PT88618B - Aperfeicoamentos na forma de dosagem e dispositivo osmoticos para o tratamento de doencas cardiovasculares - Google Patents

Aperfeicoamentos na forma de dosagem e dispositivo osmoticos para o tratamento de doencas cardiovasculares Download PDF

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Description

TITULAR: ALZA CORPORATION
EPÍGRAFE:APERFEIÇOAMENTOS NA FORMA DE DOSAGEM E DISPOSITIVOS D5MÓTICD5 PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS
CARDIOVASCULARES
Μ E M QZ R I A DESCRITIVA
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem que compreende o medicamento benéfico, isradipina, útil no tratamento de doenças cardiovasculares.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Existe uma considerável necessidade de uma for. ma de dosagem útil para o tratamento de doenças cardiovas; culares. A forma de dosagem deve ser terapeuticamente ijn dicada para o tratamento de doenças cardiovasculares incluindo angina de peito, hipertensão, deficiência cardíaca congestiva, e possuir propriedades vasodilatadoras para diminuir a resistência vascular sistémica.
medicamento benéfico, isradipina, é terapeuticamente indicado para tratamento de doenças cardiovascui lares. As doenças cardiovasculares incluem a angina de peito, a hipertensão e a deficiência cardíaca congestiva, como revelado num estudo do doente descrito em The American Journal of Cardiology, Volume 59, pp70B-748, (1987).
medicamento foi administrado no estudo numa dose a granel sem proporção, não controlada, que foi submetida à alteração adversa do ambiente do tracto gastrointestinal.
•'•ύ
À luz da introdução acima será apreciado pelas pessoas versadas na técnica de distribuição à qual a presente invenção se destina, que existe uma necessidade premente de uma forma de dosagem de velocidade controlada que pode libertar o medicamento valioso, isradipina, para um doente com necessidade crítica de terapia cardiovascular.
A necessidade premente existe também para uma forma de dq sagem oral que pode libertar isradipina a uma velocidade controlada, numa dose constante por unidade de tempo, duraq te um período de tempo prolongado, para os seus efeitos hemodinâmicos benéficos, substancialmente independentes do ambiente variavel do tracto gastrointestinal. Sera ainda apreciado pelos versados na técnica de distribuição que uma tal nova e unica forma de dosagem que pode administrar isradipina numa dose de velocidade controlada no tempo, e simultaneamente proporcionar terapia cardiovascular, repr£ sentará um avanço e uma contribuição valiosa nesta técnica.
OBJECTOS DA INVENÇÃO
De acordo com isto, em consequência da introdução acima, constitui um objecto imediato da presente invenção proporcionar uma forma de dosagem para libertar isradipina numa quantidade com velocidade controlada, e cuja forma de dosagem supera substancialmente as deficiências associadas com a técnica anterior.
Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem para administrar isradipina, numa dose de velocidade controlada, durante um período de tempo prolongado, para terapia cardiovascular.
Outro objecto da invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem farmacêutica que torna disponível a actividade terapêutica da isradipina, mantida e controlada.
Outro objecto da invenção consiste em proporcionar uma nova forma de dosagem, fabricada como um dispositivo osmótico que pode administrar isradipina a um local receptor biológico para produzir os desejados efeitos farmacêuticos.
Um outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem fabricada como uma forma de dosagem osmotica que reduz substancialmente, e/ou elimina substancialmente as influências indesejadas do am biente gastrointestinal de utilização, e ainda proporciona a administração controlada de isradipina, com o decorrer do tempo.
Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem adaptada para administra, ção oral de isradipina, forma de dosagem essa que compreeri de uma primeira composição e uma segunda composição de con tacto, que actua em harmonia para a administração a velocidade controlada de isradipina, com o decorrer do tempo.
Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um regime terapêutico completo que compreende uma composição contendo isradipina, que pode ser distribuida a partir de um dispositivo de libertação de medicamento, cuja utilização exige apenas a intervenção para a iniciação, e, possivelmente, para a terminação do regime.
Outro objecto da invenção consiste em proporcionar um método para o tratamento de doenças cardiovasculares, administrando oralmente isradipina numa dosagem contrq lada em velocidade, por unidad.e de tempo, a um animal de sangue quente que necessita de terapia cardiovascular.
