PT97552B

PT97552B - Processo para a preparacao de formas de dosagem para administracao de farmacos para o tratamento da doenca de parkison

Info

Publication number: PT97552B
Application number: PT97552A
Authority: PT
Inventors: Atul Devdatt Ayer; David Emil Edgren; Howard A Carpenter; Gurdish Kaur Bhatti
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-05-07
Filing date: 1991-05-02
Publication date: 1998-08-31
Also published as: NZ238011A; NZ248491A; EP0527835B1; CA2041579A1; CA2041579C; ES2067231T3; ZA913282B; US5190763A; IE62397B1; DE69104830D1; NO924209L; JPH05506858A; JP2634322B2; ATE113203T1; DE69104830T2; FI925029A0; IE911466A1; DK0527835T3; EP0527835A1; AU7854391A

Description

A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de uma forma de dosagem (10) para administrar um fármaco anti-doença de Parkinson a um paciente que necessite de uma terapia anti-doença de Pakinson, que compreende um co partimento fechado em cujo interior se coloca pelo menos um fármaco escolhido de entre os ingredientes activos apropriados para o tratamento da doença de Pakinson (18) e um osmopo límero (15)·

DESCRIÇÃO DO CAMPO TÉCNICO

Esta invenção diz respeito a uma forma de dosagem contendo, pelo menos um fármaco indicado para o controlo de posturas anormais, tremores e movimentos involuntários. Em particular, esta invenção diz respeito a uma forma de dosagem que administra pelo menos um fármaco terapeuticamente út no tratamento da doença de Parkinson.

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DESCRIÇÃO DOS ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Em 1817, James Parkinson descreveu a doença de Par kinson como uma paralisia com agitação. Os sintomas mais comuns da paralisia com agitação são tremores constantes nas mãos e pernas, movimentos corporais que se tornam rígidos, lentos e fracos e atingem quase a paralisia, e expressões fa

ciais apáticas. Os pacientes que sofrem desta doença têm dificuldade em manter uma postura erecta, apresentando por isso uma inclinação para a frente e um andar irregular.

A causa patológica da doença de Parkinson é a destruição de células nervosas na parte da '‘substância nigra do cérebro, a parte do cérebro envolvida nos movimentos musculares. As células nervosas da substância nigra usam uma dopamina, in vivo, para transmitir sinais entre elas e é a ausência desta dopamina que provoca os sintomas de Parkinson. Oonsequentemente, o tratamento médico actual para a doença de Parkinson envolve ou a administração de um fármaco que actua sobre os gânglios de base e que exerce um efeito dopaminérgico ou anticolinergética ou a admnistração de um fárma co que diminua ou bloqueie a monamina-oxidase do corpo evitando metabolisar a dopamina das células nervosas. A história médica da doença de Parkinson é apresentada em The Pharmacological Basis of Therapeutj.es, por Goodman e Gilman, 7th Ed., Gap. 21 (1985)» publicado por Macmillan Publishing Oompany, Nova Iorque. Os fármacos administrados na técnica ante rior para o tratamento da doença de Parkinson são administra dos geralmente por cápsulas ou comprimidos. Estas formas for necem o fármaco como uma dose global em bruto, por isso sem qualquer controlo da libertação e sujeito também às mudanças de ambiente no canal gastrointestinal.

Oom base no que acima se refere, é apreciado pelos peritos com experiência no campo da técnica de administração de fármacos, a que esta invenção pertence, que existe a nece sidade de uma forma de dosagem que possa administrar um fármaco para o tratamento da doença de Parkinson a uma velocida de constante por unidade de tempo da dose, isto durante um longo período de tempo. Existe a necessidade de uma forma dei dosagem oral que possa administrar um fármaco anti-doença de Parkinson de maneira a que o seu efeito terapêutico dopamii nérgico, anticolinérgico ou. anti-monoamina-oxidase seja subs tancialmente independente das mudanças ambientais no trajecto gastrointestinal. Será também apreciado por aqueles com experiência no campo da administração de fármacos, que uma nova e unica forma de dosagem que possa admnistrar um fármaco anti-doença de Parkinson com uma taxa de doseamento controlada no tempo e que simultaneamente actue terapeuticamente no cérebro representaria um grande avanço e contribuição para a técnica.

APRESENTAÇÃO.....DOS OBJECTIVOS DA INVENÇÃO

Por consequência e tendo presente o que acima se refere, é um objectivo imediato da presente invenção uma nova forma de dosagem para admnistrar um fármaco para o tratamento da doença de Parkinson, e que esta forma de dosagem re solva substancialmente as deficiências associadas com a técnica anterior.

Outro objectivo da presente invenção ê proporcionai? um forma de dosagem para administrar pelo menos um fármaco, durante um longo período de tempo, para o tratamento da doen ça de Parkinson.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um fármaco para o tratamento da doença de Parkinson, composição essa que possa ser libertada por uma forma de dosagem produzida como um dispositivo de administração de fármacos.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um par de fármacos indicados para o tratamento da doença de Par kinson, composição essa que possa ser administrada por uma forma de dosagem produzida como um instrumento de administra ção de fármacos.

Outro objectivo da presente invenção é proporciona uma nova forma de dosagem produzida como um instrumento osmó tico que pode administrar um fármaco anti-Parkinson a um receptor humano necessitado de terapia anti-Parkinson.

Outro objectivo da presente invenção 4 proporcionar uma nova e única forma de dosagem produzida como uma forma de dosagem osmótica que pode administrar um fármaco anti-Parkin son simultaneamente reduzindo substancialmente e/ou eliminan do substancialmente as influências indesejáveis do ambiente gastrointestinal de utilização e proporciona ainda uma administração controlada do fármaco anti-Parkinson, ao longo do tempo.

Outro objectivo da presente invenção é proporciona uma forma de dosagem adaptada à administração oral de um fár maco anti-Parkinson, a qual compreende uma primeira composição contendo um fármaco anti-Parkinson e uma segunda composi ção para a administração de velocidade controlada, da primei ra composição contendo o fármaco anti-Parkinson.

Outro objectivo da presente invenção é proporciona um regime farmacêutico completo para o fármaco da doença de Parkinson, regímem este que compreende uma composição conten do um fármaco anti-Parkinson que pode ser libertado por um dispositivo de administração de fármacos, cuja utilização re quer o uso desta intervenção apenas no inicio e possivelmente no fim do regímen.

Outro objectivo da presente invenção e proporciona uma composição veicular de um fármaco anti-Parkinson, em que os ingredientes do fármaco anti-Parkinson e os da composição veicular estão em contacto, próximo substancialmente livre d interacção.

Outro objectivo da presente invenção á proporciona uma composição para administração de um fármaco anti-Parkinsb •n, iSJSfc' * na qual os ingredientes que a compõem não exercem efeitos adversos ou deteriorantes sobre o fármaco anti-parkinson.

Outro objectivo da presente invenção ê proporciona uma forma de dosagem concebida e produzida como um dispositi vo osmótico contendo um fármaco anti-parkinson que é adminis trado numa quantidade que produz os efeitos terapêuticos pre tendidos, dispositivo este que liberta substancialmente um complemento total do fármaco, eliminando por isso a necessidade de um longo uso do fármaco para fornecer a dose necessá ria.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionajr um método para o tratamento da doença de Parkinson por administração por via oral de um fármaco anti-Parkinson numa do· se por unidade de tempo controlada pela velocidade a um animal de sangue quente necessitado de terapia anti-Parkinson.

