CZ15995A3

CZ15995A3 - Indolinyl substituted derivatives of n-hydroxyurea and n-hydroxamic acid as well as pharmaceutical preparations based thereon

Info

Publication number: CZ15995A3
Application number: CZ95159A
Authority: CZ
Inventors: Takafumi Ikeda; Rodney W Stevens
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-07-23
Filing date: 1993-06-10
Publication date: 1995-09-13
Also published as: JP2661841B2; FI933307A0; KR950702533A; JPH0641068A; DK0651743T3; FI104068B; WO1994002459A1; PL307229A1; FI933307A; CN1085894A; FI104068B1; NZ253881A; ATE161250T1; DE69315841D1; TW227556B; YU50893A; GR3025809T3; AU675654B2; SK8695A3; HU9302126D0

Description

Vynález še týká nových indolinylsubstituovaných derivátů N-hydroxymočoviny a N-hydroxamové kyseliny a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Sloučeniny podle | vynálezu inhibují působení enzymu lipoxygenasy a jsou uzi„ tečné při léčbě a potlačování záhétlivých chorob, alergie a kardiovaskulárních chorob u savců, zejména lidí.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že kyselina arachidonová je biologickým prekursorem několika skupin endogenních metabolitů, prostaglandinů, včetně prostacyklinú, thromboxanů a leukotrienů.

«

Prvním stupněm metabolismu kyseliny arachidonové je' uvolňování této kyseliny a podobných nenasycených mastných kyselin z membránových fosfolipidů působením fosf©lipasy A2. Volné mastné kyseliny se potom roetábolizují buď působením cyklo— oxygenasy za vzniku prostaglandinů a'thromboxanů, nebo působením lipoxygenasy za vzniku hydroperoxomastných kyselin, které se mohou dále převádět na leukotrieny. 0 leukotrienech se předkládá, že se uplatňují při patofyziologii zánětlivých chorob, včetně rheumatoidní arthritis, dny, ' ¹ asthma, ischemického reperfušního poškození, psoriásy, a zánětlivé choroby střev. Od každého léčiva, které inhiί buje lipoxygenasu, se očekává, že bude představovat,nové ř významné léčivo jak pro akutní, tak pro chronické zánětlivé choroby.

Nedávno bylo publikováno několik přehledných článků týkajících se inhibitorů lipoxygenasy (H. Masamune a L. S.

Melvin, Sr.: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 24 (1989), strana 71 až 80 (Academie) a B. J. Fitzsimmons a J.

Rokách: Leukotrienes and Lipoxygenases (1989), strana 427 až

502 (Elsevier)).

Sloučeniny, které mají podobnou strukturu jako sloučeniny podle tohoto vynálezu byly publikovány v přihláškách EP Ž79 263 A2, WO 89/04 299 a WO 91/16 298.

Původci tohoto vynálezu pokračovali v úsilí vyrobit i

sloučeniny schopné inhibovat působení lipoxygenasy a po rozsáhlém výzkumu se jim podařilo syntetizovat sérii sloučenin, které jsou podrobně popsány dále.

Podstata vynálezu

Λ

Předmětem' vynálezu jsou nové indolinylsubstituované deriváty N-hydroxymočoviny a hydroxamové kyseliny obecného vzorce I

kde R<

R_x představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NR₂R₃;

*

R₂ a R₃ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R4 představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, aryloxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylthioalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylaminoalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku.v alkylové části, arylsulfinylalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylth.ioarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylová část výše uvedené aryloxyalkyl-, arylthioalkyl-, arylaminoalkyl-, arylsulfinylalkyl-, aryl-, arylalkyl-, .-aryloxyarylalkyl- a arylthioarylaikylskupiny je popřípadě substituována až maximálním počtem substituentů, které jsou nezávisle zvoleny zé souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, alkylskupinu ε l’až 5 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxysků' pinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 <. atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, aminokarbonylskupinu a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

A představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -O-(CH₂)_ffi-;

Y nezávisle představuje vždy halogen, halogensubstituovánou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy, uhlíku nebo alkenyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;

m představuje číslo s hodnotou 2, 3 nebo 4;

η představuje číslo s hodnotou 0, 1, 2 nebo 3;

přičemž popřípadě přítomné substituenty Y a spojovací skupina A jsou připojeny k aromatickému kruhu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

definice některých pojmů, kterých se používá v tomto popisu.

Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod..

Pod pojmem alkylskupina se rozumí příslušná skupina s přímým nebo rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem. Jako neomezuj ící příklady alkylskupin . je. možno-uvést., methylskupinu', ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropyl·-. skupinu, n-butylskupinu. apod....

Pod pojmem alkoxyskupina. se rozumí skupina obecného .vzorce -OR₅, kde Rj přédstavuje alkylskupinu. Jako neomezující příklady alkoxyskupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu; n-butoxyskupinu apod.

Pod pojmem alkylthioskupina se rozumí skupina obecného vzorce -SR₆, kde Rg představuje alkylskupinu. Jako neomezující příklady alkylthioskupin je možno uvést methylthioskupinu, ethylthioskupinu, n-propylthioskupinu,. isopropylthioskupinu, n-butylthioskupinu apod.

Pod pojmem alkenylskupina se rozumí příslušná skupina s přímým nebo rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu. Jako neomezující příklady alkenylskupin je možno uvést ethenylskupinu, l- a 2-propenylskupinu, 2-methyl-l-propenylskupinu, 1- a 2-butenylskupinu apod.

Pod pojmem alkenyloxyskupina se rozumí skupina obecného vzorce -0R₇, kde R_? představuje alkenylskupinu. Jako neomezující příklady alkenyloxyskupin. je možno uvést etheny loxy skup inu, 1- a 2-propenyloxyskupinu, 2-methyl-lpropenyloxyskupinu, 1- a 2-butenyloxyskupinu apod.

Pod pojmem alkylenskupina se rozumí uhlovodíková spojovací skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je skupina vzorce -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)- apod....... .....

Pod pojmem alkenylenskupina se rozumí uhlovodíková spojovací skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem , obsahující jednu dvojnou vazbu, jako je skupina vzorce ,, -CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH=CHCH(CH₃)- apod.

Pod pojmem alkoxyalkylskupina se rozumí skupina obecného vzorce -RgOR_g, kde R_g představuje alkyíenskupinu á R_q představuje alkylskupinu. Jako neomezující příklady ,

-w.

alkoxyalkylskupin je možno uvést methoxymethylskupinu, ,,, ethoxymethylskupinu, n-propoxymethylskupinu, isopřopoxymethylskupinu, n-butoxymethylskupinu, isobutoxymethylskupinu, terč.butoxymethylskupinu apod.

Pod pojmem cykloalkylskupina se rozumí cyklická uhlovodíková- skupina. Jako neomezující příklady cykloalkylskupin je možno uvést cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu apod.

Pod pojmem cykloalkylalkylskupina se rozumí alkylová. skupina, která je substituována cykloalkylskupinou. Jako neomezující příklady cykloalkylalkylskupin je ;1 i

možno uvést cyklopropylmethylskupinu, cyklobutylmethylskupinu, cyklopentylethylskupinu, cyklohexylmethylskupinu apod.