Outros objectos, caracteristicas e vantagens da invenção tornar-se-ão mais evidentes para os indivíduos versados nas técnicas de distribuição, a partir da des3 crição pormenorizada seguinte, considerada em conjunto com os desenhos e reivindicações anexos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Nas figuras dos desenhos, que não foram traçados à escala, mas que são apresentados para ilustrar várias, formas de realização da invenção, as referidas fi_ guras são como se segue:
A Figura 1 é uma vista de uma forma de dosagem concebida e conformada para administrar oralmente isradipina a receptores de isradipina gastrointestinais, de um animal de sangue quente;
A Figura 2 é uma vista em corte da forma de dq sagem da Figura 1, ilustrando a estrutura interna da foq ma de dosagem;
A Figura 3 é um gráfico que representa a quaq tidade de dose de isradipina libertada por hora, durante um período prolongado de tempo, a partir de uma forma de dosagem, e
A Figura 4 é um gráfico que representa a quantidade cumulativa de isradipina libertada por uma forma de dosagem, durante um período de tempo prolongado até 32 horas.
Nas figuras dos desenhos e na descrição, partes análogas nas figuras dos desenhos referidas são ideq tificadas pelos mesmos números. Os termos que apareceram anteriormente na memória e na descrição dos desenhos, assim como nas suas formas de realização, serão ainda des. critos em qualquer ponto da memória descritiva.
υ
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DOS DESENHOS
Voltando agora em pormenor às figuras dos desenhos, figuras essas que são um exemplo da forma de dosagem proporcionada pela presente invenção, e cujo exemplo não foi concebido como limitativo, um exemplo da fo£ ma de dosagem está ilustrado na Figura 1, e á designado pelo número 10. Na Figura 1, a forma de dosagem 10 compreende um elemento de corpo 11, oonstituido por uma parede 12, que circundae inclui um compartimento interno, não representado na Eigura 1. A forma de dosagem 10 compreeri de, pelo menos, um meio de saida 13, para ligar o interior da forma de dosagem 10, com o ambiente exterior de utilização.
Na Eigura 2, a forma de dosagem 10, fabricada como um dispositivo osmótico, á mostrada numa vista em corte. Na Figura 2, a forma de dosagem 10 compreende o corpo 11, a parede 12, que á seccionada em 14, e cuja p_a rede 12 circunda e define um compartimento interno 15. A parede 12 compreende, pelo menos, um meio de saída 13 que liga o compartimento 15 com o exterior da forma de dosagem 10.
A forma de dosagem 10 pode compreender mais que um meio de saida 13.
A parede 12 da forma de dosagem 10 compreende, em pelo menos uma parte, uma composição que e permeável à passagem de um fluido exterior presente no ambiente de utilização, e que á substancialmente impermeável à passagem de isradipina e de outros ingredientes presentes no compartimento 15. A composição á semi-permeável, substari cialmente inerte, e mantém a sua integridade física e química, durante o tempo de vida de distribuição de isradipina, a partir da forma de dosagem 10. A frase: mantém a sua integridade física e química significa que a parede 12 não perde a sua estrutura, e a mesma não se altera durante o tempo de vida de distribuição da forma de dosagem 10. A parede 12 compreende, pelo menos em par te, de 70 por cento em peso a 100 por cento em peso, de um polímero celulósico. 0 polímero celulósico compreende um elemento escolhido do grupo que consiste em acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, e triacetato de celulose. Numa outra forma de realização, a parede 12 pode compreender, adicionalmente, de 0 por cento em peso a 30 por cento em peso de um elemento escolhido do grupo que consiste em éter de celulose, escolhido do grupo que consiste em hidroxipropilcelulose e Hidroxipropilmetilcelulose, e de 0 por cento em peso a 20 por cento em peso de polietileno glicol. A quantidade total de todos os componentes que constituem a parede 12 é igual a 100 por cento em peso.
compartimento interno 15 compreende uma pri meira lâmina 16que também pode ser definida, facultativamen te, como uma primeira composição 16, e uma segunda lâmina 17 que também pode ser definida, facultativamente, como uma segunda composição 17. A .primeira lâmina 16 e a segunda 17 dispõem-se, inicialmente, duma forma laminar, e as mesmas cooperam uma com a outra e com a forma de dosagem 10 para a libertação eficaz de isradipina, a partir da forma de dosagem 10.
A primeira composição 16 compreende de 2 por cento em peso a 30 por cento em peso do medicamento tera. peuticamente benéfico, isradipina, identificado pelos pon tos 18; de 30 por cento em peso a 95 por cento em peso de óxido de polietileno identificado pelas linhas curvas 19; óxido de polietileno esse ..que, numa forma de realiza, ção, é um elemento escolhido de um oxido de polietileno que tem um peso molecular de cerca de 100.000; um óxido de polietileno que tem um peso molecular de cerca de 200.000, e um óxido de polietileno que tem um peso molecq lar de cerca de 300.000 ; e de 0 por cento em peso a 15 'ϋ por cento em peso de uma hidroxipropilmetilcelulose, identificada por traços 20, que tem um número de peso mjo lecular medio de cerca de 9.000 a 15.000, com uma perceq tagem total em peso de todos os ingredientes igual a 100 por cento em peso. A primeira composição pode, facultativamente, compreender de 0 por cento em peso a 3 por cento em peso de um lubrificante, tal como zero por cento em peso a 3 por cento em peso de estearato de magnésio.
