ES2218918T5 - Complejos estables de compuestos pobremente solubles. - Google Patents
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Abstract
Se describen complejos estables insolubles en agua de compuestos poco solubles dispersos molecularmente en polímeros iónicos insolubles en agua. Los polímeros iónicos insolubles que se utilizan tienen un peso molecular mayor de aproximadamente 80.000 D y una temperatura de transición vítrea igual o mayor de aproximadamente 50ºC. Los compuestos están microprecipitados con forma amorfa en los polímeros iónicos. Los complejos según la presente invención aumentan significativamente la biodisponibilidad de los compuestos terapéuticamente activos poco solubles.
Description
Complejos estables de compuestos pobremente
solubles.
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas que contienen un complejo estable, insoluble en agua,
que comprende un compuesto amorfo terapéuticamente activo (p. ej. un
fármaco) dispersado en un polímero aniónico. Los complejos de
acuerdo con la presente invención, proporcionan aumentos
significativos de la biodisponibilidad de compuestos
terapéuticamente activos, escasamente solubles.
La biodisponibilidad de un compuesto
terapéuticamente activo está generalmente afectada por (i) la
solubilidad/velocidad de disolución del compuesto, y (ii) la
relación coeficiente/permeabilidad del compuesto a través de la
membrana gastrointestinal del sujeto. La causa principal de una
pobre biodisponibilidad de un compuesto terapéuticamente activo es
la pobre solubilidad/velocidad de disolución de dicho compuesto. Una
pobre biodisponibilidad va a menudo acompañada también de
indeseables altas tasas de variabilidad del paciente y de
impredecibles efectos dosis/terapia, debido a la errática absorción
del compuesto terapéuticamente activo (p. ej. un fármaco) por el
paciente.
Se han empleado varias técnicas para aumentar la
biodisponibilidad de los compuestos terapéuticamente activos de
escasa solubilidad. Estas técnicas están resumidas a
continuación:
Un compuesto terapéuticamente activo de pobre
solubilidad se muele mecanicamente a menudo para reducir el tamaño
de partícula del compuesto y con ello aumentar el área de la
superficie. Ver Lachman y col., The Theory and Practice of
Industrial Pharmacy ("Teoría y Práctica de la Farmacia
Industrial"), capítulo 2, p. 45 (1986). La reducción del tamaño
de partícula en partículas de un tamaño de micras, puede lograrse
empleando un molino de chorro. La partícula media obtenida mediante
el molino de chorro es típicamente del orden de 1-10
\mum. De forma similar, el molido en húmedo de un compuesto
terapéuticamente activo en presencia de coloides protectores o
polímeros, proporciona típicamente unos tamaños de partículas del
compuesto del orden de aproximadamente 300-800 nm.
De acuerdo con esta técnica, un compuesto terapéuticamente activo y
un polímero se dispersan en agua y se muelen con ayuda de medios de
molienda tales como perlas diminutas (0,2-0,5 mm).
Ver la patente U.S. nº 5.494.683. Sin embargo, la reducción del
tamaño de las partículas, puede aumentar solamente la velocidad de
disolución del compuesto terapéuticamente activo, pero no la
cantidad total del compuesto en solución en equilibrio.
2.1 Método de fusión: De acuerdo con esta
técnica, un compuesto terapéuticamente activo se dispersa en un
polímero no aniónico para formar una dispersión sólida. Típicamente,
el polímero no aniónico (p. ej. Pluronic® y polietilenglicol) se
funde a una temperatura por encima de su punto de fusión y el
compuesto terapéuticamente activo se disuelve con agitación, en el
polímero fundido. Ver patente U.S. nº 5.281.420. A continuación, se
enfría la masa fundida resultante a temperatura ambiente. Como
resultado de este proceso, el compuesto terapéuticamente activo se
funde en el interior del polímero, y al enfriar precipita en forma
amorfa. La fase amorfa del compuesto tiene generalmente una
velocidad de disolución más rápida que la forma cristalina inicial
del compuesto. Así pues, convirtiendo el compuesto en su fase
amorfa, este procedimiento aumenta la biodisponibilidad. Sin
embargo, debido a la mayor solubilidad acuosa y al bajo punto de
fusión de los polímeros no aniónicos, la forma amorfa del compuesto
terapéuticamente activo no puede mantener su estabilidad y
eventualmente se reconvierte en la forma cristalina después de una
exposición a una humedad alta y temperaturas elevadas que a menudo
se encuentran durante un largo período de almacenamiento. Ver
Yoshioka y col., J. Pharm. Sci. 83:1700-1705
(1994). Por lo tanto esta técnica no es adecuada para la mayor parte
de formas de dosificación de compuestos terapéuticamente activos, y
ciertamente no lo es para aquellos compuestos terapéuticamente
activos que tienen una pobre solubilidad.
2.2 Coprecipitación: En otro método
existente para aumentar la biodisponibilidad de un compuesto
terapéuticamente activo escasamente soluble, el compuesto y un
polímero hidrofílico no aniónico, como p. ej. la
polivinilpirrolidona, se disuelven en un disolvente orgánico. El
disolvente se elimina por evaporación durante la cual el compuesto
terapéuticamente activo precipita en el interior de la matriz del
polímero hidrofílico. Ver, H.G. Britain, Physical Characterization
of Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences
("Caracterización física de sólidos farmacéuticos, fármacos y
Ciencia Farmacéutica"), vol. 70 (Marcel Dekker, Inc., 1995).
