MXPA99008648A - Complejos estables de compuestos poco solubles - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:Se describen complejos estables insolubles en agua, de compuestos escasamente solubles, molecularmente dispersados en polímeros iónicos insolubles en agua. Los polímeros cónicos insolubles de utilidad tienen un peso molecular superior a 80.000 D y una temperatura de transición vítrea igual o superior a 50§C. Los compuestos se microprecipitan en los polímeros iónicos en forma amorfa. Las complejos de acuerdo con la presente invención aumentan significativamente la biodisponibilidad de compuestos terapéuticamente activos de escasa solubilidad.

Description

COMPLEJOS ESTABLES DE COMPUESTOS POCO SOLUBLES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen un complejo estable, insoluble en agua, que comprende un compuesto amorfo terapéuticamente activo (p. ej . un fármaco) dispersado en un polímero iónico. Los complejos de acuerdo con la presente invención, proporcionan aumentos significativos de la biodisponibilidad de compuestos terapuéticamente activos, escasamente solubles.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La biodisponibilidad de un compuesto terapéuticamente activo está generalmente afectada por (i) la solubilidad/velocidad de disolución del compuesto, y (ii) la relación coeficiente/permeabilidad del compuesto a través de la membrana gastrointestinal del sujeto. La causa principal de una pobre biodisponibilidad de un compuesto terapéuticamente activo es la pobre solubilidad/velocidad de disolución de dicho compuesto. Una pobre biodisponibilidad va a menudo acompañada también EF.: 31201 de indeseables altas tasas de variabilidad del paciente y de impredecibles efectos dosis/terapia, debido a la errática absorción del compuesto terapéuticamente activo (p. ej . un fármaco) por el paciente. Se han empleado varias técnicas para aumentar la biodisponibilidad de los compuestos terapéuticamente activos de escasa solubilidad. Estas técnicas están resumidas a continuación. 1. Reducción del tamaño de las partículas: un compuesto terapéuticamente activo de pobre solubilidad se muele mecánicamente a menudo para reducir el tamaño de partícula del compuesto y con ello aumentar el área de la superficie. Ver Lach an y col., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy ("Teoría y Práctica de la Farmacia Industrial") , capítulo 2, página 45 (1986) . La reducción del tamaño de partícula en partículas de un tamaño de mieras, puede lograrse empleando un molino de chorro. El tamaño de partícula media obtenida mediante el molino de chorro es típicamente del orden de 1-10 µm. De forma similar, el molido en húmedo de un compuesto terapéuticamente activo en presencia de coloides protectores o polímeros, proporciona típicamente unos tamaños de partículas del compuesto del orden de aproximadamente 300-800 nm. De acuerdo con esta técnica, un compuesto terapéuticamente activo y un polímero se dispersan en agua y se muelen con ayuda de medios de molienda tales como perlas diminutas (0.2-0.5 mm) . Ver la patente U.S. No. 5.494.683. Sin embargo, la reducción del tamaño de las partículas, puede aumentar solamente la velocidad de disolución del compuesto terapéuticamente activo, pero no la cantidad total del compuesto en solución en equilibrio. 2. Dispersión del sólido 2.1 Método de fusión: De acuerdo con esta técnica, un compuesto terapéuticamente activo se dispersa en un polímero no iónico para formar una dispersión sólida. Típicamente, el polímero no iónico (p. ej . Pluronic® y polietilenglicol) se funde a una temperatura por encima de su punto de fusión y el compuesto terapéuticamente activo se disuelve con agitación, en el polímero fundido. Ver patente U.S. No. 5.281.420. La masa fundida resultante se enfría a temperatura ambiente. Como resultado de este proceso, el compuesto terapéuticamente activo se funde en el interior del polímero, y al enfriar, precipita en forma amorfa. La forma amorfa del compuesto tiene generalmente una velocidad de disolución más rápida que la forma cristalina inicial del compuesto. Así pues, convirtiendo el compuesto en su forma amorfa, este procedimiento aumenta la biodisponibilidad. Sin embargo, debido a la mayor solubilidad acuosa y al bajo punto de fusión de los polímeros no iónicos, la forma amorfa del compuesto terapéuticamente activo, no puede mantener su estabilidad y eventualmente se reconvierte en la forma cristalina después de una exposición a una humedad alta y temperaturas elevadas que a menudo se encuentran durante un largo período de almacenamiento. Ver Yoshioka y col., J. Pharm. Sci. 8_3: 1700-1705 (1994). Por lo tanto, esta técnica no es adecuada para la mayor parte de formas de dosificación de compuestos terapéuticamente activos, y ciertamente no lo es para aquéllos compuestos terapéuticamente activos que tienen una pobre solubilidad. 2.2 Coprecipitación: En otro método existente para aumentar la biodisponibilidad de un compuesto terapéuticamente activo escasamente soluble, el compuesto y un polímero hidrofílico no iónico, como p. ej . la polivinilpirrolidona, se disuelven en un disolvente orgánico. El disolvente se elimina por evaporación durante la cual el compuesto terapéuticamente activo precipita en el interior de la matriz del polímero hidrofílico. Ver, H.G. Britain, Physical Characterization of Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences ("Caracterización Física de Sólidos Farmacéuticos, Fármacos y Ciencia Farmacéutica"), vol. 70 (Marcel Dekker, Inc., N. Y., 1995). Debido a la naturaleza higroscópica y a la solubilidad acuosa del polímero, este tipo de polímero no protege la forma amorfa del compuesto terapéuticamente activo del calor y la humedad. Así pues, el compuesto terapéuticamente activo de la matriz del polímero hidrofílico no permanece en forma amorfa y eventualmente se convierte en una forma cristalina durante el almacenamiento. Por lo tanto, este método tampoco es práctico para aumentar la biodisponibilidad de los compuestos terapéuticamente activos escasamente solubles 3. Sistema autoemulsionante de suministro del fármaco (SEDDS) : En este sistema, un compuesto terapéuticamente activo se disuelve en una mezcla de un aceite adecuado y un emulsionante. La formulación lípida resultante, después de una exposición a los fluidos gastrointestinales, forma una emulsión muy fina o icroemulsión. Debido a la alta área de la superficie de los glóbulos de aceite, se aumenta significativamente la biodisponibilidad de un compuesto terapéuticamente activo escasamente soluble, disuelto en dicho aceite. Ver P.P.

