FI104068B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten indolinyyli-N-hydroksiurea- ja indolinyyli-N-hydroksaamihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

104068

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten indolinyyli-N-hydroksiurea- ja indo1inyy1i-N-hydroksaamihappojohdannai- * sten valmistamiseksi.

' 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeut tisesti käyttökelpoisten indolinyyli-N-hydroksiurea- ja indolinyyli-N-hydroksaamihappojohdannaisten valmistamiseksi. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat lipoksygenaasientsyymin toimintaa ja ne ovat käyttökelpoi-10 siä tulehdussairauksien, allergian ja sydänve- risuonisairauksien hoitamiseksi tai lievittämiseksi nisäkkäissä, etenkin ihmiskohteissa.

Arakidonihapon tiedetään olevan biologinen prekur-sori useille ryhmille endogeenisiä metaboliitteja, pros-15 taglandiineja, mukaan lukien prostasykliinejä, tromboksaa- neja ja leukotrieenejä. Ensimmäinen vaihe arakidonihappo-metaboliässä on arakidonihapon ja liittyvien tyydyttymät-tömien rasvahappojen vapautuminen membraanifosfolipideistä fosfolipaasi-A2:n vaikutuksesta. Vapaat rasvahapot metabo-20 loi sitten joko syklo-oksygenaasi, jolloin muodostuu pros taglandiineja ja tromboksaaneja, tai lipoksygenaasi, jolloin muodostuu hydroperoksirasvahappoja, jotka voivat tulla edelleen muutetuiksi 1eukotrieeneiksi. Leukotrieenit on yhdistetty erilaisten tulehdussairauksien patofysiologi-25 aan, mukaan lukien nivelreuma, kihti, astma, iskeeminen reperfuusiovaurio, hilsetystauti ja tulehduksellinen suolisairaus. Minkä tahansa lipoksygenaasia inhiboivan lääkkeen odotetaan tuottavan merkittävää uutta terapiaa sekä akuuteille että kroonisille tulehdustiloille.

30 Vast'ikään on esitetty useita katsausartikkeleita ’ : lipoksygenaasi-inhibiittoreista. Katso H. Masamune ja L.S.

Melvin, Sr., Annual Reports in Medicinal Chemistry 24 * (1989) 71 - 80 (Academic); ja B.J. Fitzsimmons ja J. Ro-kach, "Leukotrienes and Lipoxygenases", Elsevier, 1989, s.

35 427 - 502.

2 104068

Yhdisteitä, joilla on samankaltainen rakenne kuin esillä olevan keksinnön kohteena olevilla yhdisteillä, on selitetty mm. julkaisuissa EP 279 263 A2, WO 89/04299 ja WO 91/16298.

5 EP 279 262 koskee lipoksygenaasin vaikutusta inhi boivia indoli-, bentsofuraani- ja bentsotiofeeniyhdistei-tä. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat näistä yhdisteistä R4-substituentin luonteen suhteen.

EP 416 609 koskee samoin lipoksygenaasin vaikutusta 10 inhiboivia indoli-, bentsofuraani- ja bentsotiofeeniyhdis- teitä; näistäkin esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat R4-substituentin luonteen suhteen.

US 5 132 319 koskee 1-(hydroksyyliaminoalkyyli)indoli johdannaisia, joilla on leukotrieenibiosynteesiä inhi-15 boiva vaikutus. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat näistä johdannaisista R4-substituentin luonteen suhteen.

FI 924 725 (vastaa WO 91/16298) koskee N-hydroksyy-liurea-alkyyliryhmillä substituoituja 1,2,3,4-tetrahydro-20 kinoliinijohdannaisia, joilla on lipoksigenaasin vaikutus ta inhiboiva vaikutus. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat näistä yhdisteistä molekyylin keskusyti-men luonteen suhteen.

Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on ' 25 yllättävän hyvä aktiivisuus, ja lisäksi niillä on vähäi semmät sivuvaikutukset, erikoisesti vähäinen hyperaktivi-teettivaikutus, kuin tunnetuilla yhdisteillä.

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa uusien N-hydroksiurea- ja hydroksaamihappojohdannaisia, joiden ke-30 miallinen kaava on seuraava kaava (I), sekä niiden farma- :* seuttisesti hyväksyttäviä suoloja:

OH

COY

35 I

R4

(D

3 104068 jossa Ri on metyyli, amino tai etyyliamino; R4 on fenyyli, fenyyli-Cj.g-alkyyli tai fenyylioksi- ’ C2.4-alkyyli, jossa fenyyli voi olla substituoitu fluorilla, kloorilla, syanolla, metyylillä, nietoksilla, trifluorime-1 5 tyylillä tai difluorimetoksilla; A on metyleeni tai etyleeni; edellyttäen, että liittoryhmä A on kiinnittynyt aromaattiseen renkaaseen.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, 10 että (I) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rj on metyyli, (A) valmistetaan diesteri, jonka kaava on: 0 15 Jl ' (T^R, ii O-Ä-N^R-, n o 20 hydroksyyliamiinista, jonka kaava on: 25 R< saattamalla mainittu hydroksyyliamiini reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R^OCl tai (R^OJjO, ja 30 emäksen kanssa inertissä liuottimessa; * (B) diesteri eristetään; (C) diesteriin kohdistetaan selektiivinen hydrolyy-si saattamalla se reagoimaan emäksen kanssa mainitun yhdisteen tuottamiseksi; ja 35 (D) mainittu yhdiste eristetään; 4 104068 (II) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rr on amino, (A) hydroksyyliamiinia, jonka kaava on:

5 ?H

< Il -|—a-nh 10 käsitellään trimetyylisilyyli-isosyanaatilla iner-tissä liuottimessa; ja (B) mainittu yhdiste eristetään; tai (A1) hydroksyyliamiinia, jonka kaava on: 20 käsitellään kaasumaisella kloorivedyllä inertissä liuottimessa; (B1) minkä jälkeen suoritetaan käsittely fosgeenil-25 la ja ammoniakin vesiliuoksella; ja (C) mainittu yhdiste eristetään; (III) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ri on etyyliamino, (A) hydroksyyliamiinia, jonka kaava on: 30

°H

ζ |--A-NH

m

K

35 5 104068 käsitellään etyyli-isosyanaatilla inertissä liuot-timessa; ja ' (B) mainittu yhdiste eristetään; tai (A') hydroksyyliamiinia, jonka kaava on: - 5

^ yv OH

^ M —I-A-NH iv 10 käsitellään kaasumaisella kloorivedyllä inertissä liuottimessa; (B') minkä jälkeen suoritetaan käsittely fosgeenil-la ja etyyliamiinilla; ja 15 (C) mainittu yhdiste eristetään.

Tässä patenttihakemuksessa: ilmaisua "alkyyli" käytetään tässä merkitsemässä suoraketjuisia tai haarautuneita hiilivetyketjuradikaale-ja, mukaan lukien, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, 20 metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli ja muut samankaltaiset; ilmaisua "alkoksi" käytetään tässä merkitsemässä ryhmää -OR5 (R5 on alkyyli), mukaan lukien, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, metoksi, etoksi, propoksi, iso-25 propoksi, n-butoksi ja muut samankaltaiset; ilmaisua "alkyleeni" käytetään tässä merkitsemässä valinnaisesti suoraketjuisia tai haarautuneita hiilivetyket juvälikeradikaaleja, mukaan lukien esimerkiksi -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)- ja muut samankaltaiset; 30 ilmaisulla "halogeenisubstituoitu alkyyli" tarkoi- » * tetaan edellä kuvatun mukaista alkyyliradikaalia, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, mukaan lukien, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, kloorime-tyyli, bromietyyli, trifluorimetyyli ja muut samankaltai-35 set; 6 104068 ilmaisua "halogeenisubstituoitu alkoksi" käytetään tässä merkitsemässä edellä kuvatun mukaista alkoksiradi-kaalia, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, mukaan lukien, mainittuihin kuitenkaan rajoittu-5 matta, kloorimetoksi, bromietoksi, difluorimetoksi, tri- fluorimetoksi ja muut samankaltaiset; ilmaisua "fenyylialkyyli" käytetään tässä merkitsemässä alkyyliradikaalia, joka on substituoitu fenyyliryh-mällä, mukaan lukien, mainittuihin kuitenkaan rajoittumat-10 ta, bentsyyli, fenetyyli ja muut samankaltaiset;

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa lukuisilla synteesimenetelmillä. Yhdessä suoritusmuodossa valmistetaan kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä kaaviossa 1 hahmoteltujen reaktiovaiheiden mukaisesti.

