CN100484518C - 药物剂量逐渐增加的剂型 - Google Patents

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Abstract

公开了施用剂量随时间受控增加的药物的双层、三层片剂和剂型。还公开了一种施用剂量随时间增加的药物的方法。

Description

药物剂量逐渐增加的剂型
发明领域
本发明涉及以逐渐增加的剂量施用药物的剂型。本发明还涉及包含不同浓度药物的、以缓慢增加的速率给药治疗的剂型。本发明还涉及以剂型形式使用的层状制剂，该层状制剂包含第一层和第二层并且各层均包含第一种浓度和第二种浓度的药物。本发明还涉及一种通过施用先给予起始剂量，然后给予剂量随时间连续增加的药物的剂型以获得疗效的方法。
背景技术
长时间以来，每个社会阶层都受益于使用用于疼痛缓解、情绪、思想、情感、行为和精神人格的药物的医药学。用于这些治疗的代表性药物有阿片类、巴比妥类、安眠药、中枢神经系统兴奋剂、精神兴奋剂、酒精类、大麻素类和儿茶酚胺类。虽然这类药物有益，但也存在着与其使用相关的严重问题，称之为耐药性。药物耐药性的发展可使受影响的患者产生适应性变化，从而在同等浓度药物存在下的疗效降低。对某些药物，如阿片类产生耐药性的特征为作用时间缩短和疗效强度降低。在许多药物观察到的耐药性是由于神经系统细胞对药物作用的适应，正如Goodman和Gilman在治疗药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第7版，第534页(1940)中所述。
在当今医药实践中，这些药物中已成为管理行为和个性，包括注意力集中缺乏症的一类常用药物是中枢神经系统兴奋剂。虽然本发明详细地描述了中枢神经系统药物，但应该理解本发明是概括性的，它广义地包括通过本发明的剂型以及本发明的模式和方式给药的药物。
医生、精神病学家、社会学者和临床医师观察到的好处是中枢神经系统药物的快速性，这导致使用中枢神经系统药物治疗注意力集中缺乏症被普遍接受。从近期收集到的数据观察到有约2％的学龄女童和约6％的学龄男童，总计约2百万患者施用药物治疗注意力集中缺乏症。
在本发明之前，阿片类、巴比妥类、安眠药、中枢数据系统兴奋剂、神经兴奋剂、酒精类、大麻素类和儿茶酚胺类都是以普通药剂形式给药。例如一种已知的给药方法包括使用立即释放的含药物片剂。该立即释放形式通过立即倾出药物而释放药物，产生以峰和谷为特征的非均衡血药水平。含有药物的立即释放剂型作用快、半衰期短，药物需每日给药多次，导致血药水平波动，从而丧失治疗作用。这种剂型在延长的时间里不能提供所需的治疗。
另一种已知的给药剂型是缓释剂型。缓释剂型以(药物浓度)不随时间逐渐增加的曲线方式释放药物。但该种剂型不能提供所需的治疗和适宜的血药浓度模式。当药物，如中枢时间系统作用药物从剂量不逐渐增加的缓释剂型中释放时，患者常对药物产生快速或缓慢耐药性，其表现为作用时间缩短和可接受治疗所需的强度降低。已知的缓释剂型无法克服其本身固有缺陷。
发明内容
基于上面的描述，本发明的一个直接目的是提供一种新的和独特的剂型，该剂型可提供剂量随时间逐渐增加的药物。
本发明的另一个目的是提供一种在延长的时间里剂量以受控增加的方式释放药物来维持疗效的剂型。
本发明的另一个目的是提供一种维持药物在患者中的疗效的剂型，所述患者是获得了药物耐药性的，其中所述剂型以剂量随时间受控增加的方式向患者释放药物。
本发明的另一个目的是提供一种维持药物在患者中的疗效的剂型，所述患者是获得了快速药物耐药性的，其中所述剂型以剂量随时间受控增加的方式向患者释放药物。
本发明的另一个目的是提供一种维持药物在患者中的疗效的剂型，所述患者是获得了缓慢药物耐药性的，其中所述剂型以剂量随时间以受控增加的方式向患者释放药物。
本发明的另一个目的是利用一种剂型减少施用药物的患者的耐药性的发生率，所述药物在患者中产生耐药性，其中的剂型特征在于以剂量随时间缓慢和逐渐增加的方式给药以产生长时间的作用。
本发明的另一个目的是提供一种施用阿片类、巴比妥类、安眠药(镇静药)、中枢神经系统兴奋剂、精神系统兴奋剂、酒精类、大麻素类和儿茶酚胺类药物的剂型，该剂型克服了现有技术中已知的缺陷。
本发明的另一个目的是提供一种剂型，包括通过以剂量缓慢增加的方式口服施用药物大大降低耐药性的有害副作用的剂型降低与具有在患者中产生耐药性能力的药物有关的耐药性的产生。
本发明的另一个目的是提供一种降低施用了药物的患者的获得性耐药性的发生率的方法，所述药物在患者中产生耐药性，其中的方法包括施用以剂量随时间缓慢增加的方式释放药物的剂型以产生所需作用。
本发明的另一个目的是提供一种通过施用以剂量随时间缓慢增加的方式释放药物的剂型以剂量随时间缓慢增加的方式施用药物的方法。
本发明的另一个目的是提供一种剂型，包括包含第一种浓度药物的第一层和包含第二种和更高浓度药物的第二层，所述剂型先释放第一层然后是第二层，以提供缓慢和逐渐增加的药物释放。
本发明的另一个目的是提供一种通过施用包括第一种浓度的药物和第二种更高浓度的药物的剂型以剂量缓慢和逐渐增加的方式施用药物的方法，该剂型首先释放第一种浓度的药物，然后释放第二种更高浓度的药物以缓慢和逐渐增加药物的释放。
本发明的另一个目的是提供一种以随时间(剂量)缓慢和逐渐增加的模式施用药物的剂型，该剂型特征在于第一药物层含有与第二药物层相比浓度较低的药物，它们连续释放以提供(剂量)逐渐增加的模式。
本发明的另一个目的是提供一种以固体剂型形式生产的药物口服片剂，包括含10ng-300mg药物和可药用载体的第一层，和含50ng-500mg药物和可药用载体的第二层，所述第一层和第二层以顺序方式释放药物以施用剂量缓慢和逐渐增加的药物。
本发明的另一个目的是提供一种以渗透剂型形式生产的药物渗透片剂，包括含10ng-300mg药物和可药用载体的第一层，和含50ng-500mg药物和可药用载体的第二层，以及从剂型中顺序位移(displacing)第一层和第二层的第三层，用于施用剂量缓慢和逐渐增加的药物。
本发明的另一个目的是提供一种渗透剂型，包括含第一种剂量药物的第一层，含比第一层剂量高的药物的第二层，由剂型中助推第一层，然后助推第二层的第三层，以及围绕着内层的带有出口的半渗透壁层，用于在16小时或更长的时间内释放剂量逐渐增加的药物。
本发明的另一个目的是提供一种双层排列剂型，包括含浓度低于第二药物层的药物的第一药物层。
本发明的另一个目的是提供一种三层剂型，包括包含浓度低于第二药物层的药物层的第一药物层，向第一层和第二层提供物理支持的第三层，以便于第一层和第二层向使用环境中释放。
本发明的另一个目的是提供一种组合物，包含：(1)选自阿片类、巴比妥类、中枢神经系统兴奋剂、精神兴奋剂、酒精类、大麻素类、和儿茶酚胺类的药物；(2)可药用亲水性聚合物载体；和(3)有助于控制组合物水化速率的疏水性化合物。