Constantinides, Pharm. Res. 12 (11) : 1561-1572 (1995) . La condición clave para el empleo de este sistema es que el compuesto terapéuticamente activo debe ser soluble en aceite, y una vez disuelto en aceite, debe permanecer en forma estable en la solución. SEDDS no es por lo tanto una alternativa útil para la mayor parte de compuestos terapéuticamente activos debido a la limitada solubilidad y a la insatisfactoria estabilidad de estos compuestos en una solución basada en un aceite. Hemos descubierto sorprendentemente que cuando un compuesto terapéuticamente activo escasamente soluble {típicamente en forma cristalina) se dispersa molecularmente en un polímero iónico insoluble en agua, que tiene un peso molecular mayor de aproximadamente 80.000 D y una temperatura de transición vitrea igual o mayor que aproximadamente 50°C y la estabilidad física del compuesto (ahora en forma amorfa) se mantiene durante largos períodos de tiempo incluso en condiciones de almacenamiento con una alta humedad y temperatura. Debido al alto peso molecular y a la alta temperatura de transición vitrea del polímero iónico, así como también a su relativa insolubilidad en agua, el polímero iónico inmoviliza el compuesto terapéuticamente activo en su forma amorfa proporcionando con ello una excelente estabilidad del compuesto, superior a la que adquiere mediante los métodos habitualmente disponibles. Además, debido al aumento de solubilidad del compuesto en el complejo compuesto/polímero, la biodisponibilidad del compuesto terapéuticamente activo, aumenta también significativamente. Este método es por lo tanto particularmente útil para aumentar la biodisponibilidad de los compuestos terapéuticamente activos escasamente solubles .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un complejo estable, insoluble en agua, compuesto de una macromolécula portadora que es un polímero iónico insoluble en agua que tiene un peso molecular mayor de aproximadamente 80.000 D y una temperatura de transición vitrea igual o mayor de aproximadamente 50°C, y un compuesto terapéuticamente activo amorfo, en donde el compuesto terapéuticamente activo se incorpora o dispersa en el polímero iónico en una forma amorfa estable para proporcionar un complejo compuesto/polímero. Otro aspecto de esta invención es el complejo compuesto/polímero insoluble en agua. El complejo de la invención está formado por la microprecipitación del compuesto terapéuticamente activo en el portador iónico. El complejo compuesto/polímero de la invención puede estar en forma de un sólido (p. ej . una pasta, granulos, un polvo) que puede envasarse en cápsulas o prensado en comprimidos. La forma en polvo del complejo puede también pulverizarse o micronizarse suficientemente para forma suspensiones líquidas estables o dispersiones semisólidas. El complejo de la invención puede esterilizarse, como p. ej . por radiación gamma o irradiación con un haz de electrones, antes de la administración in vivo para aplicaciones parenterales. Esta invención se refiere a un complejo estable, insoluble en agua, compuesto de un polímero portador iónico insoluble en agua que tiene un peso molecular mayor de aproximadamente 80.000 D y una temperatura de transición vitrea igual o mayor de aproximadamente 50°C, y un compuesto terapéuticamente activo, en forma amorfa estable. Esta invención se refiere también a métodos para la producción de dichos complejos y formulaciones farmacéuticas gue incluyen dichos complejos. La ventaja de los complejos de la invención consiste en la capacidad de aumentar substancialmente la biodisponibilidad de compuestos terapéuticamente activos relativamente insolubles y la capacidad para suministrar dichos compuestos durante períodos prolongados de tiempo (es decir, la liberación progresiva de dichos compuestos en el torrente sanguíneo) . Como se utilizan aquí, los siguientes términos tienen los siguientes significados: "Complejo compuesto/polímero" ó "complejo insoluble en agua", se refiere a un producto físicamente estable, que se forma después de la precipitación simultánea ("microprecipitación") de un compuesto terapéuticamente activo y un polímero iónico insoluble en agua, de acuerdo con los métodos aquí descritos. "Dispersado" significa la distribución al azar de un compuesto terapéuticamente activo a través de un polímero iónico. "Velocidad de disolución" significa la velocidad con la cual un compuesto particular se disuelve en fluidos fisiológicos in vitro. "Polímero iónico" o "polímero portador iónico" incluye tanto los polímeros aniónicos (cargados negativamente) como los catiónicos (cargados positivamente) . "Microprecipitación" significa cualquier método por el cual un compuesto, en particular un compuesto terapéutico activo, es dispersado molecularmente en un polímero. "Molecularmente dispersado" significa que el (los) compuesto (s) terapéuticamente activo (s) están presentes en el polímero en un estado final de subdivisión. Ver, p. e]., M.G. Vachon y col., J.

