ４．６ｍｍ×２５
０ｍｍ移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（７：３）流
速：１．０ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８８ｎｍ）実施例８ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｒ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル（異性体Ｂ） ジアステレオマー（異性体Ａ及びＢ）の混合物である６
，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（
Ｒ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ
〕キノリン−３−カルボン酸エチル７０ｇを１，２−ジ
クロロエタンから６回再結晶を行い融点２４７〜２４９
℃の異性体Ｂの無色結晶を得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７３２、１
７１２、１６３６ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ：１．３５
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．００−２．３８（２Ｈ
，ｍ）ｄｄ，Ｊ＝６，２．５Ｈｚ）、３．７０−４．０
７（■Ｊ＝７Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ，ｂｒ−ｓＨｚ）
、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ・１４．５０比旋光度〔α〕
２０Ｄ−１６０．８ 本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件で保持時間１０．７分
であった。

カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ　φ４．６ｍｍ×２
５０ｍｍ移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（７：３）
流速：１．０ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８８ｎｍ）実施例９ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル（異性体Ａ） ジアステレオマー（異性体Ａ及びＢ）の混合物である６
，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（
Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ
〕キノリン−３−カルボン酸エチル２０ｇをカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン＝２：１）に付し、標記化合物４．７ｇを得た。アセ
トニトリルから再結晶して、融点２３９〜２４２℃の無
色板状晶を得た。本化合物は実施例５で得られた化合物
と各種スペクトルデータ及び融点が一致した。

実施例１０ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル（異性体Ｂ） ジアステレオマー（異性体Ａ及びＢ）の混合物である６
，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（
Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ
〕キノリン−３−カルボン酸エチル２０ｇをカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン＝２：１）に付し、標記化合物３．９ｇを得た。アセ
トニトリルから再結晶して、融点２４９〜２５１℃の無
色針状晶を得た。本化合物は実施例６で得られた化合物
と各種スペクトルデータ及び融点が一致した。

実施例１１ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３、２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸プロピル（異性体Ａ） ジアステレオマー（異性体Ａ及びＢ）の混合物である６
，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（
Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ
〕キノリン−３−カルボン酸プロピル６．９ｇをカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝２：３）に付し、標記化合物２．４ｇを得た。

エタノールから再結晶して、融点２４２〜２４３℃（分
解）の無色針状晶を得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７２２、１
６７０、１６３８ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ：１．０２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７４（２Ｈ，ｓｅｓｔ
ｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．
２．５Ｈｚ），２．０８−２．２８（２Ｈ，ｍ），３．
４８−４．２９（６Ｈ，ｍ），４．６５−４．７８（１
Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６，２．５Ｈｚ
），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，１．５Ｈｚ），
９．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） 比旋光度〔α〕２０Ｄ−３６７゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣ
ｌ３）本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件で保持時間１０
．３分であった。

カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ　φ４．６ｍｍ×２
５０ｍｍ移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（７：３）
流速：１．０ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８８ｎｍ）実施例１２ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸イソプロピル（異性体Ａ
） ジアステレオマー（異性体Ａ及びＢ）の混合物である６
，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（
Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ
〕キノリン−３−カルボン酸イソプロピル１７．１ｇを
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１：２）に付し、標記化合物１．４ｇを
得た。

エタノールから再結晶して、融点２５０〜２５２℃（分
解）の無色プリズム晶を得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１６、１
６６６、１６３８ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ：１．３３
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．００（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６．５，２．５Ｈｚ），２．０６−２．２８（２Ｈ，
ｍ），３．４９−４．１８（４Ｈ，ｍ），４．６７−４
．７８（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．５，３
Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，１．５Ｈｚ
），９．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） 比旋光度〔α〕２０Ｄ−４２４゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣ
ｌ３）本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件で保持時間１４
．９分であった。

カラム：ＵＬＴＲＯＮ　ＥＳ　ＯＶＭ　φ４．６ｍｍ×
１５０ｍｍ移動相：アセトニトリル：ｐＨ３．５リン酸
緩衝液（１５：８５） 流速：１．０ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８８ｎｍ）実施例１３ ６，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸ブチル（異性体Ａ） ジアステレオマー（異性体Ａ及びＢ）の混合物である６
，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（
Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ
〕キノリン−３−カルボン酸ブチル１８．６ｇをカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：２）に付し、標記化合物２．８ｇを得た。

