FI92554C - Menetelmä isradipiinia luovuttavan annosmuodon valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä isradipiinia luovuttavan annosmuodon valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92554C FI92554C FI884526A FI884526A FI92554C FI 92554 C FI92554 C FI 92554C FI 884526 A FI884526 A FI 884526A FI 884526 A FI884526 A FI 884526A FI 92554 C FI92554 C FI 92554C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- weight
- composition
- dosage form
- isradipine
- molecular weight
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 58
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 title claims description 47
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 46
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 238000005553 drilling Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 17
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 17
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 17
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 8
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 8
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- -1 monoethyl ethylene ketene Chemical compound 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropropane Chemical compound CC(Cl)CCl KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229920001747 Cellulose diacetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000003490 calendering Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanone Chemical compound O=C1CC1 VBBRYJMZLIYUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
92554
Menetelmå isradipiinia luovuttavan annosmuodon valmistami-seksi 5 Esillå oleva keksintS koskee menetelmåå annosmuodon valmis-tamiseksi, joka luovuttaa isradipiinia tasaisella nopeudella biologiseen kåyttoympåristoon. Isradipiini on sydånverisuo-nistosairauksien hoitoon kåyttokelpoinen lååke.
10 Esiintyy huomattavaa tarvetta annosmuodon suhteen, joka on kåyttokelpoinen sydånverisuonistosairauksien hoidossa. Annosmuodon tulisi terapeuttisesti osoittautua sydåverisuonis-tosairauksien, angina pectoris, korkea verenpaine, verentun-koinen sydåmen toiminnan vajaus mukaan luettuina, hoitoon 15 soveltuvaksi, ja sillå tulisi olla verisuonistoa laajentavia ominaisuuksia systeemisen suoniston resistenssin våhentåmi-seksi.
Lååkkeen isradipiini on terapeuttisesti osoitettu soveltuvan 20 sydånverisuonistosairauksien hoitoon. Sydåverisuonistosai-rauksiin kuuluvat angina pectoris, korkea verenpaine sekå verentunkoinen sydåmen vajaatoiminta, kuten esitetåån poti-lastutkimusraportissa, julkaisussa The American Journal of Cardiology, osa 59, ss. 70B-74B, (1987). Tutkimuksessa låå- 25 kettå annettiin suurena, antamisajan suhteen kontrolloimat-tomana annoksena, joka saatettiin mahasuolistoalueen muuttu-van, epåsuotuisan ympåriston kohteeksi.
Edellå esitetyn valossa on esillå olevan keksinnon aiheeseen 30 perehtyneelle selvåå, ettå on pakottavaa tarvetta saada kåyttoon annostelunopeuden suhteen kontrolloitu annosmuoto, . josta lååke isradipiini voi vapautua potilaalle, jolla on ratkaiseva tarve saada sydånverisuonistoalueen hoitoa. Kii-reellistå tarvetta esiintyy myos suun kautta annettavan an-35 nosmuodon suhteen, josta isradipiini voi vapautua såådetyllå nopeudella, vakioannoksena aikayksikosså pitkån ajan kulues-sa, annosmuodon edullisten, hemodynaamisten vaikutusten ol-lessa oleellisesti riippumattomia mahasuolistoalueen muuttu- 2 92554 vasta ympåristdstå. Aiheeseen perehtyneille on edelleen sel-våå, ettå sellainen uusi, ainutlaatuinen annosmuoto, josta isradipiiniå vapautuu måårån suhteen kontrolloituna annokse-na ajan kuluessa ja joka samanaikaisesti tarjoaa sydånveri-5 suonistoalueen hoitoa, ediståisi ja arvokkaalla tavalla aut-taisi kyseesså olevaa tutkimusaluetta.
Niinpå edellå esitetyn valossa esillå olevan keksinnon vå-littomånå kohteena on aikaansaada annosmuoto, josta isradi-10 piini vapautuu nopeuden suhteen såådeltynå måårånå ja jolla ei ole niitå puutteita, jotka liittyivåt aiempiin annosmuo-toihin.
Esillå olevan keksinnon toisena kohteena on aikaansaada an-15 nosmuoto isradipiinin antamista vårten, nopeuden suhteen såådeltynå annoksena pitkån ajan kuluessa, sydånverisuonis-toalueen hoitoa vårten.
Esillå olevan keksinnon eråånå kohteena on aikaansaada uusi 20 annosmuoto, joka valmistetaan osmoottisena jårjestelmånå, joka voi antaa isradipiiniå biologiselle reseptorikohdalle haluttujen lååkevaikutusten aikaan saamiseksi.
Esillå olevan keksinnon eråånå kohteena on aikaansaada os-25 moottinen annosmuoto, joka oleellisesti våhentåå tai poistaa • kåytetyn mahasuolistoalueen ei toivottuja vaikutuksia ja kuitenkin antaa kåyttoån isradipiinin kontrolloidun annoste-lun pitemmån ajan kuluessa.
30 Esillå olevan keksinnon eråånå kohteena on aikaansaada annosmuoto, joka on sovellettu suun kautta suoritettavaan isradipiinin antamiseen ja joka sisåltåå ensimmåisen koostu-muksen ja kosketuksissa olevan toisen koostumuksen, joka toimii sopusoinnussa isradipiinin kontrolloidun antamisen 35 suhteen pitemmån ajan kuluessa.
II
3 92554
Esillå oleva keksinto koskee nåin olien menetelmåå annosmuo-don valmistamiseksi, joka luovuttaa isradipiinia tasaisella nopeudella biologiseen kåyttoympåristoon, jossa menetelmåsså 5 a) isradipiini sekoitetaan polyetyleenioksidin kanssa, jonka molekyylipaino on noin 200 000 tai noin 300 000 lååkeainekoostumuksen muodostamiseksi, b) sekoitetaan polymeeri ja osmoottisesti tehokas aine tyontokoostumuksen muodostamiseksi, 10 c) puristetaan lååkeainekoostumus ja tyontåkoostumus 2-kerrosrakenteeksi, d) påållystetåån 2-kerrosrakenne puolilåpåisevållå, seinå-mån muodostavalla polymeerikoostumuksella, ja e) porataan seinåmåån poistumiskanava, joka yhdiståå låå- 15 keainekoostumuksen annosmuodon ulkopuolisen ympåriston kanssa, jolle menetelmålle on tunnusomaista, ettå tyontokoostumuk-sessa oleva polymeeri on polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 7 000 000 - 7 800 000 ja jonka viskositeetti 20 25°C:ssa on 7 500 - 10 000 senttipoisia pitåen suuriviskoo-sisen polyetyleenioksidipolymeerin tyontokoostumuksessa, jolloin se ei siirry lååkeainekoostumukseen, ja tålldin ai-kaansaadaan isradipiinin tasainen vapautumisnopeus annosmuo-dosta ja samanaikaisesti estetåån vapautumisnopeuden alentu-25 minen ajan kuluessa.
