ES2414434T3 - Dispersiones sólidas amorfas de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida - Google Patents

Dispersiones sólidas amorfas de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida Download PDF

Info

Publication number
ES2414434T3
ES2414434T3 ES06802215T ES06802215T ES2414434T3 ES 2414434 T3 ES2414434 T3 ES 2414434T3 ES 06802215 T ES06802215 T ES 06802215T ES 06802215 T ES06802215 T ES 06802215T ES 2414434 T3 ES2414434 T3 ES 2414434T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
solid dispersion
prevention
dispersion according
treatment
indole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06802215T
Other languages
English (en)
Inventor
Irwin C. Jacobs
John D. Higgins
Micael Guillot
Nancy M. Franson
William L. Rocco
Khawla Abdullah Abu-Izza
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis US LLC
Original Assignee
Sanofi Aventis US LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37499538&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2414434(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis US LLC filed Critical Sanofi Aventis US LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2414434T3 publication Critical patent/ES2414434T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Una dispersión sólida que comprende 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida sustancialmente amorfa y un polímero estabilizante seleccionado del grupo que consiste en ftalato dehidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, y unpolimetacrilato, en la que sustancialmente amorfa significa que al menos 80% de la sustancia fármaco en ladispersión está en una forma amorfa.

Description

Dispersiones sólidas amorfas de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida
La presente invención se refiere a dispersiones sólidas amorfas de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida, un agente farmacológico que posee un alta afinidad por los receptores de benzodiazepina de tipo periférico.
Esta invención también se refiere a procesos para la preparación de estas dispersiones sólidas amorfas, a composiciones farmacéuticas que incluyen estas dispersiones, y a métodos para su uso para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con receptores de benzodiazepina de tipo periférico.
Antecedentes de la invención
La 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida, que tiene la estructura de fórmula (I):
posee una alta afinidad por los receptores de benzodiazepina de tipo periférico. La preparación, propiedades físicas y propiedades farmacológicas beneficiosas de la 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5b]indol-1-acetamida se describen, por ejemplo, en la patente de EEUU n.º 6.262.045 y, en particular, la patente de EEUU n.º 6.395.729.
El documento WO 2005/034999 A2 describe formas de dosificación oral que comprenden 7-cloro-N,N,5-trimetil-4oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida y un poloxámero.
La solubilidad limitada de la 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida cristalina, preparada según el ejemplo 1 de la patente de EEUU nº 6.395.729, en disoluciones acuosas y disolventes de formulaciones no acuosos presenta dificultades para la administración y la conservación de las formulaciones que contienen este compuesto. Los estudios preliminares realizados con formulaciones convencionales utilizando este sólido cristalino (como las formulaciones preparadas mediante procesos de granulación en húmedo o de mezcla en seco utilizando excipientes convencionales muy conocidos por los expertos en la técnica) han conducido a una absorción limitada del fármaco.
Los intentos para mejorar la solubilidad de la sustancia fármaco pura, tales como mediante la preparación y utilización de formas amorfas de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1acetamida, han producido una sustancia fármaco con limitada estabilidad física. Por ejemplo, esta sustancia fármaco cristalizó con el tiempo.
Ahora se ha descubierto que ciertos polímeros son útiles para preparar dispersiones de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida sólida amorfa que tienen significativas mejoras en la solubilidad frente a formulaciones convencionales, y también poseen significativas mejoras en la estabilidad física frente a la sustancia fármaco amorfa por sí sola. Se sabe que las dispersiones sólidas amorfas en polímeros de fármacos poco solubles mejoran, en general, la solubilidad de productos fármaco. Sin embargo, estas dispersiones, en general, son inestables a lo largo del tiempo. Las dispersiones amorfas de fármacos en polímeros tienden a convertirse en formas cristalinas con el tiempo, lo cual puede conducir a una dosificación inapropiada debido a diferencias en la biodisponibilidad y la solubilidad del material fármaco cristalino comparado con el material fármaco amorfo. Un experto en la técnica no puede predecir qué polímeros, si es que existen, serán útiles para preparar dispersiones amorfas estables para un producto fármaco concreto. La presente invención, sin embargo, proporciona estas dispersiones amorfas estables con mejor solubilidad.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona dispersiones sólidas que comprenden 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida sustancialmente amorfa y un polímero estabilizante seleccionado del grupo que consiste en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, succinato acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa, y un polimetacrilato, en las que sustancialmente amorfa significa que al menos 80% de la sustancia fármaco en la dispersión está en una forma amorfa.
La presente invención también proporciona procesos para preparar y composiciones que comprenden las dispersiones sólidas amorfas de la presente invención, y a métodos para su uso.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un difractograma de polvo de rayos X de una dispersion sólida amorfa de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa bajo condiciones estresantes y no estresantes.
La figura 2 es un difractograma de polvo de rayos X de una dispersion sólida amorfa de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida en acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa bajo condiciones estresantes y no estresantes.
La figura 3 es un difractograma de polvo de rayos X de una dispersion sólida amorfa de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida en acetato ftalato de celulosa bajo condiciones estresantes y no estresantes.