Debido a la naturaleza higroscópica y a la solubilidad acuosa del
polímero, este tipo de polímero no protege la forma amorfa del
compuesto terapéuticamente activo del calor y la humedad. Así pues,
el compuesto terapéuticamente activo de la matriz del polímero
hidrofílico no permanece en forma amorfa y eventualmente se
convierte en una forma cristalina durante el almacenamiento. Por lo
tanto, este método tampoco es práctico para aumentar la
biodisponibilidad de los compuestos terapéuticamente activos
escasamente solubles.
En este sistema, un compuesto terapéuticamente
activo se disuelve en una mezcla de un aceite adecuado y un
emulsionante. La formulación lípida resultante, después de una
exposición a los fluidos gastrointestinales, forma una emulsión muy
fina o microemulsión. Debido a la alta área de la superficie de los
glóbulos de aceite, se aumenta significativamente la
biodisponibilidad de un compuesto terapéuticamente activo
escasamente soluble, disuelto en dicho aceite. Ver P.P.
Constantinides, Pharm. Res. 12(11):
1561-1572 (1995). La condición clave para el empleo
de este sistema es que el compuesto terapéuticamente activo debe ser
soluble en aceite, y una vez disuelto en aceite, debe permanecer en
forma estable en la solución. SEDDS no es por lo tanto una
alternativa útil para la mayor parte de compuestos terapéuticamente
activos debido a la limitada solubilidad y a la insatisfactoria
estabilidad de estos compuestos en una solución basada en un
aceite.
Hemos descubierto sorprendentemente que cuando
un compuesto terapéuticamente activo escasamente soluble
(típicamente en forma cristalina) se dispersa molecularmente en un
polímero aniónico insoluble en agua, que tiene un peso molecular
mayor de 80.000 D y una temperatura de transición vítrea igual o
mayor que 50ºC, la estabilidad física del compuesto (ahora en forma
amorfa) se mantiene durante largos períodos de tiempo incluso en
condiciones de almacenamiento con una alta humedad y temperatura.
Debido al alto peso molecular y a la alta temperatura de transición
vítrea del polímero aniónico, así como también a su relativa
insolubilidad en agua, el polímero aniónico inmoviliza el compuesto
terapéuticamente activo en su forma amorfa proporcionando con ello
una excelente estabilidad del compuesto, superior a la que
adquiere mediante los métodos habitualmente disponibles. Además,
debido al aumento de solubilidad del compuesto en el complejo
compuesto/polímero, la biodisponibilidad del compuesto
terapéuticamente activo, aumenta también significativamente. Este
método es por lo tanto particularmente útil para aumentar la
biodisponibilidad de los compuestos terapéuticamente activos
escasamente solubles.
La presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un complejo estable,
insoluble en agua, compuesto de una macromolécula de soporte que es
un polímero aniónico insoluble en agua que tiene un peso molecular
mayor de 80.000 D y una temperatura de transición vítrea igual o
mayor de 50ºC, y un compuesto terapéuticamente activo, amorfo, en
donde el compuesto terapéuticamente activo se incorpora o dispersa
en el polímero aniónico en una forma amorfa estable para
proporcionar un complejo compuesto/polímero. Otro aspecto de esta
invención es el complejo compuesto/polímero insoluble en agua. El
complejo de la invención está formado por la microprecipitación del
compuesto terapéuticamente activo en el soporte aniónico.
El complejo compuesto/polímero de la invención
puede estar en forma de un sólido (p. ej. una pasta, gránulos, un
polvo) que puede envasarse en cápsulas o prensado en comprimidos. La
forma en polvo del complejo puede también pulverizarse o
micronizarse suficientemente para forma suspensiones líquidas
estables o dispersiones semi-sólidas. El complejo de
la invención puede esterilizarse, como p. ej. por radiación gamma o
irradiación con un haz de electrones, antes de la administración
in vivo para aplicaciones parenterales.
Esta invención se refiere a un complejo estable,
insoluble en agua, compuesto de un soporte de polímero aniónico
insoluble en agua que tiene un peso molecular mayor de 80.000 D y
una temperatura de transición vítrea igual o mayor de 50ºC, y un
compuesto terapéuticamente activo, en forma amorfa, estable. Esta
invención se refiere también a métodos para obtener dichos complejos
y formulaciones farmacéuticas que incluyen dichos complejos. La
ventaja de los complejos de la invención consiste en la capacidad de
aumentar substancialmente la biodisponibilidad de compuestos
terapéuticamente activos relativamente insolubles y la capacidad
para suministrar dichos compuestos durante períodos prolongados de
tiempo (es decir la liberación progresiva de dichos compuestos en el
torrente sanguíneo).
Como se utilizan aquí, los siguientes términos
tienen los siguientes significados:
"Complejo compuesto/polímero" ó "complejo
insoluble en agua", se refiere a un producto físicamente estable,
que se forma después de la precipitación simultánea
("microprecipitación") de un compuesto terapéuticamente activo
y un polímero aniónico insoluble en agua, de acuerdo con los métodos
aquí descritos.
"Dispersado" significa la distribución al
azar de un compuesto terapéuticamente activo a través de un polímero
aniónico.
"Velocidad de disolución" significa la
velocidad con la cual un compuesto particular se disuelve en fluidos
fisiológicos in vitro.
"Polímero aniónico" ó "polímero aniónico
de soporte" incluye tanto los polímeros ananiónicos (cargados
negativamente) como los cataniónicos (cargados positivamente).
"Microprecipitación" significa cualquier
método por el cual un compuesto, en particular un compuesto
terapéuticamente activo, es dispersado molecularmente en un
polímero.