Outros objectivos, caracteristicas e vantagens da invenção serão mais claros para aqueles com experiência no campo da administração de fármacos mediante a seguinte memória descritiva detalhada, considerada em conjunto com os desenhos e com as reivindicações que a acompanham.

BREVE RESUMO DAS FIGURAS DOS DESEBHOS

Eas figuras dos desenhos anexos, as quais não estã desenhadas à escala, mas são apresentadas para ilustrar as várias formas de realização da invenção, as figuras são as seguintes:

a Figura 1 é uma vista de uma forma de dosagem con cebida modelada e adaptada para administrar um fármaco anti-Parkinson ao canal gastrointestinal de um ser humano necessitado de terapia anti-Parkinson;

a Figura 2 é uma vista do interior da forma de dos gem da Figura 1 para ilustrar a estrutura interna da forma de dosagem;

a Figura 3 ê uma vista do interior da forma de dosa gem da Figura 1, que compreende uma parte incrustada micropo rosa para a libertação do fármaco anti-Parkinson da forma de dosagem;

a Figura 4 é uma vista do interior da forma de dosa gem da Figura 1, em que também está representado um revestimento de um fármaco anti-Parkinson externo de libertação ins tantânea na superfície externa da forma de dosagem;

a Figura 5 θ um gráfico que representa a quantidade de um fármaco anti-Parkinson libertado por hora durante um período de 24 horas pela forma de dosagem da invenção; e a Figura 6 é um gráfico que representa a quantidade acumulada de fármaco anti-Parkinson libertada por uma for ma de dosagem durante um período de tempo até 24 horas.

Tanto nas figuras como na memória descritiva, partes idênticas são identificadas pelos mesmos numeros. Os ter mos que aparecem na memória descritiva e na descrição das fi guras, bem como formas de realização, são descritos mais por menorizadamente noutro sítio da memória descritiva.

DBSORIQÂO DETAhlíADA DAS FIGURAS

Tendo em atenção as figuras em detalhe, figuras es> tas que são um exemplo da forma de dosagem proporcionada por esta invenção, e que não têm carácter limitativo, um exemplo da forma de dosagem é representado na Figura 1 e designado como o número 10. Na Figura 1, a forma de dosagem 10 compreende um corpo 11 com uma parede 12 que rodeia um compartimen to interno que não é visto na Figura 1. Á forma de dosagem 10 contém pelo menos uma saída 13 na parede 12, saída 13 esta que liga o meio exterior ao interior da forma de dosagem 10.

Na Figura 2, a forma de dosagem 10 ê produzida como um dispositivo osmótico e é observada interiormente. Ea Figura 2 a forma de dosagem 10 compreende um corpo 11, uma parede 12, a qual é cortada em 14, e que rodeia e define um compartimento interior 15· A parede 12 compreende pelo menos uma saída 13 que liga o compartimento 15 ao exterior da forma de dosagem 10. A forma de dosagem 10 pode ter mais de uma saída 13, como se refere mais adiante na presente memória de critiva.

A parede 12 da forma de dosagem 10 compreende total mente ou pelo menos em parte, uma composição permeável à passagem de um fluído exterior presente no meio em que e usada.

A parede 12 ê substancialmente impermeável à passagem do fár maco terapêutico anti-Parkinson ou outros ingredientes opcio nalmente presente no compartimento 15. A parede semipermeáve! 12 ê substancialmente inerte, isto é, mantém a sua integrida de física e química durante a libertação do fármaco terapeuticamente activo anti-doença de Parkinson da forma de dosagem 10. A parede 12 numa sua forma presentemente preferida é formada totalmente ou pelo menos uma parte por um material selec cionado do grupo formado por éter de celulose, éster de celuLo se e éster-éter de celulose. Os polímeros celulósicos têm um grau de substituição, D.S., na unidade de glucose anidra maior do que 0 e inferior a 3 inclusive. Por grau de substituição entende-se o número médio de grupos bidroxilos originalmente presentes na unidade de glucose anidra do polímero de celulo se, que são substituídos por um grupo substituinte. Materiais representativos incluem um membro de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triace tato de celulose, monoalcalinato, dialcalinato e trialcanila to de celulose, monoaroilato, diaroilato e triaroilato de ce lulose, e grupos semelhantes. Polímeros que servem como exem pio incluem o acetato de celulose com um D.S. inferior ale um teor de acetilo até 21%; acetato de celulose com um teor de acetilo de 32 atê 39,8%; acetato de celulose com um D.S.

de 1 a 2 e com um teor de acetilo de 21 a 35%; acetato de ce lulose com um D.S. de 2 a 3 e um teor de acetilo de 35 a

44,8%, esemelhantes. Polímeros celulósicos mais específicos incluem o propionato de celulose com um D.S. igual a 1,8 e um teor de propilo de 39,2 a 45% e um conteúdo de hidroxilo de 2,8 a 5,4%; hutirato acetato de celulose com um D.S. iguap. a 1,8 e com um teor de acetilo de 13 a 15% e um teor de butirilo de 34 a 39%; butirato acetato de celulose com um teor de acetilo de 2 a 29%, um teor de butirilo de 17 a 53%, ^e am teor de hidroxilo de 0,5 a 4,7%; triacilatos de celulose com um D.S. de 2,9 a 3 como triacetato de celulose, trivaleriato de celulose, trilaurato de celulose, tripalmitato de celulo se, trissuccinato de celulose e triotanoato de celulose; dia cilatos de celulose com um D.S. de 2,2 a 2,6 como o dissucci nato de celulose, dipalmitato de celulose, dioctanoato de ce lulose, dipentanoato de celulose, coésteres de celulose como 0 butirato acetato de celulose e 0 propionato acetato de celulose e 0 propionato acetato de celulose e semelhantes.

Polímeros semipermeáveis adicionais incluem 0 acetato de dimetil-acetaldeído celulose, acetato-etilcarbamato de celulose, metilcarbamato acetato de celulose, dimetilaminjo acetato acetato de celulose, poliamidas semipermeáveis; poli retanos semipermeáveis; poliestirenos sulfonados semipermeáveis; polímeros semipermeáveis selectivamente permeáveis for mados por coprecipitação de um polianião e de um policatião como descrito nas patentes de invenção norte-americanas U.S. Numeros 3 173 876; 3 276 586; polímeros semipermeágeis como é apresentado por Loab e Sourirajan na Patente norte-america na U.S. 3 133 132; derivados do polistireno semipermeável e

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levemente ligados em cruz; -poli(sulfonato estireno de sádio) semipermeáveis e ligados em cruz; poli (cloreto vinilbenziltrimetil-aménio). Os polímeros foram expostos nas Patentes norte-americanas 3 845 770; 3 916 899 ^e 4 160 020; e também na obra Handbook of common polymers, por Scott, J. E. e Eoff, W. J., em 1971, publicada pela 0E0 Press, Oleveland, Ohio.

