HUT70182A - Antiflammatory indolinyl n-hydroxyurea and n-hydroxamic acid derivatives and process for producing thereof - Google Patents

Description

A találmány tárgya új N-hidroxi-karbamid és hidroxámsav-származékok. A találmány szerinti vegyületek gátolják a lipoxigenáz enzim hatását, és gyulladásos betegségek, allergia, szív-érrendszeri betegségek kezelésére vagy enyhítésére használhatók emlősöknél, különösen embernél.

A találmány kiterjed az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre is.

Az arachidonsav számos endogén metabolit, prosztaglandin, beleértve a prosztaciklineket, tromboxánok és leukotriének biológai prekurzora. Az arachidonsav anyagcsere első lépése az arachidonsav és hasonló telítetlen zsírsavak felszabadulása membrán foszfolipidekből, a foszfolipáz A2 hatásán keresztül. A szabad zsírsavakat ezután vagy a ciklooxigenáz métábólizálja prosztaglandinok és tromboxánok előállítására, vagy lipoxigenáz metabolizálja és így hidroperoxi-zsírsavak keletkeznek, melyek tovább átalakíthatok leukotriénekké. A leukotriének szerepet játszanak a gyulladásos betegségek, például reumaszerű ízületi gyulladás, köszvény, asztma, ischémiás reperfúziós sérülés, pszoriázis és gyulladásos hólyagbetegségek patofiziológiájában. Bármelyik olyan gyógyszer, amelyik gátolja a lipoxigenázt, várhatóan jelentős új gyógymódot jelent az akut és krónikus gyulladásos állapotok esetében.

Számos cikk jelent meg a lipoxigenáz inhibitorokról [H. Masamune és L.S. Melvin, Sr.: Annual Reports in Medicinái chemistry, 24 (1989) 71-801. oldal (Academic) és B.J. Fitsimmons and J. Rokach: Leukotrienes and Lipoxygenases (1989), 427-502. o. (Elsevier)].

A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületek megtalálhatók a 279263 A2 számú európai szabadalmi leírásban, a WO 89/04299 és WO 91/16298 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésekben.

A jelen feltalálók olyan vegyületek kidolgozásán dolgoztak, amelyek képesek a lipoxigenáz hatását gátolni, és sikerült ilyen vegyület sorozatot szintetizálni.

A jelen találmány szerint új (I) általános képletű N-hidroxi-karbamid és hidroxámsav-származékokat és gyógyászatilag elfogadható sóit állítottuk elő, ahol R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy -NR2R3 csoport, R2 és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R4 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-, ariloxi-(2-4 szénatomos) alkilcsoport, aril-tio-(2-4 szénatomos)-alkilcsoport, arilamino-(2-4 szénatomos)-alkilcsoport, arilszulfinil-(2-4 szénatomos)alkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-6 szénatomos)-alkilcsoport, ariloxiaril-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport vagy ariltioaril-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, és az arilcsoportok az ariloxi-alkil-, ariltio-alkil-, arilamino-alkil-, arilszulfinil-alkil-, aril-, arilalkil-, ariloxi-aralkil és ariltioaralkil-csoportban szubsztituálva lehet egészen a maximális számú szubsztituenssel, és a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, ciano-, 1-5 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-oxi-, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-, halogén-szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-, halogén-szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy 1-4 szénatomos alkiltio-csoport,

A jelentése 1-6 szénatomos alkilén-, 3-6 szénatomos alkenilén- vagy -O-(CH₂)_m~ képletű csoport,

Y jelentése egymástól függetlenül lehet halogénatom, halogén-szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 3-8 szénatomos alkenil-oxi-csoport, m értéke 2, 3 vagy 4, n értéke 0, 1, 2 vagy 3, és feltéve, hogy ha Y jelen van, és az A összekötő csoport aromás gyűrűhöz kapcsolódik.

A halogén kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot takar, az alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén, amely lehet metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- stb.

Az alkoxicsoport jelentése lehet -OR5, ahol R5 jelentése alkilcsoport, és ez lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-csoport.

Az alkiltio-csoport -SRg, ahol Rg alkilcsoportot jelent, és így ennek jelentése lehet metil-tio-, etil-tio-, n-propil-tio-, izopropil-tio-, n-butil-tio- stb.

Az alkenilcsoport egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén lehet, amely egy kettőskötést tartalmaz, és lehet például etenil-, 1- és 2-propenil-, 2-metil-l-propenil-, 1- és 2-bute • · * ·

- 5 nil-csoport stb.

Az alkeniloxi-csoport jelentése -OR7, ahol R7 alkenilcsoport, előnyösen eteniloxi-, 1- és 2-propeniloxi-, 2-metil-l-propenil-oxi-, 1- és 2-buteniloxi-csoport stb.

Az alkilén-csoport adott esetben egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén csoport lehet, például -CH₂-, -CH(CH3)-, -CH₂CH₂~, -CH₂CH(CH₃)- stb.

Az alkenilén-csoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén lánc, amely egy kettőskötést tartalmaz, és lehet például -CHCH-, -CH=CHCH₂-, -CH=CHCH(CH₃)- stb.

Az alkoxi-alkil kifejezés jelentése -R3OR9, ahol R₈ alkilén- és Rg alkilcsoport, előnyösen metoxi-metil-, etoxi-metil-, η-propoxi-metil-, izopropoxi-metil-, n-butoxi-metil-, izobutoxi-metil-, terc-butoxi-metil-csoport.

A cikloalkil csoport kifejezés ciklusos szénhidrogén csoportot jelent, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-csoport stb.

A cikloalkil-alkil csoport lehet egy cikloalkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, például ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, ciklopentil-etil-, ciklohexil-metil-csoport stb.

A halogén-szubsztituált alkilcsoport kifejezés a fent említett alkilcsoport, amely egy vagy több halogénatommal lehet szubsztituálva, például klór-metil-, bróm-etil-, trifluor-metil-csoport stb.

A halogén-szubsztituált alkoxi kifejezés olyan alkoxicsoport, amely egy vagy több halogénatommal lehet szubsztituál

- 6 va, például klór-metoxi-, bróm-etoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-csoport stb.

Az alkoxi-karbonil kifejezés -COORjo, ahol R₃q jelentése alkilcsoport, és lehet metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-csoport stb.

Az aril kifejezés aromás csoport, amely lehet fneil-, naftil-, piridil-, kinolil-, tienil-, furil-, benzotienil-, benzofuril-csoport stb.

Az árilén kifejezés lehet kétértékű aromás csoport, amely lehet ο-fenilén-, m-fenilén- stb.

Az arilalkil csoport lehet arilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, például benzil-, fenetil-, fenil-propil-, piridil-metil-, tienil-metil-, furil-metil- stb.