イソプロパノールから再結晶して、融点２２２〜２２３
．５℃の無色針状晶を得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７２２、１
６７０、１６３８ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：０．９８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４５（２Ｈ，ｓｅ
ｓｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５８−１．８２（２
Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，２．５Ｈｚ
），２．０８−２．２９（２Ｈ，ｍ），３．４８−４．
１８（４Ｈ，ｍ），４．１８−４．３４（２Ｈ，ｍ），
４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｑ
ｄ，Ｊ＝６，２．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１４Ｈｚ）、９．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）比旋光
度〔α〕２０Ｄ−３５３゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ２）
本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件で保持時間１０．１分
であった。

カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ　φ４．６ｍｍ×２
５０ｍｍ移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（７：３）
流速：１．０ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８８ｎｍ）実施例１４ ７−（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−
クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ
，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸（異性体Ａ）実施例２で得られた８−ク
ロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル〔異性体Ｂ，〔α
〕２０Ｄ＋２１９．１゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）〕
０．５０ｇ、水酸化カリウム０．２８ｇ、ｔｅｒｔ−ブ
タノール１ｍｌ及び水３ｍｌの混合物を６０℃で１時間
攪拌した。

反応液に氷冷攪拌下１０％酢酸水を加えてｐＨ８とし析
出結晶を濾取して、無色結晶０．３８ｇを得た。得られ
た結晶を常法に従いｐ−トルエンスルホン酸塩とし、メ
タノールから再結晶して融点１７９〜１８２℃の無色針
状晶０．１２ｇを得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７０４、１
６１８ ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．
８０−２．６８（２Ｈ，ｍ）、２．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、３．３２−４．１
７（５Ｈ，ｍ）、６．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），
７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５
Ｈｚ）比旋光度〔α〕２０Ｄ＋２８３．３゜（ｃ＝０．
１，ＭｅＯＨ）本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件で保持
時間１４．２分であった。

カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭ　φ４．６ｍ
ｍ×１５０ｍｍ移動相：アセトニトリル：ｐＨ２．５リ
ン酸緩衝液（１：４） （０．００５Ｍの１−ペンタンスルホン酸ナトリウムを
含む） 流速：１．０ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８７ｎｍ）実施例１５ ７−（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−
クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ
，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸（異性体Ｂ）実施例１で得られた８−ク
ロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｓ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル〔異性体Ａ，〔α
〕２０Ｄ−２９４．１゜（ｃ＝０．１、ＣＨＣｌ２）〕
２４．０ｇ、水酸化カリウム１３．３ｇ、ｔｅｒｔ−ブ
タノール４８ｍｌ及び水１４４ｍｌの混合物を６０℃で
１時間撹拌した。反応液に氷冷攪拌下１０％酢酸水を加
えてｐＨ８とし析出結晶を濾取して、融点３００℃以上
の淡黄色結晶を１８．８ｇ得た。常法に従いｐ−トルエ
ンスルホン酸塩とし、メタノールから再結晶して融点１
８４〜１８７℃の淡黄色針状晶を得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６９２、１
６２０ ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１．
９１−２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．６６−４．２
１（５Ｈ，ｍ）、６．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），
７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ
）比旋光度〔α〕２０Ｄ−２３６．４゜（ｃ＝０．１，
ＭｅＯＨ）本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件で保持時間
１６．０分であった。

カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭ　φ４．６ｍ
ｍ×１５０ｍｍ移動相：アセトニトリル：ｐＨ２．５リ
ン酸緩衝液（１：４） （０．００５Ｍの１−ペンタンスルホン酸ナトリウムを
含む） 流速：１．０ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８７ｎｍ）実施例１６ ７−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−
クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ
，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸（異性体Ａ）実施例３で得られた８−ク
ロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｒ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル〔異性体Ａ，〔α
〕２０Ｄ＋２９３．７゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）〕
２．００ｇ、水酸化カリウム１．１０ｇ、ｔｅｒｔ−ブ
タノール４−及び水１２ｍｌの混合物を６０℃で１時間
攪拌した。反応液に氷冷攪拌下１０％酢酸水を加えてｐ
Ｈ８とし、析出結晶を濾取して淡黄色結晶を１．４７ｇ
得た。得られた結晶を常法に従いｐ−トルエンスルホン
酸塩とし、メタノールから再結晶して融点１８４〜１８
５．５℃の淡黄色針状晶を得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６９０、１
６２０ ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＤＯ−ｄ４）ｐｐｍ：１．
８２−２．６４（２Ｈ，ｍ）、２．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．８６−４．２
２（５Ｈ，ｍ）、６．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），
７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５
Ｈｚ）比旋光度〔α〕２０Ｄ＋２３７．４゜（ｃ＝０．
１，ＭｅＯＨ）本化合物は、以下のＨＰＬＣ条件で保持
時間１６．０分であった。

カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭ　φ４．６ｍ
ｍ×１５０ｍｍ移動相：アセトニトリル：ｐＨ２．５リ
ン酸緩衝液（１：４） （０．００５Ｍの１−ペンタンスルホン酸ナトリウムを
含む） 流速：１．０ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８７ｎｍ）実施例１７ ７−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−
クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ
，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸（異性体Ｂ）実施例４で得られた８−ク
ロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（
（Ｒ）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル〔異性体Ｂ，〔α
〕２０Ｄ−２１３．２゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）〕
５．００ｇ、水酸化カリウム２．７６ｇ、ｔｅｒｔ−ブ
タノール１０ｍｌ及び水３０ｍｌの混合物を、６０℃で
１．５時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下１０％酢酸水
を加えてｐＨ８とし、析出結晶を濾取して、無色結晶２
．１７ｇを得た。得られた結晶を常法に従いｐ−トルエ
ンスルホン酸塩とし、メタノールから再結晶して融点２
２２〜２２６℃（分解）の淡黄色結晶１．２８ｇを得た
。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７１２、１
６１６ ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ４）ｐｐｍ：１．
７４−４．１１（７Ｈ，ｍ）、２．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、６．７０（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）比旋光度〔α〕２０Ｄ−２７
７．３゜（ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）本化合物は、以下の
ＨＰＬＣ条件で保持時間１４．２分であった。

カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭ　φ４．６ｍ
ｍ×１５０ｍｍ移動相：アセトニトリル：ｐＨ２．５リ
ン酸緩衝液（１：４） （０．００５Ｍの１−ペンタンスルホン酸ナトリウムを
含む） 流速：１．０ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８７ｎｍ）実施例１８ ７−（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，
８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ
−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カ
ルボン酸（異性体Ａ）実施例５で得られた６，８−ジフ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）−３−
トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１
Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸エチル〔異性体Ａ，〔α〕２０Ｄ−３
９４．０゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）〕７．０ｇ、水
酸化カリウム４．７ｇ、ｔｅｒｔ−ブタノール２５ｍｌ
及び水７３ｍｌの混合物を、５５℃で１．５時間攪拌し
た。反応液に氷冷攪拌下、１０％塩酸を加えてｐＨ８と
した。析出結晶を濾取し、淡褐色結晶５．２ｇを得た。

得られた結晶を常法に従いｐ−トルエンスルホン酸塩と
し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとエタノールの混液
（１：１）から再結晶して融点２１８〜２２０℃（分解
）の淡褐色結晶を得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７００、１
６３４ ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：２．
０９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ），２．２７（３Ｈ
，ｓ），１．８１−２．４０（２Ｈ，ｍ）、３．４３−
４．１９（５Ｈ，ｍ）、６．３８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６
，２Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．
４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）比旋光度〔α〕２０Ｄ−１４９．
６゜（ｃ＝０，１，ＤＭＦ）常法により塩酸塩とした。

性状　淡褐色針状晶（ＭｅＯＨ） 融点　　２３３〜２３５℃（分解） ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６６８、１
６３２ ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：２．
１０（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８４−２．
３６（２Ｈ，ｍ），２．６５−４．３０（５Ｈ，ｍ），
６．４１（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６，２．５Ｈｚ），７．６
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２Ｈｚ）比旋光度〔α
〕２０Ｄ−２７２．０℃（ｃ＝０．１，Ｈ２Ｏ）本化合
物は、以下のＨＰＬＣ条件で保持時間１４．０分であっ
た。

カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭφ４．６ｍｍ
×１５０ｍｍ移動相：６ｍＭのＬ−イソロイシン及び３
ｍＭの硫酸銅水溶液：メタノール（４：１） 流速：１．０ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８７ｎｍ）実施例１８の方
法に準拠して、実施例１９〜２２の化合物を得た。

実施例１９ ７−（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，
８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ
−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カ
ルボン酸（異性体Ａ）実施例９で得られた６，８−ジフ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）−３−
トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１
Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸エチル〔異性体Ａ，〔α〕２０Ｄ−３
９４．０゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）〕を用い、標記
化合物を得た。

ここで得られた化合物は実施例１８の化合物と各種スペ
クトルデータ及び融点が一致した。

実施例２０ ７−（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，
８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ
−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カ
ルボン酸（異性体Ａ）実施例１１で得られた６，８−ジ
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）−３
−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸プロピル〔異性体Ａ，〔α〕２０Ｄ
−３６７゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ２）〕を用い、標記
化合物を得た。

ここで得られた化合物は実施例１８の化合物と各種スペ
クトルデータ及び融点が一致した。

実施例２１ ７−（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，
８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ
−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カ
ルボン酸（異性体Ａ）実施例１２で得られた６，８−ジ
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）−３
−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸イソプロピル〔異性体Ａ，〔α〕２
０Ｄ−４２４゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）〕を用い，
標記化合物を得た。

ここで得られた化合物は実施例１８の化合物と各種スペ
クトルデータ及び融点が一致した。

実施例２２ ７−（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，
８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ
−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カ
ルボン酸（異性体Ａ）実施例１３で得られた６，８−ジ
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）−３
−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸ブチル〔異性体Ａ，〔α〕２０Ｄ−
３５３゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）〕を用い、標記化
合物を得た。

ここで得られた化合物は実施例１８の化合物と各種スペ
クトルデータ及び融点が一致した。

実施例２３ ７−（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，
８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ
−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カ
ルボン酸（異性体Ｂ）実施例６で得られた６，８−ジフ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）−３−
トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１
Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸エチル〔異性体Ｂ，〔α〕２０Ｄ＋１
５３．６゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）〕５．０ｇ，水
酸化カリウム３．４ｇ，ｔｅｒｔ−ブタノール１８ｍｌ
及び水５２ｍｌの混合物を、５５℃で１．５時間攪拌し
た。反応液に氷冷攪拌下、１０％塩酸を加えてｐＨ８と
した。析出結晶を濾取し、淡褐色結晶３．７ｇを得た。

得られた結晶を常法に従いｐ−トルエンスルホン酸塩と
し、エタノールと水の混液（２：１）から再結晶して融
点２１７〜２１９℃（分解）の淡黄色針状晶を得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６９４、１
６３４ ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：２．
０８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２７（３Ｈ
，ｓ），１．８１−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．５３−
４．１９（５Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６
．２Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝１４，２Ｈｚ）比旋光度〔α〕２０Ｄ＋１０９．
１゜（ｃ＝０．１，ＤＭＦ）本化合物は，以下のＨＰＬ
Ｃ条件で保持時間１６．６分であった。

カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭφ４．６ｍｍ
×１５０ｍｍ移動相：６ｍＭのＬ−イソロイシン及び３
ｍＭの硫酸銅水溶液：メタノール（４：１） 流速：１．０ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８７ｎｍ）実施例２３の方
法に準拠して、実施例２４の化合物を得た。

実施例２４ ７−（（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，
８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ
−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カ
ルボン酸（異性体Ｂ）実施例１０で得られた６，８−ジ
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｓ）−３
−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸エチル〔異性体Ｂ，〔α〕２０Ｄ＋
１５３．６゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ２）〕を用い、標
記化合物を得た。

