DK158722B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,6-dihydro-11h-dibenzo(b,e)azepin-6-oner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,6-dihydro-11h-dibenzo(b,e)azepin-6-oner Download PDFInfo
- Publication number
- DK158722B DK158722B DK086483A DK86483A DK158722B DK 158722 B DK158722 B DK 158722B DK 086483 A DK086483 A DK 086483A DK 86483 A DK86483 A DK 86483A DK 158722 B DK158722 B DK 158722B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dihydro
- dibenzo
- dione
- azepine
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
DK 158722B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5,6-dihydro-llH-dibenzo-(b,e)azepin-6-oner med den almene formel I
5 OR
7 II I
yC-N
CgCJp 10 *3 R1 R2 hvori R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med l til 4 carbonatomer, og Rg betegner et hydrogenatom el-15 ler en gruppe NHCOR4, hvor R4 er en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, en phenylgruppe, en NH-alkylgruppe med l til 4 carbonatomer eller en NH-phenylgruppe, idet, når Rg er et hydrogenatom, Rj^ betegner en alkoxy-gruppe med 1-8 carbonatomer, og R2 betegner et hydro-20 genatom, eller Rx betegner en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer i alkyldelen, og R2 betegner en hydroxyl-gruppe, og, når Rg er en gruppe NHC0R4, Rj og R2 tilsammen be-25 tegner et oxygenatom, hvorhos, når R2 er et hydrogenatom, R og Rj aldrig kan have samme antal carbonatomer, hvilken fremgangsmåde ér ejendommelig ved, at man a) omsætter en 5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin- 6,11-dion med den almene formel I, men hvori R3 30 er en aminogruppe, og R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, under tilbagesvaling med et an-hydrid- eller chloridderivat af benzoesyre eller af en alkansyre indeholdende 2 til 5 carbonatomer, eller med et alkylisocyanat indeholdende 1 35 til 4 carbonatomer i alkyldelen eller phenyliso- cyanat,· eller 2
DK 158722 B
b) behandler en 5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin- 6.11- dion med den almene formel I, hvori R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, og R3 er et hydrogenatom, med et alkylmagnesiumhalogenid in- 5 deholdende 1 til 4 carbonatomer eller phenylal- kylmagnesiumhalogenid indeholdende 1 til 3 carbonatomer. i alkyIdelen, eller.
c) reducerer en 5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin- 6.11- dion med den almene formel I, hvori R er et 10 hydrogenatom eller en alkylgruppe, og R3 er et hydrogenatom, til opnåelse af ll-hydroxyderiva-tet, som med et halogeneringsmiddel omdannes til 11-halogenanalogen, der igen omsættes med et na-triumalkoholat indeholdende l til 8 carbonato-15 mer.
De omhandlede forbindelser har farmakologisk virkning, navnlig på centralnervesystemet. Det er almindelig kendt, at derivater af 5,6-dihydro-llH-diben-zo(b,e)azepin-6-on indvirker på centralnervesystemet, 20 men det er tillige kendt, at de kendte forbindelser enten giver uønskede bivirkninger eller har en begrænset virkningstid. I forhold dertil har de her omhandlede forbindelser med hensyn til deres virkning på centralnervesystemet en forlænget virkning tillige med færre 25 bivirkninger.
Der kan benyttes en række hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-11. De herved opnåede specielle forbindelser er i det følgende anført med fysiske data.
30 1) lO-Acetamino-S/e-dihydro-llH-dibenzoib/e)azepin-6,lidion.
(I formel I er R = H, ^ og R2 = 0, R3 = NHCOCH3)
Snip. 270-272°C.
IR (nujol), v(cm"1): 1685, 1655 (CO) 35 H-NMR (DMSO) δ(ppm) 2,0 (s, CH3, 6,95-8,0 (m, CgH4 +
CgH3), 10,05 (s, NH).
2) N-r-Methyl-N1- [5,6-dihydro-6,ll-dion-llH-dibenzo (b,e)-azepin-10-yl]-urinstof.
DK 158722 B
3 (I formel I er R = Η, og R2 = 0, R3 = NHCONHCH^)
Smp. 250-252°C.
IR (nujol), vtcm”1): 1665, 1640 (CO) 3) 5,ll-Dimethyl-ll-hydroxy-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)- 5 azepin-6-on.
(I formel I er R = CH3, R^ = CH^, R2 = OH , R3 = H)
Smp. 200-202°C.
IR (nujol), v(cm_1): 3390 (OH), 1610 (CO) H-NMR (DMSO) , 6 '(ppm) : 2,05 (s, CH3) , 3,8 (s, CH3) , 10 7,10-8,25 (m, 2 x CgH4).