"Molecularmente dispersado" significa que
el (los) compuesto(s) terapéuticamente activo(s) están
presentes en el polímero en un estado final de subdivisión. Ver, p.
ej., M.G. Vachon y col., J. Microencapsulación 14(3):
281-301 (1997); M.A. y Vandelli y col., J.
Microencapsulación 10(1): 55-65
(1993).
"Paciente" se refiere a un sujeto
humano.
"Compuesto terapéuticamente activo escasamente
soluble" se refiere a compuestos terapéuticamente activos (p.
ej., fármacos), que tienen una solubilidad acuosa inferior a 1
mg/ml, a menudo inferior a 100 \mug/ml.
\newpage
Un aspecto de la presente invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden un complejo estable
insoluble en agua compuesto de una macromolécula de soporte que es
un polímero aniónico y un compuesto terapéuticamente activo que es
estable en su forma amorfa. El empleo de dicho complejo
compuesto/polímero es particularmente preferible cuando el compuesto
es por otra parte escasamente soluble, lo cual hace difícil el
obtener una deseable biodisponibilidad oral de dicho compuesto.
De acuerdo con la presente invención, cuando se
microprecipita un compuesto terapéuticamente activo cristalino,
escasamente soluble, y un polímero aniónico insoluble en el agua,
con un peso molecular mayor de 80.000 D y una temperatura de
transición vítrea igual o mayor de 50ºC, el compuesto se dispersa
molecularmente en forma amorfa, en el interior del polímero aniónico
produciendo un complejo estable insoluble en el agua. La
microprecipitación puede efectuarse, por ejemplo, mediante uno de
los métodos siguientes, cada uno de los cuales se describe más
adelante:
- a)
- secado por pulverización o método de liofilización.
- b)
- Precipitación controlada por el disolvente.
- c)
- Precipitación con pH controlado.
- d)
- Proceso de extrusión por fusión en caliente ("hot melt")
- e)
- Tecnología de los fluidos supercríticos
Una vez el compuesto terapéuticamente activo se
ha dispersado en el polímero aniónico, se mantiene su estructura
amorfa incluso durante un almacenamiento a largo plazo, es decir es
"estable". Además, el polímero aniónico protege al compuesto de
los factores perjudiciales del ambiente exterior, tales como humedad
y calor, manteniendo con ello una solubilidad aumentada y
consecuentemente una mayor biodisponibilidad.
Un compuesto terapéuticamente activo que está
contenido en forma de un complejo amorfo, de acuerdo con la
invención, tiene una biodisponibilidad significativamente aumentada
en comparación con dicho compuesto en su forma cristalina y es
altamente estable durante un período prolongado de tiempo. Además,
debido a la velocidad de disolución controlada del complejo en los
fluidos gastrointestinales, el complejo aporta características de
una liberación continuada para el compuesto terapéuticamente activo
dispersado en el complejo compuesto/polímero.
Esta invención es de utilidad para los
siguientes compuestos terapéuticos:
En su forma cristalina, el compuesto I de más
arriba tiene una extremadamente pobre solubilidad acuosa (< 10
\mug/ml) y biodisponibilidad.
El invento es también útil con los siguientes
compuestos:
Los polímeros aniónicos adecuados para emplear
de acuerdo con esta invención, tienen un peso molecular por encima
de 80.000 D, una temperatura de transición vítrea igual o mayor de
50ºC, son relativamente insolubles en agua y de preferencia tienen
una solubilidad dependiente del pH. Ejemplos de dichos polímeros
incluyen los poliacrilatos (p. ej. Eudragit®, Rohm America),
Carbopol®, (BF Goodrich), ftalato acetato de polivinilo, ftalato
acetato de celulosa, policianoacrilatos, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, tereftalato acetato de celulosa,
acetilsuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa
e hidroxipropilcelulosa poco substituida. Los complejos insolubles
en agua de acuerdo con la presente invención pueden también estar
compuestos de mezclas de dos o más polímeros aniónicos descritos más
arriba (ver p. ej., ejemplos 9 y 10).
Los polímeros ananiónicos particularmente
preferidos incluyen el Eudragit® L100-55 (copolímero
de ácido metacrílico y acrilato de etilo) y Eudragit® L100 ó
Eudragit® S100 (copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de
metilo), todos los cuales pueden adquirirse en Rohm America. El
Eudragit® L100-55 es soluble a un pH por encima de
5,5 y prácticamente insoluble a un pH por debajo de 5,5. El peso
molecular del Eudragit® L100-55 es aproximadamente
250.000 D y la temperatura de transición vítrea es de 110ºC. El
Eudragit® L100 es soluble a un pH por encima de 6 y prácticamente
insoluble a un pH por debajo de 6. El peso molecular del Eudragit®
L100 es aproximadamente de 135.000 D y la temperatura de transición
vítrea es aproximadamente de 150ºC. El Eudragit® S100 es soluble a
un pH por encima de 7 y prácticamente insoluble a un pH por debajo
de 7. El peso molecular del Eudragit® S100 es aproximadamente de
135.000 D y la temperatura de transición vítrea es aproximadamente
de 160ºC.