Az ariloxi kifejezés -Ο-Αγ^ csoport, ahol Arj jelentése arilcsoport, például fenoxi-, naftoxi-, piridil-oxi- stb.

Az ariltio-alkil csoport -R₁₁S-Ar2 (ahol Rn jelentése alkilén- és ΑΤ£ jelentése arilcsoport), például fenil-tioetil-csoport.

Az ariloxi-alkil-csoport -Ri2“^0-Ar3 (ahol R^2 jelentése alkilén és Ar₃ arilcsoportot jelent), például fenoxi-etil-, piridiloxi-propil-csoport stb.

Az arilszulfinil-alkil-csoport -R₁3S-OAr₄ csoport (ahol Rj3 jelentése alkilén és Ar₄ jelentése arilcsoport), például fenil-szulfinil-etil-, piridil-szulfinil-propil-csoport stb.

Az arilamino-alkil-csoport -Ri₄-N(Ris)-Ars csoportot jelent, (ahol Rj₄ jelentése alkilén-csoport, R35 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és Ars jelentése arilcsoport), • · · « ·· · · · · · · • · · « · · • · · ♦ · · • · · · · · ·

- 7 például fenil-amino-etil-, N-fenil-N-metil-amino-etil-csoport stb.

Az ariloxi-aralkil-csoport” kifejezés jelentése -Rig-Arg-Ο-ΑΓγ (ahol Rig jelentése alkilcsoport, Arg jelentése arilén és ΑΓγ arlcsoportot jelent), például fenoxi-benzil-, piridiloxi-fenetil-csoport, stb.

Az ariltio-aralkil-csoport jelentése -RjY-Arg-S-Arg (ahol R]_7 jelentése alkilcsoport, Arg jelentése arilén és Arg jelentése arilcsoport), például fenil-tio-benzil-, piridil-tio-fenetil-csoport stb.

Az (I) általános képletű vegyületeket számos módon előállíthatjuk.

Például a (IV) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, ahol Q jelentése (a) általános képletű c.x

Az első lépésben a (III) általános képletű diacetil-vegyületet állítuk elő irodalomból ismert módszerrel. Például a (II) általános képletű hidroxil-amint acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel reagáltatjuk inért oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében. Bázisként használhatunk trietil-amint és piridint, de nátrium-hidridet is alkalmazhatunk. Inért oldószerként szóba jöhetnek a metilén-klorid, kloroform, tetrahidrofurán, benzol és toluol. A reakciót rendszerint 0 oC - szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, 30 perctől néhány óra hosszat. A terméket izolálhatjuk, ismert módon tisztíthatjuk, például átkristályosítással vagy kromatografálással.

A második lépés szerint a (III) általános képletű vegyü- 8 letet megfelelő bázissal szelektív hidrolizáljuk. Bázisként rendszerint ammónium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, lítium-hidroxidot használhatunk előnyösen metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban vagy vízben, bár dimer oldószer rendszerekhez, például alkohol és víz, tetrahidrofurán és víz elegyét is használhatjuk. A reakció hőmérséklete rendszerint -10 oC - szobahőmérséklet közötti, és a reakció néhány perctől több óra hosszat tarthat. A (IV) általános képletű terméket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például átkristályosítással és kromatografálással.

Egy másik módszer szerint (V) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő a 2. reakcióvázlat szerint.

Például a (II) általános képletű hidroxil-amint trimetil-szilil-izocianáttal kezeljük inért oldószerben, rendszerint szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig, és így (V) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom. A megfelelő oldószerek, amelyek a reagensekkel és/vagy termékekkel nem reagálnak, például tetrahidrofurán, dioxán, metilén-klorid vagy benzol. Hasonlóan állíthatjuk elő az R2 helyén hidrogénatomot és R₃ helyén alkilcsoportot tartalmazó N-hidroxi-N’-alkil-karbamid vegyületeket, úgy, hogy a (II) általános képletű hidroxil-amint megfelelő alkil-izocianáttal reagáltatjuk trimetil-szilil-izocianát helyett. Egy másik módszer szerint a (II) általános képletű vegyületet sósavgázzal kezeljük inért oldószerben, például benzolban vagy toluolban, majd foszgénnel kezeljük. A reakció hőmérséklete rendszerint szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjed. A • · · « • ·

- 9 közbenső termékként kapott karbamoil-kloridot nem izoláljuk, hanem például in situ vizes ammóniával reagáltatjuk, primer aminnal (R3NH2) vagy szekunder aminnal (például R2R3NH) is reágáltathatjuk. (V) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R2 és R₃ jelentése hidrogénatom, vagy R2 jelentése hidrogénatom és R₃ jelentése alkilcsoport, vagy R2 és R3 egyaránt alkilcsoport. Az így kapott (V) általános képletű vegyületet ismert módszerrel izoláljuk és tisztítjuk, például átkristályosítással vagy kromatografálással.

A (II) általános képletű hidroxi1-amint könnyen előállíthatjuk ismert szintetikus módszerrel a könnyen hozzáférhető karbonil-származékból, például ketonból vagy aldehidből, vagy alkoholból vagy halogén vegyületből. Például egy megfelelő karbonil-vegyületet oximmá alakítunk, majd (II) általános képletű hidroxil-aminná redukálunk redukálószerrel [lásd például R. F. Borch és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971) szakirodalmi helyen leírtak szerint]. Redukálószerként használhatunk például nátrium-ciano-bórhidridet és bór-komplexeket, például bór-piridin, bór-trietil-amin és bór-dimetil-szulfidőt, vagy pedig trietil-szilánt trifluor-ecetsavban.

A (II) általános képletű hidroxil-amint előállíthatjuk úgy is, hogy a megfelelő alkohlt Ν,Ο-bisz(terc-butoxi-karbonil)-hidroxil-aminnal kezeljük, Mitsunobu-típusú reakciókörülmények között, majd az Ν,Ο-védett közbenső terméket sav-katalizáljuk. A (III) általános képletű N,O-diacetil-vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy Ν,Ο-diacetil-hidroxilamint alkalmazunk N,0·«·« ·· ·· • · 4 « • · · ♦

- 10 bisz(terc-butoxi-karbonil)-hidroxilamin helyett, és így kapjuk kényelmesen a (III) általános képletű terméket.

A (II) általános képletű hidroxi1-amint előállíthatjuk megfelelő halogén-vegyületből is, 0-védett hidroxil-aminnal reagáltatva, majd a védőcsoportot eltávolítva [W.P. Jackson és munkatársai, J. Med. Chem., 31. 499 (1988)]. O-védett hidroxil-aminként használhatunk előnyösen O-tetrahidropiranil-, O-trimetil-szilil- és O-benzil-hidroxil-amint is.