15 Kaavio 1

o» A T

Q-A-NH Q-A-N^/ Q—A-N^ (Π) ° ° 2 0 au> av) (YJn jossa Q on: jL_ R4 i ;t 25 Ensimmäisessä vaiheessa diasetyyliyhdiste (III) valmistetaan alalla tunnetuilla tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi hydroksyyliamiini (II) saatetaan reagoimaan asetyylikloridin tai asetanhydridin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa sopivan emäksen läsnä 30 ollessa. Edullisia emäksisiä aineita ovat trietyyliamiini ja pyridiini, kuitenkin natriumhydridiäkin voidaan käyt-! tää. Sopivia reaktion suhteen inerttejä liuottimia ovat metyleenikloridi, kloroformi, tetrahydrofuraani, bentseeni ; ja tolueeni. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötila- 35 alueella 0 °C:sta ympäristön lämpötilaan. Reaktioajat 30 i 7 104068 minuutista muutamaan tuntiin ovat tavallisia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menettelyillä, kuten uudelleenkiteyttämällä tai kromatografisesti.

Toisessa vaiheessa tapahtuu yhdisteen (III) selek-5 tiivinen hydrolyysi tarkoituksenmukaista emästä käyttäen.

Tässä reaktiossa käytettäviksi sopivia emäksisiä aineita ovat ammoniumhydroksidi, natriumhydroksidi, kaliumhydrok-sidi ja litiumhydroksidi edullisesti metanolissa, etanolissa, isopropyylialkoholissa tai vedessä, vaikkakin bi-10 naarisia liuotinsysteemejä, kuten alkoholi-vesi, tetra- hydrofuraani-vesi ja muita samankaltaisia, voidaan käyttää. Reaktiolämpötila on tavallisesti lämpötila-alueella -10 °C:sta ympäristön lämpötilaan, ja reaktio on tavallisesti valmis ajassa muutamasta minuutista useaan tuntiin. 15 Kaavan (IV) mukainen tuote eristetään tavanomaisilla mene telmillä ja puhdistus voidaan suorittaa tavanomaisin keinoin, kuten uudelleenkiteyttämällä ja kromatografisesti.

Toisessa suoritusmuodossa kaavan (V) mukaisia yhdisteitä valmistetaan, kuten havainnollistetaan kaavios-20 sa 2.

Kaavio 2

OH °H

Q-A-NH —O-A-N NR2R, • 2 5 (II) (V) °

Esimerkiksi hydroksyyliamiinia (II) käsitellään trimetyylisilyyli-isosyanaatilla reaktion suhteen iner-tissä liuottimessa tavallisesti lämpötilassa, joka on ym-30 päristön lämpötilasta palautusjäähdytyslämpötilaan, jol- - *: loin saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 « ovat molemmat vetyjä. Sopivia liuottimia, jotka eivät reagoi reagoivien aineiden ja/tai tuotteiden kanssa, ovat esimerkiksi tetrahydrofuraani, dioksaani, metyleenikloridi 35 tai bentseeni. Vastaavasti N-hydroksi-N'-alkyyliureayhdis- 8 104068 teitä (R2 on vety, R3 on alkyyli) voidaan valmistaa käsittelemällä hydroksyyliamiinia (II) sopivalla alkyyli-isosyanaatilla trimetyylisilyyli-isosyanaatin asemesta. Vaihtoehtoisessa menettelyssä käytetään yhdisteen (II) käsit-5 telyä kaasumaisella kloorivedyllä reaktion suhteen iner- tissä liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa, ja sitten käsittelyä fosgeenilla. Reaktiolämpötilat ovat tavallisesti ympäristön lämpötilasta liuottimen kiehumapis-teeseen. Välituotteena syntyvää karbamoyylikloridia ei 10 eristetä, vaan siihen kohdistetaan (siis in situ) reaktio ammoniakin vesiliuoksen, primaarisen amiinin (R3NH2) tai sekundaarisen amiinin (R2R3NH) kanssa. Tällöin saadaan kaavan (V) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 ja R3 ovat molemmat vetyjä, R2 on vety ja R3 on alkyyli tai vastaavasti R2 15 ja R3 ovat molemmat alkyylejä. Näin saatu kaavan (V) mukai nen tuote eristetään vakiomenetelmillä ja puhdistus voidaan suorittaa tavanomaisin keinoin, kuten uudelleenki-teyttämällä ja kromatografisesti.

Edellä mainittu hydroksyyliamiini (II) valmistetaan 20 helposti tavanomaisilla synteesimenettelyillä vaikeuksitta saatavana olevasta karbonyyliyhdisteestä, eli ketonista tai aldehydistä, tai alkoholi- tai halogeeniyhdisteestä. Esimerkiksi sopiva karbonyyliyhdiste muutetaan oksiimik-seen ja pelkistetään sitten tarvittavaksi hydroksyyliamii-*. 25 niksi (II) käyttäen sopivaa pelkistintä [esimerkiksi katso R.F. Borch et ai.. J.Am.Chem.Soc. 93 (1971) 2897]. Sopivia pelkistimiä ovat, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta natriumsyaaniborohydridi ja boraanikompleksit, kuten bo-raani-pyridiini, boraani-trietyyliamiini ja boraani-dime-30 tyylisulfidi, kuitenkin myös trietyylisilaania trifluori- | etikkahapossa voidaan käyttää.

f

Vaihtoehtoisesti hydroksyyliamiini (II) voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavaa alkoholia N,O-bis(t-bu-I tyylioksikarbonyyli)hydroksyyliamiinia Mitsunobu-tyyppi- - 35 sissä reaktio-olosuhteissa, minkä jälkeen suoritetaan N,O- 9 104068 suojatun välituotteen happokatalysoitu hydrolyysi. N,0-diasetyyliyhdiste (III) voidaan valmistaa käyttämällä N,0-diasetyylihydroksyyliamiinia N,O-bis(t-butyylioksikarbo-nyyli)hydroksyyliamiinin asemesta tämän ollessa kätevä tie 5 kaavan (III) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

Edellä mainittu hydroksyyliamiini (II) voidaan samoin valmistaa sopivasta halogenidiyhdisteestä suorittamalla reaktio O-suojatun hydroksyyliamiinin kanssa ja sitten poistamalla suojaryhmä/ryhmät [katso W.P. Jackson 10 et ai.. J.Med.Chem. 31 (1988) 499]. Edullisia O-suojattuja hydroksyyliamiineja ovat mainittuihin, kuitenkaan rajoittumatta, O-tetrahydropyranyyli-, O-trimetyylisilyyli- ja O-bentsyylihydroksyyliamiini.

Tarvittava synteesivälituote, karbonyyliyhdiste 15 (ketoni tai aldehydi), valmistetaan helposti tavanomaisil la synteesimenettelyillä helposti saatavana olevasta in-doliiniyhdisteestä. Esimerkiksi sopivaa indoliiniyhdis-tettä käsitellään Vilsmeier-reagenssilla tai sopivalla happokloridilla tai -anhydridillä Friedel-Krafts-reaktio-20 olosuhteissa, jolloin saadaan formyyli- tai vastaavasti alkyylikarbonyyli-indoliinianalogi. Tyypillisten reaktio-olosuhteiden osalta katso Jerry March, "Advanced Organic Chemistry", 3. painos, 1985, s. 484 - 488.

Tarvittava synteesivälituote, alkoholiyhdiste, val-·, 25 mistetaan helposti tavanomaisilla synteesimenettelyillä helposti saatavana olevasta karbonyyliyhdisteestä (esim. aldehydistä, ketonista tai esteristä) pelkistämällä tavanomaisilla pelkistimillä, kuten NaBH4, LiAlH4, BH3 *THF-kompleksi ja muut samankaltaiset.