Los polímeros cataniónicos particularmente
preferidos incluyen el Eudragit® E (Rohm America), el cual es un
copolímero de dimetilaminoetilmetacrilato y ésteres metacrílicos
neutros. Este polímero es soluble hasta un pH de 4 y es
prácticamente insoluble a un pH por encima de 4. El peso molecular
del Eudragit® E es aproximadamente de 150.000 D y la temperatura de
transición vítrea es aproximadamente de 50ºC.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención que comprenden los complejos insolubles en agua de la
invención, pueden obtenerse de una forma ya conocida en la
especialidad, p. ej. mediante un mezclado convencional, molienda,
encapsulación, disolución, compresión, granulación, o procedimientos
de liofilización. Además de los complejos insolubles en agua, estas
composiciones farmacéuticas pueden también incluir soportes
terapéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos ("soportes
farmacéuticamente aceptables"), distintos del polímero aniónico,
y/o excipientes. Los soportes farmacéuticamente aceptables para
comprimidos, comprimidos lacados, grageas y cápsulas de gelatina
dura, incluyen lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo,
talco, ácido esteárico o sus sales. Soportes adecuados para las
cápsulas de gelatina blanda incluyen los aceites vegetales, ceras,
grasas y polioles semisólidos o líquidos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden contener también agentes conservantes, agentes
solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes
emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes
aromáticos, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
de recubrimiento o antioxidantes. Estas composiciones pueden también
contener adicionalmente compuestos terapéuticamente activos o más de
un complejo compuesto terapéuticamente activo/polímero.
\vskip1.000000\baselineskip
En una versión de la presente invención, los
complejos insolubles en agua de la invención se preparan empleando
uno de los siguientes métodos:
a) Método de secado por pulverización o
liofilización: El compuesto terapéuticamente activo y el
polímero aniónico se disuelven en un disolvente corriente que tenga
un punto de ebullición bajo, p. ej., etanol, metanol, acetona, etc.
Mediante un secado por pulverización o liofilización, el disolvente
se evapora, dejando el compuesto terapéuticamente activo
microprecipitado en forma amorfa en el interior de la matriz del
polímero aniónico. Esta técnica no es preferible para aquellos
compuestos terapéuticamente activos que no tienen la adecuada
solubilidad (>5%) en los disolventes preferidos.
b) Precipitación controlada por el
disolvente: El compuesto terapéuticamente activo y el polímero
aniónico se disuelven en un disolvente corriente, p. ej.,
dimetilacetamida, dimetilformamida, etc. La solución compuesto
terapéuticamente activo/polímero, se añade sobre agua fría (2º-5ºC)
ajustada a un pH adecuado. El pH deseado depende del polímero
empleado y es fácilmente determinado por un experto en la
especialidad. Este hace que el compuesto terapéuticamente activo
microprecipite en la matriz del polímero. El microprecipitado se
lava varias veces con un medio acuoso hasta que el disolvente
residual cae por debajo de un límite aceptable para aquel
disolvente. El "límite aceptable" para cada disolvente se
determina de acuerdo con las directrices de la International
Conference on Harmonization ("Congreso internacional sobre
Armonización") (ICH).
c) Precipitación controlada por el pH: En
este procedimiento, la microprecipitación del compuesto
terapéuticamente activo en un polímero aniónico se controla mediante
un drástico cambio del pH de la solución. El compuesto
terapéuticamente activo y el polímero aniónico se disuelven a un pH
alto (p. ej. pH \sim 9) y se provoca la precipitación bajando el
pH de la solución (p. ej. a \sim 1), o viceversa. Este método es
particularmente adecuado para compuestos terapéuticamente activos
que tienen una solubilidad dependiente del pH.
d) Procedimiento de extrusión de la fusión en
caliente ("hot melt"): La microprecipitación de un
compuesto terapéuticamente activo en un polímero aniónico que tenga
características termoplásticas puede lograrse mediante un
procedimiento de extrusión de la fusión en caliente ("hot
melt"). El compuesto cristalino terapéuticamente activo y el
polímero se mezclan en un mezclador adecuado y se conduce
continuamente a una extrusora controlada por temperatura que
ocasiona que el compuesto terapéuticamente activo sea dispersado
molecularmente en el polímero aniónico molido. Los extrusionados
resultantes se enfrían a temperatura ambiente y se muelen en un
polvo fino.
e) Tecnología de los fluidos
supercríticos: el compuesto terapéuticamente activo y un
polímero aniónico se disuelven en un fluido supercrítico tal como el
nitrógeno líquido o el dióxido de carbono líquido. A continuación,
se elimina el fluido supercrítico por evaporación dejando el
compuesto terapéuticamente activo microprecipitado en la matriz del
polímero. En otro método, el compuesto terapéutico y un polímero
aniónico se disuelven en un disolvente apropiado. A continuación,
puede formarse un polvo microprecipitado, pulverizando la solución
en un líquido supercrítico que actúa como un antidisolvente.
En otra versión de la invención, las
formulaciones farmacéuticas pueden prepararse de acuerdo con
cualquiera de los pasos precedentes mediante la adición de un paso
final durante el cual los complejos compuesto/polímero de la
invención están formulados por métodos ya bien conocidos en la
especialidad.
En una versión preferida de la invención, el
compuesto terapéuticamente activo y el polímero aniónico se
disuelven en un disolvente orgánico. A continuación, el compuesto y
el polímero aniónico se coprecipitan relativamente simultáneamente,
de preferencia en solución acuosa, y de preferencia a un pH en el
que, independientemente, ni el compuesto ni el polímero son
solubles.