A másik szintetikus intermediert, a karbonil-vegyületet (a ketont vagy aldehidet) könnyen előállíthatjuk ismert szintetikus módszerrel, a könnyen hozzáférhető indolin-vegyületből. így például egy megfelelő indolin-vegyületet Vilsmeier reagenssel vagy megfelelő savkloriddal vagy anhidriddel kezelünk Friedel Crafts reakciókörülmények között, és így a formilvagy alkil-kabonil-indolin analógot kapjuk. Lásd például Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Third Ed., 484-488. oldal (1985).

A másik szintetikus intermediert, az alkohol vegyületet előállíthatjuk ismert szintetikus eljárással, könnyen hozzáférhető karbonil-vegyületből, például aldehidből, ketonból vagy észterből, megfelelő redukálószerrel redukálva, például nátrium-bórhidrid, lítium-alumínium-hidrid, BH3«THF komplex alkalmazásával.

A találmány szerinti vegyületek aszimmetrikus centrumot tartalmazhatnak, és ilyenkor különböző sztereoizomer formában vagy konfigurációban fordulhatnak elő. így a vegyületek létezhetnek elkülönített (+) és (-)-optikailag aktív formában, «««4 ·9 ·· • · · · · · • · * '» · · • · · · · · · • · · · · · ·

- 11 valamint (±)-elegyek vagy racém elegyek formájában, és azon vegyületek esetében, ahol kettő vagy több aszimmetrikus centrum fordul elő, ezen kívül létezhetnek diasztereomerek formájában. A találmány valaemnnyi ilyen formát magában foglalja. így például a diasztereomereket frakcionált kristályosítással választhatjuk külön, míg az optikailag aktív izomereket úgy is előállíthatjuk, hogy egyszerűen ismert módon rezolváljuk. A gyógyászatilag elfogadható sókat könnyen előállíthatjuk úgy, hogy a vegyületeket sztöchiometrikus mennyiségű fémhidroxiddal vagy alkoxiddal vagy aminnal reagáltatjuk vizes oldatban vagy megfelelő szerves oldószerben. A megfelelő sókat azután kicsapással vagy az oldószer lepárlásával kapjuk.

A találmány szerinti vegyületek gátolják a lipoxigenáz enzim hatását. Ezt a gátló hatást ki lehet mutatni patkány peritoneális üreg rezidens sejtek használatával, és ez meghatározza a vegyületek hatását az arachidonsav anyagcseréjére.

Az alábbi 1-18. példákat az alábbi módszer szerint teszteltük [Jap. J. Inflammation 7: 145-150 (1987), Synthesis of leukotrienes by peritoneal macropharges], és a vegyületek mind hatásos lipoxigenáz gátlóknak bizonyultak.

A teszt során az előnyös vegyületek alacsony IC5Q értékeket mutattak, 0,01 - 30 μιηόΐ tartományban, a lipoxigenáz hatásra vonatkoztatva.

A találmány szerinti vegyületek lipoxigenáz enzimgátló hatása alapján az arachidonsavból származó endogén metabolitok által kiváltott tünetek kezelhetők emlősöknél, különösen embernél. Ezért a vegyületeket sikeresen használhatjuk az ilyen • « * 4 • · ·* ···· * « · ♦· · « · ♦ 4 *4 • · · ·« · ·

- 12 betegségek megelőzésére és kezelésére, ahol az arachidonsav metabolitok akkumulálódnak, és ezért kiváltanak például allergiás hörgő asztmát, bőr rendellenességet, reumaszerű artritiszt, osteoartritiszt és trombózist.

A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik különösen előnyösek humán gyulladásos betegségek enyhítésére és kezelésére.

A különböző fent leírt állapotok kezelésénél a vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóit önmagában vagy előnyösen gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal együtt alkalmazhatjuk a standard gyógyszer gyakorlatnak megfelelő gyógyászati készítmények formájában.

A vegyületeket különböző módon adagolhatjuk orálisan és parenterálisan, vagy inhalálással. Ha a vegyületeket orálisan adagoljuk, a dózis 0,1 - 20 mg/testtömeg kg naponta, előnyösen 0,1-1 mg/testtömeg kg egyszeri vagy osztott dózisban. Ha a parenterális adagolásra van szükség, akkor a hatásos dózis 0,1 - 1 mg/testtömeg kg naponta. Bizonyos esetekben a fenti dózis határokon kívüli dózisok is szükségesek lehetnek, mivel a dózis szükségszerűen változik, a beteg korától, súlyától és gyógyszerre adott reakciójától függően, valamint a tünetek komolyságától és a vegyület hatásától függően.

Orális adagolásnál a találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat, például tabletta, por, pirula, szirup vagy kapszula formájában, vagy vizes oldat vagy szuszpenzió alakjában adagolhatjuk. Orális adagolásnál a tabletták tartalmazhatnak szokásos hordozókat, például laktózt ···«

- 13 vagy kukoricakeményítőt. Továbbá, adagolhatunk kenőanyagot, például magnézium-sztearátot is. Kapszulák esetében a megfelelő hígító lehet laktóz vagy szárított kukoricakeményítő. Ha orális adagolásnál vizes szuszpenzióra van szükség, akkor a hatóanyagot emulgeáló és szuszpendálószerekkel kombinálhatjuk. Kívánt esetben bizonyos édesítő- és/vagy ízesítő-szerek hozzáadása is szükséges lehet. Intramuszkuláris, intraperitoneálisan, szubkután és intravénás adagolásnál a hatóanyag steril oldatát állítjuk rendszerint elő, és az oldat pH-ját megfelelő módon beállítjuk és pufferezzük. Intravénás adagolásnál az oldat koncentrációját úgy állítjuk be, hogy izotóniás oldatot tudjunk előállítani.

A találmányt a továbbiakban példákkal illusztráljuk. Az NMR spektrumot 270 MHz-nél mérjük, hacsak másképp nem adjuk meg, és a csúcs helyzeteket ppm-ben fejezzük ki tetrametil-szilánhoz viszonyítva. A csúcsokat következőképpen jelöljük: s - szingulett, d - dublett, t - triplett, q - kvartett, quint - kvintett, m - multiplett, br - széles.