Noutra forma de realização, a parede 12 contém adi cionalmente de Cfá em peso e 30% em peso de um membro seleccionado de um grupo formado por éter de celulose seleccionado do grupo constituído por bidroxipropilcelulose e por hidi xipropilmetilcelulose, e de 0% a 30% em peso de um polietile noglicol. 0 peso total de todos os componentes da parede 12 é igual a 100% em peso.

compartimento interno 15 contém uma primeira com posição 16, a qual também pode ser definida como primeira lê mina 16. 0 compartimento interno 15 contém uma segunda compc sição 17, a qual também pode ser definida como segunda lâmina 17. A primeira composição 16 e a segunda composição 17 eg tão inicialmente num arranjo laminar e cooperam entre si e com a forma de dosagem 10 para eficientemente administrarem 0 fármaco contra a doença de Parkinson da forma de dosagem 10.

A primeira composição 16 contém um fármaco anti-dc ença de Parkinson 18, representado por pontos, 0 qual contém pelo menos um composto seleccionado do grupo da bromocriptina; bromocriptina e os seus sais terapeuticamente aceitáveis,; mesilato de bromocriptina; derivados do ergot, incluindo a lisurida, a pergolida e mesulergina; levodopa; carbidopa; levodopa-carbidopa; amantadina; eldepril (também conhecido como selegilene); tribexifenidil; benzotropina; biperideno; etopropazina; prociclidina; agonísta da dopamina; inibidores da oxidase de monamina, anticolinergéticos incluindo 0 mesilato de benzotropina, cloridrato de tribexifenidil, cloridra

to de prociclidina, cloridrato de biperideno e cloridrato de etopropazina; e semelhantes.

A quantidade de fármaco anti-doença de Parkinson 18 na primeira composição para o fármaco 18 contém de 1 a 10 mg de benzotropina; 2 a 15 mg de biperideno; 15 a 175 mg de difenihidramina; 75 a 750 mg de etopropazina; 2 a 50 mg de prociclidina; 1 a 50 mg de trihexifenidil; 50 a 450 mg de am tadina; 50 a 500 mg de levodopa/carbidopa; 1 a 50 mg de bromocriptina; 0,10 a 25 mg de pergolida; 1 a 50 mg de eldepril 50 a 600 mg de levodopa; pares de fármacos anti-Parkinson co tendo de 2 a 20 mg de trihexidenidil e de 1 a 50 mg de bromo criptina; 1 a 50 mg de bromocriptina e 200 a 600 mg de levodopa; 15 a 100 mg de carbidopa; 1 a 50 mg de bromocriptina e 1 a 50 mg de eldepril; 1 a 50 mg de eldepril e 200 a 600 mg de levodopa; 1 a 50 mg de eldepril e 50 a 4-50 mg de amantadi na; 1 a 50 mg de eldepril e 50 a 500 mg de carbidopa/levodop^.; e semelhantes. Geralmente a primeira composição 16 contém de 1 a 600 mg de pelo menos um, de mais de um, como sendo um pa de fármacos anti-doença de Parkinson, contendo de 1 a 750 mg

A primeira composição 16 também contém de 0% a 55% em peso de hidroxipropilmetilcelulose, identificada pelo tra cegado 19 contendo de 9000 a 125000 de peso molecular médio; de 0% em peso a 75% em peso de hidroxipropilcelulose represe tada por linhas verticais 20 contendo de 10000 a 500000 de peso molecular; de 0% em peso a 75% em peso de uma pirrolido na polivinílica representada pelas linhas diagonais 21 e con tendo de 20000 a 275000 em peso; e opcionalmente de 0% em pe so a 10% em peso de um ácido representado por círculos 22 contendo ácidos orgânicos e inorgânicos exemplificados por um membro seieccionado do grupo de ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido itacónico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido adípico e ainda ácido succínico; sendo a percentagem total de todos os ingredientes na primeira composian $ i i

r\ .c

s.ção igual a 100% em peso. A primeira composição contém opcio nalmente entre 0 a 3% em peso de um excipiente, para comprimidos, por exemplo, um agente lubrificante, como o estearato de magnésio, um agente promotor de fluxo como o dióxido de silicone, e similares, e opcionalmente de Çfyo a 3% em peso de um agente tensioactivo.

A segunda composição 1? contém de 0 a 4% em peso de um composto osmotica eficiente, compostos estes também co nhecidos por solutos osmóticamente eficientes ou osmoagentes, e sao representados na figura 2.por semi-círculos 23· Os solu tos osmóticos 23 são misturados homogénea ou heterogeneamente com outra composição 17 formando ingredientes para embeber wn. fluído externo através da parede 12 na composição 17· Solutos osmóticamente eficientes usados nesta invenção incluem o sulfato de magnésio, o cloreto de magnésio, o sulfato de potássio, sulfato de sódio, sulfato de lítio, d-manitol, ureia, inositol, succionato de magnésio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, rafinose, sacarose, glucose, lactose, e similares. Os solutos osmóticos e as maneiras de medir a pressão osmotica usando um modelo 320B, Osmómetro de pressão de vapor, produzido pela Hewlett Packard Co. Avondale, Pa., são descritos por Wong et al. na patente norte-americana US·

765 989A segunda composição 17 também contém de 35 a 85% em peso de um osmopolímero 24, identificado por quadrados. 0 osmopolímero 24 embebe um fluído aquoso, tal como um fluído biológico ou água através da parede 12 para dentro do osmopo límero, e como retém um volume significativo de fluído expan de-se de 2 a 60 vezes. A expansão do osmopolímero 24 contra a primeira composição 16 causa a administração do fármaco an ti-parkinson pela saída 13. 0 osmopolímero 24 presente na se gunda composição 17, nesta invenção contém um éter de celulo se como de éteres de celulose alcalinos, carboximetilcelulo4

se de sódio, carboximetilcelulose de potássio, carboximetilcelulose de lítio, glicolato celulósico de sódio e glicolcelulose; e uma mistura de um éter celulósico alcalino com pelo menos uma hidroxipropilcelulose ou uma hidroxipropilmetil celulose identificada por triângulos 25, e onde a quantidade de hidroxipropilcelulose ou de hidroxipropilmetilcelulose es tá compreendida entre 5 θ 35% em peso. A segunda composição 17 contém opcionalmente entre O e 3% em peso de um agente co rante com o óxido de ferro, opcionalmente de 0 a 3% em peso de um agente promotor de fluxo como o dióxido de silício, e opcionalmente de 0 a 3% em peso de um lubrificante como o ácido esteárico; com a percentagem em peso de todos os ingre dientes presentes na segunda composição 17 igual a 100% em peso.

A forma de dosagem 10, conforme se observa em cort aberto na figura 3₅ representa uma forma opcionalde realização da invenção, que contém uma camada externa 26 na superfí cie exterior da parede 12. A camada 26 ê uma composição que contém de 1 a 100 mg de um fármaco contra a doença de Parkin son 27, representado por pontos, e um agente veicular aquoso solúvel que forma a película, tal como metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, e misturas de hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, opcional mente misturadas com um agente plastificador como 0 polieti lenoglicol ou triglicerídeos acetilados ou semelhantes. A ca mada 26 fornece uma terapia anti-Parkinson instantânea, visto que a camada de película se dissolve na presença de fluído e logo liberta 0 fármaco anti-Parkinson 27 para 0 receptor. A camada 26 contendo o anti-Parkinson 27, ao fornecer uma libertação imediata do fármaco anti-Parkinson, ultrapassa essencialmente 0 tempo requerido pelo fármaco anti-Parkin son 18 para ser libertado do compartimento 15- Um tempo inicial é necessário para embeber 0 fluído através da parede 12

para o dispositivo 10, para qu.e este liberte hidrodinâmicametn te o fármaco an.ti-Parkin.son. 17 através da saída 13.