Microencapsulación 14 (3) : 281-301 (1997); M.A. y Vandelli y col., J. Microencapsulación 10 (1) : 55-65 (1993). "Paciente" se refiere a un sujeto humano. "Compuesto terapéuticamente activo escasamente soluble" se refiere a compuestos terapéuticamente activos (p. ej . , fármacos), que tienen una solubilidad acuosa inferior a aproximadamente 1 mg/mL, a menudo inferior a aproximadamente 100 µg/mL. Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un complejo estable insoluble en agua compuesto de una macromolécula portadora que es un polímero iónico y un compuesto terapéuticamente activo que es estable en su forma amorfa. El empleo de dicho complejo compuesto/polímero es particularmente preferible cuando el compuesto es por otra parte escasamente soluble, lo cual hace difícil el obtener una deseable biodisponibilidad oral de dicho compuesto. De acuerdo con la presente invención, cuando se microprecipita un compuesto terapéuticamente activo cristalino, escasamente soluble, y un polímero iónico insoluble en el agua, con un peso molecular mayor de aproximadamente 80.000 D y una temperatura de transición vitrea igual o mayor de aproximadamente 50°C, el compuesto se dispersa molecularmente en forma amorfa, en el interior del polímero iónico produciendo un complejo estable insoluble en el agua. La microprecipitación puede efectuarse, por ejemplo, mediante uno de los métodos siguientes, cada uno de los cuales se describe adicionalmente infra: a) Método de Secado por pulverización o Liofilización. b) Precipitación controlada por el disolvente. c) Precipitación controlada por el pH. d) Proceso de extrusión por fusión en caliente ("hot melt") . e) Tecnología de los fluidos supercríticos.

Una vez que el compuesto terapéuticamente activo se ha dispersado en el polímero iónico, se mantiene su estructura amorfa incluso durante un almacenamiento a largo plazo, es decir es "estable". Además, el polímero iónico protege al compuesto de los factores perjudiciales del ambiente exterior, tales como humedad y calor, manteniendo con ello una solubilidad aumentada y consecuentemente una mayor biodisponibilidad. Un compuesto terapéuticamente activo que está contenido en forma de un complejo amorfo, de acuerdo con la invención, tiene una biodisponibilidad significativamente aumentada en comparación con dicho compuesto en su forma cristalina y es altamente estable durante un período prolongado de tiempo. Además, debido a la velocidad de disolución controlada del complejo en los fluidos gastrointestinales, el complejo aporta características de una liberación continuada para el compuesto terapéuticamente activo dispersado en el complejo compuesto/polímero . Esta invención es de utilidad con cualquier compuesto terapéuticamente activo, pero es especialmente útil para compuestos terapéuticamente activos que tienen solubilidades acuosas inferiores a aproximadamente 1 mg/mL, y especialmente para compuestos con menos de 100 µg/mL. Estos compuestos terapéuticamente activos escasamente solubles, incluyen, por ejemplo, los inhibidores de los retinoides y de la proteasa. En particular, esta invención es especialmente de utilidad para los siguientes compuestos terapéuticos: I, En su forma cristalina, el compuesto I anterior tiene una extremadamente pobre solubilidad acuosa (<10 µg/mL) y biodisponibilidad. Esta invención es también de utilidad con el compuesto tolcapone (comercializado por Roche Laboratories Inc. bajo el nombre registrado Tasmar®) , el compuesto ácido 1, 3-cis-retinoico (comercialmente adguirible en Roche Laboratories Inc. bajo el nombre registrado de ACCUTANE®) , el compuesto saquinavir (comercializado por Roche Laboratories Inc. como FORTOVASE™) , y con los siguientes compuestos: vm Los polímeros iónicos adecuados para el uso de acuerdo con esta invención, son polímeros ya sea catiónicos o aniónicos, tienen un peso molecular por encima de aproximadamente 80.000 D, una temperatura de transición vitrea igual o mayor de aproximadamente 50°C, son relativamente insolubles en agua y de preferencia tienen una solubilidad dependiente del pH. Ejemplos de dichos polímeros incluyen los poliacrilatos (p. ej . Eudragit®, Rohm America) , chitosan, Carbopol®, (BF Goodrich) , ftalato acetato de polivinilo, ftalato acetato de celulosa, policianoacrilatos, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, tereftalato acetato de celulosa, acetilsuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa poco substituida. Los complejos insolubles en agua de acuerdo con la presente invención pueden también estar compuestos de mezclas de dos o más polímeros iónicos descritos anteriormente (ver p. ej . , ejemplos 9 y 10) . Los polímeros aniónicos particularmente preferidos incluyen el Eudragit® L100-55 (copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo) y Eudragit® L100 ó Eudragit® S100 (copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo) , todos los cuales pueden adquirirse en Rohm America. El Eudragit® L100-55 es soluble a un pH por encima de 5.5 y prácticamente insoluble a un pH por 1 debajo de 5.5. El peso molecular del Eudragit® L100-55 es aproximadamente 250.000 D y la temperatura de transición vitrea es de 110 °C. El Eudragit® L100 es soluble a un pH por encima de 6 y prácticamente insoluble a un pH por debajo de 6. El peso molecular del Eudragit® L100 es aproximadamente de 135.000 D y la temperatura de transición vitrea es aproximadamente de 150°C. El Eudragit® slOO es soluble a un pH por encima de 7 y prácticamente insoluble a un pH por debajo de 7. El peso molecular del Eudragit® SlOO es aproximadamente de 135.000 D y la temperatura de transición vitrea es aproximadamente de 160°C. Los polímeros catiónicos particularmente preferidos incluyen el Eudragit® E (Rohm America) , el cual es un copolímero de dimetilaminoetilmetacrilato y esteres metacrílicos neutros. Este polímero es soluble hasta un pH de 4 y es prácticamente insoluble a un pH por encima de 4. El peso molecular del Eudragit® E es aproximadamente de 150.000 D y la temperatura de transición vitrea es aproximadamente de 50°C. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden los complejos insolubles en agua de la invención pueden obtenerse de una forma ya conocida en la técnica, p. ej . mediante un mezclado convencional molienda, encapsulación, disolución, compresión, granulación, o procedimientos de liofilización. Además de los complejos insolubles en agua, estas composiciones farmacéuticas pueden también incluir portadores terapéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos ("portadores farmacéuticamente aceptables"), distintos del polímero iónico, y/o excipientes. Los portadores farmacéuticamente aceptables para comprimidos, comprimidos lacados, grageas y cápsulas de gelatina dura, incluyen lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales. Portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda se incluyen los aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos o líquidos . Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener también agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromáticos, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Estas composiciones pueden también contener adicionalmente compuestos terapéuticamente activos o más de un complejo compuesto terapéuticamente activo/polímero.