Esillå olevan keksinnon muut erityispiirteet sekå edut ai-heeseen perehtyneelle kåyvåt ilmi seuraavasta yksityiskoh-taisesta selityksestå.
30
Piirroksissa, joita ei ole tehty oikeaan mittakaavaan mutta jotka esitetåån valaisemaan esillå olevan keksinnSn erilai-sia suoritusmuotoja, kuvat ovat seuraavat: 35 Kuva 1 esittåå annosmuotoa, joka on suunniteltu ja muotoiltu isradipiinin antamiseksi suun kautta låmminveristen elåinten mahasuolistoalueen isradipiinireseptoreille.
4 92554
Kuva 2 esittåå kuvan 1 mukaista annosmuotoa avattuna ja se valaisee annosmuodon sisårakennetta.
Kuva 3 on graafinen esitys, joka kuva isradipiinin annosmåå-5 råå, joka vapautuu tuntia kohden pitkåhkon ajan kuluessa an-nosmuodosta.
Kuva 4 on graafinen esitys, joka kuvaa isradipiinin kumula-tiivista mååråå, jonka annosmuoto luovuttaa pitkåhkon ajan 10 kuluessa, jonka pituus on aina 32 tuntiin saakka.
Kuvissa sekå selityksesså samanlaiset osat esitetåån saman-laisin numeroin. Termejå, jotka esiintyvåt aiemmin selityksesså sekå piirrosten kuvauksessa sekå niiden suoritusmuo-15 dossa, kuvataan edelleen muualla julkaisussa.
Tarkasteltaessa seuraavassa yksityiskohtaisesti kuvia, jotka muodostavat esimerkin annosmuodosta, jonka valmistusta esil-lå oleva keksinto koskee ja jonka esimerkin tarkoituksena ei 20 ole rajoittaa keksintdå. Annosmuodon eråstå esimerkkiå kuvataan kuvassa 1 ja sitå merkitåån numerolla 10. Kuvassa 1 annosmuoto 10 kåsittåå runko-osan 11, joka koostuu seinåmåstå 12, joka ympåroi sisåosaa, jota kuvassa ei nåy, ja sulkee sen sisåånså. Annosmuodossa 10 on ainakin yksi poistumiska-25 nava 13, joka yhdiståå annosmuodon 10 sisåosan kåytosså ole-van ulkoympåriston kanssa.
Kuvassa 2 annosmuoto 10, joka on valmistettu osmoottisena laitteena, on nåhtåvisså avattuna. Kuvassa 2 annosmuoto 10 30 koostuu runko-osasta 11, seinåstå 12, joka on leikattu koh-dassa 14, ja joka seinåmå ympåroi ja rajaa sisåosaa 15. Sei-nåmåsså 12 on ainakin yksi poistumiskanava 13, joka yhdiståå osan 15 annosmuodon 10 ympåriston kanssa. Poistumiskanavia 13 annosmuodossa 10 voi olla useampia kuin yksi.
Annosmuodon 10 seinåmå 12 kåsittåå ainakin osittain koostu-musta, jonka kåyttoympårist6sså sijaitseva ulkoinen neste låpåisee ja joka on oleellisesti låpåisemåton isradipiinin 35 5 92554 t·* ja muiden osassa 15 låsnåolevien aineosien suhteen ja joka on oleellisesti inertti sekå såilyttåå fysikaalisen ja ke-miallisen eheytenså sinå aikana, kun isradipiini vapautuu annosmuodosta 10. Sanonta, "såilyttåå fysikaalisen ja ke-5 miallisen eheytenså", tarkoittaa, ettå seinåmå 12 ei menetå rakennettaan eikå muutu annosmuodon 10 kåyttoaikana. Seinåmå 12 koostuu ainakin osittain 70-100-painoprosenttisesta sel-luloosapolymeeristå. Selluloosapolymeeri sisåltåå aineosaa, joka on valittu ryhmåstå, johon kuuluvat selluloosa-asylaat-10 ti, selluloosadiasylaatti, selluloosa-triasylaatti, sellu-loosa-asetaatti, selluloosadiasetaatti sekå selluloosatri-asetaatti. Erååsså suoritusmuodossa seinåmå 12 voi koostua lisåksi 0-30 paino-osasta aineosaa, joka on valittu ryhmåstå, joka sisåltåå selluloosaeetteriå, joka on valittu ryh-15 måstå, johon kuuluvat hydroksipropyyliselluloosa sekå hyd-roksipropyylimetyyliselluloosa, sekå 0-20 painoosasta poly-etyleeniglykolia. Seinåmån 12 kaikkien komponenttien koko-naismåårå on 100 prosenttia.
20 Sisåosa 15 sisåltåå ensimmåisen ohuen levyn 16, joka valinnai-sesti voidaan mååritellå my6s ensimmåiseksi koostumukseksi 16, sekå toisen ohuen levyn 17, joka valinnaisesti voidaan mååritellå toiseksi koostumukseksi 17. Ensimmåinen ohut levy 16 ja toinen ohut levy 17 ovat alussa jårjeståytyneet kerroksittain 25 ja ne toimivat yhdesså sekå annosmuodon 10 kanssa, jotta isra-' dipiini vapautuu tehokkaasti annosmuodosta 10.
Ensimmåinen koostumus 16 kåsittåå 2-30 painoprosenttia tera-peuttisesti edullista lååkettå isradipiiniå, jota merkitåån 30 pilkuin 18, 30-95 painoprosenttia polyetyleenioksidia, jota merkitåån kaariviivoin 19; mainitun polyetyleenioksidin mo-lekyylipaino on noin 200 000 tai on noin 300 000; ja 0-15 painoprosenttia hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jota merkitåån katkoviivoin 20 ja jonka lukukeskimååråinen mole-35 kyylipaino on noin 9000 - 15 000, siten ettå kaikkien aineosien keskimååråinen painoprosentti on 100 paino-prosenttia. Ensimmåinen koostumus voi valinnaisesti sisåltåå 0-3 painoprosenttia magnesiumstearaattia.
4 6 92554
Ensimmåinen koostumus voi myos sisåltåå 2-30 painoprosenttia isradipiiniå, 30-40 painoprosenttia polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on noin 200 000; 45-55 paino-prosenttia polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on noin 300 000; 5 0-15 painoprosenttia hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka lukukeskimååråinen molekyylipaino on noin 9000 - 15 000, siten ettå kaikkien aineosien kokonaispainoprosentti on 100 painoprosenttia. Ensimmåinen koostumus voi valinnaisesti sisåltåå 0,10-2,0 painoprosenttia voiteluainetta.