La figura 4 es un difractograma de polvo de rayos X de una dispersion sólida amorfa de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida en polimetacrilato polimérico, EUDRAGIT® L 100, bajo condiciones estresantes y no estresantes.
La figura 5 es un difractograma de polvo de rayos X de una dispersion sólida amorfa de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida en hidroxipropilcelulosa bajo condiciones estresantes y no estresantes.
La figura 6 es un difractograma de polvo de rayos X de una dispersion sólida amorfa de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo3-fenil-1,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida en polivinilpirrolidona bajo condiciones estresantes y no estresantes.
La figura 7 es un difractograma de polvo de rayos X de una dispersion sólida amorfa de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida en polivinilpirrolidina más ácido cítrico al 10% bajo condiciones estresantes y no estresantes.
La figura 8 es un difractograma de polvo de rayos X de una dispersion sólida amorfa de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida en copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo bajo condiciones estresantes y no estresantes.
La figura 9 es un difractograma de polvo de rayos X de una dispersion sólida amorfa de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
La figura 10 muestra los resultados del ensayo de disolución que muestra la velocidad de solubilidad/disolución de dispersiones sólidas amorfas de la invención, de dispersiones sólidas amorfas comparativas, y de la sustancia fármaco cristalina pura en laurilsulfato de sodio al 0,25% acuoso/tampón fosfato 0,01 M pH 7.
La figura 11 muestra los resultados del ensayo de disolución que compara la velocidad de solubilidad/disolución de una dispersión sólida amorfa de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa de la presente invención y sustancia fármaco cristalina pura en laurilsulfato de sodio al 0,25% acuoso/tampón fosfato 0,01 M pH 7.
Descripción detallada de la invención
Definiciones y Abreviaturas
Tal como se utilizaron anteriormente y se utilizan a lo largo de la descripción de la invención, se entenderá que las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
CAP
ftalato acetato de celulosa
CA
ácido cítrico
DCM
diclorometano
EtOH
etanol
HPC
hidroxipropilcelulosa
HPMCAS
acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa
HPMCP
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa
PVP
polivinilpirrolidona
Tal como se utilizaron anteriormente y se utilizan a lo largo de la descripción de la invención, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
La expresión "sustancia fármaco", tal como se utiliza en la presente, se refiere a 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida.
En general, la expresión "dispersión sólida" se refiere a un sistema en estado sólido que comprende al menos dos componentes, en el que un componente se dispersa a través del otro componente o componentes. La expresión "dispersión sólida amorfa", tal como se utiliza en la presente, se refiere a dispersiones sólidas estables que comprenden la sustancia fármaco amorfa y un polímero estabilizante. Una "sustancia fármaco amorfa" significa que la dispersión sólida amorfa que contiene la sustancia fármaco en una forma en estado sustancialmente sólido amorfo, que constituye al menos 80% de la sustancia fármaco en la dispersión, se encuentra en forma amorfa. Más preferiblemente, al menos 90%, y lo más preferible al menos 95% de la sustancia fármaco en la dispersión se encuentra en forma amorfa.
Un sólido que está en una forma en estado sólido "amorfo" significa que está en un estado no cristalino. Los sólidos amorfos en general poseen una disposición molecular de corto alcance de tipo cristalino, pero no la compactación molecular de orden de largo alcance encontrada en los sólidos cristalinos. La forma en estado sólido de un sólido, como la sustancia fármaco en la dispersión amorfa, puede determinarse mediante microscopía de luz polarizada, difracción de polvo de rayos X (XPRD), calorimetría de barrido diferencial (DSC), u otras técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica.
La cantidad de sustancia fármaco en las dispersiones amorfas de la presente invención varía de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 30% en peso con relación al polímero estabilizante. En una realización preferida, la cantidad de sustancia fármaco varía de aproximadamente 1% a aproximadamente 25%, más preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso con relación al polímero estabilizante.
La expresión "polímero estabilizante", tal como se utiliza en la presente, incluyendo las reivindicaciones, se refiere a cualquier ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (también conocido como HPMCP y/o ftalato de hipromelosa), acetato ftalato de celulosa (también conocido como CAP), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (también conocido como HPMCAS) y polimetacrilatos polímericos, como EUDRAGIT® L 100. También se entiende que la expresión significa mezclas de cualquiera de dos o más de los polímeros mencionados anteriormente. Los polímeros de la invención preferidos incluyen ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, y polimetacrilato polímerico.
En las dispersiones amorfas particularmente preferidas de la presente invención, la sustancia fármaco está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso con relación al polímero estabilizante, y el polímero estabilizante es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Las dispersones sólidas amorfas se preparan preferiblemente disolviendo la sustancia fármaco y el polímero estabilizante en un disolvente adecuado para formar una disolución de alimentación, y después secando por pulverización la disolución de alimentación para formar la dispersión sólida amorfa como un polvo. Un "disolvente adecuado", tal como se utiliza en la presente, es un disolvente o mezcla de disolventes en el que la sustancia fármaco y el polímero tienen la solubilidad adecuada, por ejemplo, una solubilidad mayor que aproximadamente 1 mg/ml. Se prefiere una mezcla de disolventes si la sustancia fármaco y el polímero estabilizante requieren diferentes disolventes para obtener la solubilidad deseada. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen diclorometano, cloroformo, etanol, metanol, 2-propanol, acetato de etilo, acetona, agua o sus mezclas. Un disolvente preferido es una mezcla de diclorometano y etanol.
