PT92994B

PT92994B - Forma posologica para administrar um antagonista de calcio

Info

Publication number: PT92994B
Application number: PT9299490A
Authority: PT
Inventors: Joseph Deters; David R Swanson; Stephen C De Rosa
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1989-01-30
Filing date: 1990-01-29
Publication date: 1995-12-29
Also published as: AU621182B2; EP0455648A1; ES2054333T3; IE900296L; IE61872B1; FI913608A0; GR900100015A; AU4811490A; GR1000419B; EP0455648B1; DK23790A; DK23790D0; CA2007106A1; PT92994A; WO1990008536A1; JPH04503058A; ES2026304A6

Description

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem que compreende num fármaco benéfico, a nicardipina, útil para o tratamento de situaçOes cardio-vasculares. A presente invenção também diz respeito a um processo para tratar situaçOes cardiovasculares mediante a administração de uma forma de dosagem que liberta nicardipina numa quantidade terapeuticamente eficaz para o controlo de situaçOes cardio-vasculares.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO fármaco benéfico, nicardipina, o éster metil-2[metil-(fenilmetil)amino]-etilico do ácido l,4-dihidro-2,6dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinodicarboxilico, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, constitui um antagonista do cálcio clinicamente utilizável para o tratamento de situaçOes cardiovasculares. A nicardipina é clinicamente útil para tratar situaçOes cardiovasculares, tais como a esquemia, a hipertensão, a insuficiência cardíaca congestiva, as doenças cérebro-vasculares e a doença das artérias coronárias. A nicardipina reduz a exigência em oxigénio miocárdica, através da vasodilataçâo coronária, e tem efeitos cardio-protectores e antispásticos vasculares. A estrutura química da nicardipina e a sua síntese estão descritas em The Merck Index, 10a Edição, pág. 931 (1983). As propriedades terapêuticas da nicardipina estão descritas num estudo publicado em Clinicai Therapeutics, volume 10, pags. 316 a 325, (1988). O fármaco é administrado de acordo com este estudo por via endovenosa, para se obterem efeitos cardiovasculares.

A luz da apresentação citada anteriormente, médicos e farmacêuticos avaliarão a grande necessidade da existência da forma de dose oral aplicável à administração da nicardipina e dos seus sais, para o controlo de doenças cardiovasculares e da sua importância clinica. A necessidade que existe de uma forma de dosagem que possa libertar o fármaco, nicardipina, apreciável, e os seus sais com uma velocidade controlada pela forma de dosagem, com um doente com uma situação de necessidade critica de terapêutica cardiovascular com nicardipina. Existe também uma necessidade urgente de uma forma de dosagem -oral que possa libertar nicardipina com uma velocidade controlada, e com uma dose constante por unidade de tempo, durante um periodo prolongado de obtenção dos seus efeitos hemodinâmicos benéficos, cuja libertação ocorre, substancialmente, independente do meio ambiente, variável do tracto gastrointestinal. Os peritos no ramo poderão avaliar que uma formulação deste tipo, nova e única que possa administrar nicardipina numa dose de velocidade controlada durante o tempo, e que, simultaneamente, proporcione uma terapêutica cardiovascular, representará um avanço e uma contribuição valiosa nesta área técnica.

Deste modo, tendo em vista a apresentação anterior, constitui um objectivo imediato da presente invenção proporcionar uma forma de dosagem para a libertação de nicardipina e dos seus sais, numa quantidade em velocidade controlada e cuja forma de dosagem elimina substancialmente os inconvenientes associados com a técnica anterior.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma forma de dosagem para administração de nicardipina com uma dose de velocidade controlada durante um período prolongado para a terapêutica cardiovascular.

Outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem farmacêutica que torne vantajosa a actividade terapêutica de nicardipina controlada e prolongada.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma nova forma de dosagem preparada sob a forma de um dispositivo osmõtico que pode administrar nicardipina a um receptor biológico para produzir os efeitos farmacêuticos pretendidos.

___ Um outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma forma de dosagem, preparada sob a forma de uma dosagem osmôtica que reduza e/ou elimine, substancialmente, os efeitos nocivos do meio de utilização gastrointestinal, e que proporcione ainda uma administração controlada de nicardipina ao longo do tempo.

Um outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma forma de dosagem para administração de um membro escolhido do grupo constituído por nicardipina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como terapêutica antagonista do cálcio.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma forma de dosagem adaptada para administração oral de nicardipina, que consiste numa primeira composiçáo e numa segunda composição de contacto que actuamem harmonia para a administração da velocidade controlada, de nicardipina, ao longo do tempo.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar um regime farmacêutico completo que consiste numa composição contendo nicardipina que pode ser dispensada a partir de um dispositivo de libertação do fármaco, e cuja utilização necessita da intervenção somente no inicio e, possivelmente, no fim desse regime.