El disolvente orgánico empleado para disolver el
compuesto terapéuticamente activo y el polímero aniónico debe
proporcionar una buena solubilidad tanto para los compuestos
escasamente solubles como para los polímeros empleados. Estos
disolventes incluyen el alcohol etílico, el alcohol metílico, la
acetona, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, Transcutol® (dietilenglicol mono
etil éter, Gattefosse, Inc.), glicofural, carbonato de propileno,
tetrahidrofurano, polietilenglicoles y propilenglicoles.
El pH seleccionado para coprecipitar el
compuesto terapéuticamente activo y el polímero aniónico depende de
la solubilidad de cada uno de los polímeros específicos y compuestos
que van a precipitarse. Un experto en la especialidad puede
determinar fácilmente el pH preferido para la coprecipitación para
cada combinación del polímero y el compuesto terapéuticamente
activo. En una versión preferida en la que se emplea un polímero
ananiónico seleccionado entre el Eudragit® L100-55,
Eudragit® L100, y Eudragit® S100, la solución se precipita a un pH
inferior a 4.
Las cantidades de compuesto(s)
terapéuticamente activo(s) y polímero, necesarias para lograr
un complejo estable, insoluble en agua, de la invención, pueden
variar en dependencia del compuesto particular y el(los)
polímero(s) aniónico(s) empleado(s), así como
del (de los) disolvente(s) particular(es) y los
parámetros de la precipitación. A vía de ejemplo, el compuesto puede
estar presente en el complejo de 0,1% a 80% en peso. Análogamente,
el polímero está típicamente presente en el complejo en no menos de
20% en peso. De preferencia el compuesto está presente en el
complejo desde 30% hasta el 70% en peso, con mayor preferencia desde
40% hasta el 60% en peso. Con la máxima preferencia, el compuesto
está presente en el complejo, en un 50% en peso. Para un compuesto I
que se incorpora a un complejo, el compuesto está presente en el
complejo en un 30-70% en peso, con la máxima
preferencia en un 50% en peso.
Una vez el complejo compuesto/polímero ha
precipitado de la solución, el complejo resultante puede separarse
de la solución mediante procedimientos ya conocidos por los expertos
en la especialidad, por ejemplo, por filtración, centrifugación,
lavado, etc. La masa recuperada puede secarse a continuación (en el
aire, en una estufa, o al vacío) y el sólido resultante puede ser
molido, pulverizado o micronizado para dar un polvo fino mediante
medios ya conocidos en la especialidad. La forma en polvo del
complejo puede dispersarse a continuación en un soporte para formar
una preparación farmacéutica.
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención pueden administrarse a un sujeto por cualquier ruta
adecuada para lograr el(los) resultado(s)
terapéutico(s) deseado(s). Las rutas de administración
preferidas incluyen la administración parenteral y oral.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto terapéuticamente activo. Una cantidad terapéuticamente
efectiva significa una cantidad, en tales dosificaciones y durante
tales períodos de tiempo, necesaria para lograr el resultado
terapéuticamente deseado. Además, dicha cantidad debe ser tal, que
los efectos terapéuticamente beneficiosos en conjunto, tengan un
mayor peso que los efectos tóxicos o indeseables. La cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto varía a menudo de acuerdo
con el estado de la enfermedad, edad y peso del sujeto que se ha de
tratar. Así pues, los regímenes de dosificación se ajustan
típicamente a las necesidades individuales de cada caso particular y
son responsabilidad de los expertos en la especialidad.
A vía de ejemplo, para el compuesto I
anteriormente citado, la dosis diaria apropiada para la
administración a un adulto humano con un peso de aproximadamente 70
kg es de 10 mg a 10.000 mg, de preferencia desde 200 mg a 1.000 mg,
aunque el límite superior puede excederse, cuando está indicado.
La dosificación diaria del compuesto
terapéuticamente activo puede ser administrada en forma de una dosis
única, en dosis divididas o para la administración parenteral puede
darse por inyección subcutánea.
Los ejemplos que siguen, están referidos a los
dibujos del apéndice.
La figura 1 es un modelo de difracción por rayos
X en polvo del complejo compuesto/polímero del ejemplo 4 en
comparación con el fármaco a granel solo, y en comparación con la
mezcla física del fármaco y el polímero.
La figura 2 es un modelo de difracción por rayos
X en polvo, de muestras del complejo compuesto/polímero del ejemplo
4, expuesto a condiciones extremas aceleradas, en comparación con el
complejo compuesto/polímero sin condiciones extremas (inicial).
La figura 3 es un perfil de la concentración en
plasma, en perros, del complejo compuesto/polímero del ejemplo
4.
La figura 4 es un modelo de difracción por rayos
X en polvo, del compuesto II "como es" y como complejo
compuesto/polímero (ejemplo 11) después de la microprecipitación de
acuerdo con la invención.
La figura 5 es un modelo de difracción por rayos
X en polvo, del compuesto III, "como es" y como complejo
compuesto/polímero (ejemplo 13) después de la microprecipitación de
acuerdo con la invención.
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Los siguientes ejemplos ilustran métodos para la
obtención de complejos compuesto/polímero(s) insolubles en
agua de la presente invención, así como de preparaciones
farmacéuticas que contienen dichos complejos.
En los ejemplos que aquí se describen, los
compuestos terapéuticamente activos ensayados fueron los compuestos
I, II y III, cuyas estructuras han sido definidas más arriba. Estos
compuestos son prácticamente insolubles en los fluidos
gastrointestinales. Antes de la presente invención, la forma
cristalina insoluble del compuesto I era la única forma estable de
este compuesto que podía obtenerse.