ここで得られた化合物は実施例２３の化合物と各種スペ
クトルデ−タ及び融点が一致した。

実施例２５ ７−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，
８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ
−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カ
ルボン酸（異性体Ａ）実施例７で得られた６，８−ジフ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｒ）−３−
トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１
Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸エチル〔異性体Ａ，〔α〕２０Ｄ＋３
９２．６゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）〕３．０ｇ、水
酸化カリウム２．０ｇ、ｔｅｒｔ−ブタノール１０．５
ｍｌ及び水３１．５ｍｌの混合物を、５５℃で１．５時
間撹拌した。反応液に氷冷攪拌下、１０％酢酸を加えて
ｐＨ８とした。析出結晶を濾取し、淡褐色結晶２．３ｇ
を得た。得られた結晶を常法に従いｐ−トルエンスルホ
ン酸塩とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶
して融点２１８〜２２０℃（分解）の淡黄色結晶を得た
。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７０４、１
６３４ ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ４）ｐｐｍ：２．
０９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ），２．２８（３Ｈ
，ｓ），２．４３−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．６４−
４．０５（５Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６
，２．５Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２Ｈｚ）比旋光度〔α〕２０Ｄ＋
１５１゜（ｃ＝０．１，ＤＭＦ）本化合物は，以下のＨ
ＰＬＣ条件で保持時間１８．７分であった。

カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭφ４．６ｍｍ
×１５０ｍｍ移動相：６ｍＭのＬ−イソロイシン及び３
ｍＭの硫酸銅水溶液：メタノール（４：１） 流速：１．０ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８７ｎｍ）実施例２６ ７−（（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，
８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ
−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カ
ルボン酸（異性体Ｂ）実施例８で得られた６，８−ジフ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（（Ｒ）−３−
トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−１
Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸エチル〔異性体Ｂ，〔α〕２０Ｄ−１
６０．８゜（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）〕２．０ｇ、水
酸化カリウム１．３４ｇ，ｔｅｒｔ−ブタノール７ｍｌ
及び水２１ｍｌの混合物を、５５℃で１．５時間攪拌し
た。反応液に氷冷撹拌下、１０％酢酸を加えてｐＨ８と
した。析出結晶を濾取し，淡褐色結晶１．５５ｇを得た
。得られた結晶を常法に従いｐ−トルエンスルホン酸塩
とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶して融
点２１８〜２２０℃（分解）の淡黄色針状晶を得た。

ＩＲスペクトル　ν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６９８、１
６３４ ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：２．
０９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２８（３Ｈ
，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．６４−４．
０６（５Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６，２
Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１４．５，０．５Ｈｚ）比旋光度〔α〕２０Ｄ−１０
３．８゜（ｃ＝０．１，ＤＭＦ）本化合物は，以下のＨ
ＰＬＣ条件で保持時間２４．０分であった。

カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭφ４．６ｍｍ
×１５０ｍｍ移動相：６ｍＭのＬ−イソロイシン及び３
ｍＭの硫酸銅水溶液：メタノール（４：１） 流速：１．０ｍｌ／分 検出器：紫外吸光光度計（２８７ｎｍ）実施例２７：錠
剤 発明の効果 この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規な光学活性なチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導
体及びその薬理学的に許容しうる塩は、グラム陽性菌、
グラム陰性菌に対して広い抗菌作用を有し、また抗腫瘍
作用及び抗エイズウィルス作用を持つことから医薬とし
て極めて有用である。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は、各々、実施例１５及び１８で得ら
れた化合物のＨＩＶ−１感染細胞におけるＨＩＶ−１プ
ラーク形成に及ぼす効果を、化合物を含まない培養液で
得られた結果を１として表わしたものである。 また、第３図及び第４図は、各々、実施例１５及び１８
で得られた化合物のＨＩＶ−１感染細胞培養上清中のＨ
ＩＶ−１数に及ぼす効果を、化合物を含まない培養液で
得られた結果を１として表わしたものである。 特許出願人　北陸製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
   Ｒ２はフッ素原子又は塩素原子を表わし、Ｒ３は水素原
   子、低級アルカノイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基
   又はカルボン酸エステル残基を表わし、＊印が付いてい
   る炭素原子はＲ又はＳの絶対配置を有する不斉炭素原子
   を表わす。）で示される光学活性なチアゼトキノリン−
   ３−カルボン酸誘導体、及びその薬理学的に許容しうる
   塩。