Métodos de Preparación En una modalidad de la presente invención, los complejos insolubles en agua de la invención se preparan empleando uno de los siguientes métodos: a) Método de Secado por pulverización o lio ilización: El compuesto terapéuticamente activo y el polímero iónico se disuelven en un disolvente común que tiene un punto de ebullición bajo, p. ej . , etanol, metanol, acetona, etc. Mediante un secado por pulverización o liofilización, el disolvente se evapora dejando el compuesto terapéuticamente activo microprecipitado en forma amorfa en el interior de la matriz del polímero iónico. Esta técnica no es preferible para aquellos compuestos terapéuticamente activos que no tienen la adecuada solubilidad (>5%) en los disolventes preferidos. b) Precipitación controlada por el disolvente: El compuesto terapéuticamente activo y el polímero iónico se disuelven en un disolvente corriente, p. ej . , dimetilacetamida, dimetilformamida, etc. La solución del compuesto terapéuticamente activo/polímero, se añade sobre agua fría (2o- 5°C) ajustada a un pH adecuado. El pH deseado depende del polímero empleado y es fácilmente determinado por un experto en la tecnia. Este hace que el compuesto terapéuticamente activo microprecipite en la matriz del polímero. El microprecipitado se lava varias veces con un medio acuoso hasta que el disolvente residual cae por debajo de un límite aceptable para aquel disolvente. El "limite aceptable" para cada disolvente se determina de acuerdo con las directrices de la International Conference on Harmonization ("Congreso internacional sobre Armonización") (ICH) .

C) Precipitación controlada por el pH: En este procedimiento, la microprecipitación del compuesto terapéuticamente activo en un polímero iónico se controla mediante un drástico cambio del pH de la solución. El compuesto terapéuticamente activo y el polímero iónico se disuelven a un pH alto (p. ej. pH ~ 9) y se provoca la precipitación bajando el pH de la solución (p. ej . a ~ 1), o viceversa. Este método es particularmente adecuado para compuestos terapéuticamente activos que tienen una solubilidad dependiente del pH. d) Procedimiento de extrusión de la fusión en caliente ("hot melt") : La microprecipitación de un compuesto terapéuticamente activo en un polímero iónico que tenga características termoplásticas puede lograrse mediante un procedimiento de extrusión de la fusión en caliente ("hot melt") . El compuesto cristalino terapéuticamente activo y el polímero se mezclan en un mezclador adecuado y se conduce continuamente a un extrusor controlado por temperatura que ocasiona que el compuesto terapéuticamente activo sea dispersado molecularmente en el polímero iónico molido. Los extruídos resultantes se enfrían a temperatura ambiente y se muelen en un polvo fino. e) Tecnología de los fluidos supercriticos : el compuesto terapéuticamente activo y un polímero iónico se disuelven en un fluido supercrítico tal como el nitrógeno liquido o el dióxido de carbono líquido. A continuación, se elimina el fluido supercrítico por evaporación dejando el compuesto terapéuticamente activo microprecipitado en la matriz del polímero. En otro método, el compuesto terapéutico y un polímero iónico se disuelven en un disolvente apropiado. A continuación puede formarse un polvo microprecipitado, pulverizando la solución en un líquido supercrítico que actúa como un aptidisolvente.

En otra modalidad de la invención, las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse de acuerdo con cualquiera de los pasos precedentes mediante la adición de un paso final durante el cual los complejos compuesto/polímero de la invención se formulan por métodos ya bien conocidos en la técnica.

En una modalidad preferida de la invención, el compuesto terapéuticamente activo y el polímero iónico se disuelven en un disolvente orgánico. A continuación, el compuesto y el polímero iónico se coprecipitan relativamente simultáneamente, de preferencia en solución acuosa, y de preferencia a un pH en el que, independientemente, ni el compuesto ni el polímero son solubles. El disolvente orgánico empleado para disolver el compuesto terapéuticamente activo y el polímero iónico debe proporcionar una buena solubilidad tanto para los compuestos escasamente solubles como para los polímeros empleados. Estos disolventes incluyen el alcohol etílico, el alcohol metílico, dimetilsulfóxido de acetona, dimetilacetamida, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, Transcutol® (éter monoetílico de dietilenglicol, Gattefosse, Inc.), glicofural, carbonato de propileno, tetrahidrofurano, polietilenglicoles y propilenglicoles .