Um outro objectivo da presente invenção é proporcionar um método para tratamento das doenças cardiovasculares mediante a administração oral de nicardipina, com uma dosagem de velocidade controlada por unidade de tempo, a um animal de sangue quente necessitado de terapia cardiovascular.

Outros objectivos, aspectos e vantagens desta invenção serão mais evidentes aos técnicos nesta matéria a partir da descrição detalhada , considerada em conjunto com os desenhos e as reivindicações que a acompanham.

Breve descrição dos desenhos

Nos esquemas das figuras, que não estão a escala mas que estão indicados para ilustrar vários aspectos da presente invenção os esquemas são os seguintes :

A Figura 1 representa um aspecto da forma de dosagem

concebida com um formato para administração oral de nicardipina ou nicardipina e dos seus sais a um receptor gastrointestinal de um animal de sangue quente ;

A Figura 2 é um aspecto em corte da forma de dosagem da figura 1 para ilustrar a estrutura desta forma;

A Figura 3 é um aspecto em corte de forma de dosagem da figura 1 representando esta forma de dosagem, preparada contendo meios para proporcionar a libertação imediata do fármaco, a nicardipina, e meios para proporcionar a libertação controlada e prolongada da nicardipina;

A Figura 4 representa um aspecto em corte da forma de dosagem da Figura 1, representando um aspecto de estrutura diferente dessa forma de dosagem proporcionada pela presente invenção; e

Figura 5 a 12 representam as velocidades de libertação e as quantidades cumulativas de nicardipina libertada durante um certo periodo, pelas formas de dosagem da presente invenção.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO INCLUINDO A SUA MELHOR

FORMA DE REALIZAÇAO

Voltando aos esquemas representados nas Figuras em pormenor, os quais constituem um exemplo da forma de dosagem proporcionada pela presente invenção, e cujo exemplo n3o é apresentado como limitativo, um exemplo da forma de dosagem está representado na Figura 1, e é designado pelo número 10. Na Figura 1 a forma de dosagem 10 consiste num corpo 11 contendo uma parede 12 que envolve e encerra um compartimento interno, que nâo se vê na Figura 1. A forma de dosagem 10 comporta, pelo menos, ζ®· um meio de saida 13 para ligação com o interior da forma de dosagem 10, com o meio de utilização exterior.

Na Figura 2 a forma de dosagem 10, preparada sob a forma de um dispositivo osmótico, está representada em corte. Na Figura 2, a forma de dosagem 10 compreende um corpo 11, uma parede 12, que é seccionada em 14, e que envolve e define um compartimento interno 15. A parede 12 contém, pelo menos, um meio de saida 13 que liga o compartimento 15 com a parte exterior da forma de dosagem 10.

A parede 12 da forma de dosagem 10 comporta, pelo menos, uma parte de uma composição que é permeável â passagem de um fluido exterior, presente no meio utilizado. A parede 12 é substancialmente impermeável â passagem de nicardipina e dos ingredientes presentes no compartimento 15. A parede 12 consiste numa composição que é substancialmente inerte e que mantém a sua integridade fisica e quimica durante o tempo de libertação da nicardipina da forma de dosagem 10. A afirmação: mantém a sua integridade fisica e quimica, significa que a parede 12 nâo perde a sua estrutura nem sofre alteração durante a vida de libertação da forma de dosagem 10.

A parede 12, numa forma de preparação preferida, comporta um éter etil celulósico, ou comporta uma composição contendo um éter de etil celulose, um éter de celulose, e outras substâncias de formação de uma parede. Mais especificamente, a parede 12 consiste em etil celulose, numa percentagem em peso entre 45 e 80, hidroxipropilcelulose numa percentagem em peso compreendida entre 5 e 30, e polietileno glicol numa percentagem em peso entre 5 e 30, com uma percentagem de peso total de todos os componentes que formam a parede 12 igual a 100% em peso. Num outro aspecto especifico, a parede 12 contém entre 45% e 80% em peso de etilcelulose, entre 5% e 30% em peso de hidroxipropilcelulose, entre 5% a 30% em peso de polietilenoglicol, e entre 2% a 20% de polivinilpirrolidona, com uma quantidade total de todos os componentes da parede 12 igual a 100% em peso.