4) 10-Acetamino-5-methyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)aze-pin-6,ll-dion.
(I formel I er R = CH3, R^ og R2 = O, R3 = NHCOCH3)
Smp. 199-201°C.
15 IR (nujol), v(cm”1): 3320 (OH), 1655, 1645 (CO) H-NMR (DMSO), δ(ppm): 2,0 (s, CH3), 3,4 (s, CH3), 7,0-7,9 (m, C6H4 + C6H3) , 9,75 (s, NH), 5) 5-Methyl-ll-ethoxy-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)aze-pin-6-on.
(I formel I er R = CH3, R^ = OEt, R2 ='H, R3 = H)
Smp. 98-100°C.
IR (nujol), v(cm 1) : 1640 (CO).
6) 10-Benzoylamino-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin- 25 6,11-dion.
(I formel I er R = H, R1 og R2 = 0, R3 = NHCOCgHg)
Smp. 280-283°C.
IR (nujol), v(cm”1): 1685, 1660 (CO) H-NMR (DMSO), δ(ppm): 7,0-8,10 (m, CgH5 + 2 x CgH4).
7) N-Phenyl-N'-LS^-dihydro-e^l-dion-llH-dibenzoi^e)-azepin-10-yl]-urinstof.
(I formel I er R = H, R1 og R2 = 0, R3 = NHCONH-CgHg)
Smp. 277-280°C.
IR (nujol), v(cm-1): 1665, 1640 (CO).
35 8) ll-Benzyl-ll-hydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-llH-diben-zo(b,e)azepin-6-on.
DK 158722B
4 (I formel I er R = CH^, R-j = CE^CgHj-, R£ = OH, = H)
Smp. 169-172°C.
IR (nujol), v(cm_1): 3410 (OH), 1610 (CO).
9)10-Benzoylamino-5-methyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e) -5 azepin-6,ll-dion.
(I formel I er R = CH3, R1 og R2 = O, R3 = NHCOCgH^)
Smp. 173-175°C.
IR (nujol), v(cm-1): 3305 (NH), 1675, 1620 (CO) H-NMR (DMSO), δ(ppm): 3,4 (s, CH3), 7,05-7,95 (m, 10 C6H5 + C6H4 + W* 10)ll-Octyloxy-5-methyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)aze- pin-6-on.
(I formel i er R = CH3, R = OCgH17, R2 = H, R3 = H) 15 Smp. 205°C/0,3 mm Hg.
IR (nujol), V (cm ^) : 1640 (CO).
I GB-patentskrift nr. 1.469.679 er der beskrevet med de omhandlede forbindelser beslægtede forbindelse, hvoraf de nærmest beslægtede kan gengives ved formlen /Rn 20 I f*] [} 25
25 R5 O
hvori Rg er H eller lavere alkyl, og hvori Rg kan være H, medens R^ er alkyl (hvilket ikke er tilfældet i formel I for de her omhandlede forbindelser) eller CO(CH2) Y, hvor Y kan være halogen eller en basisk 30 gruppe (men aldrig hydrogen, som det er i formel I for de her omhandlede forbindelser). Mere specielt er der i formel I tale om en acetaminogruppe i stilling 10, når der i GB-patentskriftet er tale om en halogen-acetaminogruppe eller en alkylamino-acetamino-35 gruppe. Disse forskelle er så væsentlige, at de giver forbindelserne klart forskellige kemiske egenskaber og dermed forskellige biologiske egenskaber. Det skal også bemærkes, at en gruppe -COC^Cl eller -COCH2I, som 5
DK 158722 B
kan forekomme i de i GB-patentskriftet omhandlede forbindelser, giver forbindelserne alkylerende egenskaber, der indebærer kemiske, farmakologiske og toksikologiske egenskaber, som er meget forskellige fra egenskaberne 5 af de her omhandlede forbindelser med formlen I, der i stedet som nærmest beslægtede forbindelser indeholder en gruppe -COCH^.
Hvad angår specielt forbindelse nr. 4 i ovenstående opremsning (krav 5), er den blevet fremstillet 10 som beskrevet i nedenstående eksempel 3 ud fra 1-amino-anthraquinon i overensstemmelse med hvad der er beskrevet af Caronna og Palazzo (Gazz. Chimica Ital. 83, 533 , 1953). Der opnås imidlertid to isomere ved denne reaktion, og ikke kun én isomer som rapporteret af 15 Caronna og Palazzo, idet der opnås 10-amino- og 1-amino-1lH-5,6-dihydro-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion, hvilke forbindelser adskilles ved at gå frem som beskrevet af F. Eiden og M. Dunn, Arch. Pharm. 312, 662-669, (1979) (C.A.91, 193150j, 1979).