30 Jotkut esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet, * / joissa on asymmetriakeskus, voivat esiintyä erilaisissa stereoisomeerisissä muodoissa tai konfiguraatioissa. Siten yhdisteet voivat esiintyä erillisissä (+)- ja (-)-optisesti aktiivisissa muodoissa, sekä niiden raseemisina tai 35 (±) -seoksina, jolloin kun kyseessä ovat sellaiset yhdis- . 10 104068 teet, joissa on kaksi asymmetriakeskusta tai useampia asymmetriakeskuksia, ne voivat lisäksi esiintyä diastereo-meereinä niitä vastaavine optisine isomeereineen. Esillä olevan keksinnön tarkoitetaan sisällyttävän kattamaansa 5 alueeseen kaikki tällaiset muodot. Esimerkiksi diastereo- meerit voidaan erottaa fraktioivasti kiteyttämällä ja muilla samankaltaisilla keinoilla, kun taas optisesti aktiivisia isomeerejä voidaan saada yksinkertaisesti erottamalla näihin tarkoituksiin tunnetuilla kemiallisilla kei-10 noilla.

Keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat valmistetaan helposti saattamalla mainitut yhdisteet kosketuksiin stoikiometrisen määrän kanssa tarkoituksenmukaista metallihydroksidia tai 15 -alkoksidia tai amiinia joko vesiliuoksessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Vastaavat suolat voidaan sitten saada saostamalla tai liuotin haihduttamalla.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat li-poksygenaasientsyymin aktiivisuutta. Tämä inhibitio on 20 osoitettu määrityksellä, jossa käytetään rotan vatsakalvo- ontelossa esiintyviä soluja ja joka määrittää mainittujen yhdisteiden vaikutuksen arakidonihapon metaboliaan.

Kaikki seuraavat esimerkit 1-18 testattiin menetelmien mukaan, joita kuvataan julkaisussa Jap. J.Inflam-• 25 mat ion ]_ (1987) 145 - 150, "Leukotrieenien synteesi vatsa- kalvomakrofageilla", ja niillä osoitettiin olevan teho inhiboida lipoksygenaasiakiivisuutta.

Tässä testissä jotkut edulliset yhdisteet osoittivat alhaisia IC50-arvoja, alueelta 0,01 - 30 μΜ, lipoksyge-30 naasiaktiivisuuden suhteen.

Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden kyky inhiboida lipoksygenaasientsyymiä tekee niistä käyttökelpoisia oireiden kontrolloimiseksi, joita aiheuttavat ara-kidonihaposta nisäkäskohteessa, etenkin ihmiskohteessa, 35 syntyvät endogeeniset metaboliitit. Yhdisteet ovat siksi i 104068 arvokkaita sellaisten sairaustilojen estämiseksi ja hoitamiseksi, joissa arakidonihappometaboliittien kerääntyminen • on aiheuttava tekijä, esim. allerginen keuhkoputkiastma, ihon häiriötilat, nivelreuma, nivelrikko ja verisuonitu-5 kos.

Täten esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat erityisen käyttökelpoisia tulehdussairauksien hoitamiseksi tai lievittämiseksi ihmiskohteessa.

10 Edellä kuvattujen erilaisten tilojen hoitamiseksi yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa ihmiskohteelle joko yksinään tai edullisesti yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantajiin tai laimentimiin farmaseuttisessa koostumuksessa 15 farmaseuttisen vakiokäytännön mukaan.

Yhdisteitä voidaan antaa suun kautta annon ja ruoansulatuskanavan ulkopuolisen annon erilaisia tavanomaisia teitä sekä hengitysteitse. Silloin kun yhdisteet annetaan suun kautta, annosalue on noin 0,1 - 20 mg/kg hoidettavan 20 kohteen ruumiinpainoa päivässä, edullisesti noin 0,1 - 1,0 mg/kg päivässä yksittäisenä tai jaettuna annoksena. Jos lääke halutaan antaa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, tehokas annos on noin 0,1 - 1,0 mg/kg hoidettavan kohteen ruumiinpainoa päivässä. Joissakin tapauksissa voi olla ”25 tarpeellista käyttää näiden rajojen ulkopuolella olevia annostuksia, koska annostukset vaihtelevat välttämättä yksittäisen potilaan iän, painon ja vasteen sekä potilaan oireiden vakavuuden ja annetun nimenomaisen yhdisteen tehon mukaan.

30 Suun kautta annettaessa keksinnön mukaiset yhdis- - teet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voi daan antaa esimerkiksi tablettien, jauheiden, pastillien, siirappien tai kapselien muodossa tai vesiliuoksena tai -suspensiona. Kun kyseessä ovat suun kautta käytettävät 35 tabletit, tavanomaisesti käytettyjä kantajia ovat laktoosi 12 104068 ja maissitärkkelys. Edelleen voiteluaineita, kuten magne-siumstearaattia, lisätään tavanomaisesti. Kun kyseessä ovat kapselit, käyttökelpoisia laimentimia ovat laktoosi ja kuivattu maissitärkkelys. Kun käyttöön suun kautta tar-5 vitaan vesisuspensioita, vaikuttava ainesosa yhdistetään

emulgaattoreihin ja suspendoimisaineisiin. Haluttaessa voidaan lisätä tiettyjä makeutus- ja/tai flavoriaineita. Lihaksensisäiseen, vatsaontelon sisäiseen, ihonalaiseen ja laskimonsisäiseen käyttöön valmistetaan tavallisesti vai-10 kuttavan ainesosan steriilejä liuoksia, ja liuosten pH

tulisi sopivasti säätää ja puskuroida. Laskimonsisäiseen käyttöön liuotettujen aineiden kokonaispitoisuutta tulisi kontrolloida valmisteen tekemiseksi isotoniseksi.

Esillä olevaa keksintöä havainnollistetaan seuraa-15 villa esimerkeillä. Kuitenkin tulee ymmärtää, ettei kek sintö rajoitu näiden esimerkkien spesifisiin yksityiskohtiin. Protoniydinmagneettisen resonanssin spektrit (nmr) mitattiin 270 MHz:ssä, ellei toisin ole mainittu, ja piik-kiasemat ilmoitetaan miljoonaosina alakentän suuntaan tet-20 rametyylisilaanista. Piikkimuodot merkitään seuraavasti: s - singletti, d - dubletti, t - tripletti, q - kvartetti, kvint. - kvintetti, m - multipletti, lev. - leveä.

Esimerkki 1 N-(l-bentsyyli-indolin-5-yyli)metyyli-N-hydroksi-: 25 urea CO , CO , H ^ i

30 /-irV™0 nfJTN0H

W' _»r* __ : : V a

— gorr _ -xaS

13 104068 (A) l-bentsyyli-5-formyyli-indoliini, 2

Liuokseen, jossa oli indoliinia (2,8 ml, 25,2 mmol) THF:ssä (SO ml), lisättiin 1,65 N n-BuLi-liuosta (16 ml, 26,5 mmol) -68 °C:ssa typpisuojakaasussa ja seosta sekoi-5 tettiin 35 minuutin ajan. Seokseen lisättiin bentsyylibro- midia (3,2 ml, 26,5 mmol) -68 °C:ssa ja saatua seosta sekoitettiin -68 °C:ssa 15 minuutin ajan, minkä jälkeen sen annettiin seistä ympäristön lämpötilassa 2 tunnin ajan. Vettä (20 ml) lisättiin ja seosta uutettiin etyyliasetaa-10 tiliä (50 ml x 2). Saadut uutteet yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella (50 ml x 2) , kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin vaaleanruskea öljy (1, 5,16 g) .

Liuos, jossa oli edeltävä tuote DMF:ssä (13 ml), 15 lisättiin seokseen, jossa oli POCl3:a (3,52 ml, 37,8 mmol) DMFrssä (38 ml), huoneenlämpötilassa ja sekoitettiin kahden tunnin ajan typpisuojakaasussa. Vettä (20 ml) lisättiin ja saatu seos haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Saatua jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 3) ja saa-20 dut uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaHC03-li- uoksella (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml) , kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Suorittamalla jäännöksen kromatografia-ajo silikageelissä (80 g) eluoi-den heksaani/etyyliasetaatilla (4:1) saatiin vaaleankel-: 25 täinen öljy (2., 2,82 g, saanto 47,2 %) .

nmr (CDC13) δ 9,68 (s, 1H) ; 7,53 - 7,60 (m, 2H) ; 7,27 - 7,41 (m, 5H) ; 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 4,42 (s, 2H); 3,58 (t, J = 8,6 Hz, 2H); 3,08 (t, J = 8,8 Hz, 2H).

(B) N- (l-bentsyyli-indolin-5-yyli) me tyyli-N-hydrok- 3 0 siurea, 5 - Liuokseen, jossa oli aldehydi (2, 2,75 g, 11,6 mmol) EtOH:ssa (11,6 ml) ja pyridiinissä (11,6 ml), lisättiin hydroksyyliamiinihydrokloridia (1,25 g, 17,4 mmol) ympäristön lämpötilassa. Seosta sekoitettiin ympäristön 35 lämpötilassa 1,7 tunnin ajan. Seos haihdutettiin tyhjös- *» ld 104068 14 sä kuiviin ja saatu jäännös ositettiin etyyliasetaattiin (50 ml) ja veteen (20 ml) . Vesifaasia uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml). Saadut orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella (50 ml x 2) ja kuivattiin 5 MgS04:llä, jolloin saatiin vaaleankeltainen kiinteä aine (3, 3,71 g) .

Oksiimi (3, 3,71 g) liuotettiin etikkahappoon (23,2 ml, 0,403 mol) ja liuokseen lisättiin pieninä erinä 2 tunnin aikana NaB(CN)H3:a (889 mg, 13,4 mmol). Seosta sekoi-10 tettiin edelleen 30 minuutin ajan, minkä jälkeen se jääh dytettiin jäähauteessa ja neutraloitiin lisäämällä 10 N NaOH-liuosta (38,2 ml, 0,382 mol) ja sitten K2C03:n 10-%:ista vesiliuosta. Seosta uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 2) ja saatu uute pestiin kyllästetyllä NaCl-li-15 uoksella (50 ml x 2) . Orgaaninen faasi kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin keltainen öljy (4, 3,07 g).

Liuokseen, jossa oli hydroksyyliamiini (4, 3,07 g) kuivassa THF:ssä (23 ml), lisättiin trimetyylisilyyli-20 isosyanaattia (2,77 ml, 17,4 mmol) ja saatua seosta sekoi tettiin yön yli typpisuojakaasussa. Seos tyhjössä kuiviin haihduttamalla saatiin keltainen öljy (4,51 g). Suorittamalla tämän kromatografia-ajo silikageelissä (100 g) eluoiden CH2Cl2/etyyliasetaatti/MeOH:11a (30:1:1) saatiin 25 valkea kiinteä aine. Etyyliasetaatista uudelleenkiteyttä- mällä saatiin N-(l-bentsyyli-indolin-5-yyli)metyyli-N-hyd-roksiureaa (5, 2,26 g, 65,5 %) valkeana kiinteänä aineena.

Sp. : 106,8 - 107,2 °C.

IR (KBr) crn'1: 3476, 3171, 2801, 1639, 1598, 1494, 30 1444, 1148, 1081, 695.

!. nmr (DMSO-d6) δ 9,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H) ; 7,31 - 7,38 (m, 4H); 7,22 - 7,30 (m, 1H); 6,98 (s, 1H); 6,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 6,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,22 (s, 2H) ; 4,35 (S, 2H); 4,24 (s, 2H); 3,23 (t, J = 8,4 Hz, 2H); 2,86 35 (t, J = 8,2 Hz, 2H).

i l « · 15 104068

Esimerkki 2 N-hydroksi-N- {1- (3-fenyylipropyyli) indolin-5-yyli}- metyyliurea

CO _ ^ CQ

10 /^^CH0 M

_ CCi OCY^·1

O-^ Q^J

15 (A) 1-(3-fenyylipropyyli)indoliini, 6

Liuokseen, jossa oli indoliinia (2,5 ml, 20 mmol) kuivassa tolueenissa (5 ml) , lisättiin hydrosinnamoyyli-kloridia (3,1 ml, 21 mmol), jolloin saatiin valkea kiinteä 20 aine. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen typpisuojakaasussa 1 tunnin ajan. Seos haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin norsunluunvärinen kiinteä aine. Tämä lietettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (28 ml) . Lietteeseen lisättiin BH3-SMe2:ta (3,8 ml, 40 mmol) ja se-25 koitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen seosta keitettiin palautusjäähdyttäen ja samalla sekoittaen 2 tunnin ajan typpisuojakaasussa. Seokseen lisättiin varovaisesti Na2S04 110H2O:ta (ylimäärä) , minkä jälkeen lisättiin vettä. Seosta uutettiin etyyliasetaatilla 30 (50 ml) , saatu uute pestiin suolaliuoksella (10 ml) , se ·· .. kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin, » jolloin saatiin keltainen öljy (5,1 g) . Suorittamalla kro-matografia-ajo silikageelissä (50 g) eluoiden heksaani/ etyyliasetaatilla (30:1) saatiin väritön öljy (6, 4,05 g, 35 85 %) .

104068 16 nmr (CDC13) δ 7,15 - 7,33 (m, 5H) ; 7,01 - 7,09 (m, 2H) ; 6,63 (t, J = 7,3 Hz, 1H) ; 6,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H) ; 3,34 (t, J = 8,4 Hz, 2H); 3,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,96 (t, J = 8,2 Hz, 2H) ; 2,73 (t, J = 7,7 Hz, 2H) ; 1,93 5 (kvint., J = 7,4 Hz, 2H).

(B) 1-(3-fenyylipropyyli)-5-formyyli-indoliini, 7 POCl3:a (2,39 ml) lisättiin DMF: ään (25 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa typpisuojakaasussa 1 tunnin ajan. Seokseen lisättiin yhdiste (6, 4,05 g, 17,1 10 mmol) DMF:ssä (9 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Vettä (5 ml) lisättiin, minkä jälkeen seos tyhjössä kuiviin haihduttamalla saatiin tummanvihreä öljy. Saatu jäännös ositettiin etyyliasetaattiin (150 ml) ja veteen (70 ml) . Vesifaasia uutettiin etyyliasetaatilla 15 (50 ml). Saadut uutteet yhdistettiin, pestiin suolaliuok sella (30 ml) , kyllästetyllä NaHC03-liuoksella (30 ml) ja suolaliuoksella (30 ml). Liuos kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin tummanvihreä öljy. Suorittamalla sen kromatografia-ajo silikagee-20 Iissä (50 g) eluoiden heksaani/etyyliasetaatilla (5:1) saatiin keltainen öljy (7, 3,09 g, 68,2 %).

nmr (CDC13) δ 9,65 (s, 1H) ; 7,50 - 7,57 (m, 2H) ; 7,16 - 7,34 (m, 5H) ; 6,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 3,59 (t, J = 8,4 Hz, 2H) ; 3,22 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ; 3,04 (t, J = 1' 25 8,6 Hz, 2H); 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 1,95 (kvint., J = 7,5 Hz, 2H).

(C) N-hydroksi-N-{1-(3-fenyylipropyyli)indolin-5-yyli}metyyliurea, 8 N-hydroksi-N-{l-(3-fenyylipropyyli)indolin-5-yyli}-30 metyyliurea, 8., valmistettiin yhdisteestä 1_ esimerkin 1, osa (B) , menettelyn mukaan.

Sp.: 94,0 - 94,5 °C.

IR (KBr cm'1: 3470, 3330, 3190, 2950, 2800, 1618, 1575, 1497. 1 · 17 104068 nmr (DMSO-d6) δ 9,16 (s, 1H) ; 7,14 - 7,32 (m, 5H) ; 6,96 (s, 1H) ; 6,89 (d, J= 8,1 Hz, 1H) ; 6,33 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 6,22 (s, 2H) ; 4,34 (s, 2H) ; 3,27 (t, J = 8.3 Hz, 2H) ; 3,01 (t, J = 7,2 Hz, 2H) ; 2,85 (t, J = 5 8,3 Hz, 2H); 2,66 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 1,83 (kvint., J = 7.3 Hz, 2H).

Esimerkki 3 N-hydroksi-N-(l-fenyyli-indolin-5-yyli)metyyliurea

Synteesivälituote, N-fenyyli-indoliini, valmistet-10 tiin tunnetuilla reaktiomenettelyillä. Katso seuraavat viitteet: Gordon N. Walker, Ronald T. Smith ja Barbara N. Weaver, J. Med.Chem (1965) 626; Heinz Sirowej, Shafiq

Ahmad Khan ja Hans Plieninger, Synthesis 1972 84; Bruce E. Martanoff ja David F. McComsey, J.Org.Chem. 43 (1978) 15 2733.

Muuttaminen otsikkoyhdisteeksi suoritettiin seuraa malla esimerkin 1 menettelyä.

Sp.: 143,0 - 143,3 °C.

IR (KBr) cm 1: 3490, 3320, 2860, 1625, 1580, 1510, 20 1380, 1325.

nmr (DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1H) ; 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,03 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6,89 - 6,99 (m, 2H); 6,26 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 3,91 (t, J = 8,4 Hz, 2H); 3,06 (t, J = 8,4 Hz, 2H).

: ' " 25 Esimerkkien 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ja 11 mukaiset yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin mitä käytettiin esimerkin 1 mukaisten yhdisteiden valmistuksessa. Esimerkki 4 N-hydroksi-N-{1-(3-metoksibentsyyli)indolin-5-yy-30 li}metyyliurea -- l'm Sp. : 73,4 - 74,5 °C.

IR (KBr) cm’1: 3516, 3234, 2806, 1660, 1629, 1581, 1489, 1265, 1141, 1044, 789, 765, 697, 506.

nmr (DMSO-d6) δ 9,05 (s, 1H) ; 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 35 1H); 6,86 (s, 1H); 6,74 - 6,83 (m, 3H); 6,71 (kaksois-d, »« « 104068 J = 8,6 Hz, 1H); 6,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,10 (s, 2H); 4,23 (S, 2H) ; 4,08 (s, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,12 (t, J = 8.2 Hz, 2H); 2,74 (t, J = 8,2 Hz, 2H).

Esimerkki 5 5 N-hydroksi-N-{l-(3-trifluorimetyylibentsyyli)indo- lin-5-yyli}metyyliurea

Sp. : 109,3 - 109,9 °C.

IR (KBr) cm'1: 3500, 3242, 2847, 1640, 1575, 1500, 1454, 1352, 1327, 1265, 1108, 951, 797, 700.

10 nmr (DMS0-d6) δ 9,19 (s, 1H) ; 7,55 - 7,79 (τη, 4H) ; 7.01 (s, 1H) ; 6,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H) ; 6,50 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 6,24 (s, 2H) ; 4,37 (s, 2H) ; 4,34 (s, 2H) ; 3,26 (t, J = 7,9 Hz, 2H); 2,89 (t, J = 7,9 Hz, 2H).

Esimerkki 6 15 N-{1-(3-syaanibentsyyli)indolin-5-yyli}metyyli-N- hydroksiurea

Sp. : 97,1 - 98,0 °C.

IR (KBr) cm'1: 3500, 3345, 2829, 2224, 1644, 1574, 1492, 1249, 818, 780, 683.

20 nmr (DMSO) δ 9,19 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H) ; 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 6,99 (s, 1H); 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,22 (s, 2H); 4,36 (s, 2H); 4,30 (s, 2H); 3,26 (t, J = 8,4 Hz, 2H); 2,88 (t, J = 8,2 Hz, 2H).

• 25 Esimerkki 7 N-{1-(3-fluoribentsyyli)indolin-5-yyli)metyyli-N- hydroksiurea

Sp. : 106,2 - 107,3 °C.

IR (KBr) cm'1: 3435, 3202, 2855, 1673, 1586, 1507, 30 1450, 1341, 1262, 1119, 949, 773, 681, 500.

nmr (DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1H) ; 7,34 - 7,43 (m, 1H) ; 7.03 - 7,23 (m, 3H) ; 7,00 (s, 1H) ; 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,24 (s, 2H); 4,37 (s, 2H); j 4,26 (s, 2H) ; 3,26 (t, J = 8,4 Hz, 2H) ; 2,88 (t, J = 35 8,2 Hz, 2H).

J · I I

104068 19

Esimerkki 8 N-{1-(3-klooribentsyyli)indolin-5-yyli}metyyli-N-hydroksiurea

Sp. : 123,6 - 123,9 °C.

5 IR (KBr) cm'1: 3500, 3186, 2858, 1638, 1571, 1500, 1462, 1352, 1245, 1146, 781, 770, 692.

nmr (DMSO-dJ δ 9,18 (s, 1H) ; 7,28 - 7,42 (m, 4H) ; 7.00 (s, 1H) ; 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 6,48 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 6,24 (s, 2H) ; 4,36 (s, 2H) ; 4,25 (s, 2H) ; 10 3,26 (t, J = 8,2 Hz, 2H); 2,88 (t, J = 8,2 Hz, 2H).

Esimerkki 9 N-hydroksi-N-{l-(3-metyylibentsyyli)indolin-5-yy-li Jmetyyliurea

Sp. : 89,4 - 89,8 °C.

15 IR (KBr) cm'1: 3450, 3350, 3270, 3200, 2860, 1675, 1620, 1587, 1550, 1440, 1410, 1340, 1303, 1278.

nmr (DMSO-d6) δ 9,16 (s, 1H) ; 7,22 (t, J - 7,4 Hz, 1H); 7,12 - 7,18 (m, 2H); 7,09 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 6,98 (s, 1H) ; 6,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H) ; 6,48 (d, J = 8,0 Hz, 20 1H) ; 6,23 (s, 2H) ; 4,35 (s, 2H) ; 4,18 (s, 2H) ; 3,22 (t, J = 8,3 Hz, 2H); 2,85 (t, J = 8,3 Hz, 2H); 2,29 (s, 3H). Esimerkki 10 N-{1-(3-difluorimetoksibentsyyli)indolin-5-yyli}-metyyli-N-hydroksiurea ; 1 25 Sp.: 112,0 - 112,2 °C.

IR (KBr) cm'1: 3500, 3230, 2847, 1639, 1570, 1500, 1454, 1351, 1245, 1165, 1120, 1039, 950, 800, 780.

nmr (DMSO-d6) δ 9,20 (s, 1H) ; 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,23 (t, J = 74,2 Hz, 1H); 30 7,15 (s, 1H); 7,10 (kaksois-d, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H); 6,99 * (s, 1H) ; 6,91 (kaksois-d, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H) ; 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,24 (s, 2H); 4,36 (s, 2H); 4,26 (s, 2H) ; 3,26 (t, J = 8,2 Hz, 2H) ; 2,88 (t, J = 8,2 Hz, 2H) .

* m t 104068 20

Esimerkki 11 N-(l-bentsyyli-indolin-5-yyli)metyyli-N'-etyyli-N-hydroksiurea

Sp.: 96,5 - 97,3 °C.

5 IR (KBr) cm'1: 3410, 2850, 1630, 1550, 1480, 1472, 1455, 1360, 1213, 1117.

nmr (DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H) ; 7,22 - 7,38 (m, 5H) ; 6,96 (s, 1H) ; 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 6,81 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 6,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 4,34 (s, 2H); 4,24 10 (s, 2H) ; 3,23 (t, J= 8,3 Hz, 2H) ; 3,01 - 3,12 (m, 2H) ; 2,85 (t, J = 8,3 Hz, 2H); 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Esimerkkien 12 ja 13 mukaiset yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin mitä käytettiin esimerkin 2 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

15 Esimerkki 12 N-hydroksi-N-{(l-fenoksietyyli)indolin-5-yyli}me-tyyliurea

Sp. : 122,0 - 122,4 °C.

IR (KBr) cm'1: 3490, 3320, 2890, 2800, 1625, 1580, 20 1500, 1470, 1377, 1245, 1080, 1053.

nmr (DMSO) δ 9,17 (s, 1H) ; 7,23 - 7,33 (m, 2H) ; 6,88 - 7,01 (m, 5H) ; 6,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 6,22 (s, 2H); 4,35 (s, 2H); 4,16 (t, J = 5,7 Hz, 2H); 3,38 - 3,49 (m, 4H); 2,87 (t, J = 8,2 Hz, 2H).

' 25 Esimerkki 13 N-hydroksi-N-[-{2-(3-metoksifenyyli)etyyli}indolin-5-yyli]metyyliurea Sp.: - (öljy).

IR (CHClj) cm'1: 3350, 3420, 3010, 1675, 1565, 1495, 30 1440, 1260, 1155.

nmr (DMSO-d6) δ 9,16 (s, 1H) ; 7,20 (t, J = 8,1 Hz, 1H); 6,96 (s, 1H); 6,77 (lev. d, J = 7,7 Hz, 1H); 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,22 (s, 2H); 4,34 (s, 2H); 3,74 (m, 4H), 2,74 - 2,90 (m, 4H). 1 · 104068 21

Esimerkki 14 N-(l-bentsyyli-indolin-5-yyli)“etyyli-N-hydroksi- asetamidi

O

_<xr: _ ατώ Q~J °

10 4 O

0CT^CH’ — °"

ID

15 (A) N-asetoksi-N-{ (l-bentsyyli-indolin-5-yyli)me-tyyli}asetamidi, 9

Liuokseen, jossa oli yhdistettä (4, 1,806 g, 20 7,11 mmol) pyridiinissä (3 ml), lisättiin asetanhydridiä (3 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunnin ajan. Seos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja saatu jäännös ositettiin etyyliasetaattiin (70 ml) ja veteen (30 ml) . Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kyllästetyllä : 25 NaHC03-liuoksella (3 x 20 ml) ja suolaliuoksella (20 ml).

Liuos kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Suorittamalla jäännöksen kromatografia-ajo silika-geelissä (40 g) eluoiden heksaani/etyyliasetaatilla (2:1) saatiin keltainen öljy (9, 1,29 g, 53,9 %).

30 nmr (CDCl3) δ 7,21 - 7,37 (m, 5H) ; 7,03 (s, 1H) ; * , 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 4,74 (s, 2H); 4,24 (s, 2H); 3,34 (t, J = 8,3 Hz, 2H); 2,96 (t, J = 8,2 Hz, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,04 (lev. s, 3H).

104068 22 (B) N- (l-bentsyyli-indolin-5-yyli)metyyli-N-hydrok-siasetamidi, 10

Liuokseen, jossa oli yhdistettä (9, 1,29 g, 3,8 mmol) metanolissa (4 ml) , lisättiin ammoniakin konsentroi-5 tua vesiliuosta (25-%:inen liuos, 1,6 ml) ja seosta sekoi tettiin huoneenlämpötilassa 1 tunnin ajan. Liuottimet poistettiin ja saatua jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml) . Saadut uutteet pestiin suolaliuoksella (2 x 2 0 ml) . Liuos kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin tyhjös-10 sä kuiviin. Suorittamalla jäännöksen kromatografia-ajo si- likageelissä (30 g) eluoiden heksaani/etyyliasetaatilla (2:1 - 1:1) saatiin N-(l-bentsyyli-indolin-5-yyli)metyyli N-hydroksiasetamidia, 10., värittömänä öljynä (0,7 g, 62 %) .

15 nmr (DMSO-d6) δ 9,70 (s, 1H) ; 7,21 - 7,39 (m, 5H) ; 6,96 (s, 1H) ; 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 6,51 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 4,50 (s, 2H) ; 4,25 (s, 2H) ; 3,25 (t, J = 8.2 Hz, 2H) ; 2,87 (t, J = 8,2 Hz, 2H) ; 2,87 (t, J = 8.2 Hz, 2H); 1,99 (s, 3H).

20 Esimerkki 15 N-hydroksi-N-{1-(3-fenoksibentsyyli)indolin-5-yy-li}metyyliurea

Esimerkin 15 mukainen yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin mitä käytettiin esimerkin 1 mukaisen yhdis-:25 teen valmistamiseksi.

Sp.: - (öljy).

IR (sellaisenaan) cm1: 3534, 3032, 1674, 1587, 1565, 1487, 1444, 1248, 1212, 929, 785, 732, 669, 626.

nmr (DMSO) δ 9,18 (s, 1H) ; 7,33 - 7,40 (m, 4H) ; 30 7,13 (t, J = 7,3 Hz, 1H) ; 6,94 - 7,04 (m, 4H) ; 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H) ; 6,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 6,22 (s, 2H) ; 4,35 (s, 2H); 4,23 (s, 2H); 3,16 - 3,33 (m, 2H); 2,86 (t, J= 7,9 Hz, 2H).

i 104068 23

Esimerkki 16 N-hydroksi-N-{1-(3-metoksibentsyyli)indolin-4-yy-liJmetyyliurea (A) 4-hydroksimetyyli-l-(3-metoksibentsyyli)indoli, 5 13 COOMe COOMe COOMe ^*N02 N1^ Me°0^ 10 "u , ' “

O V

OH OH 0*0^ _ ίό_ '«<?* „ o' >«(y

11 14 IS

OH

OH N NH2

, NH ί Y

—„ fX -,. ςτ6° 20 O" ^ n

IS

Metyyli-indoliini-4-karboksylaatti, 11, syntetisoi-• ’ 25 tiin tunnetuilla menettelyillä: katso Gerald S. Ponticello ja John J. Baldwin, J.Ora.Chem. 44 (1979) 4003; ja Alan P. Kozikowski, Hitoshi Ishida ja Yon-Yih Chen, 45 (1980) 3350 .

Lietteeseen, jossa oli 60-%:ista NaH-lietettä 30 (2,33 g, 58,4 mmol) kuivassa THF:ssä (167 ml), lisättiin « ! tipoittain liuos, jossa oli metyyli-indoliini-4-karbok- sylaattia (9,73 g, 55,6 mmol) kuivassa THFrssä (63 ml), , 0 °C:ssa typpisuojakaasussa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuutin ajan typpisuojakaasussa. Sekoi-35 tettuun seokseen lisättiin 3-metoksibentsyylikloridia (8,7 m 104068 24 ml, 58,3 mmol) ja sekoittamista jatkettiin typpisuojakaa-sussa 2 tunnin ajan. Seokseen lisättiin vettä (80 ml) ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla (300 ml ja sitten 100 ml). Saadut yhdistetyt uutteet pestiin NaCl:n kylläs-5 tetyllä vesiliuoksella (80 ml) ja kuivattiin MgS04:llä, jolloin saatiin yhdistettä 12 ruskeana öljynä (16,51 g, 100 %) .

nmr (CDCl3) δ 7,88 - 7,94 (m, 1H); 7,24 - 7,30 (m, 1H) ; 7,20 (s, 1H) ; 7,15 - 7,19 (m, 1H) ; 6,60 - 7,00 (m, 10 5H); 4,56 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,72 (s, 3H).

Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli esteriä (12, 16,51 g, 55,6 mmol) kuivassa THF:ssä (167 ml), lisättiin 0 °C:ssa pieninä erinä LiAlH4:ää (3,15 g, 83,3 mmol). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunnin ajan typpisuojakaasussa.

15 Seokseen lisättiin Na2S04 -10H2O: ta ja sitten vettä, jolloin saatiin valkea sakka. Seos suodatettiin ja saatu kakku pestiin etyyliasetaatilla (200 ml). Suodos ja pesuerät yhdistettiin ja orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella (50 ml) . Liuos kuivattiin (MgSOJ ja haihdutettiin tyhjössä 20 kuiviin, jolloin saatiin ruskea öljy. Suorittamalla tämän kromatografia-ajo silikageelissä eluoiden heksaani/etyy-liasetaatilla (3:1 -* 1:1) saatiin alkoholi 13. ruskeana öljynä (9,09 g, 61,2 %).

nmr (CDC13) δ 7,10 - 7,34 (m, 5H); 6,76 - 6,85 (m, ; 25 2H) ; 6,61 - 6,74 (m, 2H) ; 5,30 (s, 2H) ; 5,00 (s, 2H) ; 3,73 (S, 3H).