El pH seleccionado para coprecipitar el compuesto terapéuticamente activo y el polímero iónico depende de la solubilidad de cada uno de los polímeros específicos y compuestos que van a precipitarse. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente el pH preferido para la co-precipitación para cada combinación del polímero y el compuesto terapéuticamente activo. En una modalidad preferida en la que se emplea un polímero aniónico seleccionado entre el Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, y Eudragit® SlOO, la solución se precipita a un pH inferior aproximadamente de 4. En otra modalidad preferida en la que se emplea el polímero catiónico Eudragit® ElOO, la solución se precipita de preferencia a un pH aproximadamente de 4. Las cantidades de compuesto (s) terapéuticamente activo (s) y polímero, necesarias para lograr un complejo estable, insoluble en agua de la invención, pueden variar dependiendo del compuesto particular y el (los) polímero (s) iónico (s) empleado (s), así como del (de los) disolvente (s) particular (es) y los parámetros de la precipitación. Por medio del ejemplo, el compuesto puede estar presente en el complejo aproximadamente de 0.1% a aproximadamente 80% en peso. De manera análoga, el polímero está típicamente presente en el complejo en no menos de aproximadamente el 20% en peso. De preferencia, el compuesto está presente en el complejo desde aproximadamente el 30% hasta el 70% en peso, con mayor preferencia desde aproximadamente el 40% hasta aproximadamente el 60% en peso. De forma más preferente, el compuesto está presente en el complejo aproximadamente en un 50% en peso. Para un compuesto 1 que se incorpora a un complejo, el compuesto está presente en el complejo aproximadamente en un 30-70% en peso, más preferentemente en un 50% en peso aproximadamente. Una vez que el complejo compuesto/polímero ha precipitado de la solución, el complejo resultante puede separarse de la solución mediante procedimientos ya conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, por filtración, centrifugación, lavado, etc. La masa recuperada puede secarse a continuación (en el aire, en una estufa, o al vacío) y el sólido resultante puede ser molido, pulverizado o micronizado para dar un polvo fino mediante medios ya conocidos en la técnica. La forma en polvo del complejo puede dispersarse a continuación en un portador para formar una preparación farmacéutica. Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden administrarse a un sujeto por cualquier ruta adecuada para lograr el (los) resultado (s) terapéutico (s) deseado (s). Las rutas de administración preferidas incluyen la administración parenteral y oral. Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto terapéuticamente activo. Una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad, en tales dosificaciones y durante tales períodos de tiempo, necesaria para lograr el resultado terapéuticamente deseado. Además, dicha cantidad debe ser tal, que los efectos terapéuticamente beneficiosos en conjunto, tengan un mayor peso que los efectos tóxicos o indeseables. La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto varía a menudo de acuerdo con el estado de la enfermedad, edad y peso del sujeto que se ha de tratar. Así pues, los regímenes de dosificación se ajustan típicamente a las necesidades individuales de cada caso particular y son responsabilidad de los expertos en la técnica. Por medio del ejemplo, para el compuesto 1 anterior, la dosis diaria apropiada para la administración a un adulto humano con un peso de aproximadamente 70 kg es de 10 mg a aproximadamente 10.000 mg, de preferencia desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 1.000 mg, aunque el límite superior puede excederse, cuando está indicado. La dosificación diaria del compuesto terapéuticamente activo puede ser administrada en forma de una dosis única, en dosis divididas o para la administración parenteral puede darse por inyección subcutánea.

Los ejemplos que siguen, están referidos a los dibujos del apéndice en donde La figura 1 es un modelo o configuración de difracción por rayos X en polvo del complejo compuesto/polímero del ejemplo 4 en comparación con el fármaco a granel solo, y en comparación con la mezcla física del fármaco y el polímero.

La figura 2 es un modelo o configuración de difracción por rayos X en polvo, de muestras del complejo compuesto/polímero del ejemplo 4, expuesto a condiciones extremas aceleradas en comparación con el complejo compuesto/polímero sin condiciones extremas (inicial) .

La figura 3 es un perfil de la concentración en plasma, en perros, del complejo compuesto/polímero del ejemplo 4.

La figura 4 es un modelo o configuración de difracción por rayos X en polvo, del compuesto II "como es" y como complejo compuesto/polímero (Ejemplo 11) después de la microprecipitación de acuerdo con la invención.

La figura 5 es un modelo o configuración de difracción por rayos X en polvo, del compuesto III, "como es" y como complejo compuesto/polímero (Ejemplo 13) después de la microprecipitación de acuerdo con la invención La figura 6 es un modelo o configuración de difracción por rayos X en polvo, del compuesto IV "como es" y como complejo compuesto/polímero (Ejemplo 15) después de la microprecipitación de acuerdo con la invención.

La figura 7 es un modelo o configuración de difracción por rayos X en polvo, del compuesto V "como es" y como complejo compuesto/polímero (Ejemplo 16) después de la microprecipitación de acuerdo con la invención.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran métodos para la fabricación de complejos compuesto/polímero (s) insolubles en agua de la presente invención, así como de preparaciones farmacéuticas que contienen dichos complejos. En los ejemplos que aquí se describen, los compuestos terapéuticamente activos ensayados fueron los compuestos 1, II, III IV y V, cuyas estructuras han sido definidas más arriba. Estos compuestos son prácticamente insolubles en los fluidos gastrointestinales. Antes de la presente invención, la forma cristalina insoluble del compuesto 1 era la única forma estable de este compuesto que podía obtenerse.