A primeira composição 16, noutra forma de rea lização, compreende 2 por cento em peso a 30 por cento em peso de isradipina; de 30 por cento em peso a 40 por cento em peso de oxido de polietileno com um peso molecjj lar de 200.000; de 45 por cento em peso a 55 por cento em peso de um oxido de polietileno tendo um peso molecular de cerca de 300.000; de 0 por cento em peso a 15 por cento em peso de uma hidroxipropilmetilcelulose, que tem um número médio de peso molecular de cerca de 9.000 a 15.000, com uma percentagem total em peso de todos os in_ gredientes igual a 100 por cento em peso. A primeira com posição pode compreender, facultativamente, de 0,10 por cento em peso a 2,0 por cento em peso de um lubrificante.
A segunda composição 17 compreende de 55 por cento em peso a 70 por cento em peso de um óxido de polietileno, identificado pelas linhas verticais onduladas 21, tendo um peso molecular médio de cerca de 5.000.000 a 7.800.000; de 15 por cento em peso a 30 por cento em peso de um soluto osmoticamente eficaz, identificado pelas li_ nhas inclinadas 22; e de 5 por cento em peso a 15 por cen to em peso de uma hidroxipropilmetilcelulose, identificada pelos pontos 23, e tendo um número de peso molecular médio de 9.000 a 20.000. A segunda composição compreende facultativamente, de 0,10 a 3,0 por cento em peso de um lubrificante, e de 0,20 por cento em peso a 2,0 por cento em peso de óxido férrico,com uma Dercentagem total em peso de todos os ingredientes igual a 100 por cento em peso.
Na segunda composição 17, o óxido de poliet_i leno, que compreende um peso molecular de cerca de 7.000.000 a 7.800.000, apresenta uma gama de viscosidade a 25°C de cerca de 7.500 a 10.000 centipoises (cps), de uma solução a 1%. A presença do óxidode polietileno com o elevado peso molecular, e a sua elevada viscosidade que o acompanha, proporcionam vantagens inesperadas para a forma de dosagem. Por exemplo, o polímero de elp vada viscosidade permanece, na segunda composição, subjs tancialmente livre de migração para a primeira composição. A presença de óxido de polietileno de elevada viscosidade, na segunda composição, aumenta a eficiência de funcig namento da forma de dosagem, ao mesmo tempo que a hidratai ção e intumescência simultâneas do polímero são mantidas a um nível mais elevado durante um período de tempo prolongado. Estas propriedades combinadas permitem que a se gunda composição empurre a primeira composição a uma velq cidade mais constante e uniforme, durante um período de tempo prolongado. 0 impulso constante contra a primeira composição assegura uma velocidade uniforme de libertação de isradipina, a partir da forma de dosagem, e ao mesmo tempo evita, substancialmente, um declínio e abaixamento da velocidade de libertação do medicamento com o decorrer do tempo. 0 óxido de polietileno que compreende um peso molecular de 7.000.000 a 7.800.000 é vendido no comércio pela Union Carbide Corporation, South Charleston, West Virginia.
A expressão meios de saída 13, como aqui uti^ lizada, compreende meios e métodos adequados para a libe£ tação medida do medicamento benéfico, isradipina, do compartimento 15, da forma de dosagem 10. 0 dispositivo 13 inclui, pelo menos, uma passagem, orifício, ou semelhante, através da parede 12, para comunicar com a isradipina no compartimento 15. A expressão pelos menos uma pass£ ί
a
gem, inclui uma abertura, orificio, furo, poro, eleme£ to poroso, através do qual o medicamento pode migrar, fibra oca, tubo capilar, sobrecamada porosa, inserção porosa, e semelhantes. A expressão também inclui um material que sofre erosão ou é retirado da parede 12, no ambiente fluido de utilização, para produzir, pelo menos, uma passagem na forma de dosagem 10. Um material representativo adequado para formar^ pelo menos, uma pa£ sagem ou uma multiplicidade d.e passagens, inclui um elemento de ácido poli(glicólico) ou poli(láctico), que pq de sofrer erosão na parede; um filamento gelatinoso; álcool poli(vinilico); materiais retirávies, tais como polisacaridos formadores de poros removíveis fluidos, sais, ou óxidos e semelhantes. Uma passagem ou uma pluralidade de passagens pode ser formada retirando o material, tal como sor bitol, da parede. A passagem pode ter qualquer forma tal como redonda, triangular, quadrada, eliptica, e seme lhantes, para ajudar na medição de libertação de isradipina, da forma de dosagem 10. A forma de dosagem 10 pode ser construída com uma ou mais passagens, numa relação.de espaçamento, ou com mais de uma única superfície de uma forma de dosagem.