A figura 4 representa, em secção aberta, um outro dispositivo para a administração de fármacos anti-Parkincon proporcionado pela invenção. Na figura 4, a saída 13 contém um microporo que espalba o fármaco à medida que este é osmóticamente libertado da forma de dosagem 10. A expressão meios de saída 13_} usada aqui, compreende os meios e métodos adequados para uma administração medida dos benéficos fármacos anti-Parkinson, desde o compartimento 15 da forma de dosagem 10. Os meios 13 incluem pelo menos uma via de passagem, orifício, ou algo semelhante, através da parede para comunicar com o fármaco anti-Parkinson do compartimento 15· A expressa pelo menos uma via de passagem inclui uma abertura, orifí cio, buraco, poro, ou elemento poroso, através do qual o fár maco pode ser bombeado, difundido, transportado ou migrado; fibra oca, tubo capilar, camada porosa, inserção porosa, mem bro microporoso, e semelhantes. A expressão inclui também um material que é erodito ou lixiviado da parede 12 no meio fluí do que ê usado para pelo menos proporcionar uma passagem na forma de dosagem 10. Material representativo adeuqado para formar pelo menos uma via de passagem, ou uma multiplicidade de vias de passagem, inclui um membro erodível de ácido poli (glicólico) ou ácido poli(láctico) na parede; um filamento gelatinoso; álcool poli(vinilico); materiais lixiviáveis, co mo fluídos que formam poros removíveis, polissacáridos, sais ou oxidos e semelhantes. Uma via de passagem ou uma multipli cidade de passagens podem ser formadas pela lixiviação de ma teriais tais como sorbitol, sacarose, lactose, fructose ou semelhantes, da parede. A via de passagem pode ter qualquer forma, como redonda, triangular, quadrada, elítica, ou semelhante, para permitir a libertação medida do fármaco da forma de dosagem 10. A forma de dosagem 10 pode ser construída λ Ζ' '7 ?/ com uma ou mais vias de passagem relativamente espaçadas nume ou em mais superfícies únicas de forma de dosagem. Passagens e equipamento para as formar são descritas nas patentes norte-americanas U.S. 3 845 770 ® 3 916 899 por Theeuwes e Higuchi; na patente U.S. 4 036 064 por Saunders et al.; e a patente U.S. 4 088 864 por Theeuwes et al.. As passagens for madas que proporcionam uma taxa de libertação osmética controlada de fármaco são descritas na patente U.S. 4 200 098 por Ayer et al.; e na patente U.S. 4 285 987 por Ayer et al..

A forma de dosagem 10 desta invenção, como ê vista nas Figuras acima, pode ser produzida para administração de um fármaco anti-doença de Parkinson por via oral, e noutra forma de realização a forma de dosagem 10 pode ser dimensionada e modulada para administração de um fármaco anti-doença de Parkinson pelas vias sublingual e bucal. As vias sublinguais e bucais podem ser usadas para uma terapia mais rápida e podem ser usadas quando uma dose menor é necessária para a terapia. Estas últimas vias podem ser usadas como desvio do primeiro passo do metabolismo hepático do fármaco anti-doença de Parkinson. As vias sublingual e bucal podem ser usadas para administrar um fármaco como o eldepril, levodopa-carbidopa e semelhantes, e para administrar mais de um fármaco c_o mo o eldepril como adjunto no tratamento de pacientes com a doença de Parkinson tratados com levodopa-carbidopa, e semelhante s.

A parede 12 da forma de dosagem osmética pode ser formada consoante uma técnica que utiliza o processo de suspensão em ar. Este processo consiste em suspender e rolar o laminado comprimido numa corrente de ar e composição criadora da parede até uma parede ser aplicada ao compartimento do fármaco, em formação. 0 processo de suspensão em ar é adequa do à formação independente da parede. 0 processo de suspensão em ar é descrito na patente norte-americana U.S. 2 799 241;

v

J. Am. Pharm. Assoe., volume 48, páginas 451 a 459, 1959; θ ainda no volume 49, páginas 82 a 84, 1960. As formas de dosa gem podem também ser revestidas com uma composição formadora de paredes num agente de revestimento Wurster de suspensão em ar, usando um codissolvente diclorometileno-metanol, 80: ;20, peso; peso ou codissolvente de acetona-água, 90:10 peso peso usando de 2,5 a 4% de sólidos. O agente de revestimento Aeromatic de suspensão em ar que usa um codissolvente de diclorometileno-metanol, 97:13 peso; peso também pode ser usado para aplicar a parede. Outras técnicas de formar paredes como a cobertura por cozimento podem ser usadas para se obte a forma de dosagem. No sistema de cobertura por cozimento, as composições que criam as paredes são depositadas por suce sivas pulverizações de composição no compartimento com dupla camada, acompanhado pelo rolar num forno rotativo. 0 agente de revestimento por cozimento é usado para produzir paredes mais grossas. Um maior volume de metanol pode ser usado num codissolvente para produzir paredes mais finas. Finalmente, os compartimentos recobertos são secos num forno com ar forçado de 30°C a 50°0 durante uma semana para libertar a forma de dosagem do dissolvente. Geralmente, as paredes formadas por estas técnicas têm uma espessura de 2 a 20 mils com uma espessura presentemente preferida de 4 a 10 mils.

A forma de dosagem 10 da invenção é produzida por técnicas de produção Standard. Por exemplo, numa produção o fármaco benéfico e outros ingredientes compreendendo a primei, ra camada face à saída são misturados e comprimidos numa camada sólida. 0 fármaco e outros ingredientes podem ser mistu rados também com um dissolvente e misturados para darem am sólido ou semisólido formado por métodos convencionais, tais como moagem de bolas, calandragem, agitação ou moagem por ro lamentos e depois comprimidos numa forma pré-definida. A cam^. da possui dimensões que correspondem às dimensões internas d.

área que a camada vai ocupar na forma de dosagem e também po sui dimensões correspondentes à segunda camada para formar um sistema de contacto entre ambas. Depois, o osmopolímero, ou camada hidrogel, é posto em contacto com a camada de fármaco. A deposição da camada de fármaco e da camada de osmopo límero pode ser feita por meios técnicos convencionais de com pressão de camadas. Finalmente, os membros que formam a dupla camada do compartimento são cercados e cobertos por uma parede exterior. Uma passagem ê furada a laser através da pa rede para contactar a camada de fármaco, com a forma de dosa gem opticamente orientada automaticamente pelo equipamento laser, para formar a via de passagem na superfície pré-selec cionada.

Noutra produção, a forma de dosagem é preparada pe la técnica de granulação húmida. Na técnica de granulação hú mida, o fármaco e os ingredientes da primeira camada são mis turados usando um dissolvente orgânico, como o álcool isopro pílico-dicloreto de metileno 80:20 v:v (volume/volume) como fluído granulante.