Procedimientos generales Procedimiento Aplicable al Ejemplo 1 (compuesto micronizado) El compuesto I se micronizó empleando un molino por energía de un fluido para obtener un tamaño medio de partícula de 10 mieras. Este procedimiento no alteró la forma cristalina del compuesto.

Procedimiento Aplicable al Ejemplo 2 (compuesto con un tamaño del orden de nanometros) Una suspensión del 10% del compuesto 1 se molió en húmedo en un medio acuoso que contenía el 5% de Klucel EF® (hidroxipropilcelulosa, Aqualon Corp.) como coloide protector para evitar la agregación. La molienda se efectuó en forma de lotes en un Dynomill durante 24 horas empleando perlas de vidrio de 0.25 mm como medio de molienda. La media del tamaño de partícula de la suspensión resultante fue de 700 nm y el residuo obtenido después del secado de la suspensión demostró que el compuesto estaba presente en forma cristalina.

Procedimiento Aplicable al Ejemplo 3 (dispersión del Pluronic F 68) Se preparó una dispersión al 10% del compuesto I en 90% de Pluronic F68 (polímero) empleando la técnica de la fusión en caliente ("hot melt") . El compuesto se mezcló en Pluronic F68 molido a 60°C, y a continuación, se calentó la dispersión hasta 180°C para disolver el compuesto 1. La solución se enfrió a temperatura ambiente dando una masa sólida. El modelo o configuración de difracción por rayos X en polvo ("XRD") de la dispersión molida fue similar al del Pluronic F68. Dicho XRD mostró que el compuesto 1 estaba presente en la dispersión sólida en forma amorfa. La dispersión sólida obtenida por esta técnica se dispersó adicionalmente en un medio acuoso antes de ser empleada en animales de dosificación.

Procedimiento Aplicable a los Ejemplos 4-12 y 15-16 (dispersión molecular de acuerdo con la invención) De acuerdo con el método de la invención, los compuestos I, II, IV ó V, y el polímero específico identificado en cada ejemplo (P. ej . , Eudragit® L100-55, Eudragit® L100 o Eudragit® SlOO) se disolvieron en dimetilacetamida. A continuación, la solución resultante se añadió lentamente a una solución acuosa enfriada (2-10°C) a pH 2 ocasionando la coprecipitación del compuesto y el polímero como una matriz insoluble en donde el compuesto fue dispersado molecularmente en el polímero. En cada caso, el precipitado se lavó varias veces con solución acuosa fría (2-10°C) pH 2 hasta que la dimetilacetamida residual fue del 0.2%. El precipitado se secó en una estufa de circulación forzada de aire a 40°C durante 24 horas hasta un nivel de humedad por debajo del 2% y se molió empleando un molino Fitz® (Fitzpatrick) a baja velocidad empleando cuchillas delanteras y tamiz del tamaño 0 en los tamaños de partícula deseados. El tamaño medio de partícula deseado fue del 90% de partículas en el rango de tamaño de 50-400 µm.

Procedimiento Aplicable a los Ejemplos 13-14 (Compuesto III) De acuerdo con los métodos descritos anteriormente, el compuesto III y un polímero específico identificado en cada ejemplo (p. ej . , Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-50) o Eudragit® SlOO) se disolvieron en etanol. La solución resultante se secó o bien en una estufa al vacío a 40°C durante 24 horas hasta que la pérdida de peso con el secado fue inferior al 2%, o alternativamente, la solución se secó por pulverización. Como resultado de este proceso, el compuesto y el polímero coprecipitaron en forma de un complejo insoluble en donde el compuesto fue dispersado molecularmente en el polímero. La película seca resultante se molió en un mortero de mano y se tamizó a través de un tamiz de 60 mallas.

Datos La tabla 1 que sigue a continuación resume los resultados de los ejemplos 1-16. La tabla 1 especifica los compuestos terapéuticamente activos individuales, y en donde corresponde, el complejo compuesto/polímero que se preparó, el método de preparación del complejo compuesto/polímero y las características físicas de los productos resultantes de cada ejemplo.

Tabla 1 : Resumen de los Ejemplos 1-14 Como se muestra en la figura 1 y la tabla 1, el modelo o configuración de difracción por rayos X en polvo (XRD) , del complejo que resulta en el ejemplo 4 (tabla 1) , que es cuando el compuesto I se incluye en un polímero iónico de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, toma una forma amorfa. La tabla 1 y las figuras 4-7 muestran también que los métodos de la presente invención son de utilidad para convertir los Compuestos II, III, IV y V en una forma amorfa. La inclusión del compuesto I en el polímero iónico protege el compuesto de efectos del ambiente externo tales como la humedad y el calor. Este resultado está demostrado en la figura 2, en donde se muestra, mediante la difracción por rayos X en polvo, que el compuesto I incrustado en el polímero, mantuvo sus propiedades amorfas incluso en condiciones aceleradas de almacenamiento . La capacidad del complejo de mantener el Compuesto I en la forma amorfa incluso después de un almacenamiento en condiciones aceleradas de estrés, es debido al alto peso molecular (> 80.000), alta temperatura de transición vitrea (> 50°C) e insolubilidad en agua del (de los) polímero (s) .