A passagem e o equipamento para formar pass£ gens são descritos nas patentes norte-americanas N^s. 3.845.770; 3.916.899; 4.063.064 e 4.088.864. As passagens formadas por remoção estão descritas nas patentes norte-americanas Nss. 4.200.098 e 4.285.987.
dispositivo osmético da invenção é fabric£ do por técnicas padrão. Por exemplo, numa forma de realização, o medicamento isradipina benéfico é misturado com o osmopolímero , e comprimido numa lâmina sólida que possui dimensões que correspondem as dimensões internas do espaço do compartimento adjacente a uma passagem. Noutra forma de realização, o medicamento benéfico isradipi_ na, e outros ingredientes formadores da primeira compo9 sição, e um dissolvente são misturados num sólido ou se mi-sólido, por métodos convencionais, tais como moinho de esferas, calandragem, agitação ou moinho de rolos, e depois prensados segundo uma conformação formadora de Ija mina, previamente escolhida. Em seguida, uma lâmina com uma composição que compreende um osmopolímero e um osmoagente é colocada em contacto com a lâmina que compreende o medicamento benéfico, e as duas lâminas que compreendem o laminado são circundadas com uma parede semi-pei? meavel. A laminação da primeira composição de medicameq to benéfico, e da segunda composição de osmoagente osmopolimero, pode ser realizada utilizando uma prensa para comprimidos de duas camadas, da técnica convencional. A t
parede pode ser aplicada por moldagem, pulverização ou imersão das formas prensadas nos materiais formadores de parede. Outra técnica que é presentemente preferida, a qual pode ser utilizada para aplicar a parede, é o processo de revestimento por suspensão de ar. Este processo consiste em suspender e deixar cair os dois laminados em camadas, em corrente de ar, até que a composição formadora da parede circunde o laminado. 0 processo de suspensão de ar esta descrito na patente norte-americana N2. 2.799.241; J. Am. Pharm. Assoe., Vol. 48, pp 451-459 (1979); e, ibid, Vol. 49, pp 82-84 (1960). Outros processos de fabrico padrão estão descritos em Modern Plasties Ençyclopedia, Vol. 46, pp 62-70 (1969); e em Pharmaçeutical Science,por Remingtpn, 14§ Edição, pp 1626-1978 (1970), publicado pela Mack Publishing Co., Easton, Pensi_l vania.
Os dissolventes esemplificativos adequados pj3 ra fabricar a parede, os laminados, e a lâmina incluem di£ solventes inorgânicos e orgânicos inertes, que não prej£ dicam adversamente os materiais e a parede final, ou a parjs de laminada final. Os dissolventes incluem, genericamente, elementos escolhidos do grupo que consiste em dissolventes aquosos, álcoois, cetonas, ésteres, éteres, hidro10 carbonetos alifáticos, dissolventes haiogenados, cicloalifáticos, aromáticos, dissolventes heterocíclicos e mis turas dos mesmos. Os dissolventes tipicos incluem acet£ na, álcool de diacetona, metanol, etanol, álcool isopropilico, álcool butilico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, n-butil acetato, metil, is£ butil cetona, metil propil cetona, n-hexano, n-heptano, éter mo.noetílico de etileno glicol, acetato monoetílico de etileno glicol, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, dicloreto de propileno, tetracloreto de carbono, clor£ fórmio, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, éter etilico, eter isopropílico, ciclohexano, ciclo-octano, be£ zeno, tolueno, nafta, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, digH ma, suas misturas aquosas e não aquosas, tais como acetona e água, acetona e metanol, acetona e álcool etílico, dicl£ reto de metileno e metanol.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DOS EXEMPLOS
Os exemplos seguintes são meramente ilustrativos da presente invenção e os mesmos não devem ser consid£ rados como limitativos do âmbito da invenção, na medida em que estes exemplos e outr.os equivalentes aos mesmos se toj? narão evidentes aos entendidos na técnica , à luz da presente descrição, dos desenhos e das reivindicações anexas.
EXEMPLO 1
Uma forma de dosagem adaptada, concebida e conformada como um sistema de libertação osmótica de medicamento é fabrica do como se segue: primeiro, a composição que contem o medicamento é preparada passando através de uma peneira de 40 malhas, 253,5 g de óxido de polietileno que tem um peso molecular de cerca de 200.000. Depois, 15 g de isradipina e 30 g de hidroxipropilmetilcelulose, tendo um número de peso m£ lecular medio de 11.200 são adicionados ao óxido de polietileno, e os três ingredientes misturados durante cerca de
minutos, num misturador convencional. Enquanto os três ingredientes estão misturados, 300 ml de etanol anidro, desnaturado, são lentamente adicionados ao misturador e a mistura continuou durante cinco minutos adicionais. A gr£ nulação húmida é passada através de uma peneira de 20 malhas, seca à temperatura ambiente durante 16 horas, e passada, de novo, através de uma peneira de 20 malhas. Final^ mente, 1,5 g de estearato de magnésio são adicionados à granulação, e todos os ingredientes misturados num moinho de rolos durante 1 a 3 minutos.
A segunda composição é preparada misturando
194,5 g de éxido de polietileno tendo um peso molecular de 7.500.000 com 72 g de cloreto de sodio., e a mistura homogénea passada através de uma peneira de 40 malhas. Depois, a mistura acabada de preparar é misturada com 30 g de hidroxipropilmetilcelulosè que tem um número de peso molecular médio de 11.200, e com 3 g de éxido férrico durante 10 minutos num misturador. Em seguida, 300 ml de etanol anidro, desnaturado, são lentamente adicionados à mistura, e todos os ingredientes misturados durante 5 minutos adiei, onais. A granulação húmida, recentemente preparada, é pajs sada através de uma peneira de 20 malhas, deixada secar à temperatura ambiente durante 16 horas, e de novo passada através de uma peneira de 20 malhas. A granulação peneira, da é misturada com 1,5 g de estearato de magnésio, num moí nho de rolos durante 1 minuto.
É utilizada uma prensa de três camadas para formar o laminado. Primeiramente, 220 mg da primeira composição que compreende o medicamento são adicionados à pre£ sa e calcados; depois, 130 mg da segunda composição form£ dora de laminas são adicionados à prensa, e as duas lâminas comprimidas numa disposição laminada de contacto.
Em seguida, o laminado é circundado com uma pa. rede semi-permeável. A composição formadora de parede c.oni preende 97% de acetato de celulose que tem um teor de acetilo de 39,8% e 3% de polietileno glicol que tem um peso molecular de 3.550. A composição formadora de parede é dissolvida em cloreto de metileno :metanol (90:10) (peso:peso), como dissolvente para produzir uma solução com 4% de sólidos. A composição formadora de parede é pulverizada sobre, ou em p
torno do bi-laminado num Aeromatic Air Suspension Co£ ter (Revestidor de Suspensão Aeromatico de Ar).
Finalmente, os bi-laminados revestidos de parede são secos durante 24 horas, à temperatura ambiejv te. Depois, um orifício de saída com 0,635mm (25 mil) é perfurado com laser sobre o lado do laminado com med_i camento do dispositivo osmótico. 0 dissolvente residual é removido por secagem do sistema osmótico durante 48 horas a 50°C, e 50% de humidade relativa. Os sistemas osmóticos são então secos durante uma hora a 50°C, para remover o excesso de humidade.
EXEMPLO 2
Seguindo o processo do Exemplo 1, um dispotivo osmótico ó fabricado incluindo uma primeira composi_ ção que compreende 5 por cento em peso de isradipina; 84,75 por cento em peso de oxido de polietileno com um peso molecular de 200.000; 10 por cento em peso de hidrci xipropilmetilcelulose que tem um número médio de peso m£ lecular de 11.200; e 0,25 por cento em peso de estearato de magnésio; uma segunda composição que comprende 64,75 por cento em peso de óxido de polietileno com um peso molecular de 7.500.000; 24 por cento em peso de cloreto de sódio; 10 por cento em peso de hidroxipropilmetilcelulose tendo um número médio de peso molecular de 11.200; 1 por cento em peso de oxido férrico, e 0,25 por cento em peso de estearato de magnésio ; e uma parede semi-permeável que compreende 97 por cento em peso de acetato de celulose que tem um teor de acetilo de 3'9,8%; e 3 porcento em peso de polietileno glicol, tendo um peso molecular de 4.000.0 dispositivo compreende um orifício de saída de 0,635 mm (25 mil), contém 11 mg de isradipina e uma velocidade de libertação média de 0,505 mg/hora de isradipina. A Figura 3 anexa representa a velocidade de libertação, ao longo do tempo, e a Figura 4 representa a quantidade cum£ lativa libertada durante um período de tempo prolongado.
EXEMPLO 3 processo do exemplo 1 é repetido com as fja ses de fabrico, como anteriormente descrito, excepto'no facto de o cloreto de sódio ser substituido por um soluto osmoticamente eficaz escolhido do grupo que consiste em cloreto de potássio, cloreto de magnésio, d-manitol e monohidrato de lactose.
EXEMPLOS 4 a 8
Uma série de formas de dosagem osmóticas são fabricadas seguindo os processos acima, para proporcionar formas de dosagem osmóticas que libertam de 0,1 mg/hora a 1,0 mg/hora de isradipina. As formas de dosagem são como se segue:
a) uma forma de dosagem que compreende uma primeira lamina que contém 2,20 mg (2,5% em peso) de isradipina, 76,78 mg (87,25% em peso) de óxido de polietileno tendo um peso mjp lecular de 200.000, 8,80 mg (10,00 % em peso) de hidroxipropilmetilcelulose tendo um número médio de peso molecular de 11.200, e 0,22 mg (0,25% em peso) de estearato de magnésio, e uma segunda lâmina que compreende 33,67 mg (64,75% em peso) de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 7.200.000, 12,48 mg (24% em peso) de cloreto de sódio, 5,2 mg (10% em peso) de hidroxipropilmetilcelulose que tem um número médio de peso molecular de 11.200, 0,52 mg (iz% em peso) de óxido fórrico, e 0,13 mg (0,25% em peso) de estearato de magnésio, uma parede compreendendo 97% em peso de acetato de celulose que tem um teor de 39,8% de aceti_ lo, 3% em peso de polietileno glicol 3350, uma única paq sagem e uma velocidade de libertação de 0,1 mg/hora de isradipina, durante 18 horas ou mais; b) uma forma de dosagem que comprende uma primeira composição, composq ção essa que contém 5,5 mg (5% em peso) de isradipina, 93,225 mg (8 4,7 5 % em peso) de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 200.000, 11 mg (10% em peso) de r
hidroxipropilmetilcelulose tendo um número de peso molq cular medio de 11.200, 0,275 mg (0,25% em peso) de estie arato de magnésio, uma segunda composição que compreende 42,08 mg (64,75% em peso) de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 7.200.000, 15,60 mg (24% em peso) de cloreto de sódio, 6,5 mg (10% em peso) de hidroxiprq pilmetilcelulose tendo um nómero médio de peso molecular de 11,200, 0,65 mg (l%em peso) de óxido férrico, e 0,162 mg (0,25% em peso) de estearato de magnésio, uma parede compreendendo 97% em peso de acetato de celulose com um teor de acetilo de 39,8%, 3% em peso de polietileno glicol 3350, uma única passagem e uma velocidade de libertação de 0,30 mg/hora de isradipina durante 18 horas ou mais; c) uma forma de dosagem que compreende uma primeira lâmina contendo 11 mg (5% em peso) de isrq dipina, 186,45 mg (84,75% em peso) de oxido de polietileno, com peso molecular de 200.000, 22 mg (10% em peso) de hidroxipropilmetilcelulose com um nómero de peso molq cular medio de 11.200, 0,55 mg (0,25% em peso) de estearato de magnésio, uma segunda lâmina que comprende 84,175 mg (64,75% em peso) de óxido de polietileno tendo um pq so molecular de 7.200.000, 31,20 mg (24% em peso) de clq reto de sódio, 13 mg (10% em peso) de hidroxipropilmetil celulose que tem um numero de peso molecular medio de 11.200, 1,3 mg (1% em peso) de óxido férrico, 0,325 mg (0,25% em peso) de estearato de magnésio, uma parede que compreende 97% em peso de acetato de celulose com um teor de acetilo de 39,8%, e 3% em peso de polietileno glicol 3350, uma ónica passagem, e uma velocidade de li.
bertação de 0,75 mg/hora de isradipina, durante 12 horas ou mais; d) uma forma de dosagem compreendendo uma primeira lâmina que contém 16,5 mg (7,5% em peso) de isradipina, 186,45 mg (84,75% em peso) de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 200.000, 16,50 mg (7,5% em peso) de hidroxipropilmetilcelulose com um número mé dio de peso molecular de 11.200, e 0,55 mg (0,25% em peso) de estearato de magnésio, uma segunda lâmina compr£ endendo 84,175 mg (64,75% em peso) de óxido de polietile? no que tem um peso molecular de 7,200.000; 31,20 mg (24% em peso) de cloreto de sódio, 13 mg (10% em peso) de hidroxipropilmetilcelulose com um número médio de peso molecular de 11.200, 1,3 mg(l% em peso) de óxido férrico, e 0,325 mg (0,25% em peso) de. estearato de magnésio, uma parede compreendendo 97% em peso de acetato de celulose que tem um teor de 39,8% de acetilo, e 3% em peso de polietileno glicol 3350, uma única passagem, e uma velocidade de libertação de 0,75 mg/hora, durante um período prolongado de 22 horas ou mais, (e) uma forma de dosagem osmotica compreendendo uma primeira lâmina que contém 22 mg (10% em peso) de isradipina, 186,56 mg (84,75% em peso) de óxido de polietileno com um peso molecular de 200.000, 11 mg (5,00% em peso) de hidroxipropilmetilceljj lose tendo um número medio de peso molecular de 11.200, e 0.55 mg (0,25% em peso) de estearato de magnésio, uma segunda lâmina compreendendo 84,175 mg (64,75% em peso) de óxido de polietileno com um peso molecular de 7.2D0.000
31,2 mg (24% em peso) de cloreto de sódio, 13 mg (10% em peso) de hidroxipropilmetilcelulose com um número mé.
dio de peso molecular de 11.200, 1,3 mg (1% em peso) de óxido férrico, e 0,325 mg (0,25% em peso) de estearato de magnésio, e uma parede que compreende 97% em peso de acetato de celulose com um teor de 39,8% de acetilo, e 3% em peso de polietileno glicol 3350, forma de dosagem essa que compreende uma única passagem e liberta 1,0 mg/ /hora de isradipina, durante um período de 20 horas ou mais.
EXEMPLOS 9 e 10
Uma forma de dosagem osmótiéa é preparada pe_ los seguintes exemplos acima indicados. Neste exemplo a forma de dosagem f) compreende uma primeira composição que contém 22 mg (10% em peso) de isradipina, 76,45 mg (54,75% em peso) de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 300.000, 110 mg (50% em peso) de óxido de polietileno com um peso molecular de 200.000, 11 mg (5% em peso) de hidroxipropilmetilcelulose com um número médio de peso molecular de 11.200, e 0,55 mg (0,25% em peso) de estearato de magnésio, uma segunda composição que corn preende 84,175 mg (64,75% em peso) de óxido de polietilq no tendo um peso molecular de 7.200.000, 31,2 mg (24% em peso) de cloreto de sódio, 13 mg (10% em peso) de hidroxipropilmetilcelulose com um número médio de peso molecular de 11.200, 1,3 mg (l% em peso) de óxido férrico, e 0,325 mg (0,25% em peso) de estearato de magnésio, uma parede que compreende 97% em peso de acetato de celulose com um teor de 39,8% de acetilo, e 3% em peso de polietileno gl_i col 3350, e uma única passagem; e g) uma forma de dosagem osmotica que compreende uma primeira composição que contém 16,5 mg (7,5% em peso) de isradipina, 66 mg (30% em peso) de óxido de polietileno com um peso molecular de 300.000, 120,45 mg (54,75% em peso) de óxido de polietilq no com um peso molecular de 200.000, 11 mg (5% em peso) de hidroxipropilmetilcelulose com um número médio de peso molecular de 11.200, e 0,55 mg (0,25% em peso) de esteara to de magnésio, uma segunda composição que compreende 84,175 mg (64,75% em peso) de óxido de polietileno com um peso molecular de 7.200.000, 31,2 mg (24% em peso) de clq reto de sódio, 13 mg (10% empeso) de hidroxipropilmetilcelulose com um número médio de peso molecular de 11.200,
1,3 mg (1% em peso) de óxido férrico, e 0,325 mg (0,25% em peso) de estearato de magnésio, uma parede que compreeq de 97% em peso de acetato de celulose com um teor de 39,8/% de acetilo, e 3% em peso de polietileno glicol 3350, e
O uma passagem osmôtica.
EXEMPLO 11
Os processos dos exemplos acima são seguidos para proporcionar uma forma de dosagem com todas as condições indicadas, excepto no facto de, neste exemplo, a primeira composição compreender de 2 mg a 20 mg de isr£ dipina, e compreendendo a parede 90% em peso de acetato de celulose, que tem um teor de 39,8% de acetilo, 7% em peso de acetato de celulose com um teor de 32% de acetji lo, e 3% em peso de polietileno glicol com um peso mol£ cular de 3350.
Em resumo, verificar-se-á que a presente ijn venção contribui para a técnica com uma forma de dosagam não óbvia que possui utilidade prática, pode adminis_ trar isradipina segundo uma dose de velocidade de libej? tação medida por unidade de tempo. Embora a invenção tenha sido descrita e realçada em pormenor, com referêri cia a formas de realização operativas da mesma, deve compreender-se que os especialistas nesta técnica verificarão que várias alterações, modificações, substituições e omissões podem ser feitas sem se sair do espírito da invenção. Pretende-se, portanto, que a invenção englobe tudo o que seja, e que esteja compreendido no âmbito das reivindicações que se seguem.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1- Forma de dosagem osmótica para a administração de isradipina a um ambiente biológico de utilização , caracterizada pelo facto de compreender:
    (A) uma primeira composição que contém uma quantidade de dosagem de isradipina, e um óxido de polietileno que compreende um peso molecular de cerca de 200.000;
    (B) uma segunda composição que compreende um óxido de polietileno que tem um peso molecular de cerca de 5.000.000 a 7.800.000;
    (C) uma parede que compreende, pelo menos em parte, uma com posição permeável â passagem de um fluido exterior presente no am biente de utilização, parede essa que circunda a primeira e seguji da composições; e (D) pelo menos uma passagem na parede que liga o exterior da forma de dosagem com o interior da forma de dosagem, para libertar isradipina para o ambiente de utilização.
  2. 2- Forma de dosagem osmôtica para administração de isradipina ao ambiente biológico de utilização, conforme reivindicado na reivin. dicação 1, caracterizada pelo facto de a primeira composição compreender uma hidroxipropilmetiIcelulose que tem um número' de peso molecular médio de 9.000 a 15.000.
  3. 3- Forma de dosagem osmôtica para administração de isradipina ao ambiente biológico de utilização, conforme reivindicado na reivi_n dicação 1, caracterizada pelo facto de a segunda composição compreender uma hidroxipropilmetiIcelulose que tem um número de peso molecular médio de 9.000 a 15.000.
  4. 4- Forma de dosagem osmôtica para administração de isradipina ao ambiente biológico de utilização, conforme reivindicado na reiviri dicação 1, caracterizada pelo facto de a segunda composição compreender um osmoagente.
  5. 5- Forma de dosagem osmôtica para administração de isradipina a um ambiente biológico de utilização, caracterizada pelo facto de a mesma compreender:
    A) uma primeira composição que contém uma quantidade de dosagem de isradipina e um óxido de polietileno que compreende um· s
    v peso molecular de cerca de 300.000;
    (B) uma segunda composição que compreende um óxido de polietileno que tem um peso molecular de cerca de 5.000.000 a 7.800.000;
    (C) uma parede que compreende, pelo menos em parte, uma com posição permeável à passagem de um fluido exterior presente no am biente de utilização, parede essa que circunda a primeira e seguji da composições; e, (D) pelo menos uma passagem na parede que liga o exterior da forma de dosagem com o interior da forma de dosagem, para liber tar isradipina para o ambiente de utilização.
  6. 6- Forma de dosagem para administração de isradipina a um ambiente biológico de utilização, conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizada pelo facto de a primeira composição compreender uma hidroxipropilmetilcelulose que tem um número médio de peso molecular de 9.000 a 15.000.
  7. 7- Forma de dosagem osmôtica para administração de isradipina a um ambiente biológico de utilização, conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto de a segunda composição compreender uma hidroxipropiImetilcelulose que tem um número médio de peso molecular de 9.000 a 15.000.
  8. 8- Forma de dosagem osmôtica para administração de isradipina a um ambiente biológico de utilização, conforme reivindicado na reiviji dicação 5, caracterizada pelo facto de a segunda composição compreender um soluto osmoticamente eficaz.
  9. 9- Forma de dosagem osmôtica para administração de isradipina a um animal de sangue quente, caracterizada pelo facto de compreender:
    (A) uma primeira lâmina que'compreende isradipina, um óxido de polietileno que tem um peso molecular de cerca de 200.000, e um óxido de polietileno que tem um peso molecular de cerca de 300.000;
    (B) uma segunda lâmina que compreende um óxido de polietile no que tem um peso molecular de cerca de 5.000.000 a 7.800.000;
    (C) uma parede que circunda a primeira composição e a seguri da composição, compreendendo a referida parede, pelo menos em par te, uma composição permeável à passagem de fluido; e (D) pelo menos um meio de saída na parede para libertar a isradipina para o animal de sangue quente.
  10. 10- Forma de dosagem osmótica para administração de isradipina ao animal de sangue quente, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizada pelo facto da primeira lâmina compreender uma hidroxi propi Imet i lcelulose.
  11. 11- Forma de dosagem osmótica para administração de isradipina ao animal de sangue quente, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizada pelo facto de a segunda lâmina compreender uma hidro xipropiImetilcelulose.
  12. 12- Forma de dosagem osmótica para administração de isradipina ao animal de sangue quente, conforme reivindicado na reivindicação’ 9, caracterizada pelo facto de a segunda lâmina compreender um compos. to osmoticamente eficaz.
  13. 13- Aperfeiçoamento num dispositivo osmótico para administração de
    - 22 um medicamento a uma velocidade de libertação medida por unidade de tempo, caracterizado pelo facto de o dispositivo osmótico compreender:
    (A) uma parede que compreende, pelo menos em parte, uma composição permeável à passagem de fluido, parede essa que circunda e forma:
    (B) um compartimento;
    (C) meios de saída na parede para ligarem o exterior do dispositivo osmótico com o compartimento, para libertar o medicamento presente no compartimento, a partir do dispositivo osmótico; e compreendendo o aperfeiçoamento:
    (D) um óxido de polietileno no compartimento, óxido de polietileno esse que tem um peso molecular de cerca de 5.000.000 a
    7.800.000, e é um meio para cooperar com o dispositivo osmótico, para administrar o medicamento a uma velocidade de libertação medj. da por unidade de tempo.
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