10
Toinen koostumus 17 sisåltåå 55 - 70 painoprosenttia polyetyleenioksidia, jota merkitåån pystysuorin aaltoviivoin ja jonka keskimååråinen molekyylipaino on noin 7 000 000 -7 800 000; 15 - 30 paino-prosenttia osmoottisesti tehokasta, 15 kiinteåå ainetta, jota merkitåån vinoviivoin 22; ja 5 - 15 painoprosenttia hydroksimetyyliselluloosaa, jota merkitåån pistein 23 ja jonka lukukeskimååråinen molekyylipaino on 9 000 - 20 000. Toinen koostumus sisåltåå valinnaisesti 0,10 - 3,0 paino-prosenttia voiteluainetta ja 0,20 - 2,0 painopro-20 senttia ferrioksidia, kaikkien aineosien kokonaispainopro-sentin ollessa 100 painoprosenttia.
Toisessa koostumuksessa 17 polyetyleenioksidin, jonka molekyylipaino on noin 7 000 000 - 7 800 000, viskositeettialue 25 1-prosenttisella liuoksella 25°C:ssa on noin 7 500 - 10 000 senttipoisea, cPs. Suurimolekyylipainoisen polyeetyleeniok-sidin låsnåolo ja siitå seuraava korkea viskositeetti anta-vat annosmuodolle odottamattomia etuja. Suuriviskoosinen po-lymeeri muun muassa pysyy toisessa koostumuksessa siirtymåt-30 tå ensimmåiseen koostumukseen. Suuriviskoosisen polyetyleenioksidin låsnåolo toisessa koostumuksessa lisåå annosmuodon toimintatehokkuutta, koska polymeerin samanaikainen hydra-taatio ja turpoaminen såilyvåt korkeahkolla tasolla pidenne-tyn ajan. Nåmå yhdistetyt ominaisuudet tekevåt toiselle 35 koostumukselle mahdolliseksi tydntåå ensimmåistå koostumusta eteenpåin vakio ja tasaisemmalla nopeudella pidennetyn ajan. Vakio tyontyminen ensimmåistå koostumusta vastaan varmistaa isradipiinin vapautumisen annosmuodosta tasaisella nopeudel-
II
7 92554 >ι la ja sen seurauksena oleellisesti eståå lååkkeen vapautu-misnopeuden laskua ja våhenemistå ajan kuluessa. Polyetylee-nioksidi, jonka molekyylipaino on 7 000 000 - 7 800 000, on saatavissa the Union Carbide Corporationilta, South Charles -5 ton, WV.
Ilmaus "poistumiskanava" 13 tåsså yhteydesså kåytettynå kå-sittåå laitteet, jota soveltuvat edullisen lååkkeen isradi-piinin mitattuun vapautumiseen annosmuodon 10 osastosta 15.
10 Laite 13 kåsittåå ainakin yhden kanavan, joka låpåisee sei-nåmån 12, osastossa 15 sijaitsevan isradipiinin siirtymistå vårten. Ilmaukseen "ainakin yksi kanava" sisåltyvåt aukko, suu, putki, huokonen, huokoinen elementti, jonka låpi lååke voi kulkea, ontelokuitu, kapillaariputki, huokoinen påållys, 15 huokoinen lisåosa y.m.s.. Ilmaukseen sisåltyy myos materiaa-li, joka syovyttåå tai joka uutetaan seinåmåstå 12 nestemåi-sesså kåyttåympåristosså, jotta annosmuodossa 10 muodostuu ainakin yksi kanava. Esimerkkimateriaaliin, joka soveltuu ainakin yhden tai monien kåytåvien muodostamiseen, kuuluu 20 seinåmåsså sijaitseva, sydvytettåvisså oleva poly(glykoli)-happo- tai poly(maito)happo-osa; hyytelåmåinen såie; poly-(vinyylialkoholi); uutettavissa olevat materiaalit, kuten esimerkiksi nesteen avulla poistettavissa olevat, huokosen muodostavat polysakkaridit, suolat tai oksidit y.m.s.. Kana-25 va tai monia kanavia voidaan muodostaa uutcamalla ainetta, kuten esimerkiksi sorbitolia seinåstå. Kanavalla voi olla mikå tahansa muoto, se voi olla pyoreå, kolmionmuotoinen, neliomåinen, ellipsinmuotoinen y.m.s. annosmuodosta 10 ta-pahtuvan, isradipiinin mitatun vapautumisen auttamiseksi.
30 Annosmuoto 10 voi olla muodostettu siten, ettå se sisåltåå yhden tai useampia kanavia, jotka sijaitsevat erillåån toi-sistaan, tai annosmuodossa voi olla enemmån kuin yksi ainoa pinta.
33 Kanava ja laitteisto kanavien muodostamista vårten julkais-taan US-patenteissa 3 845 770; 3 916 899; 4 063 064 sekå 4 088 864. Liuottamalla muodostettuja kanavia kuvataan US-patenteissa 4 200 098 sekå 4 285 987.
8 92554
Esillå olevan keksinnon mukainen osmoottinen jårjestelmå valmistetaan normaalitekniikoin. Esimerkiksi erååsså suori-tusmuodossa lååke isradipiini sekoitetaan osmopolymeerin kanssa ja puristetaan kiinteåksi kerrokseksi, jolla on di-5 mensiot, jotka vastaavat kanavan viereisen osaston tilan sisådimensioita. Toisessa suoritusmuodossa lååke isradipiini ja muut ensimmåisen koostumuksen muodostavat aineosat sekå liuotin sekoitetaan kiinteåksi aineeksi tai puolikiinteåksi aineeksi tavanomaisin menetelmin, kuten esimerkiksi kuula-10 myllyn, kalanteroinnin, sekoituksen tai valssimyllyn avulla, ja puristetaan sitten ennalta valittuun, ohuen kerroksen muodostavaan muotoon. Seuraavaksi ohut kerros, jolla on osmopolymeerin ja osmoagentin kåsittåvå koosturnus, saatetaan kosketuksiin ohuen kerroksen kanssa, joka koostuu edullises-15 ta lååkkeestå, ja kaksi kerrosta, jotka sisåltåvåt laminaa-tin, ympårdidåån puolilåpåisevållå seinållå. Ensimmåisen lååkekoostumuksen ja toisen osmopolymeeri-osmoagenttikoos-tumuksen laminointi voidaan suorittaa tavanomaisella kaksi-kerroksisen tabletin puristustekniikalla. Seinåmå voidaan 20 muodostaa valamalla muottiin, ruiskuttamalla tai kastamalla puristeet seinåmån muodostaviin materiaaleihin. Toinen vii-meaikainen, edullinen tekniikka, jota voidaan kåyttåå seinåmån muodostamiseen, on påållyståminen ilmasuspension avulla. Tåsså menetelmåsså kaksikerroksinen laminaatti suspendoidaan 25 ilmavirtaan tai sitå pyoritetåån ilmavirrassa, kunnes seinån muodostava koostumus ympåroi laminaattia. Ilmasuspensiomene-telmåå kuvataan US-patentissa 2 799 241; j. Am. Pharm. Assoc. osa 48, ss. 451-459 (1979); sekå samassa julkaisussa, osassa 49, ss. 82-84 (1960).