Outro fluído granulante como o álcool desnaturado a 100% pode ser usado para este propósito. Os ingredientes que formam a primeira camada são passados individualmente por um crivo com malha 40 e depois bem misturados num mistu rador. Em seguida, outros ingredientes da primeira camada são dissolvidos numa porção do fluído granulante, como o codissolvente acima descrito. Depois, a mistura húmida prepara da em último lugar é adicionada lentamente à mistura do fármaco com agitação contínua, no misturador. 0 fluído granular, te é adicionado até à produção de ura mistura húmida, a qual é forçada a passar por um crivo de malha 20 para tabuleiros no forno. A mistura é seca durante 18 a 24 horas numa tempe ratura compreendida entre 30° 0 a 50°G. Os grânulos secos sãc depois dimensionados com um crivo de malha 20. Depois, passa-se um agente de lubrificação por ura crivo de malha 80 e adi ciona-se ao crivo de grânulos de mistura seca. A granulação é posta em jarros de moagem e aí misturada durante de 1 a lj minutos. A composição é comprimida em camadas, por exemplo, numa prensa de camadas Manesty. A segunda camada ê comprimida de maneira similar.

Outro processo de produção que pode ser usado para fornecer a composição criadora do compartimento é a mistura dos ingredientes em pó num granulador de leito fluído. Depois dos ingredientes em pó serem misturados a seco no granulador, um fluído granulante, por exemplo poli(vinil-pirrolidona) em água, ou em álcool desnaturado, ou em água/álcool etílico na proporção 95/5, ou em misturas de etanol e água, é pulveriza do sobre os pós. Opcionalmente, o fármaco pode ser dissolvido ou suspenso no fluído granulante. Os pós cobertos são então secos num granulador. Este processo transforma em grânulos todos os ingredientes presentes, enquanto o fluído granu lante e adicionado. Depois de secos os grânulos, adiciona-se ao agente granulante um agente lubrificante como o ácido esteárico ou o estearato de magnésio. Os grânulos são comprimi dos da maneira descrita acima.

dispositivo osmótico da invenção é produzido nou tra forma de realização quando se mistura um fármaco anti-Parkinson com ingredientes da composição e se comprime a composição numa lâmina sólida com as dimensões correspondentes às dimensões internas do espaço do compartimento adjacen te a uma passagem. Noutra forma de realização o fármaco, outros ingredientes da primeira composição e um dissolvente são misturados formando um sólido ou um semi-sólido, por processos convencionais, tais como moagem de bolas, calandragem, agitação ou moagem de rolos, sendo em seguida comprimidos nu ma forma laminar pré-seleccionada. Depois, um lâmina de uma composição contendo um osmopolímero-e um osmoagente opcional,

é posta em contacto com a lâmina contendo o fármaco, e as duas lâminas contendo o laminado são cercadas com uma parede smipermeável. A laminação da primeira composição de fármaco e da segunda composição de osmopolímero com osmoagentes opcio nais pode ser conseguida usando uma técnica convencional de prensa de duas camadas. A parede pode ser aplicada por moldagem, pulverização ou imersão das formas comprimidas em materiais que formam a parede. Outra técnica presentemente pre ferida, que pode ser usada para aplicar a parede, é o proces so de cobertura em suspensão de ar. Este processo consiste em suspender e rolar o laminado de duas camadas numa corrente de ar, até que a composição que cria a parede cerque o la minado, o processo de suspensão em ar é descrito na patente norte-americana U.S. 2 799 241; J. Am. Pharm. Assoe., Volume 48, pp 451-459 (1979); θ ibid., volume 49, pp. 82-84 (1960). Outros processos de produção-padrão são descritos na Enciclopédia de Plásticos Modernos, Volume 46, pp. 62-70 (1969); e Oiência Farmacêutica, por Remington, 14ã. Edição, pp. 1626-1979 (1970), publicada pela Mack Publishing Co., Easton, Pa.

Os exemplos de dissolventes adequados para a produ ção da parede, dos laminados e das lâminas incluem dissolver tes orgânicos e inorgânicos inertes, que não danifiquem os materiais e a parede final da parede laminada final. Em geral, os dissolventes incluem membros seleccionados do grupo de dissolventes aquosos, álcoois, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarbonetos alifáticos, dissolventes halogenados, cicloalifáticos, aromáticos, dissolventes heterocíclicos e misturas destes. Dissolventes típicos incluem a acetona, álcool diacetónico, metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool bu tílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, cetona metil-isobutil, cetona metil-propil, n-hexano, n-heptano, éter monoetil-glicol etileno, acetato de monoetil-glicol etileno, dicloreto de meti20

leno, dicloreto de etileno, dicloreto de propileno, tetraclo reto de carbono, clorofórmio, nitroetano, nitropropano, tetr cloroetano, éter etílico, éter isopropílico, ciclohexano, ci clo-octano, benzeno, tolueno, nafta, tetra-hidrofurano, diglima, misturas aquosas e não-aquosas daí resultantes, como acetona e água, acetona e metanol, acetona e álcool etílico, dicloreto de metileno e metanol, e dicloreto de etileno e me tanol.

DESCRIÇÃO DETALHADA DOS LAMPOS DÁ IEVãíHÇÃO

Os seguintes exemplos são meramente ilustrativos da presente invenção e não devem ser de forma alguma conside rados como limitativos do âmbito da invenção, visto que estes exemplos e outros equivalentes se tornarão óbvios para aqueles com experiência na técnica da presente invenção, à luz da presente descrição, desenhos e reivindicações respectivas.

SíSMO 1

Uma forma de dosagem adaptada, projectada e moldada como dispositivo distribuidor de fármaco osmótico, é produzida da seguinte forma; primeiro, prepara-se a composição que contém o fármaco anti-Parkinson adicionando 1700 ml de álcool etílico anidro a um recipiente de aço inoxidável, após o que se liga o agitador para agitar o álcool. Depois, adicio nam-se 150 g de pirrolidona polivinllica com peso molecular de 40000, ao álcool atílico anidro, com agitação contínua pa ra formar uma solução. Depois, adicionam-se à solução de pir rolidona polivinílica 50 g de mesilato de bromocriptina e mistura-se até que todos os ingredientes estejam bem dispersos no dissolvente.

Depois misturam-se 608,3 g de hidroxipropilcelulose com peso molecular 60000, 51,7 g de ácido maleíco e 150 g de polivinil-pirrolidona, de modo a obter uma composição homogénea que ê filtrada por um crivo de malha 40. A composição recém-filtrada é então colocada numa coluna granulante pré-aquecida a 40°0. Depois, a solução contendo a bromocriptina e a pirrolidona polivinílica ê pulverizada para a coluna numa razão de 40-55 ml/min usando uma pressão de pulverização de 2,0 bar para formar grânulos. 0 granulado é então seco no ar fluidizado da coluna a 50^uG, durante cerca de 10 minutos. 0 granulado é removido da coluna e passado por um crivo de malha 20. Em seguida adiciona-se 1,0% em peso de lu brificante -ácido esteárico- ao granulado, misturando durante 2 minutos, para produzir a granulação do fármaco.