20 Ved at gå frem på denne måde opnås der følgende rene produkter:
a) 10-acetamino-5-methyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)-azepin-6,11-dion med smp. 199-201°C
b) 1-acetamino-5-methyl-5,6-dihydro-1lH-dibenzo(b,e)-25 azepin-6,11-dion med smp. 163-165°C.
Ved at gå frem alene som beskrevet af Caronna og Palazzo opnås der en blanding af produkterne a og b, hvilket også kan påvises ved TLC.
Tilsvarende betragtninger kan anstilles ved-30 rørende forbindelse nr. 1 i ovenstående opremsning (forbindelsen ifølge krav 2).
Den i eksempel 1 i GB-patentskrift nr. 1.469.679 anførte forbindelse, der kan betegnes 1O-chloracetamino- 5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion er nu 35 blevet syntetiseret med en adskillelsesprocedure for de isomere som anført ovenfor, hvorved der opnåedes en forbindelse med smp. 283-284°C i stedet for 252-257°C som anført i eksempel 1 i GB-patentskriftet. Dette lader 6
DK 158722 B
formode, at man i nævnte eksempel 1 direkte har anvendt den blanding, der opnås ved Schmidt's reaktion (ifølge Caronna og Palazzo), til fremstilling af 1O-chloracet-amino-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion og 5 således ikke har opnået det rene produkt.
I nedenstående sammenlignende forsøgsdata, der viser de her omhandlede forbindelsers virkningsmæssige overlegenhed i forhold til bl.a. de fra GB-patent-skrift nr. 1.469.679 kendte forbindelser, er det den 10 resyntetiserede 10-chloracetamino-5,6-dihydro-11H-dibenzo (b,e) azepin-6, 1 1 -dion (forbindelse C), og andre kendte forbindelser (forbindelse A og B),der er sammenlignet med forbindelsen if-ølge krav 5 (forbindelse D).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere 15 ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 N-Methyl-N'-[ 5,6-dihydro-6,11-dion-llH-dibenzo (b,e) aze-pin-10-yl]-urinstof.
20 1,5 g lQ-amino-5,6-dihydro-llH-dibenzo (b, e) azepin-6, li dion, 3 ml methylisocyanat og 10 ml dioxan henstilles i 48 timer ved stuetemperatur, hvorpå blandingen hældes ud i petroleumsether, og det dannede bundfald frafiltreres. Produktet har et smp. på 250-252°C efter omkrystallise-25 ring af 2-propanol.
Eksempel 2 5,ll-Dimethyl-ll-hydroxy-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)aze-pin-6-on.
30 10 ml methyliodid i 50 ml vandfri ethylether sæt tes til 3,3 g magnesiumspåner i vandfri ethylether med ei hastighed, der er tilstrækkelig til at opretholde en svag tilbagesvaling.
Efter endt tilsætning holdes blandingen i yderii-35 gere 1 time under tilbagesvaling, hvorefter man lidt efter lidt tilsætter 10 g 5-methyl-5,6-dihydro-llH-diben-zo(b,e)azepin-6,11-dion opløst i 100 ml vandfri THF. Efter opvarmning af blandingen under tilbagesvaling i 1
DK 158722B
7 time hældes den ud i vand og ekstraheres med ethylether, etheren fjernes under nedsat tryk, og produktet krystalliseres af ethanol og har et smp. på 200-202°C.
5 Eksempel 3 5-Methyl-10-acetamino-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)aze-pin-6,ll-dion.
2 ml eddikesyreanhydrid sættes til 2,5 g 10-ami-no-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion (f rem-10 stillet ud fra 1-aminoanthraguinon ifølge Caronna og Palazzo - Gaz. Chim. It. 83, 533, 1953) i 50 ml dioxan.
Efter tilbagesvaling i 2 timer inddampes blandingen næsten til tørhed under nedsat tryk, hvorpå remanensen hældes ud i vand, frafiltreres og tørres til opnåelse af 15 2 g råprodukt.
De i det foregående opnåede 2 g råprodukt opslem-mes i 20 ml Ν,Ν-dimethylformamid, og der tilsættes 710 mg natriummethylat i 10 ml methanol. Efter henstand ved stuetemperatur i 30 minutter tilsættes der 2,5 ml 20 methyliodid, og blandingen henstår ved stuetemperatur i 24 timer, hvorefter den hældes ud i vand, og produktet frafiltreres, tørres og omkrystalliseres af ethanol og har et smp. på 199-201°C.