30
Muita normaaleita valmistusmenetelmiå kuvataan julkaisussa Modern Plastics Encyclopedia, osassa 46, ss. 62-70 (1969); ja Remington kuvaa mainittua menetelmåå julkaisussa Pharmaceutical Science, 14. painos, sivuilla 1626-1978, (1970), 35 julkaissut Mack Publishing Co., Easton, PA.
Esimerkkiliuottimiin, jotka soveltuvat seinåmån, laminaat-tien ja ohuiden kerrosten valmistukseen, kuuluu orgaanisia li 9 92554 * ja epåorgaanisia liuottimia, jotka eivåt vahingoita materi -aaleja ja lopullista seinåå tai lopullista laminoitua sei-nåå. Liuottimiin laajasti ilmaistuna sisåltyy jåseniå ryh-måstå, johon kuuluu vesipitoisia liuottimia, alkoholeja, 5 ketoneja, estereitå, eettereitå, alifaattisia hiilivetyjå, halogenoituja liuottimia, sykloalifaattisia, aromaattisia, heterosyklisiå liuottimia ja niiden seoksia. Tyypillisiin liuottimiin kuuluu asetoni, diasetonialkoholi, metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi, butyylialkoholi, metyyliase-10 taatti, etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti, n-butyyli- asetaatti, metyyli-isobutyyliketoni, metyylipropyyliketoni, n-heksaani, n-heptaani, etyleeniglykolin monoetyylieetteri, etyleeniglykolin monoetyyliasetaatti, metyleenidikloridi, etyleenidikloridi, propyleenidikloridi, hiilitetrakloridi, 15 kloroformi, nitroetaani, nitropropaani, tetrakloorietaani, etyylieetteri, isopropyylieetteri, sykloheksaani, syklo-ok-taani, bentseeni, tolueeni, nafta, 1,4-dioksaani, tetrahyd-rofuraani, diglyme, nåiden vesi- ja ei vesiseokset, kuten esimerkiksi asetoni ja vesi, asetoni ja metanoli, asetoni ja 20 etyylialkoholi, metyleenidikloridi ja metanoli sekå etylee nidikloridi ja metanoli.
Seuraavat esimerkit yksinomaan valaisevat esillå olevaa kek-sintoå eikå niiden tarkoituksena ole millåån tavalla rajoit-25 taa sitå ja esitetyt esimerkit ovat selvåt aiheeseen pereh-tyneille esillå olevan julkaisun, piirrosten ja mukana seu-raavien patenttivaatimusten valossa.
Esimerkki 1 30 Annosmuoto, joka on sovellettu, suunniteltu ja muotoiltu osmoottiseksi, lååkettå luovuttavaksi jårjestelmåksi, val-mistetaan seuraavasti: ensiksi, lååkettå sisåltåvå koostumus valmistetaan antamalla 253,5 g:n polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on noin 200 000, låpåistå 40 meshin seulan.
35 Sitten polyetyleenioksidiin lisåtåån 15 g isradipiiniå sekå 30 g hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka lukukeskimåå-råinen molekyylipaino on 11 200, ja kolmea aineosaa sekoite-taan noin 10 minuutin ajan tavanomaisessa sekoittajassa.
10 92554
Kolmen aineosan sekoittuessa sekoittimeen lisåtåån hitaasti 300 ml denaturoitua, vedetontå etanolia ja sekoittamista jatketaan vielå viiden minuutin ajan. Mårkågranulointi suo-ritetaan 20 meshin seulan låvitse, rakeistettua valmistetta 5 kuivataan huoneenlåmpotilassa 16 tunnin ajan, ja sen anne-taan jalleen låpåistå 20 meshin seula. Lopuksi rakeistettuun valmisteeseen lisåtåån 1,5 g magnesiumstearaattia ja kaikkia aineosia sekoitetaan valssimyllysså 1-3 minuutin ajan.
10 Seuraava koostumus valmistetaan sekoittamalla 194,5 g poly-etyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 7 500 000, 72 g:n kanssa natriumkloridia ja homogeenisen seoksen annetaan låpåistå 40 meshin seula. Sitten juuri valmistettu seos sekoitetaan 30 g:n kanssa hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, 15 jonka lukukeskimååråinen molekyylipaino on 11 200, sekå 3 g:n kanssa ferrioksidia, 10 minuutin ajan sekoittajassa. Se-koittuvaan seokseen lisåtåån sitten hitaasti 300 ml denaturoitua, vedetontå etanolia ja kaikkia aineosia sekoitetaan vielå 5 minuutin ajan. Juuri valmistetun, kostean rakeistus-20 tuotteen annetaan låpåistå 20 meshin seula, sen annetaan kuivua huoneenlåmpdtilassa 16 tunnin ajan, ja sitten sen jålleen annetaan låpåistå 20 meshin seula. Seulottua, rakeistettua valmistetta sekoitetaan 1,5 g:n kanssa magnesiumstearaattia valssimyllysså, yhden minuutin ajan.
25
Kolmikerroksista puristinta kåytetåån laminaatin muodostami-seen. Ensin puristimeen lisåtåån 220 mg ensimmåistå koostu-musta, joka sisåltåå lååkkeen ja puristetaan; sitten puristimeen lisåtåån 130 mg toisen ohuen levyn muodostavaa koos-30 tumusta ja puristetaan ja sitten kaksi laminaattia puristetaan toisiaan koskettavaksi laminaattijårjestelmåksi.
Seuraavaksi laminaatti ympåroidåån puolilåpåisevållå seinål-lå. Seinån muodostava koostumus sisåltåå 97 % selluloosa-35 asetaattia, jonka asetyylipitoisuus on 39,8 %, ja 3 %:a po-lyetyleeniglykolia, jonka molekyylipaino on 3350. Seinån muodostava koostumus liuotetaan metyleenikloridi:metanoli (90:10 painorpaino) -liuottimeen, jotta saadaan 4-prosentti-
II
11 92554 nen kiinteiden aineiden liuos. Seinån muodostava koostumus suihkutetaan kaksikerroksisen laminaatin pinnalle ja ympå-rille suspensiota hyvåksi kåyttåvållå pinnoittajalla Aeroma-tic AerR.