1. Példa

N-(l-Benzilindolin-5-il)-metil-N-hidroxikarbamid (3. reakcióvázlat) (A) l-Benzil-5-formilindolin, 2

2,8 ml, 25,2 mmól indolin 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 16 ml, 26,5 mmól 1,65 N-n-butil-lítiumot nitrogén áramban -68 oC hőmérsékleten, és az elegyet 35 percig keverjük. Az elegyhez 3,2 ml, 26,5 mmól benzil-bromidot

- 14 adagolunk -68 oC-on, és az egészet 15 percig keverjük -68 oC hőmérsékleten, majd 2 óra hosszat hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 20 ml vizet, és az elegyet 2 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 2 x 50 ml telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és 5,16 g 1. számú világosbarna olajat kapunk.

ml dimetil-formamidban oldott terméket hozzáadunk 3,52 ml, 37,8 mmól foszforoxi-klorid, 38 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez szobahőmérsékleten, és 2 óra hosszat keverjük nitrogén atmoszférában. Hozzáadunk 20 ml vizet, és az egészet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot egyesítjük, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 80 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használva. 2,82 g, 47,2 % világossárga 2. számú olajat kapunk. ¹H-NMR (CDC1₃): S = 9,68 (s, 1H), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,27-7,41 (m, 5H), 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,58 (t, J =

8.6 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 8,8 Hz, 2H).

(Β) N-(l-Benzilindolin-5-il)-metil-N-hidroxikarbamid, 5

2,75 g, 11,6 mmól 2. számú aldehid 11,6 ml etanollal és

11.6 ml piridinnel készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,25 g, 17,4 mmól hidroxilamin-hidrokloridot. Az elegyet 1,7 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az egészet vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot 50 ml etil-acetáttal ♦ ·♦* ·<

.* *.,Ί

- 15 és 20 ml vízzel kirázzuk. A vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 2 x 50 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, 3,71 g, 3. számú világossárga szilárd anyagot kapunk.

Ezt a kapott oximot (3. számú vegyület, 3,71 g) feloldjuk

23,2 ml, 0,403 mól ecetsavban, részletekben hozzáadunk 889 mg,

13,4 mmól NaB(CN)H3-t 2 óra hosszat. Az elegyet 30 percig keverjük, majd jeges fürdőn lehűtjük, és 38,2 ml, 0,382 mól 10 n nátrium-hidroxiddal, majd 10 %-os vizes kálium-karbonáttal semlegesítjük. Az elegyet ezután 2 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, és 2 x 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és 3,07 g 4. számú sárga olajat kapunk.

3,07 g, 4. számú hidroxil-amin 23 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 2,77 ml, 17,4 mmól trimetil-szilil-izocianátot adunk, és az egészet egész éjjel nitrogénatmoszférában keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, 4,51 g sárga olajat kapunk, amelyet 100 g szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát, valamint metanol 30:1:1 arányú elegyét használva fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt etil-acetátból átkristályosítva 2,26 g, 65,5 % N-(l-benzilindolin-5-il)-metil-N-hidroxi-karbamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 106,8 - 107,2 oC hőmérsékleten olvad. IR (KBr) cm^-1: 3476, 3171, 2801, 1639, 1598, 1494, 1444, 1148, 1081, 695.

NMR (DMSO-dg) <5: 9,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,31-7,38 (m, 4H) , 7,22-7,30 (m, 1H) , 6,98 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H),

- 16 6,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,24 (s,

2H) , 3,23 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 8,2 Hz, 2H) .

2. Példa

N-hidroxi-N~{l-(3-fenil-propil)-indolin-5-il}-metilkarbamid

4. reakcióvázlat (A) 1-(3-Fenil-propil)-indolin, 6.

2,5 ml, 20 mmól indolin 5 ml vízmentes toluollal készített oldatához 3,1 ml, 21 mmól hidrocinnamoil-kloridot adagolunk, fehér szilárd anyagot kapunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában 1 óra hosszat keverjük. Vákuumban bepároljuk, és elefántcsont színű szilárd anyagot kapunk. Ezt 28 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 3,8 ml, 40 mmól BH3’SMe2~t adunk, és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt nitrogénatmoszférában 2 óra hosszat keverjük. Az elegyhez óvatosan feleslegben lévő Na2SO4 · lO^O-t, majd vizet adunk. Az egészet 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, 10 ml telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolva 5,1 g sárga olajat kapunk. 50 g szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 30:1 arányú elegyével eluálva 4,05 g, 85 % 6. számú színtelen olajat kapunk.

NMR (CDC1₃) δ: 7,15-7,33 (m, 5H), 7,01-7,09 (m, 2H), 6,63 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 33,34 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,7 HZ, 2H) , 1,93 (kvint, J = 7,3 Hz, 2H).

υ «··

- 17 (Β) 1-(3-Fenil-propil)-5-formilindolin, 7.

2,39 ml POCl₃-t 25 ml dimetil-formamidhoz adagolunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 1 óra hosszat keverjük. Az elegyhez 4,05 g, 17,1 mmól 6. számú vegyület 9 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Hozzáadunk 5 ml vizet, vákuumban bepároljuk, és sötétzöld olajat kapunk. A kapott maradékot 150 ml etil-acetát és 70 ml víz között kirázzuk. A vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 30 ml telített konyhasó-oldattal, majd 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 30 ml telített konyhasó-oldattal ismét mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, sötétzöld olajat kapunk. 50 g szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyével eluáljuk. 3,09 g, 68,2 % sárga olajat kapunk 7. számú vegyületként.

NMR (CDC1₃) δ: 9,65 (s, 1H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,16-7,34 (m, 5H) , 6,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,04 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,70 (t, J =

7,5 Hz, 2H), 1,95 (kvint, J = 7,5 Hz, 2H).

(C) N-hidroxi-N-{l-(3-fenil-propil)-indolin-5-iiy-metil-karbamid, 8.

A 8. számú N-hidroxi-N-{l-(3-fenil-propl)-indolin-5-il}-metil-karbamidot a 7. vegyületből állítjuk elő az 1. példa B része szerint. Olvadáspont: 94 - 94,5 oC.

IR (KBr) cm^-1: 3470, 3330, 3190, 2950, 2800, 1618, 1575, 1497. NMR (DMSO-dg) δ: 9,16 (s, 1H), 7,14-7,32 (m, 5H), 6,96 (s, 1H), • · * · « · • ·· · · (· • *<»·»» • ·* ·· ··

6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,22 (s, 2h), 4,34 (S, 2H), 3,27 (t, J = 8,3 Hz, 2H) , 3,01 (t, J = 7,2 HZ, 2H), 2,85 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,83 (kvint, J = 7,3 HZ, 2H).

3. Példa

N-Hidroxi-N-(l-fenil-indolin-5-il)-metilkarbamid

Az N-fenil-indolin szintetikus intermediert ismert módon állítjuk elő [Gordon N. Walker, Rónáid T. Smith és Barbara N. Weaver, J. Med. Chem. 8, 626. oldal, 1965, Heinz Sirowej, Shafiq Ahmad Khan and Hans Plieninger, Synthesis, 84. oldal, 1972, Bruce E. Martanoff and Dávid F. McComsey, J. Org. Chem. 43, 2733. Oldal, 1978].