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Procedimiento aplicable al ejemplo
1
El compuesto I se micronizó empleando un molino
por energía de un fluido para obtener un tamaño medio de partícula
de 10 micras. Este procedimiento no alteró la forma cristalina del
compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento aplicable al ejemplo
2
Una suspensión del 10% del compuesto I se molió
en húmedo en un medio acuoso que contenía el 5% de Klucel EF®
(hidroxipropilcelulosa, Aqualon Corp.) como coloide protector para
evitar la agregación. La molienda se efectuó en la modalidad por
partidas durante 24 horas empleando perlas de vidrio de 0,25 mm como
medio de molienda. La media del tamaño de partícula de la suspensión
resultante fue de 700 nm y el residuo obtenido después del secado de
la suspensión demostró que el compuesto estaba presente en forma
cristalina.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento aplicable al ejemplo
3
Se preparó una dispersión al 10% del compuesto I
en 90% de Pluronic F68 (polímero>) empleando la técnica de la
fusión en caliente ("hot melt"). El compuesto se mezcló en
Pluronic F68 molido a 60ºC, y a continuación, se calentó la
dispersión hasta 180ºC para disolver el compuesto I. La solución se
enfrió a temperatura ambiente dando una masa sólida. El modelo de
difracción por rayos X en polvo ("XRD") de la dispersión molida
fue similar al del Pluronic F68. Dicho XRD mostró que el compuesto I
estaba presente en la dispersión sólida en forma amorfa. La
dispersión sólida obtenida por esta técnica se dispersó
posteriormente en un medio acuoso antes de ser empleada en animales
de dosificación.
\newpage
Procedimiento aplicable a los
ejemplos
4-12
De acuerdo con el método de la invención, los
compuestos I o II, y el polímero específico identificado en cada
ejemplo (p. ej., Eudragit® L100-55, Eudragit® L100 ó
Eudragit® S100) se disolvieron en dimetilacetamida. A continuación,
la solución resultante se añadió lentamente a una solución enfriada
(2-10ºC) acuosa a pH 2, ocasionando la
coprecipitación del compuesto y el polímero como una matriz
insoluble en donde el compuesto fue dispersado molecularmente en el
polímero. En cada caso, el precipitado se lavó varias veces con
solución acuosa fría (2-10ºC) a pH 2, hasta que la
dimetilacetamida residual fue del 0,2%. El precipitado se secó en
una estufa de circulación forzada de aire a 40ºC durante 24 horas
hasta un nivel de humedad por debajo del 2% y se molió empleando un
molino Fitz® (Fitzpatrick) a baja velocidad empleando cuchillas
delanteras y tamiz del tamaño 0, en los tamaños de partícula
deseados. El tamaño medio de partícula deseado fue del 90% de
partículas del tamaño 50-400 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento aplicable a los
ejemplos
13-14
De acuerdo con los métodos descritos más arriba,
el compuesto III y un polímero específico identificado en cada
ejemplo (p. ej., el Eudragit® L100-55, Eudragit®
L100, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-50)
o Eudragit® S100 se disolvieron en etanol. La solución resultante se
secó o bien en una estufa al vacío a 40ºC durante 24 horas hasta que
la pérdida de peso con el secado fue inferior al 2%, o bien,
alternativamente, la solución se secó por pulverización. Como
resultado de este proceso, el compuesto y el polímero coprecipitaron
en forma de un complejo insoluble en donde el compuesto fue
dispersado molecularmente en el polímero. La película seca
resultante se molió en un mortero de mano y se tamizó a través de un
tamiz de 60 mallas.
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla I que sigue a continuación resume los
resultados de los ejemplos 1-14. La tabla 1
especifica los compuestos terapéuticamente activos individuales, y
en donde corresponde, el complejo compuesto/polímero que se preparó,
el método de preparación del complejo compuesto/polímero y las
características físicas de los productos resultantes de cada
ejemplo.
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Según se muestra en la figura 1 y la tabla 1, el
modelo de difracción por rayos X en polvo (XRD), del complejo que
resulta en el ejemplo 4 (tabla 1), que es cuando el compuesto I se
incluye en un polímero aniónico de acuerdo con el procedimiento de
la presente invención, toma una forma amorfa.
La tabla I y las figuras 4-5
muestran también que los métodos de la presente invención son de
utilidad para convertir los compuestos II y III, en una forma
amorfa.
La inclusión del compuesto I en el polímero
aniónico protege el compuesto de efectos del ambiente externo tales
como la humedad y el calor. Este resultado está demostrado en la
figura 2, en donde se muestra, mediante la difracción por rayos X en
polvo, que el compuesto I incrustado en el polímero, mantuvo sus
propiedades amorfas incluso en condiciones aceleradas de
almacenamiento. La capacidad del complejo de mantener el compuesto I
en la forma amorfa incluso después de un almacenamiento en
condiciones aceleradas de estrés, es debido al alto peso molecular
(> 80.000), alta temperatura de transición vítrea (> 50ºC) e
insolubilidad en agua del(de los) polímero(s).