5
Esimerkki 2
Esimerkkiå 1 noudattamalla valmistetaan osmoottinen jårjes-telmå, joka sisåltåå ensimmåisen koostumuksen, jossa on 5 painoprosenttia isradipiiniå, 84,75 painoprosenttia polyety-10 leenioksidia, jonka molekyylipaino on 200 000 sekå 10 painoprosenttia hydroksipropyyli-metyyliselluloosaa, jonka luku-keskimååråinen molekyylipaino on 11 200, ja 0,25 paino-pro-senttia magnesiumstearaattia; toisen koostumuksen, jossa on 64,75 painoprosenttia polyoksietyleeniå, jonka molekyylipai-15 no on 7 500 000, 24 painoprosenttia natriumkloridia, 10 painoprosenttia hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka luku-keskimååråinen molekyylipaino on 11 200, l painoprosentin ferrioksidia ja 0,25 painoprosenttia magnesiumstearaattia; ja puolilåpåisevån seinån, joka sisåltåå 97 painoprosenttia 20 selluloosa-asetaattia, jonka asetyylisisålto on 39,8 %, ja 3 painoprosenttia polyetyleeniglykolia, jonka molekyylipaino on 4000. Jårjestelmå sisåltåå 25 miljoonaa ulospååsyaukkoa, 11 mg isradipiiniå, ja isradipiinin keskimååråinen vapautu-misnopeus on 0,505 mg/h. Liitteenå seuraava Kuva 3 esittåå 25 vapautumisnopeutta ajan funktiona ja Kuva 4 esittåå pitemmån ajan kuluessa vapautunutta, kumulatiivista mååråå.
Esimerkki 3
Esimerkin 1 mukainen menetelmå toistetaan aiemmin kuvatuin 30 valmistusvaihein, paitsi ettå natriumklorid! korvataan os- moottisesti tehokkaalla, kiinteållå aineella, joka on valit-tu ryhmåstå, johon kuuluvat kaliumkloridi, magnesiumkloridi, d-mannitoli ja laktoosin monohydraatti.
35 Esimerkit 4-8
Yllå esitettyjå menetelmiå noudattamalla valmistetaan os-moottisten annosmuotojen sarja, jotta saadaan kåyttoon os-moottisia annosmuotoja, jotka vapauttavat isradipiiniå 0,1 12 92554 mg/h - 1,0 mg/h. Annosmuodot ovat seuraavat: (a) annosmuoto, joka sisåltåå ensimmåisen ohuen levyn, joka koostuu 2,20 mg:sta (2,5 painoprosenttia) isradipiinia, 76,78 mg:sta (87,25 painoprosenttia) polyetyleenioksidia, jonka molekyy-5 lipaino on 200 000, 8,80 mgrsta (10,00 painoprosenttia) hyd-roksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka lukukeskimååråinen molekyylipaino on 11 200, sekå 0,22 mgrsta (0,25 painoprosenttia) magnesiumstearaattia, sekå toisen ohuen levyn, joka koostuu 33,67 mg:sta_ (64,75 painoprosenttia) polyetyleeniok-10 sidia, jonka molekyylipaino on 7 200 000, 12,48 mgrsta (24 painoprosenttia) natriumkloridia, 5,2 mgrsta (10 painoprosenttia) hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka lukukeskimååråinen molekyylipaino on 11 200, 0,52 mgrsta (1 paino-prosentti) ferrioksidia ja 0,13 mgrsta (0,25 painoprosent-15 tia) magnesiumstearaattia, seinåmån, joka kåsittåå 97 painoprosenttia selluloosa-asetaattia, jonka asetyylipitoisuus on 39.8 %, 3-painoprosenttia polyetyleeniglykolia 3350, yhden ainoan kåytåvån ja joka luovuttaa isradipiinia nopeudella 0,1 mg/h 18 tunnin ajan tai pitempåån; (b) annosmuoto, joka 20 sisåltåå ensimmåistå koostumusta, joka kåsittåå 5,5 mg (5 painoprosenttia) isradipiiniå, 93,225 mg (84,75 painoprosenttia) polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 200 000, 11 mg (10 painoprosenttia) hydroksipropyylimetyy-liselluloosaa, jonka lukukeskimååråinen molekyylipaino on 11 25 200, 0,275 mg (0,25 painoprosenttia) magnesiumstearaattia, toista koostumusta, joka kåsittåå 42,08 mg (64,75 painoprosenttia) polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 7 200 00, 15,60 mg (24 painoprosenttia) natriumkloridia, 6,5 mg (10 painoprosenttia) hydroksimetyyliselluloosaa, jonka 30 lukukeskimååråinen molekyylipaino on 11 200, 0,65 mg (1 pai-noprosentti) ferrioksidia sekå 0,162 mg (0,25 painoprosenttia) magnesiumstearaattia, seinåmån, joka sisåltåå 97 painoprosenttia selluloosa-asetaattia, jonka asetyylipitoisuus on 39.8 %, 3 painoprosenttia polyetyleeniglykolia 3350, yhden 35 kåytåvån ja joka luovuttaa isradipiiniå nopeudella 0,30 mg/h 18 tunnin ajan tai pitempåån; (c) annosmuoto, joka kåsittåå ensimmåisen ohuen kerroksen, joka sisåltåå 11 mg (5 painoprosenttia) isradipiiniå, 186,45 mg (84,75 painoprosenttia) 13 92554 polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 200 000, 22 mg (10 painoprosenttia hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka lukukeskimååråinen moloekyylipaino on 11 200, 0,55 mg (0,25 painoprosenttia) magnesiumstearaattia, toisen ohuen 5 kerroksen, joka sisåltåå 84,175 mg (64,75 painoprosenttia) polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 7 200 000, 31,20 mg (24 painoprosenttia) natriumkloridia, 13 mg (10 painoprosenttia) hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka lukukeskimååråinen molekyylipaino on 11 200, 1,3 mg (1 pai-10 noprosenttia) ferrioksidia, 0,325 mg (0,25 painoprosenttia) magnesiumstearaattia, seinåmån, joka sisåltåå 97 painoprosenttia selluloosa-asetaattia, jonka asetyylipitoisuus on 39,8 %, sekå 3 painoprosenttia polyetyleeniglykolia 3350, yhden kåytåvån ja joka luovuttaa isradipiiniå nopeudella 15 0,75 mg/h, 12 tunnin ajan tai pitempåån; (d) annosmuoto, jo ka kåsittåå ensimmåisen ohuen kerroksen, joka sisåltåå 16,5 mg (7,5 painoprosenttia) isradipiiniå, 186,45 mg (84,75 painoprosenttia) hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka lukukeskimååråinen molekyylipaino on 11 200, ja 0,55 mg (0,25 20 painoprosenttia) magnesiumstearaattia, toisen ohuen kerroksen, joka sisåltåå 84,175 mg (64,75 painoprosenttia) polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 7 200 000, 31,20 mg (24 painoprosenttia) natriumkloridia, 13 mg (10 paino-pro-senttia) hydroksimetyyliselluloosaa, jonka lukukeskimååråi-25 nen molekyylipaino on 11 200, 1,3 mg (1 painoprosenttia) ferrioksidia sekå 0,325 mg (0,25 painoprosenttia) magnesiumstearaattia, seinåmån, joka sisåltåå 97 painoprosenttia selluloosa-asetaattia, jonka asetyylipitoisuus on 39,8 %, 3 painoprosenttia polyetyleeniglykolia 3350, yhden kåytåvån ja 30 joka luovuttaa isradipiiniå nopeudella 0,75 mg/h 22 tunnin mittaisen ajan tai pitempåån; (e) osmoottinen annosmuoto, joka kåsittåå ensimmåisen ohuen kerroksen, joka sisåltåå 22 mg (10 painoprosenttia) isradipiiniå, 186,56 mg (84,75 painoprosenttia) polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 35 200 000, 11 mg (5,00 painoprosenttia) hydroksipropyylimetyy- liselluloosaa, jonka lukukeskimååråinen molekyylipaino on 11 200, ja 0,55 mg (0,25 painoprosenttia) magnesiumstearaattia, toisen ohuen kerroksen, joka sisåltåå 84,175 mg (64,75 pai- 14 92554 noprosenttia) polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 7 200 00, 31,2 mg (24 painoprosenttia) natriumkloridia, 13 mg (10 painoprosenttia) hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka lukukeskimååråinen molekyylipaino on 11 200, 1,3 mg (1 5 painoprosentti) ferrioksidia sekå 0,325 mg (0,25 paino-pro-senttia) magnesiumstearaattia, ja seinåmån, joka sisåltåå 97 painoprosenttia selluloosa-asetaattia, jonka asetyylipitoi-suus on 39,8 %, sekå 3 painoprosenttia polyetyleeniglykolia 3350, joka annosmuoto kåsittaå yhden kåytåvån ja luovuttaa 10 isradipiiniå nopeudella 1,0 mg/h yli 20 tunnin ajan tai pi-tempåån.