El secado por pulverización es un proceso muy conocido por los expertos en la técnica para preparar dispersiones sólidas. En un proceso de secado por pulverización preferido de la presente invención, la dispersión amorfa se forma dispersando o disolviendo la sustancia fármaco y el polímero estabilizante en un disolvente adecuado para formar una disolución de alimentación, bombeando la disolución de alimentación a través de un atomizador hacia una cámara de secado, y retirando el disolvente para formar el polvo de la dispersión sólida amorfa en la cámara de secado. Una cámara de secado utiliza gases calientes, tales como aire forzado, nitrógeno, aire enriquecido con nitrógeno, o argón, para secar las partículas. La disolución de alimentación puede atomizarse mediante medios convencionales muy conocidos en la técnica, tales como boquillas de sonicación de dos fluidos y boquillas de no sonicación de dos fluidos.
Aunque las dispersiones amorfas de la presente invención se preparan preferiblemente utilizando técnicas de secado por pulverización convencionales, se entenderá que pueden formarse dispersiones sólidas amorfas apropiadas utilizando otras técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica, tales como extrusión 4 10
en estado fundido, liofilización, evaporación rotatoria, secado mediante tambor u otro proceso de eliminación del disolvente.
En otro aspecto de la invención, los excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en la técnica en general se combinan con el polvo de la dispersión sólida amorfa aislado para formar una composición farmacéutica. Estos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir una o más cargas; diluyentes, por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol, almidón pregelatinizado y similares; disgregantes, por ejemplo, almidón glicolato de sodio, crospovidona, croscarmelosa sodio y similares; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio y similares; edulcorantes, por ejemplo, sacarosa, sacarina y similares; agentes aromatizantes, por ejemplo, menta, salicilato de metilo, aroma de naranja y similares; colorantes; conservantes; tampones; y/u otros excipientes dependiendo de la forma de dosificación utilizada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen preferiblemente una cantidad terapéuticamente eficaz de la sustancia fármaco. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad de la sustancia fármaco presente en la dispersión amorfa o composición farmacéutica que se está administrando que es suficiente para evitar el desarrollo o aliviar hasta cierto grado uno o más síntomas de la enfermedad que se está tratando. De forma similar, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica se refiere a una cantidad de dicha composición que es suficiente para evitar el desarrollo o aliviar hasta cierto grado uno o más síntomas de la enfermedad que está tratando. Para determinar la cantidad eficaz o dosis, el médico encargado considera una serie de factores que incluyen, pero no se limitan a la especie de mamífero; su tamaño, edad y salud general; la enfermedad específica implicada; el grado de compromiso
o gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; la dispersión concreta que se está administrando; la vía de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran en general por vía oral a los pacientes que incluyen, pero no se limitan a mamíferos, por ejemplo, seres humanos, en forma, por ejemplo, de una cápsula de gelatina dura o blanda, un comprimido, un comprimido oblongo, píldoras, gránulos o una suspensión.
En otra realización, la presente invención se refiere a formas de dosificación que comprenden las composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Las formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a las seleccionadas del grupo que consiste en píldoras, cápsulas duras o blandas, comprimidos oblongos, comprimidos, gránulos y suspensiones. Cada dosificación debe contener la cantidad de sustancia fármaco calculada para producir el efecto terapéutico deseado. De forma típica, las composiciones farmacéuticas se administrarán en unidades de dosificación que contienen de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 2000 mg de la sustancia fármaco en peso de la composición, prefiriéndose un intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg.
Los expertos en la técnica también apreciarán que las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse con otros agentes terapéuticos y/o profilácticos y/o medicamentos que no sean médicalmente incompatibles con ellos.
Todos los componentes de las presentes composiciones deben ser farmacéuticamente aceptables. Tal como se utiliza en la presente, un componente "farmacéuticamente aceptable" es aquel que es adecuado para su utilización con seres humanos y/u otros animales sin efectos secundarios indebidos (tales como toxicidad, irritación y respuestas alérgicas) que se corresponde con un riesgo razonable de beneficio/riesgo.
La presente invención también se refiere al uso de las composiciones farmacéuticas de la invención en medicina.
La 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida es un ligando selectivo y potente del receptor de benzodiazepina periférico (PBR) y, como tal, puede utilizarse para la prevención o tratamiento de neuropatías periféricas de diferentes tipos, tales como neuropatías isquémicas o relacionadas con traumatismos, neuropatías infecciosas, relacionadas con el alcohol, relacionadas con fármacos o genéticas, así como trastornos motoneurales, tales como amiotrofias espinales y esclerosis lateral amiotrófica.
La 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida también puede utilizarse para la prevención o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central, de tipo agudo como accidentes cerebrovasculares y traumatismos craneales y medulares, o de tipo crónico como enfermedades autoinmunológicas (esclerosis múltiple), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades de las cuales se espera que la administración de factores neurotróficos tenga un efecto terapéutico.