Además, como se muestra en la tabla 2 a
continuación, la biodisponibilidad en perros del compuesto I, cuando
está molecularmente disperso en un polímero aniónico de acuerdo con
la invención, fue inesperadamente más alta que cuando el compuesto
se administró a animales en las formas convencionales (p. ej.
micronizado y molido en húmedo). También están mostrados en la tabla
2 los resultados de la biodisponibilidad obtenidos de la dispersión
sólida del compuesto I preparado mediante el método de la fusión en
caliente ("hot melt") con Pluronic F68® (polímero no aniónico
soluble en agua que contiene cadenas de polioxietileno y
polioxipropileno, BASF). Mientras la biodisponibilidad del
compuesto en esta dispersión sólida fue mejor que cuando el
compuesto se micronizó o en suspensión molido en húmedo, la
estabilidad física de la dispersión sólida no fue satisfactoria para
un producto farmacéutico como es evidente mediante la reversión del
compuesto a su forma cristalina durante un mes de almacenamiento en
condiciones ambientales. Los resultados descritos más arriba
demuestran la inadecuación para la preparación de un producto
farmacéutico, de la técnica de la dispersión sólida en polímeros no
aniónicos solubles en agua.
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La figura 3 muestra el perfil de la
concentración/tiempo en plasma de diferentes partidas del complejo
compuesto/polímero obtenido de acuerdo con el ejemplo 4. Los
resultados de estos ensayos (resumidos en la figura 3) muestran
partida a partida la reproducibilidad y consistencia. La
reproducibilidad partida a partida y la consistencia es un
importante aspecto de cualquier formulación que se destina para la
administración a pacientes humanos.
Las figuras 4-5 muestran que los
compuestos II y III, pueden también convertirse en la forma amorfa
empleando esta invención.
En resumen, como se muestra por los datos de las
tablas 1 y 2 anteriores, y en las figuras 1, 2 y
4-5, los modelos de difracción por rayos X en polvo,
de los complejos compuesto/polímero(s) obtenidos en los
ejemplos 4-14, muestran que dispersando
molecularmente un compuesto escasamente soluble en un (unos)
polímero(s) aniónico(s) de acuerdo con la presente
invención, convierte los compuestos en la forma amorfa y mantiene
una excelente estabilidad del compuesto amorfo después de un
almacenamiento a largo plazo.
Claims (35)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
complejo insoluble en agua, de un compuesto terapéuticamente activo,
estable, amorfo, y un polímero aniónico insoluble en agua que tiene
un peso molecular superior a 80.000 D y una temperatura de
transición vítrea igual o superior a 50ºC, y un soporte, en donde el
compuesto terapéuticamente activo se elige del grupo constituido por
los compuestos de fórmula
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en donde el compuesto terapéuticamente activo es
un compuesto escasamente soluble cuando está en la forma
cristalina.
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 2, en donde el compuesto terapéuticamente activo
escasamente soluble en su forma cristalina, tiene una solubilidad
inferior a 1 mg/ml en solución acuosa.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en donde el polímero ananiónico es un copolímero
de ácido metacrílico y acrilato de etilo ó ácido metacrílico y
metilmetacrilato.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, en donde el polímero ananiónico está seleccionado
del grupo formado por el Eudragit L 100-55®,
Eudragit L-100® y el Eudragit
S-100®.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en donde el polímero ananiónico está seleccionado
del grupo formado por el ftalato de acetato de polivinilo, ftalato
de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
tereftalato de acetato de celulosa, policianoacrilato y
acetilsuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa,
e hidroxipropilcelulosa poco substituida.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en donde la solubilidad del polímero aniónico,
depende del pH.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
complejo insoluble en agua de fórmula I
en forma amorfa estable, y un
polímero aniónico insoluble en agua que tiene un peso molecular
superior a 80.000 D y una temperatura de transición vítrea igual o
superior a 50ºC, y un
soporte.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en donde el polímero aniónico está presente en el
complejo insoluble en agua, en no menos de 20% en peso.
10. La composición farmacéutica de la
reivindicación 9, en donde el compuesto terapéuticamente activo está
presente en el complejo insoluble en agua entre el 0,1% y el 80% en
peso, de dicho complejo.
11. La composición farmacéutica de la
reivindicación 10, en donde el compuesto terapéuticamente activo
está presente en el complejo insoluble en agua, entre el 30% y
aproximadamente el 70% en peso, de dicho complejo.
12. La composición farmacéutica de la
reivindicación 11, en donde el polímero aniónico está presente en el
complejo insoluble en agua en el 50% en peso, y el compuesto
terapéuticamente activo está presente en el 50% en peso, de dicho
complejo.
13. Un método para la preparación de una
formulación farmacéutica que comprende un complejo insoluble en
agua, de un compuesto terapéuticamente activo, estable, amorfo, y un
polímero aniónico insoluble en agua que tiene un peso molecular
superior a 80.000 D y una temperatura de transición vítrea igual o
superior a 50ºC, que comprende:
(a) la disolución del compuesto terapéuticamente
activo y el polímero aniónico en un disolvente adecuado;
(b) la puesta en contacto de la solución del
paso (a) con una solución acuosa a un pH en el cual el polímero
aniónico es escasamente soluble, con lo cual tiene lugar la
microprecipitación del compuesto terapéuticamente activo y el
polímero aniónico en forma de un complejo compuesto/polímero;
(c) la preparación de una formulación
farmacéutica que incluye el complejo compuesto/polímero del paso (b)
anterior.
14. El método de la reivindicación 13, en donde
en el paso (a), el compuesto terapéuticamente activo y el polímero
aniónico se disuelven en un disolvente seleccionado del grupo
formado por el alcohol etílico, alcohol metílico, sulfóxido de
dimetilo, dimetilacetamida, dimetil formamida,
N-metilpirrolidona, Transcutol® (dietilenglicol
monoetil éter, Gattefosse), glicofural, carbonato de propileno,
tetrahidrofurano, polietilenglicol y propilenglicol.