Depois, adicionam-se a um vaso misturador de aço inoxidável e ao seu agitador 7θθ ml de água seguindo-se da adicção, a água, de 65 g de hidroxipropilcelulose, com agitação contínua, para produzir uma solução granulante. Depois misturam-se 55θ g úe carboximetilcelulose de sódio, 290 g de cloreto de sódio, 77 g de hidroxipropilcelulose e 20 g de óxido de ferro numa mistura homogénea que ê passada através de um crivo de malha 40. A mistura assim preparada é adicionada ao granulador, e pulverizada com solução granulante numa corrente de ar aquecido com uma entrada de ar a cerca de 40°0. Depois, remove-se 0 granulado da coluna e passa-se ati_;vés de um crivo de malha 20. Depois, adicionam-se ao granulado 0,5% em peso de ácido esteárico, pré-peneirado, através de um crivo de malha 80, e 0,2% em peso de dióxido de silíci também pré-peneirado através de um crivo de malha 80 e os ir gredientes são misturados durante 4 minutos.

Depois, a primeira e segunda composições são organizadas em núcleos com dupla-camada por compressão de 125 mg da primeira composição com 85 mg da segunda composição, sob uma força de cerca de 2 toneladas. Os núcleos com dupla-cama da são cobertos com uma solução de cobertura que contêm um dissolvente binário cloreto de metileno e metanol contendo triacetato de celulose e polietilenoglicol. As duplas-camadas cobertas num agente de revestimento Aeromatic com 500 g de composição de cobertura, até ser aplicada uma cobertura semipermeável uniforme, à volta das duplas-camadas. Os dispositivos cobertos são secos num forno de ar a 50°0 durante 18 horas. Finalmente é aberto um furo de 30 mil (0,75 mm) através da parede semipermeável que liga a primeira composição com o exterior do dispositivo de distribuição.

EXEMPLO 2 dispositivo osmótico é produzido do seguinte modo: primeiro, é preparada uma composição de fármaco misturan do 5% em peso de clorohidrato de deprenil, 25% em peso de hi droxipropilmetilcelulose, 30% em peso de hidroxipropilcelulo se, 35% em peso de pirrolidona polivinílica e 4,5% em peso de ácido láctico, misturando os ingredientes por cerca de 10 minutos. Depois, enquanto os ingredientes são misturados, adi cionam-se lentamente 60 ml de etanol anidro desnaturado, conbi nuando a agitar por cinco minutos adicionais. Os grânulos hú midos recém-preparados passam por um crivo de malha 20, são secos à temperatura ambiente durante 16 horas e passados novamente por um crivo de malha 20. Finalmente, adicionam-se 0,5% em peso de estearato de magnésio aos grânulos e todos os ingredientes são misturados num moinho de rolos durante 1 a 3 minutos.

Depois, prepara-se a segunda composição misturando 48% em peso de carboximetilcelulose de sódio, 30% em peso de sorbitol, 20% em peso de hidroxipropilcelulose, e 1% em peso de óxido de ferro, num misturador para dar uma mistura homogénea, a qual ê passada por um crivo cLe malha 40. Depois, adi cionam-se lentamente à mistura 50 ml de etanol anidro desnaI

turado, e todos os ingredientes são misturados por 5 minutos adicionais. Os grânulos húmidos são passados por um crivo de malha 20, deixados a secar à temperatura ambiente por 16 horas, e passados novamente por um crivo de malha 20. Os grânu los são então misturados com 1 g de ácido esteárico, durante 1 minuto, num moinho de rolos.

Depois, utiliza-se um prensa de duas camadas para formar um núcleo de fármaco bilaminado. Primeiro, a primeira composição contendo o fármaco deprenil anti-Parkinson é adi cionada à prensa e ajeitada, em seguida adiciona-se a composição de osmoagente, e as duas laminam pressionadas sob 1,8 toneladas, formando um conjunto laminado em contacto.

Depois, o laminado é cercado por uma parede semiper meável. A composição que forma a parede contém 97% em _Peso d|e acetato de celulose com um conteúdo em acetil de 39»8% e 3% em peso de polietilenoglicol com um peso molecular de 400. A composição formadora de paredes é dissolvida num codissolvente de acetona-água (90:10 peso; peso) para fazer uma solução com 4% de sólidos. A composição formadora da parede e pulverizada para, e à volta do bilaminado num cobridor de suspensão em ar Viíurster.

Finalmente, os bilaminados com a parede coberta sã secos durante 24 horas à temperatura ambiente. Depois com la ser faz-se um orifício de saída na parte do fármaco laminada do dispositivo osmótico. 0 dissolvente residual é removido pela secagem do dispositivo osmótico durante 48 horas a 50° e a 50% de humidade relativa. Os dispositivos osmóticos são então secos a 50°0 durante 1 hora, para remover o excesso de humidade.

EXEMPLO 3

Produz-se uma forma de dosagem osmótica do seguinte modo: primeiro prepara-se um par de fármacos anti-Parkinson contendo bromocriptina e deprenil por adição de 1700 ml de etanol anidro a um misturador, ao qual se adicionam 150 g de pirrolidona polivinílica com um peso molecular de 40000, continuando a agitação para formar uma solução. Depois, adicionam-se à solução de pirrolidona polivinílica 50 g de mesi lato de bromocriptina e 60 g de clorohidreto de deprenil, con tinuando a agitar ate todos os ingredientes da primeira composição serem misturados com 0 dissolvente.

Depois, misturam-se 600 g de hidroxipropilcelulose cora um peso molecular de 100000, 5 g de ácido cítrico e IpO g de pirrolidona polivinílica para formarem uma composição homogénea que é filtrada num crivo de malha 40. A composição filtrada á adicionada a uma coluna granulante aquecida a 40°3 Depois, adiciona-se à soluna a composição que contém a bromo criptina, 0 eldepril e a pirrolidona polivinílica para produ zir grânulos fluidizados. A seguir, os grânulos são secos no ar fluidizado da coluna durante cerca de 10 minutos com a co luna a 30°0. Os grânulos são removidos na coluna e filtrados através de um crivo de malha 20. Adiciona-se então aos grânu los 1,0% em peso de estearato de magnésio com agitação, durante 2 minutos, para produzir os grânulos do bifármaco.

Em seguida, adicionam-se a um dispositivo misturador, 700 ml de água destilada, seguidos de 63 g de hidroxipropilcelulose com peso molecular de 70000, sob agitação con tínua, para se obter uma solução. Prepara-se então uma mistu ra homogénea de 550 g de carboximetilcelulose de sódio, 150 g de cloreto de sódio, 140 g de manitol, e 70 g de hidroxipr pilcelulose com um peso molecular de 60000, e opcionalmente 20 g de óxido de ferro, seguindo-se a filtração através de um crivo de malha 40. A mistura filtrada é adicionada à solu ção granulante no granulador e é pulverizada na mistura. Depois os grânulos são secos no ar fluidizado durante cerca de // minutos, removidos da coluna e filtrados através de um crivo de malha 20. Adiciona-se depois 0,1% em peso de estearato de magnésio e 0,3% em peso de dióxido de silicio aos grânulos, misturam-se os ingredientes durante 6 minutos e filtram-se através de um crivo de malha 80 para obter a composição expansível.

À primeira e a segunda composições são dispostas e comprimidas em núcleos de dupla-camada, pela compressão de 155 mg da primeira composição com 95 mg da segunda sob uma força de 1,8 toneladas. As duplas-camadas são cobertas com uma solução de cobertura contendo cloreto de metileno, metanol, triacetato de celulose e polietilenoglicol. As duplas-camadas são cobertas num agente de revestimento de suspensão em ar com 500 g de composição de cobertura. Os dispositivos cobertos são secos num forno de ar durante 18 horas a 5O°G. Abre-se um orifício de 30 mil (0,75 mm) na parede semi permeável para ligar a composição do fármaco ao exterior do dispositivo.