La 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida también puede utilizarse para la prevención o el tratamiento de la insuficiencia renal aguda o crónica, glomerulonefritis, nefropatía diabética; para el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos cardíacos como insuficiencia cardíaca crónica, isquemia e insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, isquemia de las extremidades inferiores, vasospasmo coronario, angina de pecho, trastornos patológicos asociados con las válvulas cardíacas, enfermedades cardíacas inflamatorias, efectos secundarios debidos a medicamentos cardiotóxicos, o los efectos posteriores de la cirugía
cardíaca, aterosclerosis y sus complicaciones tromboembólicas, reestenosis, rechazo de injertos, trastornos ligados a la proliferación o migración incorrecta de los miocitos lisos.
La 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida ha demostrado una actividad farmacológica en modelos animales de artritis reumatoide mediante la modulación de la respuesta inmunológica y, por tanto, también es útil para la prevención o tratamiento de la artritis reumatoide.
Los datos de la bibliografía indican que el receptor de benzodiazepina de tipo periférico puede desempeñar un papel fundamental en la regulación de la proliferación celular y los procesos de cancerización. En general, y en comparación con tejidos normales, se observa una mayor densidad de receptores de benzodiazepina de tipo periférico en diversos tipos de tumores y cánceres. Por tanto, la 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4Hpiridazino[4,5-b]indol-1-acetamida también puede utilizarse para la prevención o el tratamiento de tumores y cánceres.
Los receptores de benzodiazepina de tipo periférico también están presentes en la piel y, en virtud de éstos, la 7cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida puede utilizarse para la profilaxis
o el tratamiento de estreses cutáneos. Se entiende que la expresión "estrés cutáneo" significa las diversas situaciones que pueden provocar daño, en particular en la epidermis, independientemente del agente que cause este estrés. Este agente puede estar dentro y/o fuera del cuerpo, tal como un agente químico o de radicales libres, o en otra parte del exterior, tal como la radicación ultravioleta.
La presente invención, por tanto, se refiere a un método para tratar y/o prevenir enfermedades relacionadas con los receptores de benzodiazepina de tipo periférico, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente eficaz de una dispersión amorfa de la presente invención, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la presente invención.
En una realización, la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente eficaz de una dispersión amorfa de la presente invención, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la presente invención.
Otra realización de la presente invención es un método para tratar o prevenir la neuropatía, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente eficaz de una dispersión amorfa de la presente invención, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la presente invención.
En otra realización, la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir el cáncer o tumores, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente eficaz de una dispersión amorfa de la presente invención, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la presente invención.
Otra realización de la presente invención es un método para tratar o prevenir los estreses cutáneos, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente eficaz de una dispersión amorfa de la presente invención, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la presente invención.
Una realización preferida de la invención es un método para tratar o prevenir la artritis reumatoide, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente eficaz de una dispersión amorfa de la presente invención, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la presente invención.
Otra realización preferida de la invención es un método para tratar o prevenir una enfermedad cardíaca o un trastorno cardíaco, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente eficaz de una dispersión amorfa de la presente invención, o una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la presente invención.
Una cuestión de la presente invención es el uso de una dispersión sólida amorfa de la presente invención en la fabricación de productos medicinales para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los receptores de benzodiazepina de tipo periférico, tales como enfermedades neurodegenerativas, neuropatías, cáncer o tumores, estreses cutáneos, enfermedades cardíacas o trastarnos cardíacos, o artitis reumatoide.
Los siguientes ejemplos ilustrarán más a fondo la invención, sin limitarla a éstos.
Ejemplo 1
Preparación de una dispersión amorfa de sustancia fármaco al 20% en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa Se añadieron 3,2 gramos de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, disponible en el mercado como HP-55, Shin-Etsu Chemical. Co. Ltd., Tokio, Japón) y 0,8 g de la sustancia fármaco (que puede prepararse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la patente de EEUU nº 6.395.729) a una mezcla de 72 ml de diclorometano (DCM) y 72 ml de etanol (EtOH). La disolución de alimentación transparente resultante se
5 bombeó a través de un atomizador ultrasónico (disponible en el mercado en Sonotek, haciéndolo funcionar a una frecuencia de 60 Hz en el modo de pulverización superior con una temperatura de entrada del gas 20 ºC y una temperatura de salida del gas de 18 ºC) hacia una cámara de secado utilizando una bomba de jeringa Harvard con una velocidad de alimentación de 2,2 ml/min. El disolvente se eliminó para proporcionar una dispersión sólida amorfa.
10 Ejemplos 2 a 4
Las dispersiones sólidas amorfas de los ejemplos 2, 3 y 4 se prepararon fundamentalmente según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, anterior, utilizando los parámetros listados en la tabla 1.