Además, como se muestra en la tabla 2 a continuación, la biodisponibilidad en perros del Compuesto I, cuando está molecularmente disperso en un polímero iónico de acuerdo con la invención, fue inesperadamente más alta que cuando el compuesto se administró a animales en las formas convencionales (p. ej . micronizado y molido en húmedo) . También están mostrados en la tabla 2 los resultados de la biodisponibilidad obtenidas de la dispersión sólida del Compuesto I preparado mediante el método de la fusión en caliente ("hot melt") con Pluronic F68® (polímero no iónico soluble en agua gue contiene cadenas de polioxietileno y poliaxipropileno, BASF) . Mientras la biodispanibilidad del Compuesto en esta dispersión sólida fue mejor que cuando el compuesto se micronizó o en suspensión molido en húmedo, la estabilidad física de la dispersión sólida no fue satisfactoria para un producto farmacéutico cómo es evidente mediante la reversión del compuesto a su forma cristalina durante un mes de almacenamiento en condiciones ambientales. Los resultados descritos anteriormente demuestran la forma inadecuada para la preparación de un producto farmacéutico, de la técnica de la dispersión sólida en polímeros no iónicos solubles en agua.

Tabla 2: Biodisponibilidad del Compuesto I en perros después de la administración de una única dosis oral (10mg/ g)* para cuatro animales (2 machos y 2 hembras) * Los resultados son los valores medios (con las desviaciones estándar) para cuatro animales (2 machos y 2 hembras) . ** Comparado con la administración de una única dosis intravenosa. *** Se convierte a la forma cristalina después de una exposición a 40°C, 75% de HR, 1 semana, condición abierta. La figura 3 muestra el perfil de la concentración-tiempo en plasma de diferentes partidas del complejo compuesto/polímero obtenida de acuerdo con el ejemplo 4. Los resultados de estos ensayos (resumidos en la figura 3) , muestran lote a lote la reproducibilidad y consistencia. La reproducibilidad lote a lote y la consistencia es un importante aspecto de cualguier formulación gue se destina para la administración a pacientes humanas . Las figuras 4-7 muestran que los Compuestos II, III, IV y V pueden también convertirse en la forma amorfa empleando esta invención. En resumen, como se muestra par los datos de las tablas 1 y 2 anteriores, y en las figuras 1, 2 y 4-7, los modelos o configuraciones de difracción por rayos X en polvo, de los complejos compuesto/polímero (s) obtenidos en los ejemplos 4-16, muestran que dispersando molecularmente un compuesto escasamente soluble en un (unos) polímero (s) iónico (s) de acuerdo can la presente invención, convierte los compuestos en la forma amorfa y mantiene una excelente estabilidad del compuesto amorfo después de un almacenamiento a largo plazo.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (45)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un complejo insoluble en agua, de un compuesto terapéuticamente activo, estable, amorfo, y un polímero iónico insoluble en agua que tiene un peso molecular superior a aproximadamente 80.000 D y una temperatura de transición vitrea igual a superior a aproximadamente 50°C, y un portador.

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto terapéuticamente activo es un compuesto escasamente soluble cuando está en la forma cristalina.

3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el compuesto terapéuticamente activo escasamente soluble en su forma cristalina tiene una solubilidad inferior a 1 mg/mL en solución acuosa.

4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero iónico es un polímero catiónico.

5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el polímero catiónico es un copolímero de dimetilaminoetilmetacrilato y éster metacrílico neutro.

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el polímero catiónico es el Eudragit E®.

7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero iónico es un polímero aniónico.

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el polímero aniónico es un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo ó ácido metacrílico y etilmetacrilato.

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el polímero aniónico se selecciona del grupo formado por el Eudragit L 100-55®, Eudragit L-100® y Eudragit S-100®.

10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el polímero aniónico se selecciona del grupo formado por el ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, tereftalato de acetato de celulosa, policianoacrilato y acetilsuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa poco substituida.

11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porgue la solubilidad del polímero iónico, depende del pH.

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el polímero iónico es insoluble a un pH superior de aproximadamente 4.

13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero iónico y el compuesto terapéuticamente activo en su forma cristalina son ambas relativamente insolubles por encima de un pH aproximadamente de 4.

14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el polímero iónico es insoluble a un pH por debajo de aproximadamente 4.

15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero iónico y el compuesto terapéuticamente activo en su forma cristalina son ambos relativamente insolubles a un pH por debajo de aproximadamente 4.

16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto terapéuticamente activo se selecciona del grupo formado por los Compuestos I, II, III, IV, V, VI, VII y VIII.

17. Una composición farmacéutica gue caracterizada porque comprende un complejo insoluble en agua, de un compuesto I en forma amorfa estable, y un polímero iónico insoluble en agua que tiene un peso molecular superior a aproximadamente 80.000 D y una temperatura de transición vitrea igual o superior a aproximadamente 50 °C, y un portador.

18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero iónico está presente en el complejo insoluble en agua, en no menos de aproximadamente el 20% en peso.

19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el compuesto terapéuticamente activo está presente en el complejo insoluble en agua, en aproximadamente el 0.1% a en forma aproximada el 80% en peso, de dicho complejo.

20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el compuesto terapéuticamente activo está presente en el complejo insoluble en agua, en aproximadamente el 30% a en forma aproximada el 70% en peso, de dicho complejo.

21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el polímero iónico está presente en el complejo insoluble en agua, en aproximadamente el 50% en peso, y el compuesto terapéuticamente activo está presente en aproximadamente el 50% en peso, de dicho complejo.

22. Un método para la preparación de una formulación farmacéutica, que comprende un complejo insoluble en agua, de un compuesto terapéuticamente activo, estable, amorfo, y un polímero iónico, caracterizado porque comprende: (a) la disolución del compuesto terapéuticamente activo y el polímero iónico en un disolvente adecuado; (b) la puesta en contacto de la solución del paso (a) con una solución acuosa a un pH en el cual el polímero iónico es escasamente soluble, con la cual tiene lugar la microprecipitación del compuesto terapéuticamente activo y el polímero iónico en forma de un complejo compuesto/polímero; (c) la preparación de una formulación farmacéutica que incluye el complejo compuesto/polímero del paso (b) anterior.