本发明的另一个目的是提供一种渗透剂型，包含剂型外部的速释剂量的药物，和剂型内部的延时的剂量逐渐增加的药物，这两种剂量的药物结合作用提供剂量逐渐增加的药物以减弱已经获得的和正产生的耐药性。
本发明的另一个目的是提供一种口服片剂，包括含第一种浓度的药物和可药用载体的第一层以及含第二种浓度的药物和可药用载体的第二层，其中的片剂的第二层含有较高剂量的药物。
本发明的这些以及其它目的、特点和优势将随下述本发明的详细公开以及所附属的权利要求而呈现的更加清晰。
附图说明
附图1描述本发明提供的剂型中药物哌醋甲酯逐渐增加的释放速率。
附图2描述了本发明提供的剂型中药物假麻黄碱逐渐增加的释放速率。
根据本发明的实践，现已发现本发明可提供一种药物释放速率随时间逐渐增加的剂型。本发明的剂型包含一围绕着腔室(compartment)的壁层。剂型的壁层可使使用环境中存在的液体，例如胃肠道的水性生物体液透过，但该壁层不能使药物透过。该壁层包含在剂型传送药物期间能维持其物理和化学完整性的半透性的成分。该半透性壁层包含聚合物，它们选自酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素和三乙酸纤维素。该壁层可含有65wt％(重量百分数)-100wt％的所述聚合物。该壁层可含有0-35wt％数均分子量为190-20000的聚乙二醇，0-35wt％羟丙基烷基纤维素，所述羟丙基烷基纤维素选自数均分子量为9000-250000的羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基戊基纤维素，和0-35wt％羟烷基纤维素，包括数均分子量为7500-200000的羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素。包括壁层在内的所有组成的总量等于100wt％。壁形成聚合物是美国专利3845770、3916899、4036228、4111202和5178899中公知的。
剂型至少包括一个连接剂型外部与内部的出口。本文采用的术语“出口”包括通路、小孔、钻孔、孔、微孔、中空纤维、毛细管、有孔贴面、有孔嵌入物等用于从剂型中传送药物。出口通路包括可溶蚀的材料或是在使用的液体环境，如胃肠道中可从壁层沥滤出来。形成一条通路或多于一条通路的代表性材料包括可溶蚀性聚(乙醇)酸、可溶蚀性聚(乳酸)、可溶蚀性聚(原酸酯)、可溶蚀性聚(原碳酸酯)、凝胶丝、聚(乙烯醇)、可沥滤材料包括液体可除去的孔形成多糖、盐和氧化物。出口可通过沥滤化合物，如山梨醇、乳糖或葡萄糖形成。出口可以是任何形状，如圆形、三角形、正方形或椭圆形的。剂型的普通表面上可一条或多条间隔的通路。通路及其形成的仪器公开于美国专利3845770、3916899、4036064、4088864、4200098、4285987和5178866中。
剂型的腔室包括含一定剂量药物的第一层和含较高剂量药物的第二层。第一层和第二层顺序释放。第一层紧邻出口以便于从剂型中首先释放，而后第二层释放以使释放药物的曲线逐渐增加。第一层包含10ng(毫微克)-250mg(毫克)的药物和可药用载体；第二层含50ng(毫微克)-500mg(毫克)的药物和可药用载体。先给药第一剂量，而后是第二剂量提供了受控增加的剂量，同时减少或消除了每日给药的频率或降低了药物的耐药性。第一层在30分钟-5小时内释放其药物，第二层在1.5小时-9小时内释放其药物。
本发明提供的第一层包括：(a)10ng-250mg剂量的药物；(b)5mg-250mg的包含亲水性聚合物的可药用载体，所述亲水性聚合物包括数均分子量为40000-1000000的聚(环氧烷)，在25℃时其5％水溶液的粘度为12-17600cps(厘泊)，代表性成员选自聚(环氧甲烷)、聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)、聚(环氧丁烷)、聚(环氧乙烷)聚(环氧丙烷)共聚物和两种不同聚(环氧烷)的混合物，如数均分子量为100000的聚(环氧乙烷)和两种不同的含数均分子量为200000的(聚环氧乙烷)的可药用载体混合物，以及数均分子量为200000-300000的聚(环氧乙烷)，该聚(环氧烷)聚合物可从Union Carbide Corporation得到；0mg-100mg的数均分子量为7500-3000000的亲水性可药用羧乙烯基聚合物(也称之为羧聚亚烷基(carboxypolyalkylene)聚合物)，包括数均分子量为450000的羧乙烯基聚合物、数均分子量为750000的羧乙烯基聚合物数均分子量为1250000的羧乙烯基聚合物和数均分子量为3000000的羧乙烯基聚合物，正如美国专利2798053、2909462和3825068中公开的，可以Carbopol聚合物从B.F.Goodrich Company购得；和0mg-250mg可药用羧甲基纤维素碱金属盐，其中的碱金属是钠或钾，代表性的有从Hercules Corporation得到的粘度平均分子量为10000-7000000的羧甲基纤维素钠，术语“可药用”表示对人类患者口服给药无毒的和可接受的；(c)0.05mg-7.5mg表面活性剂，选自两性、阴离子性、阳离子性和非离子性表面活性剂，代表性的有脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、二乙二醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚环氧乙烷甘露醇二油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚环氧乙烷月桂基醚、聚环氧乙烷单硬脂酸酯、聚乙二醇400单硬脂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚环氧乙烷烷基苯酚、聚亚乙基烷基芳基醚、聚环氧乙烷脱水山梨醇单月桂酸酯、聚环氧乙烷脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯、聚环氧乙烷单硬脂酸酯、聚环氧乙烷脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚环氧乙烷单硬脂酸酯、聚环氧乙烷脱水山梨醇单月桂酸酯、聚环氧乙烷月桂基醚、聚环氧乙烷单硬脂酸酯、油酸钠和月桂基硫酸钠，这些表面活性剂是Remington的药物科学，第17版，第1305-1306(1985)中公知的；(d)0.5mg-20mg的羟丙基烷基纤维素粘合剂聚合物，选自数均分子量为9000-750000的羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基戊基纤维素，它们可从Dow ChemicalCompany得到；和0.0mg-20mg羟烷基纤维素，选自数均分子量为7500-750000的羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素和羟戊基纤维素，它们可从Aqualon Company得到；(e)0.01mg-5mg润滑剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、油酸钾、月桂酸镁或棕榈酸钙。