Tabla 1: Dispersiones amorfas
Ej. nº
Cantidad de sustancia fármaco Tipo de polímero Cantidad de polímero Sistema disolvente Temp. de entrada Temp. de salida Velocidad de alimentación
(g) (g) (°C) (°C) (ml/min)
2
0,8 acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS, Shin-Etsu Chemical. Co. Ltd., Tokio, Japón) 3,2 72 ml de DCM y 72 ml de EtOH 20 18 2,25
3
0,8 acetato ftalato de celulosa (CAP, Eastman Chemical, Kingsport, Tenn.) 3,2 72 ml de DCM y 72 ml de EtOH 20 18 2,25
4
0,8 polimetacrilato polimérico (disponible en el mercado como EUDRAGIT® L 100, Degussa, Alemania) 3,2 72 ml de DCM y 72 ml de EtOH 20 18 2,25
15 Ejemplos comparativos 5 a 8
Las dispersiones sólidas amorfas de los ejemplos comparativos 5, 6, 7 y 8 se prepararon fundamentalmente según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, anterior, utilizando los parámetros listados en la tabla 2. Tabla 2: Dispersiones amorfas comparativas
Ej. comp. nº
Cantidad de sustancia fármaco (g) Tipo de polímero Cantidad de polímero Sistema disolvente Temp. de entrada Temp. de salida Velocidad de alimentación
(g) (°C) (°C) (ml/min)
5
0,8 hidroxipropilcelulosa (HPC, Klucel® EF, Hercules Incorporated, Wilmington, Del., EEUU) 3,2 72 ml de DCM y 72 ml de EtOH 20 18 2,25
6
0,8 polivinilpirrolidona (PVP, disponible en el mercado como Plasdone® K-25, International Specialty Products, Technologies, Wayne, NJ) 3,2 72 ml de DCM y 72 ml de EtOH 20 18 2,25
7
0,8 polivinilpirrolidona (disponible en el mercado como Plasdone® K25) más ácido cítrico al 10% 3,2 72 ml de DCM y 72 ml de EtOH 20 18 2,25
8
0,8 copolímero de polivinilpirrolidonaacetato de vinilo (PVPVA, 3,2 72 ml de DCMy72 20 18 2,25
Ej. comp. nº
Cantidad de sustancia fármaco (g) Tipo de polímero Cantidad de polímero Sistema disolvente Temp. de entrada Temp. de salida Velocidad de alimentación
(g)
(°C) (°C) (ml/min)
disponible en el mercado como Kollidon® VA 64, BASF, Alemania) ml de EtOH
Ejemplo 9
Sustancia fármaco amorfa al 20% dispersada en HPMCP
Se añadieron ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (aproximadamente 400 g) y la sustancia fármaco (aproximadamente 100 g) a una mezcla de diclorometano (aproximadamente 3,56 l) y etanol (aproximadamente 3,55 l). La disolución de alimentación transparente resultante se bombeó a través de un atomizador de boquilla de dos fluidos con una temperatura de entrada del gas de 44 ºC y una temperatura de salida del gas de 25 ºC y hacia una cámara de secado con una velocidad de alimentación de aproximadamente 35 g/min. El disolvente se retiró para proporcionar aproximadamente 500 g de la dispersión amorfa, en la que la composición del producto era de 20% de sustancia fármaco/80% de HPMCP (HP-55).
Datos experimentales
Difractometría de polvo de rayos X (XRPD) (figuras 1 a 9)
Los patrones de XRPD de los ejemplos 1 a 4 y 9 (figuras 1 a 4 y 9, respectivamente) y los ejemplos comparativos 5 a 8 (figuras 5 a 8, respectivamente) se obtuvieron con un difractrómetro de polvo de rayos X Bruker D8® ADVANCE utilizando radiación K-alfa de cobre. El instrumento se equipó con un sistema óptico de haces paralelos, y el voltaje y amperaje del tubo se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las muestras se barrieron a una velocidad de 0,1 grados/minuto o 1,0 grados/minuto en ángulo 2-teta.
Los patrones de XRPD iniciales (no estresados) obtenidos para los ejemplos 1 a 4 y 9, y los ejemplos comparativos 5 a 8 indican todos que la sustancia fármaco está sustancialmente en forma amorfa.
Estudios de estabilidad (figuras 1 a 8)
Las estabilidades de los ejemplos 1 a 4, y de los ejemplos comparativos 5 a 8 se determinaron después de la conservación de las muestras a 40 ºC/humedad relativa al 15% durante tres meses. Otras muestras también se conservaron en una cámara de alta humedad a 40 ºC/humedad relativa al 75% durante tres meses. Se utilizó una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio para generar la humedad deseada para la cámara de alta humedad. Las dispersiones sólidas amorfas se introdujeron en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0, después se colocaron en botellas de polietileno de alta densidad, que se colocaron en la cámara a 40 ºC.
Las figuras 1 a 8 muestran los patrones de XRPD para los ejemplos obtenidos inicialmente, después de 3 meses a 40 ºC/humedad relativa al 15%, y después de 3 meses a 40 ºC/humedad relativa al 75%. Estos patrones indican que los ejemplos 1 a 4 (figuras 1 a 4), de forma impredecible, permanecieron estables (es decir, no cristalizaron de forma apreciable) incluso bajo condiciones estresantes, mientras que los ejemplos comparativos 5 a 8 comenzaron a cristalizar bajo condiciones estresantes, como se muestra en los patrones de XRPD de las figuras 5 a 8.
Estudio de disolución (figuras 10 y 11)
La sustancia fármaco cristalina pura utilizada en los siguientes estudios de disolución se preparó disolviendo la 7cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida en N-metil-2-pirrolidinona (NMP) caliente, añadiendo etanol para formar un precipitado, y aislando el sólido.