23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque en el paso (a) , el compuesto terapéuticamente activo y el polímero iónico se disuelven en un disolvente seleccionado del grupo formado por el alcohol etílico, alcohol metílico, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, dimetil formamida, N-metilpirrolidona, Transcutol® (éter monoetílico de dietilenglicol, Gattefosse) , glicofural, carbonato de propileno, tetrahidrafurano, palietilenglicol y propilenglicol .

24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque en el paso (b) la microprecipitación se efectúa mediante la eliminación del disolvente, mediante el secado por pulverización o liofilización.

25. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque en el paso (a) , el compuesto terapéuticamente activa insoluble y el polímero iónico, se disuelven mediante el ajuste del pH.

26. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque después del paso (b) se elimina el disolvente residual.

27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el disolvente residual se elimina mediante lavado del complejo compuesto/polímero .

28. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el disolvente residual se elimina mediante evaporación a secado.

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el disolvente residual se elimina mediante secado por pulverización.

30. Un método para la preparación de una formulación farmacéutica aue comprende un complejo insoluble en agua, de un compuesto terapéuticamente activo estable, amorfa, y un polímero iónico, método está caracterizado porque comprende: (a) la disolución del compuesto terapéuticamente activo en su forma cristalina y del polímero iónico en un disolvente orgánico; (b) la puesta en contacto del producto del paso (a) con una solución acuosa a un pH en el cual el polímero iónico y el compuesto terapéuticamente activo precipitan como una matriz compuesto/polímero; (c) lavado de la matriz compuesto/polímero; (d) secado de la matriz compuesto/polímero; y (e) preparación de una formulación farmacéutica que incorpora la matriz compuesto/polímero, lavada y secada, del paso (d) anterior.

31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto terapéuticamente activo que se incorpora en la matriz compuesto/polímero está predominantemente en forma amorfa.

32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el polímero iónico se selecciona del grupo formado por el Eudragit® ElOO, Eudragit® L100, Eudragit® L100-55 y el Eudragit® SlOO.

33. Un método para la preparación de un complejo insoluble en agua, de un compuesto estable, amorfo, y un polímero iónico, caracterizado porque comprende : (a) la fusión conjunta del compuesto terapéuticamente activo y el polímero iónico; y (b) enfriamiento de la mezcla resultante del paso (a) .

34. Un método para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende un complejo insoluble en agua de un compuesto estable amorfo y un polímero iónico, caracterizado el método porque comprende: (a) la disolución del compuesto terapéuticamente activo y del polímero iónico en un fluido supercrítico; (b) la eliminación del fluido supercrítico que da como resultado la microprecipitación del compuesto terapéuticamente activo en la matriz de polímero; y (c) la preparación de una formulación farmacéutica que incluye el producto del paso (b) anterior.

35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el fluido supercrítico empleado en el paso (a) se selecciona del grupo formado por nitrógeno liquido y dióxido de carbono líquido.

36. El método de conformidad con la reivindicación 34, en donde la eliminación del fluido supercrítico en el paso (b) tiene lugar mediante evaporación.

37. El método de conformidad con la reivindicación 22, 30, 33, 34 ó 35, caracterizado porque el compuesto terapéuticamente activo se selecciona del grupo formado por los compuestos I, II, III, IV, V, VI, VII y VIII.

38. Un complejo estable, insoluble en agua, caracterizado porque se prepara mediante (a) la disolución del Compuesto I y un polímero iónico insoluble en agua, que tiene un peso molecular superior a 80.000 D y una temperatura de transición vitrea igual a superior a 50°C, en un disolvente apropiado; y (b) la coprecipitación del Compuesto I y el polímero iónico en forma de un complejo compuesto/polímero .

39. El complejo de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la precipitación en el paso (b) se efectúa mediante la puesta en contacto de la solución del paso (a) con una solución acuosa a un pH en el cual el polímero iónico es escasamente soluble.

40. Un complejo insoluble en agua caracterizado porque comprende un compuesto estable, amorfo, y un polímero iónico insoluble en agua que tiene un peso molecular superior a 80.000 D y una temperatura de transición vitrea igual o superior a 50°C.

41. El complejo de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porgue el compuesto amorfo es escasamente soluble en forma cristalina.

42. Un complejo insoluble en agua caracterizado porque comprende el Compuesto I en forma estable, amorfa, y un polímero iónico insoluble en agua que tiene un peso molecular superior a 80.000 D y una temperatura de transición vitrea igual o superior a 50 °C.

43. Un método para la estabilización de un compuesto amorfo caracterizado porque comprende la dispersión molecular del compuesto en un polímero iónico insoluble en el agua, que tiene un peso molecular superior a 80.000 D y una temperatura de transición vitrea igual o superior a 50°C.

44. Un método para la conversión de un compuesto cristalino, escasamente soluble en una forma amorfa estable de dicho compuesto, caracterizado porque comprende la dispersión molecular de dicho compuesto en un polímero iónico insoluble en agua, que tiene un peso molecular superior a 80.000 D y una temperatura de transición vitrea igual o superior a 50°C.

45. Un compuesto terapéuticamente activo en forma estable, amorfa, alecularmente dispersado en un polímero iónico insoluble en agua, caracterizado porgue tiene un peso molecular superior a 80.000 D y una temperatura de transición vitrea igual a superior a 50°C.