A parede 12, numa outra realizaçáo presentemente preferida , consiste em 100% em peso de um polímero de celulose escolhido no grupo constituído por acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, e triacetato de celulose. Numa outra realização, a parede 12 compreende uma composição que comporta entre 60% e 95%, em peso, de um membro escolhido no grupo constituído por acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, e triacetato de celulose, com entre 0% e 35%, em peso, de um membro escolhido no grupo constituído por um éter celulósico escolhido no grupo constituído por hidroxipropilcelulose, e hidroxipropilmetilcelulose, e entre 0% e 30%, em peso, de polietileno glicol, com uma quantidade total de todos os componentes que constituem a parede 12, igual a 100% em peso.

compartimento interno 15, representado na Figura 2, consiste entre 5 a 150 mg do agente terapêutico, nicardipina, representado pelos pontos 16. A nicardipina 16 pode estar presente sob a forma de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, tais como os sais formados com o ácido clorídrico,

4· ο ácido bromidrico, ο ácido sulfónico, o ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido citrico, ácido oxálico, ácido maleico, cloroteofilina, ácido glucónico, colina e etc. 0 compartimento interno 15 comporta, eventualmente, um agente de osmose 17, representado pelos traços. Os agentes de osmose s3o também conhecidos como solutos eficazes nos processos de osmose. Os agentes de osmose 17, apropriados para a finalidade da presente invenção, abrangem o cloreto de sódio, cloreto de potássio, sulfato de sódio, sulfato de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de litio, fosfato ácido de potássio, ácido tartãrico, rafinose, etc. Geralmente, o compartimento 15 pode conter entre 1 a 75mg do agente de osmose 17.

A figura 3 representa um outro aspecto da forma de dosagem 10, observado numa secção em corte 14. No esquema da Figura 3, a forma de dosagem 10 consiste num corpo 11, numa parede 12, meios de saida 13, um compartimento interno 15, nicardipina 16, e um composto eficaz nos fenómenos de osmose, 17. Na Figura 3, a forma de dosagem 10 contém ainda uma sobrecamada 18, que reveste a superfície exterior da parede 12. A sobrecamada 18 consiste numa composição contendo de 1 a 35 mg de nicardipina, ou os seus sais nâo tóxicos, e um veiculo solúvel aquoso comportando hidroxipropilmetilcelulose. A camada de revestimento 18 torna o fármaco, a nicardipina, instantaneamente disponível. Em funcionamento, quando a forma de dosagem 10 se encontra em meio fluido de utilização, a sobrecamada 18 dissolve-se ou inicia a dissolução, e liberta, simultaneamente, nicardipina 19, no receptor do fármaco.

No desenho da Figura 4, observa-se outra forma de dosagem 10 proporcionada pela presente invenção, num corte aberto. Na Figura 4, a forma de dosagem 10 consiste num corpo 11, numa parede 12, que é seccionada em 14 com a parede 12, circundando e definindo o compartimento interno 15. A parede 12 contém, pelo menos, uma saida 13 que liga o compartimento 15 com o exterior da forma de dosagem 10. Na forma de dosagem 10, o compartimento interno 15 compreende uma primeira composição 19 que, eventualmente, pode também definir-se como uma primeira lâmina 19, e uma segunda composição 20 que também se pode definir, eventualmente, como uma segunda lâmina 20. A primeira composição 19, e a segunda composição 20 apresentam inicialmente uma disposição laminar e colaboram, entre si, e com a forma de dosagem 10, para a libertação eficaz da nicardipina, a partir da forma de dosagem 10.

No compartimento 15, a primeira composição 19 contém entre 2% a 40%, em peso, de nicardipina, ou de nicardipina e dos seus sais não tóxicos, identificados pelos pontos 21; entre 35% e 85%, em peso, de um óxido de polietileno, identificado pelas linhas curvas 22, óxido de polietileno esse que consiste num < membro escolhido entre o grupo constituído por um óxido de polietileno comportando um peso molecular, de cerca de 100.000, um óxido de polietileno com um peso molecular de 200.000, um óxido de polietileno com um peso molecular de cerca de 300.000, e um óxido de polietileno exibindo um peso molecular de cerca de 325.000, e entre o% e 20%, em peso, de uma hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular médio entre 9.000 e 18.000, representado pelos traços 23; esta primeira composição contém, eventualmente, entre 0% e 3%, em peso, de um

agente lubrificante como, por exemplo, entre 0% e 3%, em peso, de estearato de magnésio com um peso total percentual de todos os ingredientes igual a 100% em peso.

A primeira composição 19, num aspecto mais especifico, comporta entre 10% e 25%, em peso, de cloridrato de nicardipina, entre 75% e 80%, em peso, de polietileno com um peso molecular de 100.000, entre 4% e 7,5% de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.300, entre 0,3% e 0,75%, em peso, de estearato de magnésio, e uma primeira composição contendo entre 35% e 45%, em peso, de cloridrato de nicardipina, entre 40% e 50%, em peso, de um óxido de polietileno com um peso molecular de 200.000, de 5% até 15%, em peso, de um óxido de polietileno com um peso molecular de 300.000, de 3% a 8%, em peso, de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.300, e de 0,3% a 0,75%, em peso, de estearato de magnésio.