25 Eksempel 4 ll-Ethoxy-5-methyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin-6- on.
18 ml thionylchlorid sættes til 7,1 g 11-hydroxy- 5-methyl-5,6-dihydro-dibenzo(b,e)azepin-6-on i 180 ml 30 chloroform, og blandingen henstår ved stuetemperatur i 12 timer. Efter fjernelse af opløsningsmidlet og overskydende thionylchlorid under vakuum fremkommer der en remanens med et smp. på 167-168°C.
1,20 g natriumethylat i 100 ml absolut ethanol 35 sættes lidt efter lidt til 5,5 g af det i det foregående opnåede råprodukt i 56 ml dioxan. Efter 2 timers opvarmning tinder tilbagesvaling henstår blandingen til afkøling og filtreres, og produktet inddampes til tørhed og 8
DK 158722 B
optages i petroleumsether.
Det opnåede produkt krystalliseres af hexan/cyc-lohexan (3:1) og har et smp. på 98-100°C.
Præparater indeholdende forbindelser fremstillet 5 ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan præsenteres i en form, der er egnet til oral, rektal eller parenteral administrering. De kan f.eks. formuleres som tabletter, piller, sukkerovertrukne piller, kapsler, suspensioner, orale eller injicérbare opløsninger eller 10 pulvere. De bærestoffer eller excipienser, der sædvanligvis accepteres til farmakologisk brug, kan anvendes. Præparaterne formuleres fortrinsvis i enkeltdosisform.
Den terapeutiske dosis af forbindelserne afhænger af legemsvægt, alder og administreringsmåden, men er al-15 mindeligvis på mellem 5 mg og 2000 mg/dag.
Biologisk aktivitet
De omhandlede forbindelser har farmakologisk interesse, navnlig på grund af deres antikonvulsiv-sedati-20 ve virkning.
De omhandlede forbindelser afprøvedes på mus og rotter ved de enkelte angivne metoder til bedømmelse af deres antagonisme over for konvulsioner induceret af MES (Swinyard et al,, J. Pharm. Exp. Therap. 106, 319, 25 1952), af Metrazol (Krall et al., Epilessia 19, 409, 197Q og af bicucullin (Lippa, Biochera. Behav. 11, 99, 1979).
For nogle af de førnævnte produkter optrasder der antagonisme allerede 30 minutter efter administrering, og den vedvarer i nogle timer.
30 Produkterne er virksomme med hensyn til at poten- tiere katalepsi fremkaldt af haloperidol . (Melville et al., Brit. J. Pharmacol. 6J5, 123 P, 1979) , og er tillige virksomme ved traktionsprøven (Biosser og Simon, Therapie XV, 1170, 1960) samt ved nedsættelse af tremor forårsaget af 35 LON 954 (Coward et al., Arzn. Forsch. 27, 2326, 1977) og tremor forårsaget af oxotremorin (Spencer, Life Science jj, 1015, 1965) . Antinociceptiv virkning undersøgtes ved den af Hendershot og Forsaith beskrevne metode (J. Pharm.
DK 158722B
9
Exp. Therap. 125, 237, 1959), og beskyttelse mod poly-myxininduceret blødning bestemtes ifølge BEL, Le Journal de Medecin de Lyon, 1667, 1969.
De omhandlede forbindelser havde en LD^q-værdi, 5 der var større end eller lig 2000 mg/kg ved oral administrering til mus eller rotter.
Specielt udførtes der prøver for antikonvulsiv og sedativ virkning med følgende forbindelser A-D: A = 5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion 10 B = 10-amino-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin- 6,11-dion C = 10-chloracetamino-5,6-dihydro-11H-dibenzo-(b,e)azepin-6,11-dion D = 10-acetamino-5-methyl-5,6-dihydro-11H-diben-15 zo(b,e)azepin-6,11-dion hvor forbindelserne A-C er sammenligningsforbindelser, medens forbindelse D er en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen.
Prøverne udførtes på mus \ time fra administre-20 ringen af forbindelsen efter de i nedenstående litteratur anførte metodologier: MET: Krall et al., Epilessia J_9, 409, 1978.
HALOPERIDOL: Melville et al., Brit. J. Pharm. 66, 123P, 1979.
25 TRAKTION: Biosser og Simon, Therapie XV, 1170, 1960.
Der opnåedes følgende resultater TABEL 1 30 Antikonvulsiv og sedativ virkning
Forbin- Dosis MET HALOPERIDOL TRAKTION
del se mg/kg/os %beskyttelse % sedative % sedative _virkninger virkninger 35 A 50 10 5 17 B 50 20 8 13 C 50 20 10 11 D_50____30_30_17
DK 158722B
10
Som det ses,fremkalder forbindelse D (forbindelsen fremstillet ifølge krav 5) sedative virkninger, der er op til 6 gange større end de af sammenligningsforbindelserne A, B og C fremkaldte.