A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő. Olvadáspont: 143-143,3 oC.

IR (KBr) cm^-1: 3490, 3320, 2860, 1625, 1580, 1510, 1380, 1325. NMR (DMSO-d₆) 6: 9,23 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89-6,99 (m, 2H), 6,26 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,91 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 3,06 (t, J = 8,4 Hz, 2H).

A 4., 5., 6., 7., 8., 9., 10. és 11. példák szerinti vegyületeket hasonlóan állítjuk elő, mint az 1. példa szerinti vegyületeket.

4. Példa

N-Hidroxi-N-{1- (3-metoxi-benzil) -indolin-5-il}-metil-karbamid

Op73,4 - 74,5 OC.

IR (KBr) cm¹: 3516, 3234, 2806, 1660, 1629, 1581, 1489, 1265, 1141, 1044, 789, 765, 697, 506.

NMR (DMSO-dg) <5: 9,05 (s, 1H) , 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,86 (s, 1H), 6,74-6,83 (m, 3H), 6,71 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,10 (s, 2H) , 4,23 (s, 2H), 4,08 (s, 2H) , 3,61 (S, 3H), 3,12 (t, J = 8,2 Hz, 2H) , 2,74 (t, J = 8,2 Hz, 2H).

5. Példa

N-Hidroxi-N-{1- (3-trif luor-metil-benzil) -indolin-5-il}-metil-karbamid

Op.: 109,3 - 109,9 OC.

IR (KBr) cm^-1: 3500, 3242, 2847, 1640, 1575, 1500, 1454, 1352, 1327, 1265, 1108, 951, 797, 700.

NMR (DMSO-dg) 5: 9,19 (s, 1H), 7,55-7,79 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,37 (S, 2H) , 4,34 (s, 2H), 3,26 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,9 Hz, 2H).

6. Példa

N-{l-(3-Ciano-benzil) -indolin-5-ilJ-metil-N-hidroxi-karbamid

Op.: 97,1-98,0 OC.

IR (KBr) cm^-1: 3500, 3345, 2829, 2224, 1644, 1574, 1492, 1249,

818, 780, 683.

NMR (DMSO-d₆) 5: 9,19 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 HZ, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 HZ, 1H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,26 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 8,2 Hz, 2H).

7. Példa

N-{i-(3-Fluor-benzil-indolin-5-il}-metil-N-hidroxikarbaniid

Op.: 106,2-107,3 oC.

IR	(KBr) cm-1:	3435,	3202, 285, 1673, 1586, 1507,	1450,	1341,
1262, 1119, 949, 773,	681, 500.
NMR	(DMSO-d6)	S: 9,18	(s, 1H), 7,34-7,43 (m, 1H),	7,03-7	,23 (m,
3H)	, 7,00 (s,	1H), 6,	91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48	(d, J	= 8,1
HZ,	1H), 6,24	(s, 2H)	, 4,37 (S, 2H), 4,26 (s, 2H),	3,26	(t, J =

8,4 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 8,2 Hz, 2H).

8. Példa

N-{1-(3-Klór-benz il)-indolin-5-il}-metil-N-hidroxikarbamid

Op.: 123,6-123,9 oC.

IR (KBr) cm^-1: 3500, 3186, 2858, 1638, 1571, 1500, 1462, 1352, 1245, 1146, 781, 770, 692.

NMR (DMSO-d₆) <5: 9,18 (s, 1H) , 7,28-7,42 (m, 4H) , 7,00 (s, 1H) ,

6,90 (d, J = 8,1 HZ, 1H) , 6,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,24 (s, 2H), 4,36 (S, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,26 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 8,2 Hz, 2H).

9. Példa

N-Hidroxi-N-{1-(3-metil-benzil)-indolin-5-il}-metilkarbamid

Op.: 89,4-89,8 oC.

IR (KBr) crn^-1: 3450, 3350, 3270, 3200, 2860, 1675, 1620, 1587, 1550, 1440, 1410, 1340, 1303, 1278.

NMR (DMSO-d₆) 5: 9,16 (s, 1H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,127,18 (m, 2H), 7,09 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (d, J ® 7,7 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,18 (S, 2H), 3,22 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H).

10. Példa

N-{1-(3-Difluor-metoxi-benzil)-indolin-5-il}-metil-N“

-hidroxikarbamid

Op.: 112,0-112,2 oC.

IR (KBr) cm^-1: 3500, 3230, 2487, 1639, 1570, 1500, 1500, 1454, 1351, 1245, 1165, 1120, 1039, 950, 800, 780.

NMR (DMSO-d₆) δ: 9,20 (S, 1H), 7,4 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,42 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H),

7,10 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 (dd, J = 1,5, 7,7 HZ, 1H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,26 (t, J = 8,2 Hz, 2H) , 2,88 (t, J =

8,2 Hz, 2H).

···· · * ·· ···· • · · · · · • · · * · ·

11. Példa

N-(l-Benzilindolin-5-il)-metil-N'-etil-N-hidroxikarbamid

Op.: 96,5-97,3 oC.

IR (KBr) cm^-1: 3410, 2850, 1630, 1550, 1480, 1472, 1455, 1360,

1213, 1117.

NMR	(DMSO-dg) δ:	9,	08	(s,	1H) ,	7,	22-7,38 (m,	5H) ,	6,96 (s,	1H) ,
6,89	' (d, J = 8,1	HZ	/	1H) ,	6,81	(t	, J = 5,7 Hz	;, 1H)	, 6,50 (d	t
J =	8,1 Hz, 1H),	4,	34	(S,	2H) ,	4,	24 (s, 2H),	3,23	(t, J = 8
Hz,	2H), 3,01-3,	12	(m	, 2H)	. 2,	85	(t, J = 8,3	Hz, 2	Η) , 1,00	(t,
J =	7,2 HZ, 3H).

A 12. és 13. példák szerinti vegyületeket a 2. példa szerint állítjuk elő.

12. Példa

N-Hidroxi-N-{(1-fenoxx-etil)-indolin-5-il}-metilkarbamid

Op.: 122,0-122,4 OC.

IR (KBr) cm^-1: 3490, 3320, 2890, 1625, 1580, 1500, 1470, 1377, 1245, 1080, 1053.

NMR (DMSO-d₆) δ: 9,17 (s, 1H), 7,23-7,33 (m, 2H), 6,88-7,01 (m, 5H), 6,50 (d, J = 8,1 HZ, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,16 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,38-3,49 (m, 4H), 2,87 (t, J = 8,2 Hz, 2H) .