15. El método de la reivindicación 13, en donde
en el paso (b), la microprecipitación se efectúa mediante la
eliminación del disolvente, mediante el secado por pulverización o
liofilización.
16. El método de la reivindicación 13, en donde
en el paso (a), el compuesto terapéuticamente activo insoluble y el
polímero aniónico, se disuelven mediante el ajuste del pH.
17. El método de la reivindicación 13, en donde
después del paso (b) se elimina el disolvente residual.
18. El método de la reivindicación 17, en donde
el disolvente residual se elimina mediante lavado del complejo
compuesto/polímero.
19. El método de la reivindicación 17, en donde
el disolvente residual se elimina mediante evaporación o secado.
20. El método de la reivindicación 19, en donde
el disolvente residual se elimina mediante secado por
pulverización.
21. Un método para la preparación de una
formulación farmacéutica que comprende un complejo insoluble en
agua, de un compuesto terapéuticamente activo estable, amorfo, y un
polímero aniónico insolbule en agua que tiene un peso molecular
superior a 80.000 D y una temperatura de transición vítrea igual o
superior a 50ºC, el cual comprende:
(a) la disolución del compuesto
terapéuticamente activo en su forma cristalina y del polímero
aniónico en un disolvente orgánico;
(b) la puesta en contacto del producto del paso
(a) con una solución acuosa a un pH en el cual el polímero aniónico
y el compuesto terapéuticamente activo precipitan como una matriz
compuesto/polímero;
(c) lavado de la matriz compuesto/polímero;
(d) secado de la matriz compuesto/polímero;
y
(e) preparación de una formulación farmacéutica
que incorpora la matriz compuesto/polímero, lavada y secada, del
paso (d) anterior.
22. El método de la reivindicación 21, en donde
el compuesto terapéuticamente activo que se incorpora en la matriz
compuesto/polímero está predominantemente en forma amorfa.
23. El método de la reivindicación 22, en donde
el polímero aniónico se selecciona del grupo formado por el
Eudragit® E100, Eudragit® L100, Eudragit® L100-55 y
el Eudragit® S100.
24. Un método para la preparación de un complejo
insoluble en agua, de un compuesto estable, amorfo, y un polímero
aniónico insoluble en agua que tiene un peso molecular superior a
8.000 D y una temperatura de transición vítrea igual o superior a
50ºC, que comprende:
(a) la fusión conjunta del compuesto
terapéuticamente activo y el polímero aniónico; y
(b) enfriamiento de la mezcla resultante del
paso (a).
25. Un método para la preparación de una
formulación farmacéutica que comprende un complejo insoluble en agua
de un compuesto estable amorfo y un polímero aniónico insolbule en
agua que tiene un peso molecular superior a 80.000 D y una
temperatura de transición vítrea igual o superior a 50ºC, que
comprende:
(a) la disolución del compuesto
terapéuticamente activo y del polímero aniónico en un fluido
supercrítico;
(b) la eliminación del fluido supercrítico que
da como resultado la microprecipitación del compuesto
terapéuticamente activo en la matriz de polímero; y
(c) la preparación de una formulación
farmacéutica que incluye el producto del paso (b) anterior.
26. El método de la reivindicación 25, en donde
el fluido supercrítico empleado en el paso (a) se selecciona del
grupo formado por nitrógeno líquido y dióxido de carbono
líquido.
27. El método de la reivindicación 25, en donde
la eliminación del fluido supercrítico en el paso (b) tiene lugar
mediante evaporación.
28. Un complejo estable, insoluble en agua,
preparado mediante
(a) la disolución del compuesto de fórmula I
y un polímero aniónico insoluble en
agua, que tiene un peso molecular superior a 80.000 D y una
temperatura de transición vítrea igual o superior a 50ºC, en un
disolvente apropiado;
y
(b) la coprecipitación del compuesto I y el
polímero aniónico en forma de un complejo compuesto/polímero.
29. El complejo de la reivindicación 28, en
donde la precipitación en el paso (b) se efectúa mediante la puesta
en contacto de la solución del paso (a) con una solución acuosa a un
pH en el cual el polímero aniónico es escasamente soluble.
30. Un complejo insoluble en agua que comprende
un compuesto estable, amorfo, y un polímero aniónico insoluble en
agua que tiene un peso molecular superior a 80.000 D y una
temperatura de transición vítrea igual o superior a 50ºC.
31. El complejo de la reivindicación 30, en el
cual el compuesto amorfo es escasamente soluble en forma
cristalina.
32. Un complejo insoluble en agua que comprende
el compuesto de fórmula I
en forma estable, amorfa, y un
polímero aniónico insoluble en agua que tiene un peso molecular
superior a 80.000 D y una temperatura de transición vítrea igual o
superior a
50ºC.
33. Un método para la estabilización de un
compuesto amorfo que comprende la dispersión molecular del compuesto
en un polímero aniónico insoluble en el agua, que tiene un peso
molecular superior a 80.000 D y una temperatura de transición vítrea
igual o superior a 50ºC.
34. Un método para la conversión de un compuesto
cristalino escasamente soluble en una forma amorfa estable de dicho
compuesto, que comprende la dispersión molecular de dicho compuesto
en un polímero aniónico insoluble en agua, que tiene un peso
molecular superior a 80.000 D y una temperatura de transición vítrea
igual o superior a 50ºC.
35. Un compuesto terapéuticamente activo en
forma estable, amorfa, molecularmente dispersado en un polímero
aniónico insoluble en agua, que tiene un peso molecular superior a
80.000 D y una temperatura de transición vítrea igual o superior a
50ºC.
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