Los ensayos de disolución de los ejemplos 1 a 4, y los ejemplos comparativos 5 a 8, y la sustancia fármaco cristalina pura se realizaron con un baño de ensayo de disolución del fármaco de tipo paleta (disponible en Distek Inc.) a 75 rpm, y un espectrofotómetro de UV HP 8453 a una longitud de onda de 320 nm. Se usaron los siguientes parámetros: la concentración de sustancia fármaco era 20 mg/500 ml de medio, en el que el medio era laurilsulfato de sodio al 0,25% en agua/tampón fosfato 0,01 M pH 7; la temperatura era 37 ºC; y el intervalo de tiempo de toma de muestras era 10 minutos. Se utilizaron dos recipientes para cada muestra.
Los resultados del ensayo de disolución, que se muestran en la figura 10, indican que las dispersiones sólidas amorfas de la presente invención tienen unas velocidades de disolución significativamente mayores, comparadas con la sustancia fármaco cristalina pura y los ejemplos comparativos 5 a 8.
Los estudios de disolución se repitieron para el ejemplo 9 utilizando fundamentalmente el mismo procedimiento que se describe para los estudios de disolución de los ejemplos 1 a 4 y los ejemplos comparativos 5 a 8. La dispersión sólida amorfa del ejemplo 9 muestra un marcado aumento en la velocidad de disolución comparada con la sustancia fármaco cristalina pura. Los resultados de este experimento se muestran en la figura 11.
Estudio de biodisponibilidad
Se realizó el siguiente estudio para determinar la biodisponibilidad de una formulación de dispersión sólida según la presente invención, con relación a una formulación convencional bajo condiciones en ayunas.
Se prepararon una formulación convencional y una dispersión sólida de la presente invención como sigue:
Formulación convencional
Material
Cantidad (mg/cápsula)
Sustancia fármaco activa (micronizada)
20
Polisorbato 80
2,00
Celulosa microcristalina
125
Almidón pregelatinizado
249
Croscarmelosa sodio
2,00
Estearato de magnesio
2,00
10 Esta formulación convencional se utilizó como material de referencia y se fabricó utilizando un proceso de granulación en húmedo convencional y se introdujo en una cápsula de gelatina dura de tamaño 0.
Dispersión sólida
Material
Cantidad (mg/cápsula)
Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa
100
Sustancia fármaco activa
25
La dispersión sólida se preparó según el ejemplo 9, anterior, y se introdujo en una cápsula de gelatina dura de tamaño 0.
15 Se administraron 100 mg de la sustancia fármaco activa en una única dosis oral de la formulación convencional (n=7) o la dispersión sólida (n=8) a seres humanos, y se recogieron muestras de sangre a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36 y 48 horas. Las muestras se analizaron mediante LC/MS (cromatografía líquida/espectrometría de masas).
Los resultados se indican en la tabla 3. La Cmax (concentración sanguínea máxima) y el AUC (área bajo la
20 concentración frente al tiempo en el diagrama) eran significativamente mayores para las dispersiones sólidas, cuando se comparan con la formulación convencional control, indicando, con ello, la mejor biodisponibilidad de las dispersiones amorfas de la presente invención.
Tabla 3: Resultados del estudio de biodisponibilidad: niveles séricos sanguíneos en seres humanos después de la
administración oral Ejemplo 10
Parámetro
Media (DE)
Cápsula de referencia (n = 7) Sólido disp. (n = 8)
Cmax
38,5 340
(ng/ml)
(18,4) (144)
tmax
6 2,5
(h)*
(3,0, 36) (1,5, 4)
AUC0-24
500 2660
(ng.h/ml)
(217) (1270)
Pueden producirse comprimidos y cápsulas que contienen las composiciones farmacéuticas de la presente invención que tienen la siguiente composición de una manera convencional:
mg por comprimido o cápsula
Dispersión preparada según el ejemplo 9
300
Celulosa microcristalina
80
Almidón glicolato de sodio
16
Estearato de magnesio
4
Peso total del comprimido o cápsula
400

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Una dispersión sólida que comprende 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1acetamida sustancialmente amorfa y un polímero estabilizante seleccionado del grupo que consiste en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, y un polimetacrilato, en la que sustancialmente amorfa significa que al menos 80% de la sustancia fármaco en la dispersión está en una forma amorfa.
  2. 2.- La dispersión sólida según la reivindicación 1, en la que dicho polímero estabilizante es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
  3. 3.- La dispersión sólida según la reivindicación 1, en la que dicho polímero estabilizante es acetato ftalato de celulosa.
  4. 4.- La dispersión sólida según la reivindicación 1, en la que dicho polímero estabilizante es un polimetracrilato.
  5. 5.- La dispersión sólida según la reivindicación 1, en la que la 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4Hpiridazino[4,5-b]indol-1-acetamida está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 30% en peso con relación al peso del polímero estabilizante.
  6. 6.- La dispersión sólida según la reivindicación 5, en la que la 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4Hpiridazino[4,5-b]indol-1-acetamida está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% en peso con relación al peso del polímero estabilizante.
  7. 7.- La dispersión sólida según la reivindicación 6, en la que la 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4Hpiridazino[4,5-b]indol-1-acetamida está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso con relación al peso del polímero estabilizante.