Esimerkit 9 ~ia 10
Osmoottinen annosmuoto valmistetaan noudattamalla yllå esi-15 tettyjå esimerkkejå. Tåsså esimerkisså annosmuoto (f) kåsit-tåå ensimmåisen koostumuksen, joka sisåltåå 22 mg (10 painoprosenttia) isradipiiniå, 76,45 mg (34,75 painoprosenttia) polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 300 000, 110 mg (50 painoprosenttia) polyetyleenioksidia, jonka molekyyli-20 paino on 200 000, 11 mg (5 paino-prosenttia) hydroksipropyy-limetyyliselluloosaa, jonka lukukeskimååråinen molekyylipaino on li 200, ja 0,55 mg (0,25 painoprosenttia) magnesiumstearaattia, toisen koostumuksen, joka sisåltåå 84,175 mg (64,75 painoprosenttia) polyetyleenioksidia, jonka molekyy-25 lipaino on 7 200 000, 31,2 mg (24 painoprosenttia) natriumkloridia, 13 mg (10 painoprosenttia) hydroksipropyylimetyy-liselluloosaa, jonka lukukeskimååråinen molekyylipaino on 11 200, 1,3 mg (1 paino-prosenttia) ferrioksidia sekå 0,325 mg (0,25 painoprosenttia) magnesiumstearaattia, seinåmån, joka 30 sisåltåå 97 painoprosenttia selluloosa-asetaattia, jonka asetyylipitoisuus 39,8 %, sekå 3 % polyetyleeniglykolia 3350 ja yhden ainoan kåytåvån; ja (g) annosmuoto kåsittåå ensimmåisen koostumuksen, joka sisåltåå 16,5 mg 7,5 painoprosenttia) isradipiiniå, 66 mg (30 painoprosenttia) polyetyleeni-35 oksidia, jonka molekyylipaino on 300 000, 120,45 mg (54,75 painoprosenttia) polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 200 000, 11 mg (5 painoprosenttia) hydroksipropyylimetyy-liselluloosaa, jonka lukukeskimååråinen molekyylipaino on 11
II
15 92554 200, ja 0,55 mg (0,25 painoprosenttia) magnesiumstearaattia, toisen koostumuksen, joka sisåltåå 84,175 mg (64,75 painoprosenttia) polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 7 200 000, 31,2 mg (24 painoprosenttia) natriumkloridia, 13 mg 5 (10 painoprosenttia) hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka lukukeskimååråinen molekyylipaino on 11 200. 1,3 mg (1 painoprosentti) ferrioksidia ja 0,325 mg (0,25 painoprosenttia) magnesiumstearaattia, seinamån, joka sisåltåå 97 painoprosenttia selluloosa-asetaattia, jonka asetyylipitoisuus on 10 39,8 %, ja 3 painoprosenttia polyetyleeniglykolia 3350 sekå osmoottisen kåytåvån.
Esimerkki 11
Noudatetaan yllå esitettyjen esimerkkien mukaista menetel-15 måå, jotta saadaan kåyttdon annosmuoto, kaikin julkaistuin olosuhtein, paitsi ettå tåsså esimerkisså ensimmåinen koos-tumus sisåltåå 2-20 mg isradipiiniå ja seinåmå sisåltåå 90 painoprosenttia selluloosa-asetaattia, jonka asetyylipitoisuus on 39,8 %, 7 painoprosenttia selluloosa-asetaattia, 20 jonka asetyylipitoisuus on 32 %, ja 3 painoprosenttia polyetyleeniglykolia, jonka molekyylipaino on 3350.
Yhteenvetona sanottuna, on tåysin ymmårrettåvåå, ettå esillå oleva keksinto antaa kåyttoon kehitetyn annosmuodon, josta 25 on kåytånnon hyotyå ja joka antaa isradipiiniå annoksen suh-teen mååråtyllå vapautumisnopeudella aikayksikosså. Vaikka esillå olevaa keksintoå on kuvattu yksityiskohtaisesti vii-taten sen tehokkaisiin suoritusmuotoihin, on aiheeseen pe-rehtyneille tåysin selvåå, ettå voidaan tehdå erilaisia muu-30 toksia, korvauksia ja poistoja poikkeamatta esillå olevan keksinnon hengestå. Sen tåhden tarkoituksena on, ettå esillå oleva keksinto sulkee piiriinså seuraavissa patenttivaati-muksissa esitettyjen seikkojen kanssa samanarvoiset asiat.