EXBiPLO 4

Uma nova forma de dosagem proporcionada pela inven ção ê produzida do seguinte modo? primeiro, faz-se atravessar 70% de manitol através de um crivo de malha 40 e depois por um de 80 (todo o manitol que passou através do crivo de malha 80 é usado para preparar a forma de dosagem). Depois, faz-se atravessar, independentemente, por um crivo de malha 40 % de cloridratos de eldepril e 10% de cabidopa-levodopa, 5% de celulose microcristalina, e 8% de polivinil-pirrolidona, os ingredientes filtrados são então misturados com manitol durante cerca de 20 minutos, para produzir uma mistura homogénea. Em seguida, faz-se atravessar um crivo de malha 80, com 1% de dióxido de silício e 1% de magnésio. 0 dióxido de silício e o estearato de magnésia filtrados sao adicionados à mistura contendo manitol, eldepril, carbidopa-levodopa, ce lulose microcristalina e pirrolidona polivinílica, e são mis turados durante 5 minutos.

A seguir são granulados a húmido, usando álcool etílico como fluído granulante, 8C% de um copolímero de B-vi nil-lactama e pirrolidona, B-vinil-pirrolidona, 13% de clore to de sódio, e % de hidroxipropilmetilcelulose. Os grânulos húmidos são filtrados através de um crivo de malha 16 e seco no forno em tabuleiros a 50°0 durante a noite. Os grânulos secos são filtrados através de um crivo de malha 18. Adiciona-se depois, ao granulado seco, um lubrificante misto com 1% de estearato de magnésio e 1% de ácido esteárico préviamente passados por um crivo de malha 80. Finalmente, todos os ingredientes são misturados durante cinco minutos para obter uma mistura homogénea.

A forma de dosagem contendo a primeira camada de fármaco e a camada hidrofílica é preparada numa prensa Oarver usando um molde concavo padrão de 0,79 cm (5/16 polegadas). Primeiro, pôem-se 150 mg da composição contendo a camada fár maco no molde e calca-se para comprimir os grânulos. Depois, coloca-se a segunda camada, contendo 75 mg do polímero hidro fílico, no topo da primeira camada e é comprimida com uma for ça de 2,5 toneladas.

laminado de dupla-camada é cercado com uma parede num agente de revestimento Aeromatic. A composição que cr a parede contém 51 g de acetato de celulose com um conteúdo em acetil de 45,5%, 9 g de hidroxipropilcelulose e um codissolvente contendo 1,170 ml de cloreto de metileno e 490 ml d metanol. Durante 0 processo de formação da parede, usaram-se 960 ml de solução criadora de paredes para aplicar uma parede de 12,3 mg em cada forma de dosagem de dupla-camada. As formas de dosagem são secas num forno durante a noite a 50°G para obtermos uma parede seca de 10,4 mg por forma de dosagem. Uma única passagem de 15 mil (0,525 mm) ê aberta através da parede para ligar o exterior da forma de dosagem com a primeira camada. A primeira camada é seleocionada por exame visual. Numa técnica de perfuração laser automática, a ca mada de fármaco é seleocionada por um dispositivo de foto-examinação do laser. A forma de dosagem liberta 98,6% dos seus fármacos em 24 horas.

EXEmPLO 5

Repete-se o processo do exemplo 1 com os passos de produção previamente descritos, excepto a substituição do cio reto de sódio por um soluto osmóticamente activo, selecciona do do grupo do cloreto de potássio, cloreto de magnésio, d-ma nitol e mono-hidrato de lactose.

ExtoPlO 6

Uma lâmina exterior, de libertação rápida, contendo o par de fármacos, mesilato de bromocriptina e cloridrato de deprenil e, pelo menos um elemento de libertação rápida seleccionado do grupo da hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, são adicionados a um dispositivo granulado de leito fluído e os materiais sao misturados numa corrente de ar. Depois, pulveriza-se o fluído granulador nos pós flui dizados até estes se aglomerarem. Em seguida o processo de fluidização continua até os grânulos estarem secos. A lâmina de libertação imediata ê comprimida ou pulverizada com ar à volta da superfície externa do dispositivo de libertação para obter uma cobertura de libertação imediata contendo a bno mocriptina e o deprenil.

EMPLOS 7 a 14

- 28 T

SIMPLOS 7 a 14

Uma série de composições para serem asadas como pri meira composição mm dispositivo de libertação osmótico, são preparadas contendo os seguintes ingredientes: prociclidina, eldepril e um membro seleccionado do grupo da hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose; trihexifenidil, eldepril e um membro seleccionado do grupo da hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose; amantadina, eldepril e um membro seleccionado do grupo da hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose; carbidopa/levodopa eldepril e um membro seleccionado do grupo da hidroxipropilcelulose e hidro mipropilmetilcelulose; bromocriptina, eldepril e um membro seleccionado do grupo da hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose; carbidopa, eldepril e um membro selecciona do do grupo da hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose; e onde os fármacos anti-Parkinson na composição anti-Parkinson, ou quando o dispositivo de libertação mantém a sua integridade química substancialmente livre de decomposição na presença de outros ingredientes na composição ou no dispositivo de entrega.

EXWPLO 15

Uma forma de dosagem osmótica foi preparada pela invenção contendo uma primeira composição contendo 125 mg de (4,9% em peso) mesilato de bromocriptina, 65,0% em peso de hidroxipropilcelulose, 28,0% em peso de pirrolidona polivirí lica, e 4,1% em peso de carboximetilcelulose, 29% em peso de cloreto de sódio, 14% em peso de hidroxipropilcelulose e 2% em peso de óxido de ferro; e uma parede semipermeável conten do 95% em peso de acetato de celulose com um conteúdo em ace til de 59,8%, e % em peso, de glicol polietileno com um peso molecular de 5550. A forma de dosagem contém um orifício

I de 30 mil, e tem uma razão de libertação média de 302 mg/hr durante 11,1 horas. A figura 5 anexa representa a razão de libertação em mg/hr para esta forma de dosagem, e a figura 6 anexa representa a quantidade cumulativa libertada após 24 horas.

EZOLO 16

A forma de dosagem osmotica foi preparada como especificada no exemplo 15 excepto que a primeira composição contém 600 mg de (16% em peso) levodopa, 4$ em peso de cabodopa, 53% em peso de hidroxipropilcelulose, 26% em peso de pirrolidona polivinílica, e 1% em peso de ácido esteárico e a segunda composição contém um peso de 400 mg.

DESCBIgÃO DO.....MÉTODO DE BEABIZAgÃO DA IhVBhgÂO

Uma concretização da invenção diz respeito a um mé todo para libertar um fármaco anti-Parkinson benéfico, duma maneira controlada, por via oral a um animal de sangue quentje necessitado de uma terapia anti-Parkinson, método este que contém os seguintes passos: (A) introdução no animal de sangue quente de uma forma de dosagem contendo; (1) uma parede em torno dum compartimento, a qual contém, pelo menos em par te, uma composição polimerica semipermeável, permeável à pa_s sagem do fluído e impermeável à passagem do fármaco anti-Par kinson; (2) uma camada no compartimento contendo um composto que possui uma quantidade unitária de um fármaco anti-Parkin son para executar o programa terapêutico; (3) uma camada no compartimento contendo um composto osmético para embeber e absorver fluído, a fim de empurrar o composto anti-Parkinson da forma de dosagem; e, (4) pelo menos uma passagem na pare de para libertar o fármaco anti-Parkinson; (B) embeber fluído através da parte semipermeável da parede, numa razão determinada pela permeabilidade da parede semipermeável e pelo .Λ'' 'Ά gradiente de pressão osmótica através da parede semipermeável, causando uma expansão e dilatação da camada osmótica; e (0) libertar o fármaco anti-Parkinson 'benéfico da forma de dosagem através da passagem de saída para o animal de sangue quente durante um longo período de tempo.

Em resumo, notar-se-á que a presente invenção contribui para a ciência com uma forma de dosagem nada óbvia, que possui utilidade prática, pode administrar um fármaco an ti-parkinson numa razão de dose por unidade de tempo. Embora a invenção tenha sido descrita e referida em pormenor com re ferência e concretização operativas derivadas, será entendido pelos peritos nesta técnica que várias mudanças, modifica ções, substituições e omissões podem ser feitas sem trair o espírito da invenção. Pretende-se, portanto, que a invenção englobe essas equivalentes dentro do âmbito das reivindicações que se seguem.

31.

V .v A ' // líl '

EEIVIED10ÀÇÕE8:

lâ. - processo para a preparação dosagem para administrar um fármaco para o cientes que sofrem da doença de parkinson, lo facto de de uma forma de tratamento de pacaracterizado pea) se formar um pequeno compartimento rodeado por uma parede;

b) dentro deste compartimento se colocar uma quantidade duma composição farmacêutica que inclui uma dose de um fármaco anti-doença de Parkinson, composição esta que, na presença de fluído que entre no compartimento, forma uma formulação anti-doença de Parkinson, possível de administração terapêutica;

c) dentro do referido compartimento se colocar uma segunda composição que inclui um osmopolímero que não provoca efe tos desfavoráveis substanciais no fármaco anti-doença de Parkinson, osmopolímero esse que, quando na presença de um fluído que entre no compartimento, se dilata e empurra a substância anti-doença de Parkinson possível de adminis tração para fora da forma de dosagem e,

d) se abrir uma passagem na parede que liga o exterior da for ma de dosagem ao seu interior para assim de administrar ao paciente a formulação para o tratamento da doença de parkinson.

2â. - Processo para a preparação de uma forma de dosagem para administrar um fármaco para o tratamento da doença de Parkinson de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de o fármaco para tratamento da doença de Parkinson ser um membro seleccionado do grupo que consiste na bromocriptina e os seus sais terapeuticamente aceitáveis.

3â. - Processo para a preparação de uma forma de

dosagem para administrar um fármaco para o tratamento da doença de Parkinson de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de o referido fármaco ser um membro seleccio nado do grupo que consiste em eldepril (cloridrato de deprenil) e os seus sais terapeuticamente aceitáveis.

4â. - processo para a preparação de uma forma de dosagem para administrar um fármaco para o tratamento da doença de Parkinson de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de o referido fármaco anti-doença de parkinson ser um membro seleccionado do grupo que consiste em lisu rida, pergolida, mesalurgina, levodopa, carbidopa, levodopa-carbidopa, amantadina, tribexifenidilo, benzotropina, biperi deno, etopropazina, prociclidina, mesilato de benzotropina, cloridrato de tribexifenidilo, cloridrato de prociclidina e cloridrato de biperideno.

5ã. - Processo para a preparação de uma forma de dosagem para administrar um fármaco para o tratamento da doença de Parkinson de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de o referido fármaco anti-doença de Parkinson presente no compartimento ser constituído por um par de ingredientes activos, um dos quais seleccionado do grupo que consiste em bromocriptina, lisurida, pergolida, mesalurgina, levodopa, carbidopa, levodopa-carbidopa, amantadina, deprenil, tribexifenidilo, biperideno, etopropazina e prociclidina, e o outro e selecionado do grupo que consiste em bromocriptina. lisurida, pergolida, mesalurgina, levopoda, carbipoda, levopoda-carbipoda, amantadina, tribexifenidilo, benzotropina, biperideno, etoprazina e prociclidina.

bê. - Processo para a preparação de uma forma de dosagem para administrar um fármaco para o tratamento da doença de Parkinson de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de o compartimento conter 1 a 600 mg do refe rido fármaco anti-doença de Parkinson.

7-· - Processo para a preparação de uma forma de dosagem para administrar um fármaco para o tratamento da doença de Parkinson de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de o compartimento conter 1 a 750 mg do mencionado par de fármacos anti-doença de parkinson.

8ã. - Processo para a preparação de uma forma de dosagem para administrar um fármaco para o tratamento da doença de Parkinson de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de, na parede exterior da forma de dosagem, se colocar uma quantidade do fármaco anti-doença de Parkinson, para proporcionar uma terapia imediata ao paciente necessitado desse tratamento.

9ã. - Processo para a preparação de uma forma de dosagem para a dministrar um fármaco para o tratamento da do ença de Parkinson de acordo oom a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de o referido fármaco manter substancialmente a sua integridade química e ser substancialmente livre de decomposição significativa a presença do osmopolímero no com partimento.

10ã. - processo para a preparação de uma forma de dosagem para administrar um fármaco para o tratamento da doença de Parkinson de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de a parede conter um membro seleccionado do grupo que consiste em ésteres de celulose, éteres de celulos éster-éteres de celulose, monocilatos de celulose, diacilato de celulose e triacilatos de celulose.

llã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da doença de Parkinson, carac

ij: ' 23

Claims

j: ' 23 terizado pelo facto de,-numa forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, se introduzir

a) um ingrediente activo para o tratamento da doença de Parkinson seleccionado do grupo que consiste em bromocriptina, lisurida, pergolida, mesalurgina, levopoda, carbipoda, levopoda-carbipoda, amantadina, diprenil, trihexifenidilo, benzotropina, biperideno, etopropazina e prociclidina;

b) um outro fármaco anti-doença de Parkinson diferente selec cionado também do grupo a); e

c) pelo menos um polímero seleccionado do grupo que consiste em hidroxipropilcelulose e da hidroxipropilmetilcelulose.

12ã. - Processo para a preparação de uma composiçã farmacêutica para o tratamento da doença de Parkinson, carac terizado pelo facto de, no interior duma forma de dosagem de acordo com as reivindicações 1 a 10, se colocar

a) um ingrediente activo para o tratamento da doença de parkinson seleccionado do grupo que consiste em bromocriptina, lisurida, pergolida, mesalurgina, levopoda, carbipoda, levopoda-carbipoda, amantadina, deprenil, trihexifenidilo, benzotropina, biperideno, etopropazina e prociclidina;

b) um fármaco anti-doença de Parkinson diferente do seleccio nado do grupo a);

c) pelo menos um polímero seleccionado do grupo que consiste em hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose; e

d) uma polivinil-pirrolidona.

Lisboa, 2 de Maio de 1991

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FIG I