(B) N,O-dibutoksikarbonyyli-N-{1-(3-metoksibentsyy-li)indolin-4-yylimetyyli}hydroksyyliamiini, 15

Liuokseen, jossa oli indolijohdannaista (13, 0,529 30 g, 1,98 mmol) etikkahapossa (5 ml), lisättiin NaBCNH3:a (0,393 g, 5,94 mmol) 15 °C:ssa ja seosta sekoitettiin « 15 °C:ssa 2 tunnin ajan. Seokseen lisättiin vettä (20 ml) ja 0 °C:seen jäähdytetty seos neutraloitiin lisäämällä 1 N NaOH-liuosta. Seosta uutettiin CH2Cl2:lla (50 ml) ja saatu 35 uute pestiin suolaliuoksella (20 ml) , kuivattiin (MgS04) ja i 25 1 0 4 0 6 8 haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin indoli inijohdannainen 14. vaaleankeltaisena öljynä.

nmr (CDC13) δ 7,20 - 7,29 (m, 2H) ; 7,03 - 7,12 (ra, 1H) ; 6,89 - 6,97 (ra, 2H) ; 6,78 - 6,85 (m, 1H) ; 6,68 (d, 5 J = 7,7 Hz, 1H); 6,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 4,59 (s, 2H); 4,22 (s, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,35 (t, J = 8,4 Hz, 2H); 2,98 (t, J = 8,4 Hz, 2H).

Liuokseen, jossa oli alkoholia (14., 0,45 g, 1,67 mmol), Ph3P:tä (0,59 g, 2,17 mmol) ja BocNHOBoc:tä 10 (0,411 g, 1,75 mmol) kuivassa THF:ssä (3,5 ml), lisät tiin dietyyliatsodikarboksylaattia (0,34 ml, 2,2 mmol) -70 °C:ssa typpisuojakaasussa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa typpisuojakaasussa yön yli. Seos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja saatu trifenyylifosfiinioksidi 15 kiteytettiin heksaani/etyyliasetaatista (3:1) ja erotet tiin suodattamalla imulla. Suodos tyhjössä kuiviin haihduttamalla saatiin vaaleankeltainen öljy (1,579 g), jonka kromatograf ia-ajosta silikageelissä heksaani/etyyliasetaa-tilla (5:1 - 2:1) eluoiden saatiin yhdistettä 3JS vaalean-20 keltaisena öljynä (660 mg, 81,5 %).

nmr (CDC13) δ 7,19 - 7,25 (m, 1H) ; 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 6,88 - 6,97 (m, 2H) ; 6,78 - 6,85 (m, 1H) ; 6,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 6,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H)/ 4,68 (lev. s, 2H) ; 4,23 (s, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,34 (t, J = • 25 7,7 Hz, 2H); 3,00 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 1,49 (s, 9H); 1,45 (S, 9H).

(C) N-hydroksi-N-{l-(3-metoksibentsyyli)indolin-4-yyli}metyyliurea, 17

Liuokseen, jossa oli yhdistettä (15, 0,582 g, 30 1,2 mmol) CH2Cl2:ssa (12 ml), lisättiin trifluorietikkahap- ; ’ poa (2,4 ml), ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpöti lassa typpisuojakaasussa 2 tunnin ajan. Seokseen lisättiin NaHC03-liuosta (10 ml) ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 2). Saadut yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuok-35 sella (30 ml) , ne kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kui- « · 104068 26 viin, jolloin saatiin hydroksyyliamiinia 16. vaaleankeltaisena öljynä (292 mg, 86,2 %).

nmr (CDC13) δ 7,20 - 7,29 (m, 1H) ; 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 6,87 - 6,96 (m, 2H) ; 6,77 - 6,84 (m, 1H) ; 5 6,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 6,44 (d, J - 7,7 Hz, 1H); 4,21 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,34 (t, J = 8,2 Hz, 2H); 3,00 (t, J = 8,2 Hz, 2H).

Liuokseen, jossa oli hydroksyyliamiinia (1ϋ, 292 mg, 1,03 mmol) kuivassa THF:ssä (2,1 ml), lisättiin tri-10 metyylisilyyli-isosyanaattia (0,25 ml, 1,57 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa typpisuojakaasussa 30 minuutin ajan. Seos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännöstä puhdistettiin kromatografisesti silikageelissä eluoiden CH2Cl2/MeOH/etyyliasetaatilla, 15:1:1 —» 10:1:1, 15 jolloin saatiin valkea kiinteä aine. Etyyliasetaatti/

MeOH:sta uudelleenkiteyttämällä saatiin otsikkoyhdistettä 1Z valkeana jauheena (44,6 mg, 13,2 %).

Sp. : 134,4 - 135,0 °C.

IR (KBr) cm'1: 3470, 3340, 3251, 1635, 1587, 1448, 20 1273, 1140, 1052, 769, 752, 693, 608, 524.

nmr (DMSO) δ 9,25 (s, 1H) ; 7,25 (t, J = 8,1 Hz, 1H) ; 6,93 (t, J = 8,1 Hz, 1H) ; 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 6,89 (s, 1H) ; 6,80 - 6,86 (m, 1H) ; 6,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 6,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 6,27 (s, 2H); 4,41 (s, 2H); V 25 4,22 (s, 2H) ; 3,24 - 3,30 (m, 2H) ; 2,90 (t, J = 8,2 Hz, 2H) .

Esimerkki 17 N-hydroksi-N-[1-{1-(3-metoksibentsyyli)indolin-5- yyli}etan-1-yyli]urea 30 ; O0TCH0 -y. ° N-4^ N nh2 “•VV «•‘w x w

X* X/ MeorY

35 18 12 ^ 20 104068 27 Välituote 3J3 syntetisoitiin samalla tavalla kuin mitä käytettiin esimerkin 1 mukaisen yhdisteen valmistami- seksi.

Liuokseen, jossa oli aldehydiä (.18., 20,05 g, 75 • 5 mmol) kuivassa THF:ssä (200 ml), lisättiin 3,0 M MeMgBr- liuosta 0 °C:ssa typpisuojakaasussa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuutin ajan. Seokseen lisättiin jäätä ja sitten heksaania (200 ml). Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSOJ ja haihdu-10 tettiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin ruskea öljy (18,9 g). Suorittamalla tämän kromatografia-ajo silikagee-lissä eluoiden heksaani/etyyliasetaatilla, 2:1 - 3:2, saatiin vaaleankeltaisena öljynä 5-(1-hydroksietyyli)-1-(3-metoksibentsyyli)indoliinia (i£, 19,61 g, 92,3 %).

15 nmr (CDC13) δ 7,21 - 7,28 (m, 1H) ; 7,15 (s, 1H) ; 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 6,93 (s, 1H) ; 6,79 - 6,85 (m, 1H) ; 6,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 4,78 - 4,82 (m, 1H); 4,21 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,33 (t, J - 8,4 Hz, 2H) ; 2,97 (t, J = 8,2 Hz, 2H) ; 1,65 (d, J = 20 3,3 Hz, 1H); 1,47 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

Alkoholi 19 muutettiin otsikkoyhdisteeksi 20 samalla tavalla kuin mitä käytettiin esimerkin 16 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

Sp.: 81,3 - 83,6 °C.

f 25 IR (KBr) cm 1: 3462, 3194, 1656, 1600, 1569, 1471, 1448, 1263, 1224, 1148, 1039, 810, 768.

nmr (DMSO) δ 8,90 (s, 1H) ; 7,25 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,06 (s, 1H); 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 6,92 (s, 1H); 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,49 30 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; 6,20 (s, 2H) ; 5,20 (q, J = 7,0 Hz, - : 1H) ; 4,22 (s, 2H) ; 3,75 (s, 3H) ; 3,26 (s, 3H) ; 3,26 (t, J = 8,4 Hz, 2H) ; 2,88 (t, J = 8,2 Hz, 2H) ; 1,36 (d, J = • 6,9 Hz, 3H).

104068

Esimerkki 18 N-hydroksi-N-[4-{l-(3-metoksibentsyyli)indolin-5- yyli}butan-2-yyli]urea

Me0

Me0Cr — Me0iQr Me0ty 18 21 22 10 ' —► Λ0Γ^ν“νη2

— MeO^^ 0H

XX

21

Seosta, jossa oli aldehydiä (18., 5,76 g, 21,6 mmol) 15 ja l-trifenyylifosforanylideeni-2-propanonia (8,28 g, 26 mmol) kuivassa tolueenissa (26 ml), keitettiin palautus-jäähdyttäen ja samalla sekoittaen 4 tunnin ajan. Seos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännöstä puhdistettiin silikageelikolonnissa (100 g) eluoiden heksaani/etyyliase-20 taatilla (2:1), jolloin saatiin keltainen öljy, joka hek- saanista kiteyttämällä saatiin keltainen kiinteä aine 21 (6,04 g, 91 %).

nmr (CDC1J 6 7,44 (d, J = 16,1 Hz, 1H); 7,21 -7,34 (m, 3H); 6,79 - 6,91 (m, 3H); 6,51 (d, J = 16,1 Hz, 25 1H); 6,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 4,32 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,49 (t, J = 8,6 Hz, 2H); 3,03 (t, J = 8,4 Hz, 2H); 2,33 (s, 3H).

Liuosta, jossa oli konjugoitu ketoni {21_, 0,601 g, 1,95 mmol) etanolissa (20 ml), hydrattiin 25 °C:ssa 3 atm:n 30 paineessa käyttäen katalysaattoria 5 % Pd:tä hiilellä (98 mg) 3 tunnin ajan. Seos suodatettiin Celite-kakun läpi ja Celite-kakku pestiin etanolilla (80 ml). Suodos ja pe-suerät yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin keltainen öljy. Suorittamalla tämän kroma-35 tografia-ajo silikageelissä eluoiden heksaani/etyyliase- 29 1 0 4 0 6 8 taatilla, 4:1 - 2:1, saatiin vaaleankeltainen öljy (22, 480 mg, 79,6 %).

nmr (CDC13) δ 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H) ; 6,92 - 6,98 (m, 3H) ; 6,77 - 6,89 (m, 2H) ; 6,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; * 5 4,18 (S, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,29 (t, J *= 8,2 Hz, 2H); 3,93 (t, J = 8,2 Hz, 2H); 2,79 (td, J = 2,6, 7,0 Hz, 2H); 2,71 (td, J = 3,7, 7,0 Hz, 2H); 2,13 (s, 3H).

Ketoni 22. muutettiin otsikkoyhdisteeksi 22. samalla tavalla kuin mitä käytettiin esimerkin 1 mukaisten yhdis-10 teiden valmistamiseksi.

Sp.: 142,3 - 143,2 °C.

IR (KBr) cm'1: 3474, 3356, 3170, 1652, 1458, 1440, 1274 .

nmr (DMSO) δ 8,88 (s, 1H) ; 7,30 (t, J = 7,7 Hz, 15 1H); 6,94 - 6,98 (m, 3H); 6,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 6,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 6,28 (s, 2H); 4,22 (s, 2H); 4,12 (q, J = 6,6 Hz, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,25 (t, J = 8,1 Hz, 2H); 2,89 (t, 8,2 Hz, 2H); 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

k t

Claims (2)

30 1G4068

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten in-dolinyyli-N-hydroksiurea- ja N-hydroksaamihappojohdan-5 naisten valmistamiseksi, joiden kaava on: CQ"a"Y’ 10 0 jossa Rx on metyyli, amino tai etyyliamino,-R4 on fenyyli, fenyyli-C1.6-alkyyli tai fenyylioksi-C2.4-alkyyli, jossa fenyyli voi olla substituoitu fluorilla, 15 kloorilla, syanolla, metyylillä, trifluorimetyylillä tai difluorimetoksilla; A on metyleeni tai etyleeni; edellyttäen, että liittoryhmä A on kiinnittynyt aromaattiseen renkaaseen, tunnettu siitä, että: 20 (I) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmista miseksi, jossa Rj on metyyli, (A) valmistetaan diesteri, jonka kaava on: 0 0AR· : 25 u h1 ττ : ' 0-A-N R1 n o hydroksyyliamiinista, jonka kaava on: 30 OH / T| J-a-nh 35 111 104068 31 saattamalla mainittu hydroksyyliamiini reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R^OCl tai (RjCO^O, ja • emäksen kanssa inertissä liuottimessa; (B) diesteri eristetään; . 5 (C) diesteriin kohdistetaan selektiivinen hydrolyy- si saattamalla se reagoimaan emäksen kanssa mainitun yhdisteen tuottamiseksi; ja (D) mainittu yhdiste eristetään; (II) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmis- 10 tamiseksi, jossa R! on amino, (A) hydroksyyliamiinia, jonka kaava on:

15. A — NH m 20 käsitellään trimetyylisilyyli-isosyanaatilla iner tissä liuottimessa; ja (B) mainittu yhdiste eristetään; tai (A') hydroksyyliamiinia, jonka kaava on: : 25 ?H ( Il A A-NH Iv 30 . * käsitellään kaasumaisella kloorivedyllä inertissä liuottimessa; (B') minkä jälkeen suoritetaan käsittely fosgeenil-la ja ammoniakin vesiliuoksella; ja 35 (C) mainittu yhdiste eristetään; 104068 32 (III) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rx on etyyliamino, (A) hydroksyyliamiinia, jonka kaava on: 5 ?H \ ]|--A-NH m Ä, 10 käsitellään etyyli-isosyanaatilla inertissä liuot-timessa; ja (B) mainittu yhdiste eristetään; tai (A1) hydroksyyliamiinia, jonka kaava on: ?H < I H-A-NH iv 20 käsitellään kaasumaisella kloorivedyllä inertissä liuottimessa; (B') minkä jälkeen suoritetaan käsittely fosgeenil-la ja etyyliamiinilla; ja ; 25 (C) mainittu yhdiste eristetään.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(1-bentsyyli-indo-lin-5-yyli)metyyli-N-hydroksiurea, N-hydroksi-N-{1-(3-me-toksibentsyyli)indolin-5-yyliJmetyyliurea tai N-hydroksi-

30 N-(l-fenyyli-indolin-5-yyli)metyyliurea. 33 104068 r 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara indonyl-N-hydroxiurea- och N-hydroxamsyrederi-5 vat, med formeIn -0H < Il H-A-N R, W V

10 R< o där R är metyl, amino eller etylamino; R4 är fenyl, fenyl-C^j-alkyl eller fenyloxi-C2.4-alkyl, där 15 fenylen kan vara substituerad med fluor, klor, cyano, me tyl, trifluormetyl eller difluormetoxi; A är metylen eller etylen; förutsatt att bryggruppen A är fäst vid den aromatiska ringen, kännetecknat av att: 20 (I) för framställning av en sädan förening med formeln I, där R är metyl, (A) framställs en diester med formeln: 0 JJ ' : 25 0 R, Q-A-N>s^R1 II Π- ο ur en hydroxylamin med formeln: 30 OH 4 / Ti 1 \ I--A-NH m 35 104068 34 genom att omsätta nämnda hydroxylamin med en förening med formeln RjCOCl eller (RjCO^O, och en has, i ett inert lös-ningsmedel; (B) diestern isoleras; 5 (C) diestern utsättes för selektiv hydrolys genom omsätt- ning med en bas, för erhällande av nämnda förening; och (D) nämnda förening isoleras; (II) för framställning av en sädan förening med formeln I, där Ri är amino, 10 (A) en hydroxylamin med formeln: /-^ ?h < il rHA-NH 15 behandlas med trimetylsilylisocyanat i ett inert lösnings-medel; och 20 (B) nämnda förening isoleras; eller (A') en hydroxylamin med formeln \ Il —-A —N H IV : 25 Η'Κέ' • I behandlas med klorväte i gasform i ett inert lösningsme-del ; 30 (B *) varefter utföres en behandling med fosgen och am- moniakvattenlösning; och (C) nämnda förening isoleras; (III) för framställning av en sädan förening med formeln I, där Rj är etylamino, 35 (A) en hydroxylamin med formeln 3 5 104068 < I A-MH TII

5 N-V^1 C behandlas med etylisocyanat i ett inert lösningsmedel; och (B) nämnda förening isoleras; eller (A') en hydroxylamin med formeln CO—“H c 15 behandlas med klorväte i gasform i ett inert lösningsmedel ; (B') varefter utföres en behandling med fosgen och etyla-min; och 20 (C1) nämnda förening isoleras.

2. Förfarande enligt patentkrav 1, kanne-t e c k n a t, av att man framställer N-(1-bensylindolin-5-yl)metyl-N-hydroxiurea, N-hydroxi-N-{l-(3-metoxibensyl)-indolin-5-ylJmetylurea eller N-hydroxi-N-(1-fenylindolin-• 25 5-yl)metylurea. c t ·