Pod pojmem halogensubstituovaná alkylskupina se rozumí alkylová skupina popsaná výše, která je substituována jedním nebo více halogeny. Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést chlormetliylskupihu, bromethylskupinu, trifluormethylskupinu apod. / L

Pod pojmem halogensubstituovaná alkoxyskupina se rozumí alkoxyskupina popsaná výše, která je substituována jedním nebo více halogeny. Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést chlormethoxyskupinu, bromethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu apod.

Pod pojmem alkoxykarbonylskupina'se rozumí ^; skupina obecného vzorce -COOR^g, kde R^q představuje alkyl- “ skupinu. Jako neomezující příklady alkoxykarbonylskupin je možno uvést methoxykarbonylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, propoxykarbonyl·skupinu apod ·.

Pod pojmem arylskupina se rozumí aromatická skupinal Jako neomezující příklady arylskupin je možno uvést fenylskupinu, naftylskupinu, pyridylskupinu, chinolýlskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu apod.

$

Pod pojmem arylenskupina se rozumí dvojmocná j aromatická skupina. Jako neomezující příkladyarylenskupin je možno uvést o-fenylenskupinu, m-fenylenskupinu apod.

Pod pojmem arylalkylskupina se rozumí alkylskupina, která je substituována arylskupinou. Jako neomezující příklady arylalkylskupin je možno uvést benzylskupinu, fenethylskupinu, fenylpropylskupinu, pyridylmethylskupinu, thienylmethylskupinu, furylmethylskupinu.

Pod pojmem aryloxyskupina se rozumí skupina obecného vzorce -O-Ar₃, kde Ar^ představuje arylskupinu.

Jako neomezující příklady aryloxyskupin je možno uvést fenoxyskupinu, naftoxyskupinu, pyridyloxyskupinu apod.

Pod pojmem arylthioalkylskupina se rozumí skupina obecného vzorce -R-^-S-A^, kde R^^ představuje alkylenskupinu a Ar2 představuje arylskupinu. Jako neomezující příklady arylthioalkylskupin je možno uvést feny1thioethylskupinu apod. ...

Pod pojmem aryloxyalkylskupina se rozumí skupina obecného vzorce -R₃2~O”Ar₃, kde R₁₂ představuje alkylenskupinu a Ar₃ představuje arylskupinu. Jako neomezující příklady aryloxyalkylskupin je možno uvést fenyloxyethylskupinu, pyridyloxypropylskupinu apod.

Pod pojmem arylsulfinylaikylskupina se rozumí skupina obecného vzorce -R₁₃-SO-Ar₄, kde R₁₃ představuje alkylenskupinu a Ar₄ představuje arylskupinu. Jako neomezující příklady těchto skupin je možno uvést fenylsulfinylethylskupinu, pyridylsulfinylpropylskupinu apod.

*

Pod pojmem arylaminoalkylskupina se rozumí skupina obecného vzorce -R₁₄-N(R₁₅)-Ar₅, kde R₁₄ představuje alkylenskupinu, R₁₅ představuje vodík nebo alkylskupinu a Ar₅ představuje arylskupinu. Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést fenylaminoethylskupinu, Nfenyl-N-methylaminoethylskupinu apod.

Pod pojmem aryloxyarylalkylskupina se rozumí skupina obecného vzorce -R^g-Arg-O-Ar?, kde R_lg představuje alkylskupinu, Ar_g představuje arylenskupinu a Ar? představuje arylskupinu. Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést fenoxybenzylskupinu,· pyridyloxyfenethylskupinu apod.

Pod pojmem arylthioarylalkylskupina se rozumí skupina obecného vzorce -R₁₇-Ar_g-S-Ar₉, kde R_1? představuje alkylskupinu, Ar_g představuje arylenskupinu a Ar_g předsta. vuje arylskupinu. Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést fenylthiobenzylskupinu, pyridylthiofenethylskupinu apod.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrábět řadou syntetických postupů.

Podle jedné varianty je možno vyrábět;sloučeniny obecného'vzorce IV sekvencí reakčních'stupňů, která je znázorněna ve schématu 1..

Schéma' 1

OH

I

Q-A-NH (Π)

O

Q—A—N (IU)

OH ^0_A'V.

o ffV) kde Q představuje skupinu obecného vzorce

Ř4

V prvním stupni se vyrobí diacetylsloučenina obecného vzorce III standardními postupy známými v tomto oboru. Tak například se nechá hydroxylamin obecného vzorce II reagovat s acetylchloridem nebo acetanhydridem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za přítomnosti vhodné báze. Jako přednostní bazická činidla je možno uvést triethylamin a pyridin; může se však také použít natriumhydridu. Jako vhodná rozpouštědla, která jsou inertní vůči této reakci, je možno uvést methylenchlorid, chloform, teťtahydrofuran, benzen a toluen. Reakce se obvykle provádí v teplotním rozmezí od 0’ do teploty okolí. Obvyklá reakční doba leží v rozmezí od 30 minut do několika hodin. Produkt se může izolovat a přečistit konvenčními postupy, jako například překrystalováním nebo chromatografií.

Druhý stupeň zahrnuje selektivní hydrolýzu sloučeniny obecného V2orce III vhodnou bází. Jako bazická činidla, kterých se účelné používá při této reakci, je možno uvést hydroxid amonný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid lithný, přednostně v methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu nebo vodě. Může se také použít binárních rozpouštědlových systémů, jako je systém alkohol-voda, tetrahydrofuran-voda apod. Reakční teplota obvykle leží v rozmezí od -10°C do teploty okolí. Reakce je obvykle skončena za dobu od několika minut do několika.hodin. Produkt obecného vzorce IV se izoluje standardními postupy a může se také přečistit standardními postupy, jako je překrystalování nebo chromatografie.

Podle jiné varianty je možno vyrábět sloučeniny obecného vzorce V reakcí znázorněnou ve schématu 2.

- 1U Schéma 2

CH

I

Q-A-NH

OH

I

Q-A-N nr₂R₃Π .UV

Při této reakci se může například na hydroxylamin obecného vzorce II působit trimethylsilylisokyanátem v roz-# 1 ^k ' - * - Γ. + pouštědle, které je inertní vůči této reakci, obvykle při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty zpětného toku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde R₂ a R₃ představuje vždy atom vodíku. Jako vhodná rozpouštědla, která nereagují s reakčními složkami a/nebo produkty, je například možno uvést tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid nebo benzen. Podobně.je možno vyrábět deriváty N-hydroxyN'-alkylmočoviny (sloučeniny obecného vzorce V, kde R₂představuje atom vodíku a R₃ představuje alkylskupinu) reakcí hydroxylaminu obecného vzorce II s vhodným alkylisokyanátem místo trimethylsilylisokyanátu. Při alternativním postupu se na sloučeninu obecného vzorce II působí plynným chlorovodíkem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je benzen nebo toluen, a potom se na vzniklý produkt působí fosgenem. Reakční teplota obvykle leží v rozmezí od teploty okolí do teploty varu použitého rozpouštědla. Intermediární karbamoylchlorid se neizoluje, nýbrž nechá in šitu reagovat s vodným amoniakem, primárním aminem (R₃NH₂) nebo sekunrádním aminem (R₂R₃NH). Tak se získají sloučeniny obecného vzorce V, kde bud R₂ a R₃ představuje vždy atom vodíku, nebo kde R₂ představuje atom vodíku a R₃ představuje alkylskupinu, nebo kde R₂ a R₃představuje vždy alkylskupinu. Takto získaný produkt obecného vzorce V se izoluje standardními postupy a také jeho čištění se provádí běžnými způsoby, jako je překrystalování a chromatografie.

Výše uvedený hydroxylamin obecného vzorce II se snadno vyrábí standardními syntetickými postupy ze snadno dostupné karbonylové sloučeniny, tj. ketonu nebo aldehydu, nebo alkoholu nebo halogensúbstítuované sloučeniny. Tak například vhodná karbonylová sloučenina se převede na svůj oxim a potom redukuje na požadovaný hydroxylamin obecného vzorce II vhodným redukčním činidlem (viz například R.. F. Borch et al/, J.~Am; Chem. Soc. 93; 2897 (1971)). Jako neomezující příklady redukčních činidel, která se hodí k tomuto účelu, je možno uvést natriumkýanborhydrid a boranové komplexy, jako jé komplex boran-pyridin, boran-triethyl amin a boran-dimethylsulfid. Může se však také použít triethylsilanu v kyselině trifluoroctové.

Alternativně se může hyroxylamin obecného vzorce II vyrábět reakcí odpovídajícího alkoholu s N,O-bis(terc.butoxykarbonyljhyroxylaminem za podmínek reakce Mitsunobuho. typu, po níž se provede kyselé katalyzovaná hydrolýza N,O-chráněného intermediárního produktu. Ν,Ο-diacetylsloučeninu obecného vzorce III je možno' připravit za použití N,odiacetylhydroxylaminu místo N,0-bis{terc.butoxykarbonyl)hyroxylaminu a tento postup poskytuje vhodnou cestu pro ' 'i získání produktu obecného vzorce III.

Výše uvedený hydroxy lamin obecného vzorce II je také možno vyrobit z vhodné halogenidové sloučeniny reakcí s O-chránéným hydroxylaminem a následující deprotekcí (viz W. P. Jackson et al., J. Med. Chém. 31, 499, 1988). Jako přednostní O-chráněné.hydroxylaminy, na něž se však vynález neomezuje, je možno uvést O-tetrahydropyranyl-, O-trimethylsilyl- a O-benzylhydroxylamin.

Potřebné karbonylové meziprodukty pro tuto syntézu (ketony nebo aldehydy) se snadno připravují standardními syntetickými postupy ze snadno dostupných indolinových sloučenin. Tak například se může vhodná indolinová sloučenina nechat reagovat s Vilsmeierovým reakčním činidlem nebo vhodným chloridem nebo anhydridem kyseliny za podmínek Friedel-Craftsovy reakce za vzniku formýl- nebo alkylkarbonylindolinového analogu. Typické rakční podmínky jsou uvedeny v Jerry March, Advanced organic Chemistry, 3. vydání, strana 484 až 488 (1985).

Potřebné alkoholové meziprodukty pro tuto syntézu se snadno vyrobí standardními syntetickými postupy ze snadno dostupných karbonylových sloučenin (například aldehydů, ketonů nebo esterů) redukcí konvenčními redukčními čindly, jako je natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, komplex boranu s tetrahydrofuranem apod.

Některé sloučeniny podle, vynálezu;, které obsahují asymetrické centrum, se mohou vyskytovat' v různých stereoisomerních; formách nebo konfiguracích. Tyto sloučeniny tedy mohou existovat bud v oddělených ·(+)- a (-)-opticky aktivních formách nebo ve formě racemičkých nebo (+)-směsí a v případě, že tyto sloučeniny obsahují, dvě nebo více asymetrických center, mohou navíc existovat ve formě dia- ¹stereomerů příslušných optických isomerů. Do rozsahu toto . vynálezu spadají všechny takové formy. Diastereomery je možno oddělovat frakční krystaližací apod., zatímco opticky aktivní isomery je možno získat jednoduchým štěpením za použití chemie, která je k tomuto účelu známa.

Farmaceuticky vhodné soli nových sloučenin podle vynálezu se snadno připravují tak, že se výchozí sloučeniny uvedou do styku se stechiometrickým množstvím vhodného hydroxidu nebo alkoxidu kovu nebo aminu ve vodném roztoku nebo vhodném organickém rozpouštědle. Příslušné soli l2e potom získat vysrážením nebo odpařením“ rozpouštědla.

Sloučeniny podle vynálezu inhibují působení enzymu lipoxygenasy. Tato inhibice byla demonstrována zkouškou za použití buněk v peritoneální dutině krysy. Při této zkoušce se stanovuje účinnost sloučenin na metabolismus kyseliny arachidonové,

Všechny sloučeniny z příkladu 1 až 18 byly zkoušeny způsoby popsanými v Jáp. J. Inflammation 7: 145 až 150 (1987), Synthesis of Leukotrienes by Peritoneal Macropharges a bylo potvrzeno, že vykazují inhibiční účinnost na aktivitu lipoxygenasy v

Některé přednostní sloučeniny při této zkoušce vykázaly s ohledem na aktivitu lipoxygenasy nízkou hodnotu X^c50 ^v rozmezí od 0,01 do 30μΜ.

Schopnost sloučenin podle vynálezu inhíbovat enzym lipoxygenasu je činí užitečnými pro potlačování symptomů indukovaných endogenními metabolity, které vznikají v savčím subjektu, zejména člověku, z kyseliny arachidonové. Tyto sloučeniny jsou proto cenné při prevenci a léčbě chorobných stavů, při nichž je kauzativním faktorem akumulace metabo¢1 litů kyseliny arachidonové, jako například při alergickém bronchiálním asthma, chorobách kůže, rheumatoidní arthritis, osteoarthritis a thrombosis.

Sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí lze proto používat zejména při léčbě nebo potlačování zánětlivých chorob u člověka.

Při léčbě různých chorob popsaných výše se sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodné soli *

mohou podávat humánnímu subjektu buď samotné nebo přednostně v kombinaci s farmaceuticky, vhodnými nosiči nebo ředidly, v podobě farmaceutických prostředků, jak je to obvyklé ve standardní farmaceutické praxi.

- 14 Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat různými konvenčními způsoby, jako je orální a perenterální podávání nebo podávání ve formě inhalace. Pokud se sloučeniny podle vynálezu podávají orálně, leží jejich denní dávka v rozmezí od asi 0,1 do 20, přednostně od asi 0,1 do 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného pacienta. Tato dávka může být podávána najednou nebo v podobě několika dílčích dávek za den. Pokud se používá parenterálního podávání, leží vhodná denní dávka v rozmezí od asi 0,1 do 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta.

V některých případech může být potřebné používat dávkování vně výše uvedených rozmezí, vzhledem k tomu, že dávkování nutně závisí na takových faktorech, jako je věk, hmotnost a odpověcf individuálního pacienta, závažnost symptomů a účinnost konkrétně podávané sloučeniny.

Při orálním'podávání se'mohou.sloučeniny podle. vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli používat na- . příklad ve formě tablet, prášků., pastilek, sirupů nebo kapslí, nebo ve formě vodných roztoků nebo suspenzí. Jako vhodné nosiče, kterých se obvykle používá v tabletách pro orální podávání, je možno uvést laktosu a^: kukuřičný škrob. Dále se k takovým tabletám přidávají obvykle lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý. Jako vhodná ředidla pro přípravky v podobě kapslí je možno uvést laktosu a- vysušený kukuřičný škrob. Pokud se mají vyrobit vodné suspenze pro orální podávání, míchá se účinná přísada š emulgačními a suspenzními činidly. Je-li to žádoucí, mohou se též přidávat určitá sladidla a/nebo aromatizační látky. Pro intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podávání se mohou vyrábět sterilní roztoky účinných přísad. Hodnota pH těchto roztoků se účelně nastavuje nebo pufruje. U - * roztoků určených pro intravenosní podávání je třeba dbát na nastavení celkové koncentrace rozpuštěných látek, aby byl přípravek isotonický.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Spektra protonové nukleární magnetické resonance (NMR) byla měřena při 270 MHz, pokud není uvedeno jinak, a polohy píku jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu. Tvary píků jsou označeny následujícími zkratkami: s = singlet, d = dublet, t = triplet, g = kvartet, guint = kvintet, m = multiplet, br == široký.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N- (l-benzylindolin-5-yl )methyl-N-hydroxymočovina

A) l-benzyl-5-formylindolin (sloučenina 2)

K roztoku indolinu (2,8 ml, 25,2 mmol) v tetra- * hydrofuranu (60 ml) se přidá. 1,65N roztok n-butyllithia (16 ml, 26,5 mmol) při -68“C a pod atmosférou dusíku a směs se 35 minut míchá. Ke vzniklé směsi se přidá benzylbromid (3,2 ml, 26,5 mmol) při -68°C a vzniklá směs se 15 minut míchá při -68*C a potom nechá 2 hodiny stát při teplotě okolí. Po- ID tom se ke směsi přidá voda (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Extrakty se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku na světle hnědý olej (sloučenina 1, 5,16 g).

Roztok tohoto produktu v dimethylformamidu (13 ml) se přidá ke směsi oxichloridu fosforečného (3,52 ml, 37,8 mmol) v dimethylformamidu (38 ml) při teplotě místnosti a směs se 2 hodiny míchá pod atmosférou dusíku. Potom se k ní přidá voda (20 ml) a vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml) a extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.. Zbytek se. chromatografuje na silikagelu (80 g) za použití směsi hexanu a.ethylacetátu v poměru: 4 : 1, jako elučního činidla. Získá se světle žlutý olej (sloučenina 2,

2,28 g, výtěžek 47,2 %).

NMR (CDC1,) δ: 9,68 (s, IH), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,27-7,41 (m, 5H), 6,47 (d, J=8,1 Hz, IH), 4,42 (s, 2H), 3,58 (t, J=8,6 Hz, 2H), 3,08 (t, 3=8,8 Hz, 2H).

B) N-(l-benzylindolin-5-yl)methyl-N-hydroxymočovina (sloučenina 5)

K roztoku aldehydu (sloučenina 2, 2,75 g, 11,6 mmol) v ethanolu (11,6 ml) a pyridinu (11,6 ml) se přidá hydroxylaminhydrochlorid (1,25 g, 17,4 mmol) při teplotě okolí. Směs se míchá 1,7 hodiny při teplotě okolí a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (50 ml) a organické extrakty se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Získá se světle žlutá pevná látka (sloučenina 3, 3,71 g).

Ozim (sloučenina 3, 3,71 g) se rozpustí v kyselině octové (23,2 ml, 0,403 mol) a ke vzniklému roztoku se po částech v průběhu 2 hodin přidá natriumkyanborhydrid (889 mg, 13,4 mmol). Směs se dalších 30 minut míchá, potom se ochladí v ledové lázni a neutralizuje ION roztokem hydroxidu sodného (38,2 ml, 0,382 mol) a potom*10% vodným roztokem uhličitanu draselného. Potom se směs extrahuje ethylacetátem (2 x 50ml) a extrakty še promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ná žlutý olej (sloučenina 4,

3,07 g).

K roztoku tohoto hydroxylaminu (sloučenina 4, 3,07

g) v suchém tetrahydrofuranu (23 ml) se přidá trimethylsilylisokyanát (2,77 ml, 17,4 mmol) a směs se přes noc míchá pod atmosférou dusíku. Potom se směs zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej (4,51 g). Tento olej se chromatografuje na silikagelu (100 g) za použití směsi dichlormethanu, ethylacetátu a methanolu v poměru 30 : 1 : 1, jako elučního činidla. Získaná bílá pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu. Tak se získá N-(l-benzylindolin-5-yl)methylN-hydroxymočovina (sloučenina 5, 2,26 g, výtěžek 65,5 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 106,8 až 107,2’C).

Příklad 2

N-hydroxy-N- (1- (3-f eny lpropyl) indolin-5-yl Jmethylmočovina

A) l-(3-fenylpropyl)indolin (sloučenina 6) * ' K roztoku indolinu (2,5 ml, 20 mmol) v suchém toluenu (5 ml) se přidá hydrocinnamoylchlorid (3,1' ml, 21 mmol) za vzniku bílé pevné látky. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá pod dusíkovou atmosférou za varu pod zpětným chladičem. Potom se směs zkoncentruje za sníženého tlaku na pevnou látku barvy slonoviny. Tato. látka se suspenduje v suchém tetrahydrofuranu (28 ml), k suspenzi se přidá komplex borandimethylsulfid (3,8 ml, 40 mmol), směs se 30 minut, míchá při teplotě místnoti a potom 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Ke vzniklé směsi se opatrně přidá nadbytek dekahydrátu síranu sodného a potom voda. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml), promyje roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej (5,1 g). Tento olej se chromá tografůjé na silikagelu (50 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 30 : 1, jako elučního činidla. Získá se bezbarvý olej (sloučenina 6, 4,05 g, 85 %). NMR (CDC1,) δ: 7,15-7,33 (m, 5H), 7,01-7,09 (m, 2H), 6,63((, J =7,3 Hz, IH), 6,41 (d, J=7,7 Hz, IH), 3,34 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,07 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,96 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,73 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,93 (quint, J=7,4 Hz, 2H).

B) l-(3-fenylpropyl)-5-formylindolin (sloučenina 7)

K dimethylformamidu (25 ml) se přidá oxichlorid fosforečný (2,39 ml) a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Ke vzniklé směsi se přidá sloučenina 6 (4,05 g, 17,1 mmol) v dimethylformamidu (9 ml) a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotám ístnoti, Potom se ke směsi· přidá voda (5 ml) a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na tmavozelený olej. Tento olejovitý zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (150 ml) a vodu (70 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (50 ml) a extrakty se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného (30 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a roztokem chloridu sodného (30 ml). Potom se roztok vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku na tmavozelený olej. Tento olej se chromatografuje na silikagelu (50 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se žlutý olej (sloučenina*7,

3,09 g, 68,2 %).

NMR (CDC1,) δ: 9,65 (s, IH), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,16-7,34 (m, 5H), 6,28 (d, J=8,8 Hz, IH), 3,59 (t, J“8,4 Hz, 2H), 3,22 (t, >7,3 Hz, 2H), 3,04 (t, J=8,6 Hz, 2H), 2,70 (t, 1=1,5 Hz, 2H), 1,95 (quint, J=7,5 Hz, 2H). ,

G). N-hydroxy-N-{1-(3-fenylpropyl)indolin-5-yl Jmethylmočovina (sloučenina 8) .

N-hydroxy-N- {1- (3-f enylpropyl) índolin-5-ylImethy1močovina (sloučenina 8) se vyrobí ze sloučeniny 7 způsobem popsaným v příkladu 1, část B). Tato látka má teplotu,tání 94,0 až 94,5°C.

IR (KBr) cm*¹: 3470, 3330, 3190, 2950, 2800, 1618, 1575, 1497.

NMR (DMSO-d,) δ: 9,16 (s, IH), 7,14-7,32 (m, 5H), 6,96 (s, IH), 6,89 (d, >8,1

Hz, IH), 6,33 (d, J=8,l Hz, IH), 6,22 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,27 (t, J=8,3 Hz,

2H), 3,01 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,85 (t, J=8,3 Hz, 2H), 2,66 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,83 ( quint, J=7,3 Hz, 2H). ‘ .L

Příklad 3

N-hydroxy-N-(l-fenylindolin)-5-ylmethylmočovina

Meziprodukt pro tuto syntézu, N-fenylindolin, se vyrobí známými reakčními postupy (viz například Gordon N. Walker, Ronald T. Smith a Barbara N. Weaver, J. Med. Chem., s, str.- 525,' 1-S55,-Heinz-Sirovéj , Shafiq Ahmad Khan a Hans Plieninger> Synthesis, str. 84, 1972, Bruče E. Martanoff a David F. McComsey, J. 'ofg. Chem., 43, str. 2733, 1978.

Převedení na sloučeninu jmenovanou v nadpisu se provede způsobem popsaným v příkladu 1.

Teplota tání: 143,0 až -143,3'C

IR (KBr) cm'¹: 3490, 3320, 2860, 1625, 1580, 1510, 1380, 1325.

NMR (DMS.O<).fc 9,23.(s, .IH), 7,34 (t, J-7,8 Hz,.2H), 7,21 (d, 1=7,7 Hz; 2H), 7,11 (s, 1H),.7,O3 (d, J=8,l.Hz, IH), 6,89-6,99 (m, 2H), 6,26 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,91 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,06 (t, J=8,4 Hz, 2H).

Sloučeniny z příkladů 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 a ll se vyrobí stejným způsobem, jakého bylo použito pro výrobu sloučeniny'z příkladu 1.

... . .P ř í k 1 a d 4

N-hydroxy-N-{Í-( 3-methoxybenzyl)indolin-5-yl }methylmočovina Teplota tání: 73,4 až 74,5’C

IR (KBr) cm'¹: 3516, 3234, 2806, 1660, 1629, 1581, 1489, 1265, 1141, 1044, 789, 765,697,506.

NMR (ĎMSO-d*) fc 9,05 (s, IH), 7,13 (t, J=7,9 Hz, IH), 6,86 (s, IH), 6,74-6,83 (m, 3H), 6,71 (dd/J=8,6, 1,8 Hz, IH), 6,37 (d, J=8,l Hz, IH), 6,10 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,12 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,74 (t, J=8^ Hz, 2H).

PřikladS

N-hydroxy-rN- {1- (trif luormethy lbenzyl) indolin-5-yl) methylmočovina

A

S· 'c

Íí i:

Teplota tání: 109,3 až 109,9*C

IR (KBr) cm'¹: 3500,3242, 2847, 1640,1575,1500, 1454, 1352,1327, 1265, 1108, 951,797,700.

NMR (DMSO-d,) ¢: 9,19 (s, IH), 7,55-7,79 (m, 4H), 7,01 (s, IH), 6,91 (d, J=7,7 Hz, IH), 6,50 (d, J=8,l Hz, IH), 6,24 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,26 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,89 (t, J=7,9 Hz, 2H).

A

------ Příklad 6 ' N- {1- (3-kyanobenzyl) indolin-5-yl Jmethyl-N-hydroxymočovina Teplota tání: 97,1 až 98,0“C

IR (KBr) cm’¹: 3500,3345, 2829, 2224, 1644, 1574,‘1492, 1249, 818, 780, 683. NMR (DMSO) δ: 9,19 (s, IH), 7,79 (s, IH), 7,74 (d, J=7,7 Hz, IH), 7,69 (d, 1=8,1 Hz, IH), 7,56 (t, J=7,7 Hz, IH), 6,99 ($, IH), 6,90 (d, J=8,1 Hz, IH), 6,48 (d, J=8,1 Hz, IH), 6,22 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,26 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,88 (t=8,2 Hz, 2H). ‘ &

P ř i k 1 a d 7

N- {l- (3-f luorbenzyl) indolin-5-yl }®ethyl-N-hydroxymočovina Teplota tání: 106,2 až 107,3’C

IR (KBr) cm’¹: 3435, 3202, 2855,1673, 1586, 1507, 1450, 1341, 1262, 1119, 949, 773, 681,500.

NMR (DMSO-d,) δ: 9,18 (s, IH), 7,34-7,43 (m, IH), 7,03-7,23 (m, 3H), 7,00 (s, IH), 6,91 (d, J=8,1 Hz, IH), 6,48 (d, J=8,l Hz, IH), 6,24 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,26 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,88 (t, J=8,2 Hz, 2H).

Příklad 8 ·+ ·

N-{ 1- (3-chlorbenzyl) indolin-5-yl }methyl-N-hydroxymočovina Teplota táni: 123,6 až 123,9'C.

. IR (KBr) cm⁴: 3500,3186, 2858, 1638,1571, 1500, 1462, 1352,1245, 1146, 781, 770,692.

NMR (DMSO-di) δ: .9,18 (s, IH), 7,28-7,42 (m, 4H), 7,00 (s, IH), 6,90 (d, J=8,1 Hz, IH), 6,48 (d, J=8,l Hz, IH), 6,24 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,26 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,88 (t, J=8,2 Hz, 2H).

zz Příklad 9

N-hydroxy-N-í i-( 3-methylbenzyl_)indolin-5-yl) methy lmočovina Teplota tání: 89,4 až 89,8'C

IR (KBr) cm’¹: 3450^3350, 3270, 3200, 2860, 1675, 1620, 1587, 1550, 1440, 1410, 1340, 1303, 1278.

NMR (DMSO-d/) δ: 9,16 (s, IH), 7,22 (t, J=7,4 Hz, IH), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,09 (t, J=7,0 Hz, IH), 6,98 (s, IH), 6,89 (d, J=7,7 Hz, IH), 6,48 (d, J=8,0 Hz, IH),

6.23 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,22 (t, 1=8,3 Hz, 2H), 2,85 (t, J=8,3 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H).

Příklad’ 10

N— {1 — (3-dif luormethoxybenzyl) indolin-5-yl }methyl-Nhydroxymočovina

Teplota tání: 112,0 až 112,2°C

IR (KBr) em·¹: 3500, 3230, 2847,1639, 1570,1500, 1454, 1351, 1245,1165, 1120, 1039,950,800,780.

NMR (DMSO-d,) δ: 9,20 (s, IH), 7,40 (t, J=7,9 Hz, IH), 7,23 (d, J=7,7 Hz, IH),

7.23 (t, J=74,2 Hz, IH), 7,15 (s, IH), 7,10 (dd, J=1,5, 8,1 Hz, IH), 6,99 (s, IH), 6,91 (dd, J=1,5, 7,7 Hz, IH), 6,64 (d, J=8,1 Hz, IH), 6,24 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,26 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,88 (t, J=8,2 Hz, 2H).

Příklad 11

N- (l-benzyÍindolin-5-yl)methyl-N¹ -ethyl-N-hydroxymočovina •Ί

Teplota tání: 96,5 až 97,3’C

IR (KBr) cm·’: 3410, 2850, 1630, 1550,T4^_8Ó, 1472, 1455, 1360, 12Ϊ3, 1117.

NMR (DMSO-d₆) δ:’ 9,08 (s, IH), 7,22-7,38 (m, 5H), 6,96 (s, IH), 6,89 (d, J=8,l Hz, IH), 6,81 (ζ J=5,7 Hz, IH), 6,50 (d, J=8,l Hz, IH), 4,34 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,23 (t, J=8,3 Hz, 2H), 3,01-3,12 (m, 2H), 2,85 (t, J=8,3 Hz, 2H), 1,00 (t, J=7,2Hz, 3H).

Sloučeniny· z příkladů 12 a 13 se vyrobí stejným způsobem, jakého bylo použito pro výrobu sloučeniny z příkladu 2.

Přiklad 12

N-hydroxy-N- {(1-fenoxyethyl) indolin-5-yl)methylmočovina Teplota tání: 122,0 až 122,4’C

IR (KBr) cm-¹: 3490, 3320, 2890, 2800,1625,1580, 1500, 1470, 1377,1245, 1080, 1053.

NMR (DMSO) δ: 9,17 (s, IH), 7,23-7,33 (m, 2H), 6,88-7,01 (m, 5H), 6,50 (d, J=8,l Hz, IH), 6,22 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,16 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,38-3,49 (m, 4H), 2,87 (t, J=8,2 Hz, 2H).

Přiklad l 3 ; . .

N-hydroxy-N- [ 1- {1-(3-methoxyfenyl) ethyl} indolin-5-yl ] methylmočovina

Teplota tání: - (olej)

IR (CHC1₃) cm-’: 3550, 3420, 3010, 1675, 1565, 1495, 1440, 1260; 1155.

NMR (DMSO-d,) δ: 9,16 (s, IH), 7,20 (t, J=8,l Hz, IH), 6,96 (s, IH), 6,77 (br d,

J=7,7 Hz, IH), 6,47 (d, J=8,1 Hz, IH), 6,22 (s, 2H), 4,34' (s, 2H), 3,74 (m,4H), 2,74-2,90 (m, 4H).

.' P ř í k 1 a d. 14

N-(1-benzyl indol in-5-yl) methy 1-N-hydroxyacetamid

O

ID *

«1 í?·

A) N-acetoxy-N-{(l-benzylindolin-5-y1)methyl) acetamid (sloučenina 9)

K roztoku sloučeniny 4 (1,806 g, 7,11 mmol) v pyridinu (3 ml) se přidá acetanhydrid (3 ml). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě mítnosti a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozdělí mezi ethylacetát ií wx/ * Vrstva pirosay^© nčisy^- ceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 20 ml) a roztokem chloridu sodného (20 ml). Potom se tento roztok vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu (40 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se žlutý olej (sloučenina 9, 1,29 g, výtěžek 53,9 %). NMR (CDC1,) 5: 7,21-7,37 (m, 5H), 7,03 (s, IH), 6,93 (d, J=8,1 Hz, IH),

6,42 (d, J=8,l Hz, IH), 4,74 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,34 (t, J=8,3 Hz, 2H), 2,96 (t,

J=8,2 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,04 (br s, 3H).

B) N-(l-benzylindolin-5-yl)methyl-N-hydroxyacetamid (sloučenina 10) ' „

K roztoku sloučeniny 9 (1,29 g, 3,8 mmol) v methanolu (4 ml) se přidá koncentrovaný vodný amoniak (25%, 1,6 ml) a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. -Rozpouštědla se odpaří a vzniklý zbytek se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml). Potom se organický roztok vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu (30 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 až l : 1, jako elučního činidla. Získá se N-(l-benzylindolin-5-yl)methyl-N-hydroxyacetamid (sloučenina

10) ve formě bezbarvého oleje (0,7 g, 62 %).

NMR (DMSO-d_t) δ: 9,70 (s, IH), 7,21-7,39 (m, 5H)„ 6,96 (s, IH), 6,89 (d, J=8,l, IH), 6,51 (d, J=8,l Hz, IH), 4,50 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,25 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,87 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,87 (t, J=8,2 Hz, 2H), 1,99 (s, 3H).

Příklad 15

N-hydroxy-N- (1- (3-fenoxybenzy1) indolin-5-yl} methylmočovina

Tato sloučenina se vyrobí stejným způsobem, jakého bylo použito pro výrobu sloučeniny z příkladu 1.

Teplota tání: olej

IR (v substanci) cm“¹ 3534, 3032, 1674, 1587, 1565, 1487, 1444, 1248, 1212, 929, 785, 732, 669, 626 NMR (DMSO) 6: 9,18 (s, IH), 7,33-7,40 (m, 4H), 7,13 (t, J=7,3 Hz, IH), 6,94-7,04 (m, 4H), 6,89 (d, J=8,1 Hz, 2H), 6,48 (d, J=8,l Hz, IH), 6,22 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,16-3,33 (m, 2H), 2,86 (t, J=7,9 Hz, 2H).

Příklad 16

N-hydroxy-N- {1- (3-methoxybenzyl) indolin-4-ylJmethylmočovina

COOMe

n iá

lfi

II

A) 4-hydroxymethyl-l-(3-methoxybenzyl) indol (sloučenina 13)

Methylindolin-4-karboxylát (sloučenina 11) se syntetizuje známými postupy (viz Geráld S. Ponticello a John J. Baldwin, J. Org. Chem. 44, 4003 (1979) £ Alan P. Kozikowski, Hitoshi Ishida a Yon-Yih Chen, 45; 33 50 (1980).

X SubpčnZj. 60% JjBtxAxLuuiyciiri-u

Z n *5-5

CO Λ w f -r suchém tetrahydrofuranu (167 ml) se přikape roztoku methylindolin-4-karboxylátu (9,73 g, 55,6 mmol)' v suchém tetrahydrofuranu (63 ml) při teplotě 0C a pod atmosférou dusíku. Vzniklá směs se 30 minut míchá pod dusíkovou atmosférou při teplotě okolí a potom se k ní za míchání přidá 3-methoxybenzylchlorid (8,7 ml, 58,3 mmol), načež se v míchání pokračuje pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Potom se ke směsi přidá voda (80 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (1 x 300 ml a 1 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (80 ml) a vysuší síranem hořečnatým; Získá se sloučenina 12 ve formě hnědého oleje (16,51 g, 100 %).

NMR (CDClj) ž: 7,88-7,94 (m, IH), 7,24-7,30 (m, IH), 7,20 (s, IH), 7,15-7,19 (m,

IH), 6,60-7,00 (m, 5H), 4,56 (s, 2H), 3,99 (s, 3K), 3,72 (s, 3H).

K ochlazenému roztoku esteru (sloučenina 12, 16,51 g, 55,6 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (167 ml), se při 0’C po částech přidá lithiumaluminiumhydrid (3,15 g, 83,3 mmol). Směs se 1 hodinu míchá pod atmosférou dusíku při O^C a potom se k ní přidá nejprve dekahydrát síranu sodného a potom voda. Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a filtrační koláč se promyje ethylacetátem (200 ml). Filtrát se spojí s promývacími louhy a vzniklá organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného (50 ml). Vzniklý roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Tento olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu poměru 3 : 1 až 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se alkohol (sloučenina 13) ve formě hnědého oleje (9,09 g, 61,2 %))

NMR (CDClj) í: 7,10-7,34 (m, 5H), 6,76-6,85 (m, 2H), 6,61-6,74 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).

B) N,0-dibutoxykarbonyl-N-{l-(3-methoxybenzyl)indolin-3-ylmethylJhydroxylamin (sloučenina 15)

K roztoku indolového derivátu 13 (0,529 g, 1,98 mmol) v kyselině octové (5 ml) se přidá natriumkyanborhydrid (0,393 g, 5,94 mmol) při 15’C a směs se 2 hodiny míchá při této teplotě. Potom se ke směsi přidá voda (20 ml), směs se ochladí na 0'C a neutralizuje IN roztokem hydroxidu sodného. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml) a extrakt se promyje roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se derivát indolinu (sloučenina 14) ve formě světle žlutého oleje.

NMR (CDC1,)í: 7,20-7,29 (m, 2H), 7,03-7,12 (m, IH), 6,89-6,97 (m, 2H), 6,78-6,85 (m, IH), 6,68 (d, J=7,7 Hz, IH), 6,45 (d, J«7,7 Hz, IH), 4,59 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,35 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,98 (t, J*8,4 Hz, 2H).

K roztoku tohoto alkoholu (sloučenina 14, 0,45 g,

1,67 mmol), trifenylfosfinu (0,59 g, 2,17 mmol) sloučeniny BocNHOBoc (0,411 g, 1,75 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (3,5 ml) se přidá diethylazodikarboxylát (θ’,34 ml, 2,2 mmol) při -70*C pod atmosférou dusíku. Směs še přes noc míchá při teplotě okolí pod atmosférou dusíku a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Vzniklý trifenylfosfinoxid se vykrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1a odsaje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na světle žlutý olej (1,579 g). Tento olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 15 ve formě světle žlutého oleje (660 mg, 81,5 %).

NMR (CDC1,) δ: 7,19-7,25 (m, IH), 7,03 (t, J=7,5 Hz, IH), 6,88-6,97(m, 2H), 6,786,85 (m, IH), 6,65 (d, J=7,5 Hz, IH), 6,43 (d, J=7,5 Hz, IH), 4,68 (br s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,34 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,00 (t, J=7,7 Hz2H), 1,49 (s, 9H), 1,45 (s, 9H).

C) N-hydroxy-N-{l-(3-methoxybenzyl)indolin-4-yl}methylmočovina (sloučenina 17) , K roztoku sloučeniny 15 (0,581 g, 1,2 mmol) y.dichlormethanu (12 ml) se přidá kyselina trifluoroctové (2,4 ml) a směs se pod atmosférou dusíku 2 hodiny míchá při teplotě okolí. Potom se ke vzniklé směsi přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené, extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší síranem hořečnatým a. zkoncentrůjí. za- sníženého tlaku:.: Získá se hydřoxylamin.· .· (sloučenina 16) ve formě světle žlutého oleje (292 mg,

84,2 %)

NMR (CDC1,) δ: 7,20-7,29 (m, IH), 7,04 (t, J=7,5 Hz, IH), 6,87-6,96 (m, 2H), 6,77-6,84 (m, IH), 6,64 (d, 1=7,7 Hz, IH), 6,44 (d, J=7,7 Hz, 1H),.4^1 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,34 (í, J=8,2 Hz,. 2H),.3,00.(1, J=8,2 Hz, 2H).

K roztoku tohoto hydroxylaminu (sloučenina 16, 292 mg, 1,03 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2,1 ml) se přidá trimethylisokyanát (0,25 ml, 1,57 mmol). Vzniklá směs se 30 minut míchá pod atmosférou dusíku při teplotě okolí a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a ethylacetátu v poměru 15 : 1-:-..1 až 10 : 1 : 1, jako elučního činidla. Získaná bílá pevná látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a methanolu. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (sloučenina 17). ve formě bílého prášku (44,6 mg, 13,1 %).

Teplota tání: 134,4 až 135,0’C

IR (KBr) cm·’: 3470, 3340, 3251, 1635, 1587, 1448, 1273, 1140, 1052, 769, 752, 693, 608, 524.

NMR (DMSO) δ: 9,25 (s, IH), 7,25 (t, J«8,1 Hz, IH),' 6,93 (t, J=8,1 Hz, IH), 6,92 (d, J=8,l Hz, IH), 6,89 (s, IH), 6,80-6,86 (m, IH), 6,55 (d, J=7,0 Hz, IH), 6,46 (d, J=7,7 Hz, IH), 6,27 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,24-3,30 (m, 2H), 2,90 (t=8,2 Hz, 2H).

Příklad 17

N-hydroxy-N- [ 1- {l-(3-methoxybenzyl) indolin-5-yl} ethan1-yl}močovina

5-(1-hydroxyethyl)-l-(3-methoxybénzyl)indolin (sloučenina 19)

Meziprodukt (sloučenina 18) se syntetizuje způsobem použitým pro výrobu sloučeniny z příkladu 1.

K roztoku aldehydu (sloučenina 18, 20,05 g, 75 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) se přidá 3,0M roztok methylmagnesiumbromidu při teplotě 0’C a pod atmosférou dusíku. Vzniklá směs se 30 minut míchá při teplotě okolí a potom se k ní přidá led a hexan (200 ml). Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku ria hnědý olej (18,9 g). Tento olejovitý zbytek se chromatografuje na šilikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : i až 3 : 2, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 19 ve formě světle žlutého oleje (19,61 g, 92,3 %)

NMR (CDCI,) 5: 7,21-7,28 (ro, IH), 7,15 (s, 2H), 7,05 (d, J=7,7 Hz, IH), 6,94 (d, J=7,7 Hz, IH), 6,93 (s, IH), 6,79-6,85 (ro, IH), 6,45 (d, J=8,l Hz, IH), 4,78-4,82 (m, iH), 4,21 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,33 (i, J=8,4 Kz, 2H), 2,97 (t, J=8,2 Hz, 2H), 1,65 (d, J=3,3 Hz, IH), 1,47, (d, J=6,2 Hz, 3H).

Alkohol (sloučenina 19) se převede na titulní sloučeninu 20 stejným způsobem, jakého bylo použito pro výrobu sloučeniny z příkladu 16.

Teplota tání: 81,3 až 83,6‘C

IR (KBr) cm’¹: 3462,3194,1656,1600,1569, 1471, 1448, 1263, 1224, 1148, 1039, 810, 768.

NMR (DMSO) S: 8,90 (s, IH), 7,25 (t, J=7,7 Hz, IH), 7,06 (s, IH), 6,97 (d, J=8,l Hz, IH), 6,94 (d,7=7,0, IH), 6,92 (s, IH), 6,85 (d, J=7,8 Hz, IH), 6,49 (d, J=8,4 Hz, IH), 6,20 (s, 2H), 5,20 (q, J=7,0 Hz, IH), 4,22 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,26 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,88 (t, J=8,2 Hz, 2H), 1,36 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Příklad 18

N-hydroxy-N- [ 4- {l-{3-methoxybenzyl) indolin-5-yl }butan-2-yl ] močovina

Směs aldehydu (sloučenina 18, 5,76 g, 21,6 mmol) a l-trifenylfosforanyliden-2-propanonu (8,28 g, 26 mmol) v suchém toluenu (26 ml) se 4 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem. Potom se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu (100 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se žlutý olej, který vykrystaluje z hexanu v podobě žluté pevné látky (sloučenina 21, 6,04 g, 91 %).

NMR (CDCIj) 5: 7,44 (d, J=16,lHz, IH), 7,21-7,34(m, 3H), 6,79-6^1 (m, 3H),

6,51(d, 1=16,1 Hz, IH), 6,43 (d, J=8,l Hz, IH), 4,32 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,49 (t, J=8,6 Hz, 2H), 3,03 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H).

Roztok konjugovaného ketonu (sloučenina 21, 0,601 g, 1,95 mmol) v ethanolu (20 ml) se hydrogenuje při 25’C za tlaku 0,3 MPa za přítomnosti 5% palladia na uhlíku (98 mg) po dobu 3 hodin. Vzniklá směs se přefiltruje přes celit a celitový koláč se promyje ethanolem (80 ml). Filtrát se spojí s promývacími louhy a vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento zbytek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 až 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se světle žlutý olej (sloučenina 22, 480 mg,

79,6 %).

NMR (CDCIj) <5: 7,24 (t, J=7,9 Hz, IH), 6,92-6,98 (m, 3H), 6,77-6,89 (m, 2H), 6,42 (d, 1=8,1 Hz, IH), 4,18 (s, 2H), 3,80 ($, 3H), 3,29 (t, J=8,2 Hz, 2H>, 3,93 (t, J—8,2 Hz, 2H), 2,79 (td, 1=2,6, 7,0 Hz, 2H), 2,71 (td, J=3,7, 7,0 Hz, 2H), 2,13 (s,3H).

Keton (sloučenina 22) se převede na titulní sloučeninu 23 stejným způsobem, jakého bylo použito pro výrobu sloučeniny z příkladu 1. .

Teplota tání: 142,3 až 143,2’C.

IR (KBr) cm⁴: 3474, 3356, 3170, 1652, 1458, 1440, 1274.

NMR (DMSO) δ: 8.88 (s, 1H),.7,3O (t, 1=7,7 Hz, IH), 6,94-6,98 (m, 3H), 6,88 (d, 1=7,3 Hz, IH), 6,85 (d, J=8,1 Hz, IH), 6,51 (d, 1=8,1 Hz, IH), 6,28 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,12 (q, 1=6,6 Hz, IH), 3,78 (s, 3H), 3,25 (t, 1=8,1 Hz, 2H), 2,89 (t=8,2 Hz, 2H), 1,02 (d, 1=6,6 Hz, 3H).

Claims

1. Indolínylsubstituované deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce

N-hydroxymočoI kde

R₃ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NR₂R₃?

R₂ a R₃ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku?

R₄ představuje cykloalkylškupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloálkylalkylskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, aryloxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aryíthioalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylaminoalkylskupinu se 2 až 4' atomy xůilíku v alkylové části, arylsulfinylalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ary lskupinu,· arylalkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylthíoarylalkylskupinu s I až 6 atomy uhlíku v alkylové části’, přičemž arylová část výše uvedené aryloxyalkyl-, arylthioalkyl-, arylaminoalkyl-, arylsulfinylalkyl-, aryl-, arylalkyl-, aryloxyarylalkyl- a arylthioarylalkýlskupiny je popřípadě substituována až maximálním počtem substituentů, které jsou nezá_? visle zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, aminokarbonylskupinu a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

A představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, • alkenylenskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CHCHj)^-;

Y nezávisle představuje vždy halogen, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až;6 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; m představuje číslo s hodnotou 2, 3 nebo 4;

n představuje číslo s hodnotou 0, 1, 2 nebo ,3;

2. Indol inylsubstituované deriváty N-hydroxymočoviny a hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R₁ představuje aminoskupinu; R₄ představuje fenylskupinu, fenoxyalkylskupiňu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyfenylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, monosubstituovanou fenylskupinu nebo (monosubstituovanou fenyl)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž substituent fenylových zbytků'3e zvolen ze ^rsouboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu a skupinu vzorce OCF₂; A představuje alkylenskupinu a n představuje číslo 0.

3. Indolinylsubstituované deriváty Ň-hydroxyroočoviny a hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku

2, kde R₄ představuje fenylskupinu, benzy lskupinu, 3-fenylpropylskupinu, monosubstituovanou fenylskupinu, monosubstituovanou benzylskupinu nebo monosubstituovanou 3-fenylpropýlskupinu.

4. Indolinylsubstituované deriváty N-hydroxymočoviny a hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku

3, kde R₄ představuje fenylskupinu, benzylskupinu nebo methoxybenzylskupinu.

5. N-(l-benzylindolin-5-yl )methyl-N-hydroxymočovina.

6. N-hydroxy-N-{l-(3-methoxybenzyl)indolin-5-yl}methylmočovina.

*

7. N-hydroxy-N-(l-fenylindolin-5-yl)methylmočovina.

8. Farmaceutický prostředek pro léčbu alergických nebo zánětlivých chorob savčích subjektů, vyznačují c i' s e tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství indolinylsubstituovaného derivátu N-hydroxymočoviny nebo hydroxamové kyseliny podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný.nosič.