' · ·
Claims (1)
- 92554 Patenttivaatimus Menetelmå annosmuodon valmistamiseksi, joka luovuttaa isra-dipiinia tasaisella nopeudella biologiseen kåyttoympåris-toon, jossa menetelmåsså 5 a) isradipiini sekoitetaan polyetyleenioksidin kanssa, jonka molekyylipaino on noin 200 000 tai noin 300 000 lååkeainekoostumuksen muodostamiseksi, b) sekoitetaan polymeeri ja osmoottisesti tehokas aine tyontokoostumuksen muodostamiseksi, 10 c) puristetaan lååkeainekoosturnus ja tyåntokoosturnus 2-kerrosrakenteeksi, d) påållystetåån 2-kerrosrakenne puolilåpåisevållå, seinå-mån muodostavalla polymeerikoostumuksella, ja e) porataan seinåmåån poistumiskanava, joka yhdiståå låå- 15 keainekoostumuksen annosmuodon ulkopuolisen ympåriston kanssa, tunnettu siitå, ettå tyontokoostumuksessa oleva polymeeri on polyetyleenioksidia, jonka molekyylipaino on 7 000 000 -7 800 000 ja jonka viskositeetti 25°C:ssa on 7 500 - 10 000 20 senttipoisia pitåen suuriviskoosisen polyetyleenioksidipoly-meerin tyontokoostumuksessa, jolloin se ei siirry lååkeainekoos tumukseen, ja tålloin aikaansaadaan isradipiinin ta-sainen vapautumisnopeus annosmuodosta ja samanaikaisesti estetåån vapautumisnopeuden alentuminen ajan kuluessa. 25 Forfarande for framstållning av en dosform for avgivande av isradipin med jåmn hastighet till en biologisk anvåndnings omgivning, vid vilket forfarande 30 a) isradipin blandas med en polyetylenoxid med en moleky-vikt på cirka 200 000 eller cirka 300 000 for bildande av en låkemedelskomposition, b) en polymer blandas med ett osmotiskt aktivt åmne for bildande av en drivkomposition, 35 c) låkemedelskompositionen och drivkompositionen pressas till en 2-skiktsstruktur d) 2-skiktsstrukturen belågges med en semipermeabel vågg-bildande polymerkomposition, och II 92554 e) en utloppspassage borras i våggen, vilken passagefo- renar låkemedelskompositionen med den yttre omgivningen av dosformen, kånnetecknat av att polymeren i drivkompositionen år en po-5 lyetylenoxid med en molekylvikt på 7 000 000 - 7 800 000 och en viskositet vid 25°C på 7 500 - 10 000 centipoise som hål-ler polyetylenoxidpolymeren med hog viskositet i drivkompositionen fri från migration in i låkemedelskompositionen, varvid en jåmn frigdringshastighet av isradipin från dosfor-10 men uppnås och samtidigt fdrhindras en minskning av frigd-ringshastigheten under tiden.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10400687 | 1987-10-02 | ||
| US07/104,006 US4816263A (en) | 1987-10-02 | 1987-10-02 | Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI884526A0 FI884526A0 (fi) | 1988-09-30 |
| FI884526A FI884526A (fi) | 1989-04-03 |
| FI92554B FI92554B (fi) | 1994-08-31 |
| FI92554C true FI92554C (fi) | 1994-12-12 |
Family
ID=22298196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI884526A FI92554C (fi) | 1987-10-02 | 1988-09-30 | Menetelmä isradipiinia luovuttavan annosmuodon valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4816263A (fi) |
| JP (1) | JP2590235B2 (fi) |
| KR (1) | KR950010151B1 (fi) |
| AT (1) | AT402689B (fi) |
| AU (1) | AU615215B2 (fi) |
| BE (1) | BE1001101A5 (fi) |
| CA (1) | CA1317550C (fi) |
| CH (1) | CH677609A5 (fi) |
| DE (1) | DE3833282C2 (fi) |
| DK (1) | DK175564B1 (fi) |
| ES (1) | ES2011120A6 (fi) |
| FI (1) | FI92554C (fi) |
| FR (1) | FR2622798B1 (fi) |
| GB (1) | GB2210266B (fi) |
| IE (1) | IE61862B1 (fi) |
| IT (1) | IT1234215B (fi) |
| LU (1) | LU87351A1 (fi) |
| NL (1) | NL194748C (fi) |
| NO (1) | NO176466C (fi) |
| PT (1) | PT88618B (fi) |
| SE (1) | SE503471C2 (fi) |
| ZA (1) | ZA887362B (fi) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816263A (en) * | 1987-10-02 | 1989-03-28 | Alza Corporation | Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine |
| US4946687A (en) * | 1987-10-02 | 1990-08-07 | Alza Corporation | Dosage form for treating cardiovascular diseases |
| US5208037A (en) * | 1991-04-22 | 1993-05-04 | Alza Corporation | Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights |
| US6124355A (en) * | 1995-05-22 | 2000-09-26 | Guittard; George V. | Oxybutynin therapy |
| US5674895A (en) * | 1995-05-22 | 1997-10-07 | Alza Corporation | Dosage form comprising oxybutynin |
| US6262115B1 (en) | 1995-05-22 | 2001-07-17 | Alza Coporation | Method for the management of incontinence |
| US5912268A (en) * | 1995-05-22 | 1999-06-15 | Alza Corporation | Dosage form and method for treating incontinence |
| US20040062799A1 (en) * | 1997-09-29 | 2004-04-01 | Ayer Atul D. | Therapeutic composition and delivery system for administering drug |
| DE19747261A1 (de) * | 1997-10-25 | 1999-04-29 | Bayer Ag | Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem |
| AR018321A1 (es) * | 1998-03-26 | 2001-11-14 | Alza Corp | Una forma de dosificacion de liberacion prolongada que comprende oxibutinina y los usos de la oxibutinina y de la forma de dosificacion de liberacionprolongada. |
| US20010038855A1 (en) * | 1998-06-05 | 2001-11-08 | Desjardin Michael A. | Dosage form for administering prescribed dose |
| US6238697B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-05-29 | Pharmalogix, Inc. | Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression |
| WO2002100344A2 (en) * | 2001-06-11 | 2002-12-19 | Xenoport, Inc. | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues |
| US7232924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
| ES2296956T5 (es) * | 2001-06-11 | 2011-07-12 | Xenoport, Inc. | Profármacos de análogos de gaba, composiciones y sus usos. |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US6524618B1 (en) | 2001-06-12 | 2003-02-25 | Vijai Kumar | Directly compressible extended-release matrix formulation for metformin hydrochloride |
| US7101912B2 (en) | 2002-12-06 | 2006-09-05 | Xenoport, Inc. | Carbidopa prodrugs and derivatives, and compositions and uses thereof |
| WO2004053192A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Xenoport, Inc. | Orally administered dosage forms of fused gaba analog prodrugs having reduced toxicity |
| EP1608357A4 (en) * | 2003-03-31 | 2008-03-26 | Xenoport Inc | TREATMENT OR PREVENTION OF HITZEWALLUNGEN USING PRODRUGS OF GABA ANALOGUE |
| PT1660440E (pt) * | 2003-08-20 | 2012-05-15 | Xenoport Inc | Pró-fármacos de aciloxialquilcarbamato, métodos de síntese e utilização |
| EP2354120A1 (en) | 2003-08-20 | 2011-08-10 | XenoPort, Inc. | Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof |
| NZ545884A (en) * | 2003-09-11 | 2010-01-29 | Xenoport Inc | Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs |
| NZ545989A (en) * | 2003-09-17 | 2009-10-30 | Xenoport Inc | Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs |
| US20060128676A1 (en) * | 2004-07-13 | 2006-06-15 | Pharmacofore, Inc. | Compositions of nicotinic agonists and therapeutic agents and methods for treating or preventing diseases or pain |
| US7494985B2 (en) * | 2004-11-03 | 2009-02-24 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis, and use |
| WO2006050471A2 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-11 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use |
| US8795725B2 (en) | 2004-11-04 | 2014-08-05 | Xenoport, Inc. | GABA analog prodrug sustained release oral dosage forms |