13. Példa

N-Hidroxi-N-[l-{2-(3-metoxi-fenil)-etil}-indolin-5-il]-metilkarbamid

Op.: -(olaj) ···· ·« · · ♦··· • « · · V · • · · · · · • · · · · · ·

- 23 IR (CHCI3) cm^-1: 3550, 3420, 3010, 1675, 1565, 1495, 1440, 1260, 1155.

NMR (DMS0-d₆) Ói 9,16 (s, 1H), 7,20 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (S, 1H) , 6,77 (br d, J = 7,7 HZ, 1H), 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 3,74 (m, 4H) , 2,74-2,90 (m, 4H) .

14. Példa

N-(l-Benzil-indolin-5-il)-metil-N-hidroxi-acetamid (5. reakcióvázlat) (A) N-Acetoxi-N-{(l-benzil-indolin-5-il)-metil}-acetamid,

9. számú vegyület

1,806 g, 7,11 mmól 4. számú vegyület 3 ml piridinnel készített oldatához 3 ml ecetsavanhidridet adagolunk. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot 70 ml etil-acetáttal és 30 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 3 x 20 ml mennyiségben és 20 ml telített konyhasó-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, 40 g szilikagélen kromatografáljuk, és hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk. 1,29 g, 53,9 % 9. számú sárga olajat kapunk.

NMR (CDCI3) 5: 7,21-7,37 (m, 5H), 7,03 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 HZ, 1H), 6,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,24 (S, 2H), 3,34 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,04 (br s, 3H).

• · · «

- 24 (Β) Ν-(l-Benzil-indolin-5-il)-metil-N-hidroxi-acetamid,

10. számú vegyület

1,29 g, 3,8 mmól 9. számú vegyület 4 ml metanollal készített oldatához 25 %-os, 1,6 ml koncentrált vizes ammóniát adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a kapott maradékot 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat 2 x 20 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 30 g szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 2:1 - 1:1 arányú elegyével eluálva 0,7 g, 62 % 10. számú N-(l-benzilindolin-5-il)-metil-N-hidroxi-acetamidot kapunk színtelen olaj formájában.

NMR (DMSO-dg) 5: 9,70 (s, 1H), 7,21-7,39 (m, 5H), 6,96 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H) , 4,25 (s, 2H), 3,25 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 8,2 HZ, 2H) , 2,87 (t, J = 8,2 Hz, 2H) , 1,99 (s, 3H).

15. Példa

N-Hidroxi-N-{1- (3-f enoxi-benzil) -indolin-5-il}-metil-karbamid

A 15. példa szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő.

Op.: olaj

IR (tisztán) cm^-1: 3534, 3032, 1674, 1587, 1565, 1487, 1444, 1248, 1212, 929, 785, 732, 669, 626.

NMR (DMSO-dg) 5: 9,18 (s, 1H), 7,33-7,40 (m, 4H), 7,13 (t, J= 7,33 HZ, 1H), 6,94-7,04 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,48

I • « ·· ···· • · · · ·

- 25 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,22 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,23 (s, 2H),

3,16-3,33 (m, 2H), 2,86 (t, J = 7,9 Hz, 2H) .

16. Példa

N-Hidroxi-N-{1- (3-metoxi-benz i 1) -indolin-4-i1}-meti1-karbamid (A) 4-Hidroxi-metil-l-(3-metoxi-benzil)-indolin,

13. számú vegyület

A 11. számú indolin-4-metil-karboxilátot ismert módon szintetizáljuk [Gerald S. Ponticello és John J. Baldwin, J. Org. Chem. 44, 4003 (1979) és Alán P. Kozikowski, Hitoshi Ishida, és Yon-Yih Chen, 45, 3350 (1980)].

2,33 g, 58,4 mmól 60 %-os nátrium-hidrid 167 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához hozzácsepegtetjük 9,73 g, 55,6 mmól indolin-4-metil-karboxilát 63 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát a 6. reakcióvázlat szerint 0 oC hőmérsékleten nitrogénatmoszférában. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük nitrogénatmoszférában, majd a kevert elegyhez 8,7 ml, 58,3 mmól 3-metoxi-benzil-kloridot adagolunk, és még 2 óra hosszat keverjük nitrogénatmoszférában. Hozzáadunk 80 ml vizet, 300 ml, majd 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 80 ml telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és 16,51 g, 100 % 12. számú barna olajat kapunk. NMR (CDC1₃) 5: 7,88-7,94 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H) , 6,60-7,00 (m, 5H), 4,56 (s, 2H), 3,99 (S, 3H), 3,72 (s, 3H).

• · · ·

16,51 g, 55,6 mmól 12. számú észter 167 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített hűtött oldatához 0 oC hőmérsékleten részletekben 3,15 g, 83,3 mmól lítium-alumínium-hidridet adagolunk. Az elegyet 0 oC hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk nátrium-szulfát·lOI^O-t, majd vizet, és így fehér csapadékot kapunk. Az egészet leszűrjük, a kapott szűrési lepényt 200 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítve a szerves fázist 50 ml telített sóoldattal mossuk, és az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepárolva barna olajat kapunk. Szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 3:1 - 1:1 arányú elegyével eluáljuk. 9,09 g, 61,2 % 13. számú alkoholt kapunk barna olaj formájában.

NMR (CDC1₃) 6: 7,10-7,34 (m, 5H), 6,76-6,85 (m, 2H), 6,61-6,74 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).- (B) N,0-Dibutoxi-karbonil-N-{l-(3-metoxi-benzil) -indolin-4-il-metil}-hidroxilamin, 15. számú vegyület

0,529 g, 1,98 mmól 13. számú indol-származék 5 ml ecetsavval készített oldatához 0,393 g, 5,94 mmól nátrium-ciano-bórhidridet adagolunk 15 oC hőmérsékleten, és 2 óra hosszat keverjük 15 oC-on. Az elegyhez 20 ml vizet adunk, és a hűtött elegyet 0 oC hőmérsékleten 1 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Az egészet 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot 20 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és így 14. számú indolin-származékot kapunk halványsárga olaj formájában. NMR (CDCI3) 6: 7,20-7,29 (m, 2H), 7,03-7,12 (m, 1H), 6,89-6,97 ···· ·· ·· ·♦·· • · · · · · • · · · · · • · · · * · ·

- 27 (m, 2H) , 6,78-6,85 (m, 1H) , 6,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,45 (d, J = 7,7 HZ, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,35 (t, J = 8,4 HZ, 2H), 2,98 (t, J = 8,4 Hz, 2H).