5 Forbindelse C fremstilledes ved acetylering med chloracetylchlorid, idet man gik ud fra 10-amino-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion opnået ved Schmidt's reaktion og med efterfølgende adskillelse af dens isomer 1-amino-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-10 6,11-dion, der som allerede nævnt dannes i væsentlig mængde, når man går frem ifølge Caronna og Palazzo (Gazz. Chim. I tal. 83^, 533, 1953). Betydningen af det ovenstående vil fremgå af, at den renfremstillede forbindelse C har et smeltepunkt på 283-284°C, medens det 15 smeltepunkt, der er anført i"Chemistry of Heterocyclic Compounds - Azepines", side 311 (fef. 373 svarende til DE patent nr. 2.361.467) er 252-257°C.
Ved de ovenfor anførte metoder afprøvedes desuden følgende forbindelser 1-6, hvor forbindelserne 1-4 20 er ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, medens forbindelserne 5 og 6 er sammenligningsforbindelser.
1. 5,ll-Dimethyl-ll-hydroxy-5,6-dihydro-llH-dibenzo-(b,e)-azepin-6-on (eksempel 2, krav 4).
25 2. 5-Methyl-ll-ethoxy-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)aze-pin-6-on (eksempel 4, krav 6).
3. 10-Acetamino-5-methyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)- 30 azepin-6,11-dion (eksempel 3, krav 5).
4. 10-Acetamino-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin- 6,11-dion (krav 2).
35 5. 2-Propylpentansyre-natriumsalt (til sammenligning).
6. 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on (til sammenligning).
11
DK 158722 B
Der opnåedes de i nedenstående tabel 2 anførte resultater. Som det ses af tabel 2f har de omhandlede forbindelser en antikonvulsiv virkning over for konvul-sioner fremkaldt af MES og/eller MET, der står mål med 5 eller er større end den tilsvarende virkning af sammenligningsforbindelserne, men endvidere ses det, at de omhandlede forbindelser har en neurotoksicitet på nul eller næsten nul, hvor sammenligningsforbindelserne har en betydelig neurotoksicitet (traktionsprøve).
10
12 DK 158722 B
§ 1 u u Ή H Φ •η σ> « s aj p 0)0 o HQ w (OH J»| P PS <W m φ ν' SS m m in in in in η -P ° ’Jj *“ \o *r \o ih J Φ ^
(0 2 -P S3 H φ W
cn ih c
Η (0 Φ φ -p tn-P c s tj h p H
O« i tu* ·· '* ·· ·· ·« ·· II ·· (| || || || .. u _ •(0 a~
•P
Η CO
> tJi+J
S Φ H
S -P O
Pi H m n 9 m 3 ° ^ r- o r* m^a· § go °3 " «- « vo m
Η -P
E-f P O
« >i P
2 XJ C
K * 0) eh £ c ·· >· ·· ·· ·· ·· ·· ·. ·· .. ·. .......... „ „ ·
P
Φ n i .a
j ft -P
Η Η Λ* ^ m , o o o η η- n o ^ H W Φ **P r- O in 00 r- CO O h P3 25 φ w o t* t* q < 5 p * ^ $
IH
·* ·· ..................... .. .. « .. I· ........ HJ
u p , gt in r- o o o 0 «r g r- io ih JJ jj
% ίί S
S 1%·» l-o o *o , . I
dfi ij »..g voo m ro o *- •«r w
^ - H
Λ I
O S
cnb» οοιηοοοιΛ *” Η Λί ΟΙΛ(ΝΟΟΟκιη Η 55 N V“ «ΝΠνΟΜ φ 8 tf & — «
« .. .. .. « Μ ,. .. ,. Μ „ .. .. .. .. .. ,. „ ,. „ ,. JJ
φ • s C0 ^ Μ Ρ 3 W *“ΜΜ«νρΐΛ«νθ 'Λ Λ ** ρ η (¾
0 Φ X
fc Χ3
Claims (11)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6-oner med den almene formel I
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 10-acetamino-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion, kendetegnet ved, at 10-amino-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion omsættes med eddikesyreanhydrid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af N-methyl-N'-[5,6-dihydro-6f11-dion-11H-dibenzo(b,e)-azepin-10-yl]-urinstof, kendetegnet ved, at 10-amino-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion omsættes med methylisocyanat.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 5,11-dimethyl-11-hydroxy-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)-azepin-6-on, kendetegnet ved, at 5-methyl- 5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion omsættes med methylmagnesiumiodid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 10-acetamino-5-methyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)-azepin-6,11-dion, kendetegnet ved, at 10-amino-5-methyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion omsættes med eddikesyreanhydrid.