| ATE469880T1 (de) | 2005-06-20 | 2010-06-15 | Xenoport Inc | Acyloxyalkylcarbamat-prodrugs von tranexansäure und anwendung |
| NZ561375A (en) | 2005-06-27 | 2011-06-30 | Biovail Lab Int Srl | Bupropion hydrobromide, and crystalline forms, compositions, and uses of this compound |
| WO2007027476A2 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-08 | Xenoport, Inc. | Treating premature ejaculation using gabapentin and pregabalin prodrugs |
| US20070128282A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Patel Hasmukh B | Oral osmotic drug delivery system |
| ES2456674T3 (es) | 2006-05-26 | 2014-04-23 | Signature Therapeutics, Inc. | Liberación controlada de opioides fenólicos |
| US7585996B2 (en) * | 2006-09-15 | 2009-09-08 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use |
| CN101652133A (zh) * | 2006-12-08 | 2010-02-17 | 克塞诺波特公司 | Gaba类似物的前药用于治疗疾病的用途 |
| US7419684B2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-09-02 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | System and method for manufacturing oral osmotic drug delivery devices, and methods of administering same |
| US7714201B2 (en) * | 2006-12-22 | 2010-05-11 | Monsanto Technology Llc | Cotton variety 781000G |
| WO2008124121A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters |
| US20110060040A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Xenoport, Inc. | Uses of acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid |
| EP2621282B1 (en) | 2010-09-28 | 2020-04-15 | The Regents of The University of California | Gaba agonists in the treatment of disorders associated with metabolic syndrome and gaba combinations in treatment or prophylaxis of type i diabetes |
| CN102349880B (zh) * | 2011-10-12 | 2015-07-22 | 合肥华方医药科技有限公司 | 伊拉地平控释片及其制备方法 |
| CN105030726A (zh) * | 2015-08-30 | 2015-11-11 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种伊拉地平胶囊的制备方法 |
| US10335406B2 (en) | 2015-10-01 | 2019-07-02 | Elysium Therapeutics, Inc. | Opioid compositions resistant to overdose and abuse |
| US9808452B2 (en) | 2015-10-01 | 2017-11-07 | Elysium Therapeutics, Inc. | Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse |
| AU2018234911B2 (en) | 2017-03-17 | 2024-04-18 | Elysium Therapeutics, Inc. | Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| GB1478759A (en) * | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
| US4063064A (en) * | 1976-02-23 | 1977-12-13 | Coherent Radiation | Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam |
| CH639659A5 (de) * | 1978-12-18 | 1983-11-30 | Sandoz Ag | Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung. |
| US4200098A (en) * | 1978-10-23 | 1980-04-29 | Alza Corporation | Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent |
| US4285987A (en) * | 1978-10-23 | 1981-08-25 | Alza Corporation | Process for manufacturing device with dispersion zone |
| US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
| NZ206600A (en) * | 1983-05-11 | 1987-01-23 | Alza Corp | Osmotic drug delivery device |
| US4612008A (en) * | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
| NL194389C (nl) * | 1984-06-14 | 2002-03-04 | Novartis Ag | Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager. |
| US4627851A (en) * | 1984-10-26 | 1986-12-09 | Alza Corporation | Colonic-therapeutic delivery system |
| US4624847A (en) * | 1985-04-22 | 1986-11-25 | Alza Corporation | Drug delivery device for programmed delivery of beneficial drug |
| GB2181053B (en) * | 1985-10-01 | 1990-05-23 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical formulations with controlled release of the active substance |
| US4723957A (en) * | 1986-02-07 | 1988-02-09 | Alza Corp. | System for delivering drug with enhanced bioacceptability |
| US4753802A (en) * | 1986-03-19 | 1988-06-28 | Alza Corporation | Verapamil dosage form |
| AU2152888A (en) * | 1987-08-25 | 1989-03-02 | Cerra Metal Works Pty. Ltd. | Masonry tie |
| US4816263A (en) * | 1987-10-02 | 1989-03-28 | Alza Corporation | Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine |
-
1987
- 1987-10-02 US US07/104,006 patent/US4816263A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-27 NO NO884259A patent/NO176466C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-27 BE BE8801099A patent/BE1001101A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-09-28 KR KR1019880012536A patent/KR950010151B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-09-28 LU LU87351A patent/LU87351A1/fr unknown
- 1988-09-29 FR FR8812738A patent/FR2622798B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-29 GB GB8822852A patent/GB2210266B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-29 PT PT88618A patent/PT88618B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-29 NL NL8802401A patent/NL194748C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-09-29 AU AU22938/88A patent/AU615215B2/en not_active Expired
- 1988-09-29 DK DK198805450A patent/DK175564B1/da active
- 1988-09-30 ZA ZA887362A patent/ZA887362B/xx unknown
- 1988-09-30 FI FI884526A patent/FI92554C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 DE DE3833282A patent/DE3833282C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 ES ES8802980A patent/ES2011120A6/es not_active Expired
- 1988-09-30 SE SE8803486A patent/SE503471C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 CA CA000578959A patent/CA1317550C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 CH CH3642/88A patent/CH677609A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 IT IT8867880A patent/IT1234215B/it active
- 1988-09-30 AT AT0242288A patent/AT402689B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 JP JP63247298A patent/JP2590235B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 IE IE296088A patent/IE61862B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92554C (fi) | Menetelmä isradipiinia luovuttavan annosmuodon valmistamiseksi | |
| JP4393587B2 (ja) | 医薬の上昇性投与量を提供するための薬剤投与型 | |
| US4902514A (en) | Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms | |
| JP5215347B2 (ja) | 上昇する投与量の薬剤投与型 | |
| FI104950B (fi) | Menetelmä glipitsidiä sisältävän annosmuodon valmistamiseksi | |
| US5019396A (en) | Delivery dispenser for treating cardiac arrhythmias | |
| US4946687A (en) | Dosage form for treating cardiovascular diseases | |
| JPH08510755A (ja) | 抗鬱薬投薬形態 | |
| US4950486A (en) | Dosage form for treating cardiovascular diseases | |
| JPH0647529B2 (ja) | 不活性なコア部を有する浸透圧利用薬剤投与具 | |
| SE502684C2 (sv) | Dosform för pulsavgivning av läkemedel | |
| US5030456A (en) | Dosage form for treating cardiovascular diseases | |
| US5028434A (en) | Method for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms | |
| EP0455648B1 (en) | Dosage form for administering calcium antagonist | |
| FI92553C (fi) | Menetelmä diltiatseemia sisältävän luovutuslaitteen valmistamiseksi | |
| CA1320885C (en) | Controlled porosity osmotic pump | |
| US5186942A (en) | Nicardipine therapy | |
| US5096716A (en) | Dosage form for administering calcium antagonist nicardipine | |
| WO1994001093A1 (en) | Controlled porosity osmotic enalapril pump |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: ALZA CORPORATION |
|
| MA | Patent expired |