与第一层接触排列的第二层含有50ng-500mg药物，为获得释放曲线逐渐升高的释放药物，第二层的药物浓度要高于第一层中的药物浓度。第二层包括：(a)剂量为50ng-500mg的药物；(b)25mg-450mg所列举的亲水性水凝胶聚合物可药用载体，如数均分子量为40000-1000000的聚(环氧烷)；0mg-100mg数均分子量为7500-3000000的羧乙烯基聚合物；0ng-250mg粘度平均分子量为10000-700000的羧甲基纤维素碱金属盐；(c)0.05mg-7.5mg的表面活性剂；(d)0.5mg-20mg数均分子量为9000-750000的羟丙基烷基纤维素，和0.0mg-20mg数均分子量为7500-750000的羟烷基纤维素；和(e)0.01mg-5mg润滑剂。聚合物、表面活性剂和润滑剂与第一层中公开的一样。
剂型包括依次位移或助推第一层或第二层通过出口的第三层。第二层包括：(a)15ng-450mg亲水性渗透聚合物，选自数均分子量为2000000-10000000的聚(环氧烷)或粘度平均分子量为2000000-10000000的羧甲基纤维素碱金属盐；(b)2mg-50mg的渗透剂，也称之为渗透有效溶质、渗透有效化合物和渗透剂，包括无机和有机化合物，有代表性的渗透剂选自硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、硫酸钠、琥珀酸镁、酒石酸、糖、鼠李糖、蔗糖、葡萄糖和乳糖；(c)0.01mg-10.0mg表面活性剂，包括两性、阴离子性、阳离子性和非离子性表面活性剂，如第一层中所示；(d)0mg-20mg数均分子量为7500-10000000的羧乙烯基聚合物，如第一层中所示；(e)0.1mg-30mg数均分子量为9200-750000的羟丙基烷基纤维素，包括第一层中所示的羟丙基烷基纤维素聚合物；(f)0.0mg-5mg着色剂化合物以区别剂型，例如红氧化铁；和(g)0.0mg-5mg润滑剂，包括第一层中所示的那些。
第一层和第二层中存在的药物包括阿片类、巴比妥类、安眠药、中枢神经系统作用药物、精神兴奋剂、酒精类、大麻素类和儿茶酚胺类。药物的实例是用于治疗注意力集中缺乏症的中枢神经系统作用药物，包括儿茶酚胺类和可模拟它们的作用的药物。用于这种治疗的药物选自苯丙胺、右旋苯丙胺、甲基苯丙胺、哌醋甲酯、外消旋哌醋甲酯、哌醋羟甲基酯(theomethylphenidate)、哌醋乙酯(ethylphenidate)、苯异丙胺和苯异妥英。所述药物还包括它们的可药用盐，例如选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、双羟萘酸盐和马来酸盐。
本发明还包括在剂型的外表面包衣。包衣是剂型带有的外部覆盖层。剂型壁层上的外部覆盖层含有一定剂量的药物，覆盖层与含有一定剂量药物的腔室结合释放药物以提供意外的逐渐上升的药物释放曲线。覆盖层提供初始剂量的药物，而后较大剂量的药物从剂型的腔室释放给出逐渐上升的药物释放曲线。覆盖层含有100ng-100mg的药物，该药物在至多2小时内释放，然后较大剂量的药物从剂型中释放出来。覆盖层含有的药物选自阿片类、巴比妥类、安眠药、中枢神经系统作用药物和儿茶酚胺类。存在于覆盖层中的各种代表性药物包括选自下述的药物：苯丙胺、右旋苯丙胺、甲基苯丙胺、哌醋甲酯、外消旋哌醋甲酯、哌醋羟甲基酯、哌醋乙酯、哌醋烷基酯(alkylphenidate)、苯异丙胺和苯异妥英。这些药物还包括它们的可药用盐，例如选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、双羟萘酸盐和马来酸盐。存在于覆盖层中的代表性药物实例是哌醋烷基酯，包括10ng-20mg的哌醋甲酯。
覆盖层含有与可药用载体混合的药物，所述载体包括水性释放载体、烷基纤维素，甲基纤维素、乙基纤维素；羟烷基纤维素，羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基纤维素；羟丙基烷基纤维素，羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素；甲基右旋糖、阿拉伯胶、瓜耳胶(acacia guar gum)、预明胶化淀粉、丙二醇藻酸酯和环糊精、覆盖层含有0-5wt％(在一个可行的实施方案中含有0.01-5wt％)聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和乙酰化三甘油酯。覆盖层提供所需的药物，例如哌醋甲酯的治疗作用，覆盖层在患者胃肠道中的液体存在下溶解。因此，覆盖层经口服给药进入患者的药物接受环境-胃肠道中而提供药物治疗作用。
剂型的壁层在制造中通过气悬法形成。该方法包括在空气流中悬浮和鼓转压制的三层制品并应用壁层形成组合物直至在包含三层核的腔室上形成一壁层。气悬法特别适于独立地形成壁层。气悬法公开于美国专利2799241和5082668中。壁层可在气悬包衣机中在助溶剂，如二氯甲烷-甲醇(80:20，wt:wt)或丙酮-水助溶剂(85:15、90:10或95:5，wt:wt)中使用2.5-5％的固体形成。也可采用其它壁层形成技术，例如包衣锅，通过在旋转锅中鼓转的同时连续喷雾壁层形成组合物使其沉积。使用包衣锅可生产较厚的壁层。在助溶剂系统中使用较大体积的溶剂，如甲醇可生产较薄的壁层。最后，将壁层包衣的腔室在30℃-50℃的烘箱中干燥一周，或者在湿度控制到50RH(相对湿度)的50℃烘箱中干燥18小时至3天。
本发明的第一层和第二层可采用普通的技术制造。例如一种制造方法是将药物和其它成分混合并压制为一固体层制品。也可将药物和其它成分与溶剂通过常规方法，如球磨碾磨、压延、搅拌或辗压机混合形成半固体或固体，然后压制为预先选定的形状。该层制品的尺寸应与剂型中占据的层制品面积的内尺寸符合，其尺寸还应与与其接触排列的第二层和第三层相符合。包含渗透聚合物的发送或助推层与第二药物层接触。位移层采用制造第一层和第二层的技术来制造。第一药物层、第二药物层和位移层的层合可采用常规的层压技术制造。三层的腔室形成的核被外部的半渗透壁层围绕和包封。采用激光钻孔打通出口与第一药物层相接触，剂型任选地由激光仪定向形成出口通路。
在另一种制造方法中，剂型通过湿法制粒技术制备。在湿法制粒技术中，例如将药物和药物层中包含的成分用作为制粒液体的有机溶剂，如异丙醇-二氯甲烷(80:20，v:v)(体积∶体积)或甲醇-二氯甲烷混合。其它制粒液体，例如变性酒精(100％)也可用于该目的。将形成药物层的成分的分别过筛，然后在搅拌机中充分混合。之后，将药物层中含有的其它成分溶于部分制粒液体，如上述的共溶剂中。然后，将后来制备的湿混合物缓慢地加到药物混合物中，继续在搅拌机中混合。加入制粒液体直至获得湿混物，然后将该湿的团块加压过筛到烤盘中。将该混合物在30℃-50℃干燥18-24小时。之后将干燥的颗粒过筛定尺寸。接下来，使润滑剂过筛并加到干燥的过筛的颗粒混合物中。将颗粒加到球磨罐中并在瓷制球磨罐混合1-15分钟。其它药物层和位移层也采用同样的湿法制粒技术制备。在层压机中将组合物压制为各自的层制品。
可用于提供腔室形成组合物层的另一种制造方法包括在流化床制粒机中将各层的粉末状成分独立地混合。待粉末状成分在制粒机中干燥混合后，将制粒液体，如聚(乙烯基-吡咯烷酮)水溶液、聚(乙烯基-吡咯烷酮)的变性酒精溶液、聚(乙烯基-吡咯烷酮)在95:5乙醇/水中的溶液或聚(乙烯基-吡咯烷酮)在乙醇和水的混合液中的溶液喷雾到粉末上。可任选地将成分溶于或悬浮于制粒液体中。然后将包衣的粉末在制粒机中干燥。该方法在加入制粒液体的同时将存在于其中的所有成分加以制粒。待颗粒干燥后，往制粒机中加入润滑剂，如硬脂酸或硬脂酸镁。然后采用上述的方法将各层的颗粒放开压制。
本发明的继续还可以另一种方法制备，将已知剂量的药物与组合物的层形成成分混合，然后将组合物压制为固体层制品，其尺寸与腔室的内尺寸相应。含有剂量增加了的药物的相接触的另一层以类似方法制造。在另一种制法中，通过采用常规实验室方法，如球磨碾磨、压延、搅拌或辗压机混合药物、其它药物组合物形成成分和溶剂形成半固体或固体，然后压制为层制品独立地制造各层。接下来，将第一层和不同的第二层与含渗透聚合物和任选的渗透剂的位移组合物相邻排放。之后，用半渗透壁层包围该三层的核。第一层、第二层、中间层和第三层的层合可通过常规层片压技术完成。壁层可通过铸模、喷雾或将加压成形的三层核浸渍到壁层形成材料中形成。用于形成壁层的另一种技术是气悬包衣法。该方法包括在空气流中悬浮和鼓转压制的三层制品并直至壁层形成组合物包绕三层的核。该气悬法记载于美国专利2799241；美国药学会志(J.Am.Pharm.Assoc.)，Vol.48，pp 451-459(1979)；和同上，Vol.49，pp.83-84(1960)。其它制造方法记载于现代塑料百科全书(Modern Plastic Encyclopedia)，Vol.，46，pp.62-70(1969)；和Remington的药物科学，第14版，第626-1979页(1970)(由Easton PA的MackPublishing Co.出版)。
适于制造壁层、第一层和第二层的溶剂实例包括惰性的无机和有机溶剂。溶剂广泛地包括水性溶剂、醇类、酮、酯、醚、脂族烃、卤代溶剂、环脂族类、芳族类、杂环溶剂和它们的混合溶剂。代表性的溶剂包括丙酮、双丙酮醇、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、甲基丙基酮、正己烷、正庚烷、乙二醇单乙基醚、乙二醇单乙酸乙酯(ethylene glycol monoethyl acetate)、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、四氯化碳、氯仿、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、乙醚、异丙基醚、环己烷、环辛烷、苯、甲苯、石脑油、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、它们的水性或非水性混合物，例如丙酮和水、丙酮和甲醇、丙酮和乙醇、二氯甲烷和甲醇、二氯乙烷和甲醇以及二氯甲烷和乙醇。溶剂公开于美国专利5030456中。
具体实施方式
下面的实施例举例说明了本发明，这些实施例不应被看作是对本发明范围的任何限制，因为参照本发明说明书和权利要求书这些实施例及其等同内容对本领域技术人员来说是显而易见的。
实施例1
按照此实施例制备一种剂型，该剂型被设计并适于以逐渐增加释放速率曲线给药。
首先，含有药物剂量的第一层组合物制备如下。157.8g数均分子量为200000的聚环氧乙烷通过40目美国筛，并将其放入常规行星式搅拌机的转鼓中。接着，将31.2g哌醋甲酯药物加入搅拌机。然后，10g数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素通过40目筛并加入装有哌醋甲酯和聚环氧乙烷的搅拌机中。此后，将用于鉴别的0.5g FD&C蓝色染料No.1加入搅拌机的转鼓中。将此组分在搅拌机中搅拌10分钟得到均匀的组合物。接着，在连续搅拌下，在5至10分钟内，将约100ml变性无水乙醇逐渐加入该搅拌机，将硬的干燥组分变为湿颗粒。将此湿颗粒通过20目筛，室温干燥16小时，再通过20目筛。然后，将0.5g硬脂酸镁通过40目筛，再加入到均匀的组合物中并将所有组分再混和几分钟。
接着，提供第二层的第二组合物制备如下。首先，112.6g数均分子量为200000的聚环氧乙烷通过40目美国筛，并将其放入常规行星式搅拌机的转鼓中。接着，将76.4g哌醋甲酯药物加入搅拌机。然后，10g数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素通过40目筛并加入装有哌醋甲酯和聚环氧乙烷的搅拌机中。此后，将0.5g在层之间提供不同颜色的FD&C蓝色染料No.1或不同的FD&C染料加入搅拌机中。将此组分在搅拌机中搅拌10分钟得到均匀的组合物。接着，在连续搅拌下，在5至10分钟内，将约100ml变性无水乙醇逐渐加入该搅拌机，将硬的干燥组分变为湿颗粒。将此湿颗粒通过20目筛，室温(72℉，22.2℃)干燥16小时，再通过20目筛。然后，将0.5g硬脂酸镁通过40目筛，再加入到均匀的组合物中并将所有组分再混和1分钟。
接着，位移层，即第三层制备如下。首先，将107g数均分子量7000000的聚环氧乙烷、80g渗透剂氯化钠、10g数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素和2g红氧化铁通过40目筛，然后加入到搅拌机的转鼓中。这些组分一起搅拌形成均匀的混和物。接着，将50ml变性无水乙醇加入搅拌机中，同时连续搅拌7至10分钟制备湿颗粒。湿颗粒通过20目筛，室温干燥16小时，再通过20目筛。接着，将1g硬脂酸镁通过40目筛，加入到颗粒中，并将所有组分混和几分钟。
接着，将第一组合物和第二组合物一起压制为接触层，方法如下。首先，将33mg第一组合物加到7/32″(0.55cm)的模具腔中并轻轻夯实。接着，将24mg第二组合物加到模具中并轻轻夯实得到两种药物层。然后，将57mg位移组合物加到模具中并用1/2吨的压力将这三层一起压制形成三层片剂。该三层片剂重114mg。
接着，用半透膜将此三层包衣如下。首先，制备含95％醋酸纤维素和5％数均分子量为3350的聚乙二醇(由Union Carbide Co.提供)的半透膜组合物，其中纤维素中乙酰基含量为39.8％。其方法为将这些组分在丙酮和水(90:10，wt:wt)的混和物中溶解得到固体含量为5％的组合物。将三层片剂置于包衣锅中并将15mg半透膜组合物喷雾在此三层片剂上。接着，在药物的一面钻30密耳(0.76mm)的孔将第一层和剂型的外部连接。将此片剂在50℃和50％相对湿度下干燥除去残留的溶剂。
该剂型的第一层中含5.2mg哌醋甲酯、26mg数均分子量200000的聚环氧乙烷、1.65mg数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素、0.083mg硬脂酸镁和0.083mg染料。该剂型的第二层中含9.17mg哌醋甲酯、13.52mg数均分子量为200000的聚环氧乙烷、1.2mg数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素、0.06mg硬脂酸镁和0.06mg染料。第三位移层含有30.5mg数均分子量为7000000的聚环氧乙烷、22.8mg渗透剂氯化钠、2.85mg数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素、0.57mg氧化铁和0.285mg润滑剂硬脂酸镁。半透膜含有14.25mg醋酸纤维素，其中乙酰基含量为39.8％，0.75mg数均分子量为3350的聚乙二醇。该剂型表现出如下的逐渐增加释放速率特性，1小时时0.03mg、2小时时0.4mg、3小时时1.08mg、4小时时0.95mg、5小时时1.06mg、6小时时1.31mg、7小时时1.72mg，见附图1。
实施例2
本实施例按照实施例1的方法制备，不同的是本实施例中第一层和第二层药物选自苯丙胺、右旋苯丙胺、脱氧麻黄碱、哌醋乙酯、苯异丙胺和苯异妥英，其中第二层中药物的剂量大于第一层中同一药物的剂量，第一层含药物10ng至300mg而第二层的药物剂量为50mg至500mg。
实施例3
按照此实施例制备一种剂型，该剂型被设计并适于盐酸假麻黄碱以逐渐增加释放速率的特性给药，
首先，第一层药物组合物制备如下，139g数均分子量为300000的聚环氧乙烷通过40目筛，并将第过筛的亲水聚合物放入搅拌机的转鼓中。接着，将40g盐酸假麻黄碱加入搅拌机并将该组分搅拌5分钟。然后，10g数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素和10g聚氧乙烯硬脂酸酯40通过40目筛并加入装有上述组分的搅拌机中。此后，将所有组分一起搅拌10分钟得到均匀的组合物。接着，在连续搅拌下，在5至10分钟内，将约100ml变性无水乙醇逐渐加入该搅拌机，将硬的干燥组分变为湿颗粒。将此湿颗粒通过20目筛，室温干燥16小时，再通过20目筛。然后，将1g硬脂酸镁通过40目筛并加入搅拌机中，将所有组分再混和几分钟。
接着，提供第二药物层制备如下。28.8g数均分子量为300000的聚环氧乙烷通过40目筛，并将过筛后的亲水聚合物放入搅拌机中。接着，将150g盐酸假麻黄碱加入搅拌机并将此组分搅拌3分钟。然后，10g数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素、10g聚氧乙烯硬脂酸酯40和0.2g红氧化铁通过40目筛并加入搅拌机中。此后，将此组分搅拌10分钟得到均匀的组合物。接着，将100ml变性无水乙醇加入该搅拌机并连续搅拌10分钟得到湿颗粒。接着，将此湿颗粒通过20目筛，室温干燥16小时，再通过20目筛。然后，将1g硬脂酸镁通过40目筛，加入到颗粒中并在搅拌几分钟。
接着，位移层，即第三无药物层制备如下。首先，将111g数均分子量7000000的聚环氧乙烷、60g氯化钠、10g数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素、10g聚氧乙烯硬脂酸酯40、6g数均分子量为3000000的交联丙烯酸聚合物和2g红氧化铁通过40目筛并加入到搅拌机中。这些组分一起搅拌至形成均匀的混和物。接着，将25ml变性无水乙醇加入搅拌机中，同时连续搅拌10分钟制备湿颗粒。湿颗粒通过20目筛，室温干燥16小时，再通过20目筛。接着，将1g硬脂酸镁通过40目筛，加入到颗粒中，并将所有组分混和几分钟。
接着，这三层压制为三层片芯。首先，将22mg第一药物组合物加到模具中并轻轻夯实。接着，将18mg第二药物组合物加到模具中并轻轻夯实。然后，将40g第三无药物位移组合物加到模具中，并用1/2吨的压力将这三层一起压制形成三层片剂。
接着，用半透膜将此三层包衣如下。首先，制备含95％醋酸纤维素和5％数均分子量为3350的聚乙二醇的半透膜组合物，其中纤维素中乙酰基含量为39.8％。其方法为将这些组分在丙酮和水(90:10，wt:wt)的混和物中溶解得到固体含量为5％的组合物。将三层片剂置于标准包衣锅中并用12mg半透膜组合物包衣。接着，在药物的一面钻30密耳(0.76mm)的孔将第一层和剂型的外部连接。将此片剂在50℃和50％相对湿度下干燥除48小时去残留的溶剂。
该剂型的第一层中含4.4mg盐酸假麻黄碱、15.3mg数均分子量300000的聚环氧乙烷、1.1mg数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素、1.1mg聚氧乙烯硬脂酸酯40和0.11mg硬脂酸镁。该剂型的第二层中含13.5mg盐酸假麻黄碱、2.59mg数均分子量为300000的聚环氧乙烷、0.9mg数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素、0.9mg聚氧乙烯硬脂酸酯40、0.018mg红氧化铁和0.09mg硬脂酸镁。第三层含有22.2mg数均分子量为7000000的聚环氧乙烷、12mg氯化钠、2mg数均分子量9200的羟丙甲基纤维素、2mg聚氧乙烯硬脂酸酯40、1.2mg交联丙烯酸聚合物、0.4mg红氧化铁和0.2mg硬脂酸镁。半透膜含有11.4mg醋酸纤维素和0.6mg数均分子量为3350的聚乙二醇，其中乙酰基含量为39.8％。该剂型表现出如下的逐渐增加的释放速率特性，1小时时0.13mg、2小时时0.65mg、3小时时2.2mg、4小时时2.78mg、5小时时3.24mg、6小时时3.14mg、7小时时3.43mg，见附图2。
实施例4
本实施例剂型按照上述实施例制备。在本实施例中，位移或第三层和半透膜制备如上，第一层和第二层是不同的。
首先，第一药物层制备如下。首先，139g数均分子量约为100000的聚环氧乙烷通过40目筛，并放入常规行星式搅拌机的转鼓中。接着，将40g盐酸假麻黄碱加入装有聚环氧乙烷的转鼓中。然后，10g数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素和10g聚氧乙烯硬脂酸酯40通过40目筛并加入装有聚环氧乙烷和盐酸假麻黄碱的搅拌机中。将此四种组分在行星式搅拌机中一起搅拌10分钟。接着，在连续搅拌下，在5至10分钟内，将约100ml变性无水乙醇逐渐加入该搅拌机，将硬的干燥组分变为湿颗粒。将此湿颗粒通过20目筛，室温干燥16小时，再通过20目筛。然后，将1g硬脂酸镁通过40目筛并加入搅拌机中，将所有组分再混和几分钟。
第二药物层制备如下：首先，28.8g数均分子量为约200000的聚环氧乙烷通过40目筛，并放入行星式搅拌机的转鼓中。接着，称150g盐酸假麻黄碱并加入装有聚环氧乙烷的搅拌机中。然后，10g数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素、10g聚氧乙烯硬脂酸酯40和0.2g红氧化铁通过40目筛并加入装有聚环氧乙烷和盐酸假麻黄碱的转鼓中。将此组分在行星式搅拌机中搅拌10分钟。接着，在连续搅拌下，在5至10分钟内，将100ml变性无水乙醇逐渐加入该搅拌机，将硬干粉变为颗粒。接着，将此湿颗粒通过20目筛，室温干燥16小时，再通过20目筛。然后，将1g硬脂酸镁通过40目筛，加入到颗粒中并再搅拌1分钟。
本实施例制备的该剂型包括如下组分：第一药物层中含20.0％盐酸假麻黄碱、69.5％数均分子量100000的聚环氧乙烷、5％数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素、5％聚氧乙烯硬脂酸酯40和0.5％硬脂酸镁。该剂型的第二层中含75％盐酸假麻黄碱、14.4％数均分子量为200000的聚环氧乙烷、5％数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素、5％聚氧乙烯硬脂酸酯40、0.1％红氧化铁和5％硬脂酸镁。第三层含有55.5％数均分子量为7000000的聚环氧乙烷、30％氯化钠、5％羟丙甲基纤维素、5％聚氧乙烯硬脂酸酯40、3％交联丙烯酸聚合物、1％红氧化铁和0.5％硬脂酸镁。半透膜含有11.4mg醋酸纤维素和0.6mg数均分子量为3350的聚乙二醇，其中乙酰基含量为39.8％。将该剂型压制为三层系统，并在第一层上钻30密耳孔作为出口。最终系统能完成18mg盐酸假麻黄碱在一段时间内以逐渐增加的释放速率给药。
实施例5
本实施例剂型按照上述实施例制备。在本实施例中，位移或第三层和半透膜制备如上，第一层和第二层是不同的。
第一药物层制备如下。首先，139g数均分子量约为200000的聚环氧乙烷通过40目筛，并放入常规行星式搅拌机的转鼓中。接着，称40g盐酸假麻黄碱并加入装有聚环氧乙烷的转鼓中。然后，10g数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素和10g聚氧乙烯硬脂酸酯40(Myrj 52 S)通过40目筛并加入装有聚环氧乙烷和盐酸假麻黄碱的搅拌机中。将此四种组分在行星式搅拌机中一起搅拌10分钟。接着，在连续搅拌下，在5至10分钟内，将约100ml变性无水乙醇逐渐加入该搅拌机，将硬的干燥组分变为湿颗粒。将此湿颗粒通过20目筛，室温干燥16小时，再通过20目筛。然后，将1g硬脂酸镁通过40目筛并加入搅拌机中，将所有组分再混和1分钟。
第二药物层制备如下：首先，28.8g数均分子量为约300000的聚环氧乙烷通过40目筛，并放入行星式搅拌机的转鼓中。接着，称150g盐酸假麻黄碱并加入装有聚环氧乙烷的搅拌机中。然后，10g数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素、10g聚氧乙烯硬脂酸酯40(Myrj 52 S)和0.2g红氧化铁通过40目筛并加入装有聚环氧乙烷和盐酸假麻黄碱的转鼓中。将此组分在行星式搅拌机中搅拌10分钟。接着，在连续搅拌下，在5至10分钟内，将100ml变性无水乙醇逐渐加入该搅拌机，将硬干粉变为颗粒。接着，将此湿颗粒通过20目筛，室温干燥16小时，再通过20目筛。然后，将1g硬脂酸镁通过40目筛，加入到颗粒中并再搅拌1分钟。
本实施例制备的该剂型包括如下组分：第一药物层中含20.0％盐酸假麻黄碱、69.5％数均分子量200000的聚环氧乙烷、5％数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素、5％聚氧乙烯硬脂酸酯40和0.5％硬脂酸镁。该剂型的第二层中含75％盐酸假麻黄碱、14.4％数均分子量为300000的聚环氧乙烷、5％数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素、5％聚氧乙烯硬脂酸酯40、0.1％红氧化铁和5％硬脂酸镁。第三层含有55.5％数均分子量为7000000的聚环氧乙烷、30％氯化钠、5％羟丙甲基纤维素、5％聚氧乙烯硬脂酸酯40(Myrj 52 S)、3％交联丙烯酸聚合物、1％红氧化铁和0.5％硬脂酸镁。12mg半透膜含有95％醋酸纤维素和5％数均分子量为3350的聚乙二醇，其中乙酰基含量为39.8％。将此半透膜包衣在压制的三层系统上，并在第一层上钻30密耳孔作为出口。最终系统能完成18mg盐酸假麻黄碱在一段时间内以逐渐增加的释放速率给药。
实施例6&7
按照上述方法制备下列剂型：(a)第一层重350mg，其中含有12％(重量)尼卡地平、52.80％(重量)山梨醇和35.20％(重量)数均分子量为200000的聚环氧乙烷；第二层重136mg，其中含有55％(重量)尼卡地平、42％(重量)数均分子量为300000的聚环氧乙烷和3％(重量)数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素；第三层重350mg，其中含有68.75％(重量)数均分子量为7000000的聚环氧乙烷、20％(重量)氯化钠、5％(重量)数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素、1％(重量)氧化铁、0.25％(重量)硬脂酸镁和5％(重量)数均分子量为3000000的丙烯酸聚合物；半透膜含有90％(重量)醋酸纤维素和10％(重量)数均分子量为3350的聚乙二醇，其中乙酰基的含量为39.8％，第一层与剂型外部提供25密耳(0.64mm)孔连接，该剂型在16小时内具有逐渐增加的释放特性。(b)第一层重350mg，其中含有8.6％(重量)尼卡地平、54.8％(重量)山梨醇和36.80％(重量)数均分子量为200000的聚环氧乙烷；第二层重120mg，其中含有45％(重量)尼卡地平、50％(重量)数均分子量为300000的聚环氧乙烷和5％(重量)数均分子量为11200的羟丙甲基纤维素；第三位移无药物层重350mg，其中含有68.75％(重量)数均分子量为7000000的聚环氧乙烷、20％(重量)氯化钠、0.25％(重量)硬脂酸镁润滑剂、5％(重量)数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素、1％(重量)氧化铁和5％(重量)数均分子量为3000000的丙烯酸聚合物；重43.50mg的半透膜含有95％(重量)醋酸纤维素和5％(重量)数均分子量为3350的聚乙二醇，其中乙酰基的含量为39.8％，第一层与剂型外部提供25密耳(0.64mm)孔连接，该剂型在16小时内以逐渐增加的的剂量缓释。本发明提供的剂型的特征是用两个药物层和有关位移或助推层组成，其中第二层药物浓度大于第一层药物浓度，第三层的粘度大于第二层的粘度，第二层的粘度大于第一层的粘度。可通过标准方法测定粘度，见Remington的《药物学》(PharmaceuticalSciences)，第17版，342-345页(1985)，并通过使用标准粘度计如Brookfield粘度计，RVF型，用Brookfield Engineering Laboratories，Inc.，Stoughton，Mass提供。
实施例8
渗透剂型被设计并适于哌醋甲酯以逐渐增加的的释放特性给药，其制备如下：1)第一药物层组合物：用下列方法制备重200g的第一药物层组合物：157.8g数均分子量为200000的聚环氧乙烷通过40目美国筛，并将其放入常规行星式搅拌机的转鼓中。接着，称31.2g哌醋甲酯并加入到装有聚环氧乙烷的搅拌机中。然后，10g羟丙甲基纤维素(HPMC-USP级2910，数均分子量为9200)通过40目筛并加入装有哌醋甲酯和聚环氧乙烷的搅拌机中。此后，将0.5g FD&C蓝色染科No.1加入搅拌机的转鼓中。将此四种组分在搅拌机中搅拌10分钟。接着，在连续搅拌下，在5至10分钟内，将约100ml变性无水乙醇逐渐加入该搅拌机，将硬的干燥组分变为湿颗粒。将此湿颗粒通过20目筛，室温干燥16小时，再通过20目筛。然后，将0.5g硬脂酸镁通过40目筛，再加入到颗粒中并将所有组分再混和几分钟。2)第二层组分：按照下列方法制备重200g的第二药物层组合物：112.6g数均分子量约为200000的聚环氧乙烷通过40目筛，并将其放入常规行星式搅拌机的转鼓中。接着，称76.4g哌醋甲酯药物并加入装有聚环氧乙烷的搅拌机。然后，10g羟丙甲基纤维素(HPMC-USP级2910，数均分子量为9200)通过40目筛并加入装有哌醋甲酯和聚环氧乙烷的搅拌机中。此后，将0.5g在层之间提供不同颜色的FD&C蓝色染料No.1或任何其它染料加入搅拌机的转鼓中。将此四种组分在搅拌机中搅拌10分钟。接着，在连续搅拌下，在5至10分钟内，将约100ml变性无水乙醇逐渐加入该搅拌机，将硬的干燥组分变为湿颗粒。将此湿颗粒通过20目筛，室温(72℉，22.2℃)干燥16小时，再通过20目筛。然后，将0.5g硬脂酸镁通过40目筛，再加入到颗粒中并将所有组分再混几1分钟。3)第三层组分：以下面的方法制备重200g的第三或助推层：将107g数均分子量7000000的聚环氧乙烷、80g渗透剂氯化钠(45％)、10g羟丙甲基纤维素(USP级2910，数均分子量为9200)和2g红氧化铁通过40目筛，然后加入到行星式搅拌机的转鼓中。这些组分一起搅拌形成均匀的混和物。接着，在连续搅拌下，在5至10分钟内，将50ml变性无水乙醇加入搅拌机中，将硬干粉变为湿颗粒。湿颗粒通过20目筛，室温干燥16小时，再通过20目筛。接着，将1g硬脂酸镁通过40目筛，加入到颗粒中，并将所有组分混和1几分钟。
层压是将两层一起压制形成片剂。首先，将33mg第一层加到7/32″(0.55cm)的模具腔中并轻轻夯实。接着，将24mg第二层加到模具中并轻轻夯实。然后，将57mg第三层加到模具中并用1/2吨的压力将这三层一起压制形成三层片剂。
给该剂型提供包衣的半透膜组合物含有95％醋酸纤维素(乙酰基含量为39.8％)和5％数均分子量为3350的聚乙二醇。将半透膜组合物在丙酮和水(90:10，wt:wt)的混和物中溶解，该溶液中固体含量为5％。将三层片剂置于包衣锅中并将15mg半透膜组合物喷雾在此三层片剂上。接着，在药物的一面钻30密耳(0.76mm)的孔将第一层和剂型的外部连接。将此片剂在50℃和50％相对湿度下干燥48小时除去残留的溶剂。接着，将含药物的外包衣和矫味剂包衣包于膜的外表面。含药物的外包衣由60％数均分子量为9200的羟丙甲基纤维素和40％哌醋甲酯。将该羟丙甲基纤维素加入水中并混和至得到均匀溶液。然后，将哌醋甲酯加入到此溶液中并混和至得到清澈溶液。最终溶液中含有10％固体组分。该膜包衣系统置于包衣机中并将10mg药物外包衣溶液喷雾在双层片剂上。对于矫味剂包衣，制备
Figure C97197439D00261
(由Colorcon商购，它是膜形成浓缩物，由羟丙甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、土温80和产品识别用染料组成)的水混悬液，其中固体含量为10％。将用含药物外包衣的该系统置于包衣机中并向该系统中喷雾9mg矫味剂溶液。接着，将该系统在40℃包衣锅中干燥10至15分钟。
本实施例描述的哌醋甲酯剂型含有重33mg的含药第一层，该层由15.6％哌醋甲酯、78.9％数均分子量200000的聚环氧乙烷、5％羟丙甲基纤维素(USP-2910，数均分子量为9200)、025％硬脂酸镁和0.25％FD&C蓝色染料No.1组成。该剂型还含有重24mg的含药第二层，该层由38.2％哌醋甲酯、53.32％数均分子量为200000的聚环氧乙烷、5％羟丙甲基纤维素(USP-2910，数均分子量为9200)、0.25％硬脂酸镁和0.25FD&C蓝色染料No.1或其它任何染料组成。该剂型中的第三层由53.5％数均分子量为7000000的聚环氧乙烷、40％氯化钠、5％羟丙甲基纤维素、1％氧化铁和0.5％硬脂酸镁组成。15mg半透膜由含有39.8％乙酰基的95％醋酸纤维素和5％数均分子量为3350的聚乙二醇组成。该半透膜加到压制的三层系统上并在药物层的一侧钻30密耳的孔作为出口。将1omg药物外包衣该涂敷于膜包衣系统上，该外包衣由6mg羟丙甲基纤维素和4mg哌醋甲酯组成。涂敷9mg由100％ 
Figure C97197439D00262
组成的最终矫味剂包衣。最终系统可释放18mg哌醋甲酯，其中4mg立即由外包衣中释放，而14mg以逐渐增加的的释放速率从剂型内部释放。
本发明还涉及一种向需要治疗的温血动物释放剂量随时间逐渐增加的药物的方法。该方法包括如下步骤：(A)对患者施用剂型，所述剂型包含：(1)包围腔室的壁层，壁层含有可使液体，包括胃肠道的水性生物体液通过但不能使药物通过的半渗透成分；(2)腔室的三层包括含一定剂量药物的第一层，含较高剂量药物的第二层，包含渗透成分(formulation)的汲取和吸收液体并用于从剂型中助推第一层和第二层的第三层，由此提供随每单位时间剂量增加的药物；和(3)壁层中有至少一个与第一层相连的出口；(B)以由半渗透壁层的渗透性和贯穿半渗透壁层的渗透梯度决定的速率通过半渗透壁层汲取液体，使第三层扩张和膨胀；及(C)由第一层，然后由第二层通过出口通路释放药物，向患者提供剂量逐渐增加的药物。
总之，本发明对现有技术的贡献是显而易见的，即具有实用价值的以定剂量释放速率施用剂量随时间缓慢增加的药物的意外剂型虽然本发明详细描述和指出了其操作实施方案，但本领域技术人员应该清楚在不背离本发明精神的情况下，可进行各种改变、修饰、替代和删除。也就是说，本发明的范围覆盖了等同于权利要求的范围。

Claims (31)

1.向使用环境中释放剂量增加的药物的药物片剂，包含腔室形核心，其包含：
a)含10ng-300mg剂量的药物和5mg-250mg的亲水性聚合物的第一层；
b)含50ng-500mg剂量的药物和25ng-450mg亲水性聚合物的第二层，所述第二层含有的药物剂量高于第一层；和
c)含15ng-450mg亲水性聚合物的第三层，该第三层为顺序释放药物的第一层和第二层提供支持；
围绕所述腔室形核心的半透性壁，其中所述壁可透过液体但不能透过药物；和
在半透性壁上形成的出口，其在紧邻所述第一层的位置通入所述腔室形核心，以允许药物从片剂释放入使用环境；
其中该药物以单位时间持续增加的速率从片剂中释放一段延长的时间。
2.权利要求1的片剂，其中的第一层和第二层含有相同的药物。
3.权利要求1的片剂，其中的第一层和第二层含有相同的药物，第三层不含药物。
4.权利要求1的片剂，其中的第一层和第二层含有相同的药物，所述药物选自苯丙胺、右旋苯丙胺、甲基苯丙胺、哌醋甲酯、外消旋哌醋甲酯、哌醋羟甲基酯、哌醋乙酯、苯异丙胺和苯异妥英。
5.权利要求1的片剂，其中的第一层和第二层中的亲水性聚合物含有平均分子量为40000-1000000的聚(环氧烷)，第三层中的亲水性聚合物含有平均分子量为2000000-10000000的聚(环氧烷)。
6.权利要求1的片剂，其中的第一层和第二层中的亲水性聚合物含有平均分子量为40000-1000000的聚(环氧烷)，第三层中的亲水性聚合物含有平均分子量为2000000-10000000的聚(环氧烷)，并且第一层和第二层进一步含有平均分子量为9000-750000的羟丙基甲基纤维素。
7.一种剂型，包含
a)含10ng-300mg药物的第一层；
b)含50ng-500mg药物的第二层，所述第二层的药物含量较第一层高；
c)用于位移剂型中第一层，然后是第二层的包含15ng-450mg的亲水性聚合物第三层；
d)包围上述三层的壁层，其中所述壁层可透过液体但不可透过药物；和
e)在壁层中与第一药物层相连的通路，用于释放剂型的第一药物层，然后是第二药物层，从而将药物以单位时间持续增加的速率从剂型中释放。
8.权利要求7的剂型，其中第一层和第二层中的药物是相同的，药物选自中枢神经系统作用药物、兴奋剂和儿茶酚胺类。
9.权利要求7的剂型，其中所述三层都含有聚(环氧烷)。
10.权利要求7的剂型，其中第一层和第二层含有羟丙基烷基纤维素。
11.权利要求7的剂型，其中的第一层含有羟烷基纤维素。
12.权利要求7的剂型，其中的第二层含有羟烷基纤维素。
13.权利要求7的剂型，其中的第一层含有羧甲基纤维素。
14.权利要求7的剂型，其中的第二层含有羧甲基纤维素。
15.权利要求7的剂型，其中的第三层含有羧甲基纤维素。
16.权利要求7的剂型，其中的第一层含有羧乙烯基聚合物。
17.权利要求7的剂型，其中的第二层含有羧乙烯基聚合物。
18.权利要求7的剂型，其中的第三层含有羧乙烯基聚合物。
19.一种剂型，含有
a)含10ng-300mg哌醋甲酯的第一层；
b)含50ng-500mg哌醋甲酯的第二层，所述第二层的哌醋甲酯含量较第一层高；
c)含从剂型中扩张和位移第一层，然后是第二层的组合物的第三层；
d)包围上述三层的壁层；所述壁层可使液体通透，但不能使哌醋甲酯透过；和
e)在壁层中与第一药物层相连的通路，用于释放剂型的第一药物层，然后是第二药物层，由此该药物以单位时间持续增加的速率从片剂中释放一段延长的时间。
20.权利要求19的剂型，其中的第一层含有1mg-250mg的聚(环氧乙烷)。
21.权利要求19的剂型，其中的第二层含有1mg-450mg的聚(环氧乙烷)。
22.权利要求19的剂型，其中第一层和第二层中的至少一层中含有0.05-7.5mg的表面活性剂。
23.权利要求19的剂型，其中第一层和第二层中的至少一层中含有0.5-20mg的羟丙基甲基纤维素。
24.权利要求19的剂型，其中第一层和第二层中的至少一层中含有至多20mg的羟丙基纤维素。
25.权利要求19的剂型，其中第一层和第二层中的至少一层中含有至多100mg的羧乙烯基聚合物。
26.权利要求19的剂型，其中第一层和第二层中的至少一层中含有至多250mg的羧甲基纤维素。
27.权利要求19的剂型，其中第三层含有平均分子量为2000000-10000000的聚(环氧乙烷)。
28.权利要求19的剂型，其中第三层含有平均分子量为2000000-10000000的羧甲基纤维素。
29.权利要求19的剂型，其中第三层含有分子量为750000-10000000的羧乙烯基聚合物。
30.权利要求19的剂型，其中第三层含有平均分子量为9200-750000的羟丙基烷基纤维素。
31.一种对人口服给予哌醋甲酯的片剂，其中的片剂包含：
a)含10ng-300mg哌醋甲酯的第一层；
b)含10ng-500mg哌醋甲酯的第二层，其中第二层包含比第一层更大剂量的哌醋甲酯；
c)含15ng-450mg亲水性聚合物的第三层；
d)包围第一层、第二层和第三层的含半渗透成分的壁层，其中所述壁层可透过液体但不可透过所述药物；
e)在壁层中与第一药物层相连的通路，用于释放片剂的第一药物层，然后是第二药物层，由此该药物以单位时间持续增加的速率从片剂中释放一段延长的时间；和
f)在壁层外表面的含10ng-20mg哌醋甲酯的覆盖层。
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