5 OR -j ti I J. yC- (qC
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 5-methyl-11-ethoxy-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)aze- DK 158722 B pin-6-on, kendetegnet ved, at 5-methyl-11-chlor-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6-on omsættes med natriumethylat.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling 5 af 10-benzoylamino-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin- 6.11- dion, kendetegnet ved, at 10-amino-5,6-dihydro—1 TH-dibenzo(b,e}azepin-6,11-dion omsættes med benzoylchlorid.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling 10 af N-phenyl-N'-[5,6-dihydro-6,11-dion-11H-dibenzo(b,e)- azepin-10-yl]-urinstof, kendetegnet ved, at 10-amino-5,6-dihydro-1lH-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion omsættes med phenylisocyanat.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling 15 af 11-benzyl-11-hydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-1iH-di- benzo(b,e)azepin-6-on, kendetegnet ved, at 5-methyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion omsættes ned benzylmagnesiumchlorid.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling 20 af 10-benzoylamino-5-methyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo- (b,e)azepin-6·, 11-dion, kend e- t egnet véd, at 10-amino-5-methyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin- 6.11- dion omsættes med benzoylchlorid.
10 R3 R1 R2 hvori R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, og betegner et hydrogenatom eller en gruppe NHCOR^, hvor R^ er en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, 15 en phenylgruppe, en NH-alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer eller en NH-phenylgruppe, idet, når R3 er et hydrogenatom, R-j^ betegner en alkoxy-gruppe med 1-8 carbonatomer, og R2 betegner et hydrogenatom, eller R1 betegner en alkylgruppe med 1 til 4 20 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer i alkyldelen, og R2 betegner en hydroxyl-gruppe, og, når R3 er en gruppe NHCOR4, R-j_ og R2 tilsammen betegner et oxygenatom, hvorhos, når R2 er et hydrogena-25 tom, R og R^ aldrig kan have samme antal carbonatomer, kendetegnet ved, at man a) omsætter en 5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin- 6,11-dion med den almene formel I, men hvori R3 er en aminogruppe, og R er et hydrogenatom eller 30 en alkylgruppe, under tilbagesvaling med et an- hydrid- eller chloridderivat af benzoesyre eller af en alkansyre indeholdende 2 til 5 carbonatomer, eller med et alkylisocyanat indeholdende 1 til 4 carbonatomer i alkyldelen eller phenyliso-35 cyanat, eller DK 158722 B b) behandler en 5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin- 6.11- dion med den almene formel I, hvori R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, og R3 er et hydrogenatom, med et alkylmagnesiumhalogenid in- 5 deholdende 1 til 4 carbonatomer eller phenylal- kylmagnesiumhalogenid indeholdende 1 til 3 carbonatomer i alkyldelen, eller c) reducerer en 5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin- 6.11- dion med den almene formel I, hvori R er et 10 hydrogenatom eller en alkylgruppe, og R3 er et hydrogenatom, til opnåelse af 11-hydroxyderiva-tet, som med et halogeneringsmiddel omdannes til 11-halogenanalogen, der igen omsættes med et na-triumalkoholat indeholdende 1 til 8 carbonatomer.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling 25 af 11-octyloxy-5-methyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)aze- pin-6-on, kendetegnet ved, at 5-methyl-11-chlor-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6-on omsættes med natriumioctylat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT935682 | 1982-03-15 | ||
| IT8209356A IT1207417B (it) | 1982-03-15 | 1982-03-15 | Azepina-6-one ad attivita'composti triciclici derivati dalla farmacologica, e procedimenti di 5,6-diidro-11h-dibenzo (b,e)fabbricazione relativi |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK86483D0 DK86483D0 (da) | 1983-02-24 |
| DK86483A DK86483A (da) | 1983-09-16 |
| DK158722B true DK158722B (da) | 1990-07-09 |