0,45 g, 1,67 mmól 14. számú alkohol, 0,59 g, 2,17 mmól Ph₃P és 0,411 g, 1,75 mmól BocNHOBoc 3,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,334 ml, 2,2 mmól dietil-azodikarboxilátót adagolunk -70 oC hőmérsékleten nitrogénatmoszférában. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel nitrogénatmoszférában keverjük, az egészet vákuumban bepároljuk, a kapott trifenil-foszfin-oxidot hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyéből kristályosítjuk, és leszivatjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, 1,579 g halványsárga olajat kapunk. Szilikagélen kromatográfáivá hexán és etil-acetát 5:1 - 2:1 arányú elegyével eluálva 660 mg, 81,5 % 15. számú halványsárga olajat kapunk.

NMR (CDC1₃) ó: 7,19-7,25 (m, 1H), 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88-6,97 (m, 2H), 6,78-6,85 (m, 1H), 6,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H0, 6,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,68 (br s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,34 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H) , 1,45 (s, 9H) .

(C) N-Hidroxi-N-{1-(3-metoxi-benzil)-indolin-4-il}-metilkarbamid, 17. számú vegyület

0,582 g, 1,2 mmól 15. számú vegyület 12 ml diklór-metánnal készített oldatához 2,4 ml trifluor-ecetsavat adunk, és 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában. Az elegyhez 10 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és 2 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat •••I.

• ·

- 28 30 ml telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és 292 mg, 86,2 % 16. számú hidroxi1-amint kapunk halványsárga olaj formájában.

NMR (CDC1₃) 5: 7,20-7,29 (m, 1H), 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,87-6,96 (m, 2H), 6,77-6,84 (m, 1H), 6,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 7,7 HZ, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,34 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 8,2 Hz, 2H).

292 mg, 1,03 mmól 16. számú hidroxil-amin 2,1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,25 ml, 1,57 mmól trimetil-izocianátot adagolunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és szilikagélen kromatografálással tisztítjuk. Diklór-metán és metanol:etil-acetát 15:1:1 - 10:1:1 arányú elegyével eluálva fehér szilárd anyagot kapunk. Etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva 44,6 mg, 13,2 % 17. számú fehér port kapunk.

Olvadáspont: 134,4-135 oC.

IR (KBr) cm^-1: 3470, 3340, 3251, 1635, 1587, 1448, 1273, 1140, 1052, 769, 752, 693, 608, 524.

NMR (DMSO-d₆) 6: 9,25 (s, 1H), 7,25 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,89 (s, 1H), 6,80-6,86 (m, 1H), 6,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,46 (d, J = 7,7 HZ, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,24-3,30 (m, 2H), 2,90 (t, J = 8,2 Hz, 2H).

·· · ·

17, Példa

N-Hidroxi-N-[1-(1-(3-metoxi-benz i1)-indolin-5-il}-etán-1-il]-karbamid

7. reakcióvázlat

5-(l-Hidroxi-etil)-l-(3-metoxi-benzil)-indolin, 19. számú vegyület

Egy 18. számú intermediert hasonlóan állítunk elő, mint az 1. számú vegyület előállításánál.

20,05 g, 75 mmól 18. számú aldehid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 oC hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 3 mól metil-magnézium-bromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd jeget és 200 ml hexánt adunk hozzá. A szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, 18,9 g barna olajat kapunk. Szilikagélen kromatograf ál juk, hexán és etil-acetát 2:1 - 3:2 arányú elegyével eluálva 19,61 g, 92,3 % halványsárga olajat kapunk 19. számú vegyületként.

NMR	(CDC13) 5:	7,	21-7,28 (m, 1H),	7,15 (s,	1H) ,	7,05	(d, J =
7,7	Hz, 1H), 6	,94	(d, J = 7,7 Hz,	1H), 6,93	(S,	1H) ,	6,79-6,85
(m,	1H), 6,45	(d,	J= 8,1 Hz, 1H) ,	4,78-4,82	(m,	1H) ,	4,21 (s,
2H) ,	3,80 (S,	3H)	, 3,33 (t, J = 8	,4 HZ, 2H)	, 2,	97 (t	, J = 8,2
HZ,	2H), 1,65	(d,	J = 3,3 Hz, 1H)	, 1,47 (d,	J =	6,2 :	Hz, 3H).

A 19. számú alkoholt a 20. számú cím szerinti vegyületté alakítjuk a 16. példa szerinti módon,

Op.: 81,3-83,6 oC.

IR (KBr) cm^-1: 3462, 3194, 1656, 1600, 1569, 1471, 1448, 1263,

1224	, 1148, 1039, 810,	768.
NMR	(DMS0-d6)	5: 8,90	(s, 1H)	, 7,25 (t,	J = 7,7	HZ, 1H), 7,06
(S,	1H), 6,97	(d, J =	8,1 HZ,	1H), 6,95	(d, J =	7,0 Hz, 1H),
6,92	(S, 1H),	6,85 (d,	J = 7,	8 HZ, 1H),	6,49 (d,	, J = 8,4 Hz,

1Η), 6,20 (s, 2H), 5,20 (q, J = 7,90 Hz, 1H), 4,22 (s, 2h), 3,75 (S, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,26 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 8,2 HZ, 2H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3H) .

18. Példa

N-Hidroxi-N-[4~{1-(3-metoxi-benzil)-indolin-5-il}-bután-2-i1]-karbamid

5,76 g, 21,6 mmól 18. számú aldehid és 8,28 g, 26 mmól 1-trifenil-foszforanilidén-2-propanon 26 ml vízmentes toluollal készített elegyét 4 óra hosszat keverjük visszafolyató hűtő alatt, az elegyet vákuumban bepároljuk, szilikagél oszlopon (100 g) tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk. Sárga olajat kapunk, melyet hexánból kristályosítva 6,04 g, 91 % sárga szilárd anyagot nyerünk (21. számú vegyület) .

NMR (CDC1₃) <5: 7,44 (d, J = 16,1 Hz, 1H) , 7,21-7,34 (m, 3H) , 6,79-6,91 (m, 3H), 6,51 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,49 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 8,4 HZ, 2H), 2,33 (s, 3H).

8. reakcióvázlat

0,601 g, 1,95 mmól 21. számú konjugált keton 20 ml etanolos oldatát 25 oC hőmérsékleten 3 atm nyomáson 98 mg 5 %···· · * * · ···· · · · · ·

- 31 os palládium-csontszén katalizátoron hidrogénezzük 3 óra hosszat, az egészet Celiten keresztül leszűrjük, és a Celit lepényt 80 ml etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, sárga olajat kapunk. Szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 4:1 - 2:1 arányú elegyével eluálva 480 mg, 79,6 % halványsárga olajat kapunk (22. számú vegyület).

NMR (CDC1₃) ő: 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92-6,98 (m, 3H), 6,77-6,89 (m, 2H), 6,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,80 (S, 3H), 3,29 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,79 (td, J = 2,6, 7,0 Hz, 2H), 2,71 (td, J = 3,7, 7,0 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H).

A 22. számú ketont a cím szerinti 23. számú vegyületté alakítjuk az 1. példában leírt módon.

Op.: 142,3 - 143,2 OC.

IR (KBr) cm^-1: 3474, 3356, 3170, 1652, 1458, 1440, 1274.

NMR (DMSO-dg) <5: 8,88 (s, 1H) , 7,30 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,946,98 (m, 3H), 6,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,12 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,25 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,89 (t = 8,2 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Claims (6)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. (I) általános képletű vegyületek - ahol

   Rj jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy -NR2R3 csoport,

   R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R4 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-, ariloxi-(2-4 szénatomos) alkilcsoport, aril-tio-(2-4 szénatomos)-alkilcsoport, arilamino-(2-4 szénatomos)-alkilcsoport, arilszulfinil-(2-4 szénatomos)” alkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-6 szénatomos)-alkilcsoport, ariloxiaril-(1-6 szénatomos)-alkilcsoport vagy ariltioaril-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, és az arilcsoportok az ariloxi-alkil-, ariltio-alkil-, arilamino-alkil-, aril-szulfinil-alkil-, aril-, arilalkil-, ariloxi-aralkil és ariltioaralkil-csoportban szubsztituálva lehet egészen a maximális számú szubsztituenssel, és a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, ciano-, 1-5 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-oxi-, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-, halogén-szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-, halogén-szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy 1-4 szénatomos alkiltio-csoport,

   A jelentése 1-6 szénatomos alkilén-, 3-6 szénatomos al~ kenilén- vagy -0-(0¾)_m- képletű csoport, jelentése egymástól függetlenül lehet halogénatom, ·· ····

   - 33 halogén-szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 3-8 szénatomos alkenil-oxi-csoport, m értéke 2, 3 vagy 4, n értéke 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelen van, és az A összekötő csoport aromás gyűrűhöz kapcsolódik.
2. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói - ahol

   R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy -NR2R3 csoport,

   R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R4 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-, ariloxi-(2-4 szénatomos) alkilcsoport, aril-tio-(2-4 szénatomos)-alkilcsoport, arilamino-(2-4 szénatomos)-alkilcsoport, arilszulfinil-(2-4 szénatomos)alkilcsoport, arilcsoport, aril-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, ariloxiaril-(1-6 szénatomos)-alkilcsoport vagy ariltioaril-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, és az arilcsoportok az ariloxi-alkil-, ariltio-alkil-, arilamino-alkil-, aril-szulfinil-alkil-, aril-, arilalkil-, ariloxi-aralkil és ariltioaralkil-csoportban szubsztituálva lehet egészen a maximális számú szubsztituenssel, és a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, ciano-, 1-5 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-oxi-, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-, halogén-szubsztituált 1-4 szénato**·· ·· ·· ·»»· • · 9 · · 4 • ·· · 4 · • ·«···· • · · «4 · ·

   - 34 mos alkil-, halogén-szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy 1-4 szénatomos alkiltio-csoport,

   A jelentése 1-6 szénatomos alkilén-, 3-6 szénatomos alkenilén- vagy -O-(CH₂)_m- képletű csoport,

   Y jelentése egymástól függetlenül lehet halogénatom, halogén-szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 3-8 szénatomos alkenil-oxi-csoport, m értéke 2, 3 vagy 4, n értéke 0, 1, 2 vagy 3, előállítására, azzal jellemezve, hogy (I) ha Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor (A) egy (IIIA) általános képletű diészter előállítására (II) általános képletű hidroxil-aminból - ahol Q jelentése (a) általános képletű csoport, a (II) általános képletű hidroxilamint R^COd vagy (R₃CO)₂O képletű vegyülettel reagáltatjuk bázisban, nem-reakcióképes oldószerben;

   (B) a diésztert izoláljuk;

   (C) a diésztert bázissal szelektív hidrolízisnek vetjük alá a termék előállítására és (D) a vegyületet izoláljuk;

   (II) Rí aminocsoport jelentése esetén (A) egy (II) általános képletű hidroxil-amint - ahol Q jelentése (a) képletű csoport, trimetil-szilil-izocianáttal reagáltatunk inért oldószerben, (B) a vegyületet izoláljuk, vagy ·· ·«··

   - 35 (A*) egy (II) általános képletű hidroxil-amint - ahol Q jelentése (a) képletű csoport, sósavval kezelünk inért oldószerben, (B*) majd foszgénnel és vizes ammóniával kezeljük, és (C') a vegyületet izoláljuk;

   (III) ha Rí jelentése NR2R3, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor (A) egy (II) általános képletű hidroxi1-amint, ahol Q jelentése (a) képletű csoport, a megfelelő R3 izocianáttal reagáltatunk, inért oldószerben, (B) a vegyületet izoláljuk, vagy (A') egy (II) általános képletű hidroxil-amint - ahol Q jelentése (a) általános képletű csoport, sósavgázzal kezelünk inért oldószerben, (B*) majd foszgénnel és R3NH2 képletű primer aminnal kezeljük, és (C¹) a vegyületet izoláljuk;

   (IV) ha Rí jelentése NR2R3 és R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor (A) egy (II) általános képletű hidroxil-amint - ahol Q jelentése (a) képletű csoport, sósavgázzal kezelünk inért oldószerben, (B) majd foszgénnel és R2R3NH képletű szekunder aminnal kezeljük, és (C) a vegyületet izoláljuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol

   R1 jelentése -NH2, ··«« *« ·· ·«««

   R4 jelentése fenil-, fenoxi-, 2-4 szénatomos alkil-, fenil-(1-6 szénatomos)-alkil-, fenoxi-fenil-(l-6 szénatomos)-alkil-, monoszubsztituált fenil- vagy monoszubsztituált fenil-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, ahol a szubsztituens halogénatom, ciano-, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy OCF2 csoport,

   A jelentése alkiléncsoport és n értéke 0.
4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 jelentése fenil-, benzil-, 3-fenil-propil-, mono-szubsztituált fenil-, mono-szubsztituált benzil- vagy mono-szubsztituált 3-fenil-propil-csoport.
5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 jelentése fenil-, benzil- vagy metoxi-benzil-csoport.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely lehet N-(l-benzil-indolin-5-il)-metil-N-hidroxi-karbamid, N-hidroxi-N-{l-(3-metoxi-benzil)-indolin-5-il}-metil-karbamid vagy N-hidroxi-N-(l-fenil-indolin-5-il)-metil-karbamid.