  8. 8.-La dispersión sólida según la reivindicación 7, en la que el polímero estabilizante es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
  9. 9.- La dispersión sólida según la reivindicación 1, en la que al menos 90% de la 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida está en forma amorfa.
  10. 10.- La dispersión sólida según la reivindicación 9, en la que al menos 95% de la 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida está en forma amorfa.
  11. 11.- Una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida según la reivindicación 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  12. 12.- Una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida según la reivindicación 8, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  13. 13.- Una dispersión sólida según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad neurodegenerativa.
  14. 14.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad neurodegenerativa.
  15. 15.- Una dispersión sólida según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o la prevención de la neuropatía.
  16. 16.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento o la prevención de la neuropatía.
  17. 17.- Una dispersión sólida según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o la prevención de cánceres o tumores.
  18. 18.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento o la prevención de cánceres o tumores.
  19. 19.- Una dispersión sólida según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o la prevención de un estrés cutáneo.
  20. 20.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento o la prevención de un estrés cutáneo.
  21. 21.- Una dispersión sólida según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o la prevención de la artritis reumatoide.
  22. 22.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento o la prevención de la artritis reumatoide.
  23. 23.- Una dispersión sólida según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad cardíaca o un trastorno cardíaco.
    5 24.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad cardíaca o un trastorno cardíaco.
  24. 25.- Un proceso para preparar la dispersión sólida según la reivindicación 1 que comprende las etapas de:
    a) disolver 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida y un polímero estabilizante en un disolvente adecuado para formar una disolución de alimentación, en el que dicho polímero 10 estabilizante se selecciona del grupo que consiste en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, y un polimetacrilato
    b) bombear la disolución de alimentación a través de un atomizador; y
    c) eliminar el disolvente para formar la dispersión sólida.
  25. 26.- El proceso según la reivindicación 25, en el que el disolvente adecuado es uno o más disolventes seleccionados 15 del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, etanol, metanol, 2-propanol, acetato de etilo, acetona, y agua.
  26. 27.- El proceso según la reivindicación 25, en el que el polímero estabilizante es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y el disolvente adecuado es una mezcla 50:50 en volumen de diclorometano y etanol.
ES06802215T 2005-08-29 2006-08-24 Dispersiones sólidas amorfas de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida Active ES2414434T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71215005P 2005-08-29 2005-08-29
US712150P 2005-08-29
PCT/US2006/033022 WO2007027494A2 (en) 2005-08-29 2006-08-24 Morphous solid dispersions of 7-chloro-n,n, 5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3, 5,-dihydro-4h-pyridazino [4, 5-b] indole-1-acetamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2414434T3 true ES2414434T3 (es) 2013-07-19

Family

ID=37499538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06802215T Active ES2414434T3 (es) 2005-08-29 2006-08-24 Dispersiones sólidas amorfas de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7713548B2 (es)
EP (1) EP1926476B1 (es)
JP (1) JP5026426B2 (es)
KR (1) KR20080061354A (es)
CN (1) CN101272767B (es)
AR (1) AR055615A1 (es)
AU (1) AU2006285111B8 (es)
BR (1) BRPI0615609A2 (es)
CA (1) CA2619438A1 (es)
CR (1) CR9750A (es)
DK (1) DK1926476T3 (es)
EA (1) EA015715B1 (es)
EC (1) ECSP088203A (es)
ES (1) ES2414434T3 (es)
HK (1) HK1124785A1 (es)
HN (1) HN2008000360A (es)
HR (1) HRP20130533T1 (es)
IL (1) IL189587A (es)
MA (1) MA29783B1 (es)
ME (1) ME01560B (es)
NO (1) NO20081364L (es)
NZ (1) NZ566313A (es)
PL (1) PL1926476T3 (es)
PT (1) PT1926476E (es)
RS (1) RS52914B (es)
SI (1) SI1926476T1 (es)
TN (1) TNSN08069A1 (es)
TW (1) TWI398250B (es)
UA (1) UA93517C2 (es)
WO (1) WO2007027494A2 (es)
ZA (1) ZA200801893B (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3091011T3 (pl) 2006-04-07 2018-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
CN101702878B (zh) * 2007-05-11 2012-11-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 可溶性差的药物的药物组合物
WO2009114601A2 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lenalidomide
WO2010021905A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Sanofi-Aventis U.S. Llc Process for preparing polymorph of 7-chloro-n, n,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydr0-4h-pyridazin0[4,5-b]indole-1-acetamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
ES2845449T3 (es) * 2010-03-25 2021-07-26 Vertex Pharma Dispersión sólida de forma amorfa de (R)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5il)-ciclopropanocarboxamida
WO2013132457A2 (en) 2012-03-07 2013-09-12 National Institute Of Pharmaceutical Education And Research (Niper) Nanocrystalline solid dispersion compositions and process of preparation thereof
KR101986683B1 (ko) * 2012-12-13 2019-06-10 한미약품 주식회사 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체
EP3039599A4 (en) * 2013-08-30 2017-04-19 Hewlett-Packard Enterprise Development LP Comparing real-time movements to pattern profile background
WO2015141662A1 (ja) 2014-03-18 2015-09-24 武田薬品工業株式会社 固体分散体
RS57476B9 (sr) 2014-04-15 2021-10-29 Vertex Pharma Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze
IL300209A (en) 2016-02-29 2023-03-01 Hoffmann La Roche Dosage preparations containing Bruton's tyrosine kinase inhibitor
UA127413C2 (uk) * 2017-07-04 2023-08-16 Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд. Фармацевтична композиція та спосіб її отримання

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5091381A (en) * 1991-04-12 1992-02-25 Biomeasure, Inc. 2H-1,3,4-benzotriazepin-2-ones
TW487582B (en) * 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
FR2766823B1 (fr) 1997-07-30 1999-10-08 Synthelabo Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0901786B1 (en) * 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
AUPP278498A0 (en) * 1998-04-03 1998-04-30 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Peripheral benzodiazepine receptor binding agents
FR2788696B1 (fr) * 1999-01-26 2004-03-05 Synthelabo Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central
EP1027885B1 (en) 1999-02-09 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Basic drug compositions with enhanced bioavailability
DE60039379D1 (de) 1999-02-10 2008-08-21 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste Dispersionen
ATE404178T1 (de) * 1999-02-10 2008-08-15 Pfizer Prod Inc Vorrichtung mit matrixgesteuerter wirkstofffreisetzung
EP1120109A3 (en) * 2000-01-24 2002-07-10 Pfizer Products Inc. Rapidly disintegrating and fast dissolving solid dosage form
FR2829939B3 (fr) * 2001-09-21 2003-11-28 Sanofi Synthelabo Utilisation du 7-chloro-n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5- dihydro-4h-pyridazino(4,5-b)indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines au traitement de la polyarthrite rhumatoide
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
WO2005034999A2 (en) * 2003-10-10 2005-04-21 Bvm Holding Co. Composition comprising association complex of a pharmaceutical and a poloxamer

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0615609A2 (pt) 2011-05-24
HK1124785A1 (es) 2009-07-24
AU2006285111A1 (en) 2007-03-08
CN101272767B (zh) 2012-08-29
TWI398250B (zh) 2013-06-11
CN101272767A (zh) 2008-09-24
PT1926476E (pt) 2013-07-10
DK1926476T3 (da) 2013-07-01
UA93517C2 (en) 2011-02-25
RS52914B (en) 2014-02-28
EA200800713A1 (ru) 2008-10-30
US7713548B2 (en) 2010-05-11
KR20080061354A (ko) 2008-07-02
IL189587A0 (en) 2008-08-07
EP1926476A2 (en) 2008-06-04
JP2009506114A (ja) 2009-02-12
SI1926476T1 (sl) 2013-07-31
EA015715B1 (ru) 2011-10-31
US20080160080A1 (en) 2008-07-03
AU2006285111B8 (en) 2012-05-17
HN2008000360A (es) 2011-05-31
HRP20130533T1 (en) 2013-07-31
PL1926476T3 (pl) 2013-08-30
JP5026426B2 (ja) 2012-09-12
NZ566313A (en) 2011-04-29
IL189587A (en) 2012-12-31
CR9750A (es) 2008-06-18
ECSP088203A (es) 2008-06-30
MA29783B1 (fr) 2008-09-01
TW200727902A (en) 2007-08-01
ME01560B (me) 2014-04-20
TNSN08069A1 (en) 2009-07-14
WO2007027494A2 (en) 2007-03-08
ZA200801893B (en) 2009-08-26
NO20081364L (no) 2008-04-03
WO2007027494A3 (en) 2007-08-02
AU2006285111B2 (en) 2012-04-26
CA2619438A1 (en) 2007-03-08
EP1926476B1 (en) 2013-04-10
AR055615A1 (es) 2007-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2414434T3 (es) Dispersiones sólidas amorfas de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida
JP6192244B2 (ja) 改良されたバイオアベイラビリティを有する薬学的組成物
ES2552386T3 (es) Composiciones de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico y usos de las mismas
WO2016155655A1 (zh) Parp抑制剂固体药物剂型及其应用
ES2204517T3 (es) Composiciones de capsula farmaceutica que contienen loratadina y pseudoefedrina.
US20220056012A1 (en) Amorphous form of a malt1 inhibitor and formulations thereof
ES2881883T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden derivado de fenilaminopirimidina
JP2010511674A (ja) 抗ｈｉｖ化合物の臭化水素酸塩
US20200061058A1 (en) Pharmaceutical formulation containing tadalafil
JP6400121B2 (ja) 医療用のピルリンドールエナンチオマーの薬学的に許容可能な塩
BRPI0712346A2 (pt) processo para preparar formulações de tmc125 secas por atomização
US20200155485A1 (en) New oral formulations of belinostat
MX2008002988A (es) Dispersiones solidas amorfas de 7-cloro-n,n,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4h-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida
EA039150B1 (ru) Новые пероральные составы на основе белиностата
WO2009140479A1 (en) Amorphous solid dispersions
TW202408525A (zh) 包含帽依賴性核酸內切酶抑制劑的藥物組合物
WO2021226166A1 (en) Prodrug of itraconazole and use thereof
TW202019416A (zh) 乙內醯脲衍生物的固體分散體