| DK158722C DK158722C (da) | 1990-12-03 |
Family
ID=11128909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK086483A DK158722C (da) | 1982-03-15 | 1983-02-24 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,6-dihydro-11h-dibenzo(b,e)azepin-6-oner |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4551451A (da) |
| EP (1) | EP0089322B1 (da) |
| JP (1) | JPS58180471A (da) |
| AT (1) | ATE27816T1 (da) |
| AU (1) | AU562360B2 (da) |
| CA (1) | CA1226282A (da) |
| DD (1) | DD209452A5 (da) |
| DE (1) | DE3217236C2 (da) |
| DK (1) | DK158722C (da) |
| ES (1) | ES8407479A1 (da) |
| GB (1) | GB2116539B (da) |
| GR (1) | GR78455B (da) |
| HU (1) | HU189671B (da) |
| IE (1) | IE54859B1 (da) |
| IT (1) | IT1207417B (da) |
| MX (1) | MX156434A (da) |
| NO (1) | NO830877L (da) |
| PL (3) | PL241018A1 (da) |
| PT (1) | PT76372B (da) |
| SU (1) | SU1301830A1 (da) |
| YU (1) | YU63083A (da) |
| ZA (1) | ZA831473B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0665664B2 (ja) * | 1985-01-18 | 1994-08-24 | 大塚製薬株式会社 | モルフアントリジン誘導体 |
| IT1233715B (it) * | 1989-07-14 | 1992-04-14 | Menarini Farma Ind | Uso in terapia della 10-ammino-5,6diidro-11h= dibenzo (b,e) azepina-6,11-dione e derivati, quali farmaci utili per il trattamento dell'incontinenza urinaria |
| DE4138853A1 (de) * | 1991-11-27 | 1993-06-03 | Bayer Ag | 5,6-dihydro-dibenz(b,e)azepin-6,11-dion-11- oxime |
| AU3441193A (en) * | 1992-04-14 | 1993-11-18 | Sphinx Pharmaceuticals Corporation | Polyhydroxylated dibenz (C,E) azepines as protein kinase C inhibitors |
| JP2001514253A (ja) * | 1997-09-04 | 2001-09-11 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | インテグリンレセプターアンタゴニスト |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3084155A (en) * | 1963-04-02 | Derivatives of dibenzo | ||
| GB972082A (en) * | 1961-06-07 | 1964-10-07 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Dihydrodibenzazepinones |
| GB1062573A (en) * | 1963-10-29 | 1967-03-22 | Colgate Palmolive Co | Morphanthridine derivatives,and processes of preparing the same |
| DE1545856A1 (de) * | 1965-09-10 | 1969-11-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Derivaten des 5,6-Dihydro-dibenz-[b,e]-azepin-6,11-dion-11-oxims |
| DE1568217A1 (de) * | 1966-12-16 | 1970-01-02 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Derivaten des Acetamids |
| JPS4934996B1 (da) * | 1969-05-06 | 1974-09-19 | ||
| CH569730A5 (da) * | 1972-04-04 | 1975-11-28 | Wander Ag Dr A | |
| CH577975A5 (da) * | 1972-10-20 | 1976-07-30 | Sandoz Ag | |
| DE2361467A1 (de) * | 1973-12-10 | 1975-06-19 | Thiemann Chem Pharm Fab | 1-amino-5,6-dihydro-morphanthridin5,11-dion-verbindungen und solche verbindungen enthaltende arzneimittel |
| CH601287A5 (da) * | 1975-08-06 | 1978-07-14 | Sandoz Ag | |
| DE2918778A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 6-substituierte 11-alkylen-morphantridine |
| DE2918832A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin- 6-one |
| DE3113094A1 (de) * | 1981-04-01 | 1982-10-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1982
- 1982-03-15 IT IT8209356A patent/IT1207417B/it active
- 1982-05-07 DE DE3217236A patent/DE3217236C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-12 GB GB08213840A patent/GB2116539B/en not_active Expired
-
1983
- 1983-02-24 DK DK086483A patent/DK158722C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 ZA ZA831473A patent/ZA831473B/xx unknown
- 1983-03-10 PT PT76372A patent/PT76372B/pt unknown
- 1983-03-11 CA CA000423451A patent/CA1226282A/en not_active Expired
- 1983-03-11 AU AU12431/83A patent/AU562360B2/en not_active Ceased
- 1983-03-14 PL PL24101883A patent/PL241018A1/xx unknown
- 1983-03-14 JP JP58040825A patent/JPS58180471A/ja active Granted
- 1983-03-14 ES ES520577A patent/ES8407479A1/es not_active Expired
- 1983-03-14 IE IE542/83A patent/IE54859B1/en unknown
- 1983-03-14 EP EP83830056A patent/EP0089322B1/en not_active Expired
- 1983-03-14 AT AT83830056T patent/ATE27816T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-14 HU HU83858A patent/HU189671B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-14 PL PL1983252303A patent/PL140327B1/pl unknown