A segunda composição 20 comporta de 50% a 75%, em peso, de um óxido de polietileno com um peso molecular entre 4.500.000 e 5.500.000, representado pelas linhas verticais 24, de 15% a 35%, em peso, de um agente de osmose representado pelos pontos 25, de entre 3% e 15%, em peso, de uma hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular entre 9.000 e 18.000, representado pelas linhas diagonais 26, de 0% a 3%, em peso de um agente lubrificante tal como o ácido esteárico, o estearato de magnésio, ou outro, representado pelas linhas pequenas 27, e de 0% a 3%, em peso, de um agente de coloração como o óxido férrico, com um peso percentual total de todos os ingredientes igual a 100% em peso.

A segunda composição 20, nas formas mais especificas, comporta entre 60% e 70%, em peso, de um óxido de polietileno com um peso molecular de 5.000.000, de 25% a 35%, em peso, de cloreto de sódio como agente osmótico, de 4% a 6%, em peso, de uma hidroxipropilmetilcelulose, com um peso molecular de 11.300, entre 0,75% e 1,25%, em peso, de óxido férrico, e entre 0,4% e 0,7%, em peso, de estearato de magnésio. A presença do óxido de polietileno e do agente osmótico, na segunda composição, aumenta a eficiência de actuação da forma de dosagem 10. A eficácia de funcionamento ocorre devido à hidratação e dilatação simultâneas do óxido de polietileno ligado com a absorção osmótica do fluido exterior através da parede semi-permeável, pelo agente osmótico, com uma velocidade dependente do gradiente de concentração através da parede. Estas acções físicas associadas mantêm-se num nivel elevado, durante um periodo prolongado, permitindo, portanto, que as segundas composiçOes impulsionem a primeira composição com uma velocidade mais constante e uniforme, durante um periodo correspondente prolongado. 0 impulso constante sobre o primeiro compartimento assegura uma velocidade de libertação mais uniforme de nicardipina, da forma de dosagem, e impede simultânea e substancialmente um declínio e uma diminuição da velocidade de libertação através do tempo. Os óxidos de polietileno utilizados para a preparação da forma de dosagem 10 são comercializado pela Union Carbide Corporation, South Charleston, West Virgínia.

A expressão meios de saida 13, como é aqui utilizada, refere-se a meios e métodos apropriados para a libertação controlada do fármaco benéfico nicardipina, e/ou dos seus sais a partir da forma de dosagem 10. Os meios 13 incluem, pelo menos, uma passagem, orificio, ou outros, através da parede 12, para comunicação com a nicardipina contida na forma de dosagem 10. A expressão pelo menos uma passagem, abrange uma abertura, um orificio, cavidade, poro, elemento poroso, através do qual o fármaco pode migrar, fibra oca, tubo capilar, sobre-camada porosa, inserção porosa, etc. A expressão também abrange uma substância que sofre a erosão ou lixiviação da parede 12, no meio fluido de utilização para produzir, pelo menos, uma passagem na forma de dosagem 10. Substâncias representativas apropriadas para formar, pelo menos, uma passagem ou diversas passagens incluem um ácido poliglicólico erosivo ou um ácido poliláctico como constituinte da parede, um filamento gelatinoso, um álcool polivinilico, substâncias lixiviáveis, tais como um polissacárido que forme poros removíveis, um sal, óxido, etc.^; Uma ou múltiplas passagens podem formar-se por lixiviação da parede constituída por um material tal como sorbitol, lactose, maltose, etc. A passagem pode apresentar qualquer formato como redonda, triangular, quadrada, eliptica, ou formatos irregulares diversos para permitir a libertação controlada da nicardipina, a partir da forma de dosagem 10. Pode construir-se a forma de dosagem 10 com uma ou mais passagens, em espaços separados, ou mais de uma única superfície da forma de dosagem. Estas passagens estáo descritas nas patentes de invenção norte americanas Nos. 3.845.770, 3.916.899, 4.063.064 e 4.088.864. As passagens que se formam por lixiviação estão descritas nas Patentes de Invenção norte americanas Nos. 4.200.098 e 4.285.987.

Os agentes osmóticos utilizados para o fim da presente invenção são também conhecidos como compostos osmoticamente eficazes. Os agentes de osmose exibem uma pressão

da	presente
e	solutos
uma	pressão

λ'osmótica gradiente através de uma parede semipermeável contra um fluido externo. 0 agente de osmose, juntamente com um osmopolimero, embebe fluido na forma de dosagem tornando, portanto, disponível, in situ, o fluido , para o embebimento e/ou absorçéo por um osmopolimero, para aumentar a sua expansSo, para empurrar o fármaco, nicardipina, da forma de dosagem. Os agentes de osmose podem ser de origem orgânica ou inorgânica. Os agentes de osmose utilizáveis para os fins da presente invenção incluem o sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, sulfato de potássio, sulfato de sódio, sulfato de litio, fosfato ácido de potássio, manitol, cloreto de sódio, cloreto de potássio, ureia, inositol, ácido tartárico, rafinose, sucrose, glucose, sorbitol, e suas misturas. Os agentes de osmose são conhecidos da técnica anterior, na patente de invenção norte americana No.4.783.337.

A forma de dosagem da presente invenção prepara-se por técnicas Standard . Por exemplo, numa preparação, o fármaco benéfico, a nicardipina , mistura-se com os ingredientes que formam a composição e comprime-se numa lâmina possuindo dimensóes que correspondem às dimensóes interiores do espaço adjacente à passagem da forma de dosagem. Numa outra forma de preparação, o fármaco benéfico, nicardipina, e os ingredientes que formam outra primeira composição e um dissolvente, misturam-se com uma substância sólida ou semi-sólida, mediante a aplicação de métodos convencionais, tais como a passagem' por um moinho de bolas, uma calandra, um moinho de rolos, ou por agitação, e, em seguida, prensada com um formato pré-escolhido, em lâmina. Em seguida, uma lâmina de uma composição contendo um osmopolimero e um agente de osmose, é colocada em contacto com a lâmina que contém a ~ .. 5 nicardipina, e as duas lâminas constituindo os laminados sâo envolvidas por uma parede. Pode obter-se a laminaçâo da primeira composição vantajosa contendo a nicardipina, com a segunda composição contendo osmopolimero e o agente de osmose, utilizando-se uma compressora de comprimidos de duas camadas convencional. A parede pode ser aplicada por moldagem, pulverização ou mergulhando as formas comprimidas em substâncias que formam a parede. Outra técnica presentemente preferida que se pode utilizar para aplicação da parede consiste no processo de revestimento por suspensão em ar. Este processo consiste na suspensão e vibração das duas camadas laminares numa corrente de ar, até que a composição que forma a parede circunde o laminado. 0 processo de suspensão em ar está descrito na Patente de InvençSo Norte-americana No.2.799.241, no J. Am. Pharm. Assoe., volume 48, pp 451-459 (1979), e ibid, volume 49, pp 82-84 (1960). Outros processos de preparaçSo convencionais estão descritos na Modern Plastic Encyclopedia, volume 46, pp62-70 (1969), e em Pharmaceutical Sciences, por Remington, 14a Edição, pp 1626-1978 (1970), publicado pela Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.

Exemplos de dissolventes apropriados para a preparação da parede, laminados e lâminas, incluem dissolventes orgânicos e inorgânicos inertes que nao prejudicam, de um modo indesejável, as substâncias e a parede final. De um modo geral, os dissolventes incluem um membro escolhido no grupo constituído por dissolventes aquosos, alcoólicos, cetónicos, de ésteres, etéricos, de hidrocarbonetos alifáticos , halogenados, cicloalifáticos, aromáticos, heterociclicos, suas misturas, etc. Dissolventes correntes sâo acetona, diacetona, álcool, metanol, etanol, álcool isopropilico, álcool butilico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, metil propil cetona, h-hexano, n-heptano, éter monoetilico do etileno glicol, acetato nâo etilico de etileno glicol, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, dicloreto de propileno, tetracloreto de carbono, clorofórmio, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, éter etilico, éter isopropilico, ciclohexano, ciclo-octano, benzeno, tolueno, nafta, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglima, misturas aquosas e não aquosas , acetona e água, acetona e metanol, acetona e álcool etilico, dicloreto de metileno e metanol, dicloreto de etileno e metanol, álcool etilico e água, etc.

DESCRIÇÃO DETALHADA DOS EXEMPLOS

Os exemplos que se seguem são meramente ilustrativos da presente invenção e não devem ser considerados como limitantes do âmbito desta invenção, em qualquer sentido, porque os presentes exemplos e outros equivalentes tornar-se-ão mais evidentes para os técnicos nesta matéria, â luz da presente descrição, dos desenhos, e reivindicações adjuntas.

EXEMPLO 1

Preparou-se uma forma de dosagem adaptada, destinada e dimensionada para constituir um sistema de libertação de fármaco osmótico, do seguinte modo: primeiro, misturaram-se, a seco, 1,92 Kg de cloridrato de nicardipina com 7,54 Kg de óxido de polietileno com um peso molecular de 100.000, 1,88 Kg de óxido de polietileno com um peso molecular de 200.000, e 0,60 Kg de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.200, durante 15 minutos, num misturador de Hobartí? Todas as substâncias tinham sido previamente passadas por uma rede de 30 mesh. Em seguida, adicionaram-se aos materiais misturados 7,5 litros de álcool etilico absoluto; seguindo-se mais 15 minutos de mistura no misturador. Depois, a massa humidificada passou através de uma rede de aço inoxidável, com abertura de 1/4 de polegada, cerca de 6mm, utilizando-se um moinho Fitzmill^ a baixa velocidade. Depois, secou-se a mistura peneirada, em estufa, à temperatura de 70°F, cerca de 22°C, durante 20 horas. Os grânulos secos passaram-se através de uma rede de 14 mesh, e, em seguida, adicionaram-se 56 g de estearato de magnésio para se obterem 11,112 g de grânulos do fármaco nicardipina.

Separadamente, misturaram-se 16,125 Kg de coagulante de polietileno de peso molecular de 5.000.000, com 7,250 Kg de cloreto de sódio, 1,25 Kg de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.200, e 0,25 Kg de óxido vermelho de ferro. O cloreto de sódio e o óxido de ferro foram pré-peneirados através de uma rede de 20 mesh. Em seguida, adicionaram-se 18 1 de álcool etilico absoluto, misturaram-se durante mais 15 minutos para se obter uma mistura uniforme. A massa humidificada passou através de uma rede de aço inoxidável com abertura de 6 mm, utilizando-se um moido de ar fluido (Fluid Aii®mill), a 500 rotações por minuto. Depois, secaram-se os grânulos numa estufa aquecida por vapor, a 22°C, durante 70 horas. Passaram-se os grânulos secos através de uma rede de 10 mesh, por meio de um moinho de ar fluido, à velocidade de 1.500 rotações por minuto. Depois, adicionaram-se 120 g de estearato de magnésio, com

agitação, para se obterem 24,02 Kg de uma composição de condução osmótica.

Seguidamente, os grânulos do fármaco, nicardipina, e a composição de condução osmótica foram introduzidos num alimentador de uma compressora Kilian compreendendo um processo de camada dupla. Em seguida, comprimiram-se 12.857 comprimidos com um peso médio de 239,2 mg cada. A velocidade de compressão era de 21 rotações por minuto. Os núcleos de dupla camada comprimidos exibiam uma dureza entre 7 e 8 Kp, e um diâmetro de cerca de 11/32 polegadas, cerca de 10 mm. Seguidamente, colocaram-se 1.000 núcleos num recipiente de 6 polegadas, cerca de 15 cm, e revestiram-se utilizando-se uma técnica de suspensão em ar padrão . A composição com revestimento de parede constituída por 94% de acetato de celulose, contendo um teor de 39,8% de acetilo, e 6% de polietileno glicol 3.350 dissolveu-se numa solução, a 4% em peso, numa mistura de cloreto de metileno a 90% e metanol a 10% em peso. Aplicou-se nos núcleos uma solução de revestimento de cerca de 3.600 g. Um aumento de peso húmido, para cada núcleo, foi de 35,7 mg. Em seguida foi feita uma passagem de 25 mil (6,35 mm), em cada núcleo revestido, por perfuração laser. Depois, as formas de dosagem secaram-se â temperatura de 45°C, e a humidade relativa de 45%, durante 70 horas, seguida de 3 horas a 45°C, sem humidade. A membrana seca pesa cerca de 30 mg. As formas de dosagem finais continham 21,10 mg de cloridrato de nicardipina. A velocidade de libertação , em mg/hora, e a quantidade cumulativa de nicardipina libertada durante um periodo prolongado de 28 horas, estão representadas nas Figuras 5 e 6 anexas.

EXEMPLO 2 /5¾

Neste exemplo seguiu-se o processo descrito no Exemplo 1. A composição contendo o fármaco, nicardipina, utilizado neste exemplo, preparou-se de acordo com a descrição do Exemplo 1. A composição de condução osmótica preparou-se como descrito e, neste exemplo, a composição referida comportava 64,5% de óxido de polietileno CoagulantJÊ) com um peso molecular de 5.000.000, 29% de cloreto de sódio, 5% de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.200, 1% de óxido de ferro, e 0,5 mg de estearato de magnésio. A composição do fármaco, nicardipina, e a composição de condução osmótica foram comprimidas com uma compressão de 2,25 toneladas, para se obter núcleos de duas camadas.

Seguidamente, revestiram-se 1.000 g de núcleos de duas camadas por meio de um revestidor de suspensão em ar Wurster® A solução de revestimento era constituída por 241,4 g de etilcelulose, 62,2 g de hidroxipropilcelulose, e 62,2 g de polietileno glicol, todos dissolvidos em 10.000 ml de álcool etílico absoluto, e 877,8 ml de água estéril. Revestiram-se ambas as camadas com uma taxa de fluxo de 38-40 ml/minuto, até as duas camadas estarem uniformemente revestidas com uma composição formadora de parede. O revestimento médio aplicado a cada camada dupla era de 37,1 mg, aproximadamente. Os núcleos de duas camadas revestidos foram perfurados por laser para se efectuar uma passagem de 24 mil (6,096 mm) , em cada sistema de libertação de fármaco. Os sistemas de libertação secaram-se durante 72 horas, à temperatura de 50°C, e a média da parede seca pesava cerca de 33,5 mg. Cada sistema de libertação de fármaco continha 22 mg de cloridrato de nicardipina. A taxa de libertação em mg/hora, e a quantidade cumulativa libertada durante um período prolongado, estão representadas nas Figuras 7 e 8 adjuntas.

EXEMPLO 3 processo descrito nos Exemplos 1 e 2 foi o processo seguido neste exemplo, sob as condiçOes previamente descritas, excepto no facto de, no presente exemplo, a composição de formação da parede conter 280,9 g de etil celulose, 79 g de hidroxipropilcelulose, 79 g de óxido de polietileno, 12.000 ml de álcool etílico absoluto, e 1,053 1 de água estéril. A forma de dosagem comportava uma parede seca de 44,8 mg e uma perfuração de 23,6 mil (5,9944 mm).

EXEMPLO 4

Seguiu-se o processo dos Exemplos 1 e 2 neste exemplo, incluindo todos os processos descritos anteriormente, com excepção deste exemplo conter uma camada de fármaco constituída por 40% em peso de cloridrato de nicardipina, 46,33% em peso de óxido de polietileno com um peso molecular de 200.000, 8,18% em peso de óxido de polietileno com um peso molecular de 300.000, 5% em peso de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.200, e 0,50% em peso de estearato de magnésio. A composição de condução osmótica era constituída por 64,50%, em peso, de óxido de polietileno coagulante, com um peso molecular de 5.000.000, 29% em peso de cloreto de sódio, 5% em peso de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.200, 1% em

peso de óxido de ferro, e 0,5% em peso de estearato de magnésio. A parede da forma de dosagem era constituída por 60%, em peso, de etil celulose, 20%, em peso, de hidroxipropilcelulose, e 20% em peso de polietileno glicol. A forma de dosagem comportava um orifício de 0,76 mm e exibia uma taxa de libertação e uma quantidade cumulativa de libertação, como representada nas Figuras 9 e 10.

EXEMPLO 5 /5¾ Neste exemplo seguiram-se os processos indicados em seguida, em que a camada de fármaco comportava 110 mg de cloridrato de nicardipina, 127,4 mg de óxido de polietileno com um peso molecular de 200.000, 22,5 mg de óxido de polietileno com um peso molecular de 300.000, 13,7 mg de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.200, e 1,4 mg de estearato de magnésio. A composição de condução osmótica era constituída por 118,7 mg de óxido de polietileno com um peso molecular de 5.000.000, 53,4 mg de cloreto de sódio, 9,2 mg de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.200, 1,8 mg de óxido de ferro e 0,9 mg de estearato de magnésio. A parede da forma de dosagem é constituída por 45,1 mg de acetato de celulose com um teor de 39.8% de acetilo, e 5 mg de polietileno glicol. A forma de dosagem contém um orifício de 0,79 mm e exibe uma taxa de libertação e uma quantidade cumulativa de libertação, de acordo com as curvas de tempo que se observam nas Figuras 11 e 12.

EXEMPLO 6

Preparou-se uma série de formas de dosagem para libertação de nicardipina, com uma velocidade controlada para administração por via oral, a um animal de sangue quente necessitado de uma terapêutica com nicardipina. As formas de dosagem administraram-se de acordo com o método que consiste nas fases de :(A) admissão de uma forma de dosagem num animal de sangue quente, constituída por: (1) uma parede que circunda um compartimento, parede esta escolhida do grupo constituído por uma composição contendo 20 mg a 30 mg de etil celulose, 4 mg a 10 mg de hidroxipropilcelulose, e 4 mg a 10 mg de polietileno glicol; ou uma composição constituída por 30 mg a 40 mg de etil celulose, 10 mg a 15 mg de hidroxipropilcelulose, e 10 mg a 15 mg de polietileno glicol; ou uma composição contendo entre 15 mg e 25 mg de acetato de celulose, e 0,5 mg a 2 mg de polietileno glicol; ou uma composição constituída por, entre 40 mg e 50 mg de acetato de celulose, e 3 mg e 8 mg de polietileno glicol; (2) uma camada de composição, no compartimento, que contém a nicardipina presente numa quantidade para realizar um programa terapêutico, contendo a composição referida, entre 18 mg e 30 mg de nicardipina, de 80 mg a 90 mg de óxido de polietileno com um peso molecular de 200.000, de 15 mg a 25 mg de óxido de polietileno com um peso molecular de 300.000, de 5 mg a 8 mg de hidroxipropilmetilcelulose, e de 0,5 mg a 1,5 mg de polietileno glicol; ou uma camada de composição, no compartimento, contendo a nicardipina presente numa quantidade para realizar um programa terapêutico, consistindo a composição referida em 105 mg a 115 mg

-U-τde nicardipina, de 120 mg a 130 mg de óxido de polietileno com um peso molecular de 200.000, de 18 mg a 28 mg de óxido de polietileno com um peso molecular de 300.000, de 10 mg a 15 mg de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.200, e uma camada, no compartimento, para impulsionar a composição de nicardipina da forma de dosagem, contendo a composição impulsionadora referida entre 60 mg a 70 mg de óxido de polietileno Coagulant com um peso molecular de 5.000.000, de 25 mg a 35 mg de cloreto de sódio, de 3 mg a 8 mg de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.200, de 0,5 mg a 1,5 mg de óxido de ferro, e de 0,2 mg a 0,75 mg de estearato de magnésio; ou uma composição impulsionadora contendo 110 mg a 125 mg de óxido de polietileno Coagulant, com um peso molecular de 5.000.000, entre 50 mg e 55 mg de cloreto de sódio, de 6 mg a 12 mg de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.200, de 1 mg a 3 mg de óxido de ferro, e de 0,7 mg a 1,5 mg de estearato de magnésio; e (4) ou, pelo menos, uma passagem na parede, para libertação da nicardipina; (B) embebimento de fluido, através de uma parte semipermeável da parede, e um gradiente de pressão osmótica, através da parede semipermeável, originando a hidratação e redução da viscosidade da composição com a camada de fârmaco, e a expansSo e dilataçSo da composição de impulso osmótico; e (C) a libertação da nicardipina benéfica, a partir da forma de dosagem através da passagem de saida, para um animal de sangue quente, durante um longo periodo de tempo.

Considerar-se-á, em resumo, que a presente invenção contribui tecnicamente com uma forma de dosagem nSo óbvia que possui utilidade prática e que pode administrar nicardipina ou uma dose de velocidade de libertação controlada por unidade de tempo. Embora a presente invenção tenha sido descrita e indicada, em pormenor, no que se refere ao seu aspecto eficaz, os peritos no ramo entenderão que se poderão fazer várias alterações, modificaçOes, substituições e emissOes, sem afastamento do espirito da presente invenção. Entende-se, portanto, que a invenção abrange os equivalentes incluídos no âmbito das reivindicações que se seguem.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1- Um processo para a preparação de uma - forma posológica para administrar nicardipina a um paciente, caracterizado pelo facto de compreender:

(a) uma parede compreendendo de 20 mg a 30 mg de etil celulose, de 4 a 10 mg de hidroxipropilcelulose, e de 4 a 10 mg de polietilenoglicol, parede essa que rodeia:

(b) um compartimento,

Ç (c) uma composição no compartimento, compreendendo de 10 a

30 mg de um elemento do grupo constituído por nicardipina e pelos seus sais farmaceuticamente aceitáveis;

(d) uma composição compreendendo um óxido de polietileno, no compartimento, para libertar a composição compreendendo nicardipina, da forma posológica; e (e) pelo menos uma passagem de saida na parede, para libertar nicardipina para o paciente.

2- Um processo para a preparação de uma forma posológica para administrar nicardipina a um paciente, caracterizado pelo facto de compreender:

(a) uma parede compreendendo de 20 a 30 mg de etil celulose, de 4 a 10 mg de hidroxipropilcelulose, e de 4 a 10 mg de polietilenoglicol, cuja parede rodeia:

(b) um compartimento;

(c) uma composição compreendendo de 105 a 115 mg de um elemento escolhido do grupo constituído por nicardipina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis no compartimento;

gí— (d) uma composição compreendendo um óxido de polietileno, no compartimento, para libertar a composição compreendendo nicardipina, a partir da forma posológica; e, (e) pelo menos uma passagem de saida, na parede, para libertar a nicardipina a partir da forma posológica.

3- Um processo para a preparação de uma forma posológica para administrar nicardipina a um paciente, caracterizado pelo facto de compreender:

(a) uma parede compreendendo de 30 a 40 mg de etil celulose, de 10 a 15 mg de hidroxipropilcelulose, e de 10 a 15 mg de polietilenoglicol, parede essa que rodeia;

(b) um compartimento;

(c) uma composição compreendendo de 10 a 15 mg de um elemento escolhido do grupo constituído por nicardipina e pelos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, no compartimento;

(d) uma composição compreendendo um óxido de polietileno, no compartimento, para libertar a composição compreendendo nicardipina, a partir da forma posológica; e, (e) pelo menos uma passagem na parede para libertar a nicardipina, a partir da forma posológica.

4- Um processo para a preparaçSo de uma forma posológica para administrar nicardipina a um paciente, caracterizado pelo facto de compreender:

(a) uma parede compreendendo de 15 a 50 mg de um acilato de celulose, e de 0,5 a 8 mg de polietilenoglicol, parede essa que rodeia um compartimento;

(b) uma composição compreendendo de 10 a 120 mg de um elemento escolhido do grupo constituído por nicardipina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, no compartimento;

(c) uma composição compreendendo óxido de polietileno, no compartimento, para libertar a composição compreendendo nicardipina, a partir da forma posológica; e, (d) pelo menos uma passagem de saída, na parede, para libertar a nicardipina a partir da forma posológica.