- 1983-03-14 NO NO830877A patent/NO830877L/no unknown
- 1983-03-14 GR GR70782A patent/GR78455B/el unknown
- 1983-03-14 SU SU833565650A patent/SU1301830A1/ru active
- 1983-03-15 YU YU00630/83A patent/YU63083A/xx unknown
- 1983-03-15 MX MX196578A patent/MX156434A/es unknown
- 1983-03-15 DD DD83248814A patent/DD209452A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-03-14 PL PL25230384A patent/PL252303A1/xx unknown
- 1984-08-10 US US06/639,687 patent/US4551451A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK86483D0 (da) | 1983-02-24 |
| GB2116539A (en) | 1983-09-28 |
| DD209452A5 (de) | 1984-05-09 |
| JPH0480027B2 (da) | 1992-12-17 |
| IT8209356A0 (it) | 1982-03-15 |
| CA1226282A (en) | 1987-09-01 |
| SU1301830A1 (ru) | 1987-04-07 |
| EP0089322B1 (en) | 1987-06-16 |
| IE830542L (en) | 1983-09-15 |
| YU63083A (en) | 1989-08-31 |
| DK86483A (da) | 1983-09-16 |
| GB2116539B (en) | 1986-04-30 |
| ZA831473B (en) | 1983-11-30 |
| AU562360B2 (en) | 1987-06-11 |
| US4551451A (en) | 1985-11-05 |
| IE54859B1 (en) | 1990-02-28 |
| AU1243183A (en) | 1983-09-22 |
| DK158722C (da) | 1990-12-03 |
| ES520577A0 (es) | 1984-10-01 |
| PL252303A1 (en) | 1985-12-17 |
| IT1207417B (it) | 1989-05-17 |
| DE3217236A1 (de) | 1983-09-15 |
| PT76372B (en) | 1985-12-05 |
| PL241018A1 (en) | 1985-07-16 |
| JPS58180471A (ja) | 1983-10-21 |
| NO830877L (no) | 1983-09-16 |
| ATE27816T1 (de) | 1987-07-15 |
| EP0089322A1 (en) | 1983-09-21 |
| PL140327B1 (en) | 1987-04-30 |
| MX156434A (es) | 1988-08-22 |
| PT76372A (en) | 1983-04-01 |
| HU189671B (en) | 1986-07-28 |
| DE3217236C2 (de) | 1994-04-14 |
| ES8407479A1 (es) | 1984-10-01 |
| GR78455B (da) | 1984-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2871504C (en) | Bicyclic sulfone compounds for inhibition of rorgamma activity and the treatment of disease | |
| US3766180A (en) | 3-heterocyclicamino-4-chloro-1,2,5-thiadiazoles | |
| CZ285492A3 (en) | Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are comprised | |
| KR20110050615A (ko) | 항종양 활성을 가지는 ｈｓｐ90 조절성 5-페닐-이속사졸-3-카르복사미드 | |
| RU2024522C1 (ru) | Производные дипиридо-диазепина и их фармакологически переносимые соли, обладающие биологической активностью | |
| WO2011076784A2 (en) | New inhibitors of cyclophilins and uses thereof | |
| HU176533B (en) | Process for preparing o-alkylated hydroxylamines | |
| IL28962A (en) | 3,1-benzoxazine derivatives and process for their manufacture | |
| DK158722B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,6-dihydro-11h-dibenzo(b,e)azepin-6-oner | |
| US4210660A (en) | Benzamide derivatives | |
| EP0034249B1 (en) | New naphthimidazole and naphthoxazole derivatives, their preparation, and their use in pharmaceuticals | |
| IL25858A (en) | 3,1-benzothiazines and 3,1-benzoxazines,process for preparing them and compositions thereof | |
| US4109088A (en) | 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives | |
| US4457872A (en) | 2-Hydroxyoxanilic acid derivatives | |
| US3046275A (en) | N-substituted 2-phenyl-7-aminoalkoxy chromones | |
| IE55095B1 (en) | Substituted iminoderivatives of dihydrobenzopyran and dihydrobenzothiopyran and process for their preparation | |
| NZ250458A (en) | 3-phenyl-benzofuran-2-yl- (and indol-2-yl-) acetamide, -propanamide and -urea derivatives; their preparation, intermediates and pharmaceutical compositions | |
| KR20200003097A (ko) | 2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 제조 | |
| GB2106109A (en) | Novel polycyclic polyazaheterocycles, processes for their manufacture and pharmaceutical preparations containing them | |
| US5922739A (en) | 5-Naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| US2586844A (en) | Preparation of delta2-1, 3-diazacycloalkenes | |
| US3594388A (en) | 4-amino-5-(substituted phenyl) furazan | |
| US2687416A (en) | Hydantoin compounds | |
| US2852523A (en) | 5, 5-diphenyl-1, 2, 4-oxadiazolidine-3-ones | |
| KR20190126525A (ko) | 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |