DK158722B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,6-dihydro-11h-dibenzo(b,e)azepin-6-oner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,6-dihydro-11h-dibenzo(b,e)azepin-6-oner Download PDFInfo
- Publication number
- DK158722B DK158722B DK086483A DK86483A DK158722B DK 158722 B DK158722 B DK 158722B DK 086483 A DK086483 A DK 086483A DK 86483 A DK86483 A DK 86483A DK 158722 B DK158722 B DK 158722B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dihydro
- dibenzo
- dione
- azepine
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 methyl 5,6-dihydro-11H-dibenzo (b, e) azepine-6,11-dione Chemical compound 0.000 claims description 9
- USJALFVAJSYMSN-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[c][1]benzazepine-6,11-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C12 USJALFVAJSYMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 5
- BUGOBKVCGVQZLK-UHFFFAOYSA-N 10-amino-5h-benzo[c][1]benzazepine-6,11-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 BUGOBKVCGVQZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- KLSKLNWJEDXFSD-UHFFFAOYSA-N adosopine Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C2=C1C(NC(=O)C)=CC=C2 KLSKLNWJEDXFSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FUHPWGWYCSWSIC-UHFFFAOYSA-N 11-hydroxy-5,11-dimethylbenzo[c][1]benzazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2C(C)(O)C2=CC=CC=C21 FUHPWGWYCSWSIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTDCRVOAOCSQPA-UHFFFAOYSA-N n-(6,11-dioxo-5h-benzo[c][1]benzazepin-10-yl)acetamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=C1C(NC(=O)C)=CC=C2 DTDCRVOAOCSQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QXHBUYLPOXRYEH-UHFFFAOYSA-N n-(6,11-dioxo-5h-benzo[c][1]benzazepin-10-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(C(NC2=CC=CC=C2C2=O)=O)=C2C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QXHBUYLPOXRYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GXFTXBYRXGCULK-UHFFFAOYSA-N 10-amino-5-methylbenzo[c][1]benzazepine-6,11-dione Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C(N)C=CC=C21 GXFTXBYRXGCULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KRZQYDMOEZDDGE-UHFFFAOYSA-N sodium;octan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC[O-] KRZQYDMOEZDDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 48
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000020323 palazzo Nutrition 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAYPFHIZJSDUSF-UHFFFAOYSA-N azepin-3-one Chemical class O=C1C=CC=CN=C1 QAYPFHIZJSDUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012345 traction test Methods 0.000 description 2
- QTWFCNXAYUDMHJ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5h-benzo[c][1]benzazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2N QTWFCNXAYUDMHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHUFHLFHOQVFGB-UHFFFAOYSA-N 1-aminoanthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2N KHUFHLFHOQVFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVIYKWBRXBOCKA-UHFFFAOYSA-N 5-methylbenzo[c][1]benzazepine-6,11-dione Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 RVIYKWBRXBOCKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- AIROWKHOMTWHBV-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(2,6-dichlorophenyl)ethylidene]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)\N=C(/N)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl AIROWKHOMTWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- BLGFGFHRMMDRPC-UHFFFAOYSA-N etazepine Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C(OCC)C2=CC=CC=C21 BLGFGFHRMMDRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
DK 158722B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5,6-dihydro-llH-dibenzo-(b,e)azepin-6-oner med den almene formel I
5 OR
7 II I
yC-N
CgCJp 10 *3 R1 R2 hvori R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med l til 4 carbonatomer, og Rg betegner et hydrogenatom el-15 ler en gruppe NHCOR4, hvor R4 er en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, en phenylgruppe, en NH-alkylgruppe med l til 4 carbonatomer eller en NH-phenylgruppe, idet, når Rg er et hydrogenatom, Rj^ betegner en alkoxy-gruppe med 1-8 carbonatomer, og R2 betegner et hydro-20 genatom, eller Rx betegner en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer i alkyldelen, og R2 betegner en hydroxyl-gruppe, og, når Rg er en gruppe NHC0R4, Rj og R2 tilsammen be-25 tegner et oxygenatom, hvorhos, når R2 er et hydrogenatom, R og Rj aldrig kan have samme antal carbonatomer, hvilken fremgangsmåde ér ejendommelig ved, at man a) omsætter en 5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin- 6,11-dion med den almene formel I, men hvori R3 30 er en aminogruppe, og R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, under tilbagesvaling med et an-hydrid- eller chloridderivat af benzoesyre eller af en alkansyre indeholdende 2 til 5 carbonatomer, eller med et alkylisocyanat indeholdende 1 35 til 4 carbonatomer i alkyldelen eller phenyliso- cyanat,· eller 2
DK 158722 B
b) behandler en 5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin- 6.11- dion med den almene formel I, hvori R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, og R3 er et hydrogenatom, med et alkylmagnesiumhalogenid in- 5 deholdende 1 til 4 carbonatomer eller phenylal- kylmagnesiumhalogenid indeholdende 1 til 3 carbonatomer. i alkyIdelen, eller.
c) reducerer en 5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin- 6.11- dion med den almene formel I, hvori R er et 10 hydrogenatom eller en alkylgruppe, og R3 er et hydrogenatom, til opnåelse af ll-hydroxyderiva-tet, som med et halogeneringsmiddel omdannes til 11-halogenanalogen, der igen omsættes med et na-triumalkoholat indeholdende l til 8 carbonato-15 mer.
De omhandlede forbindelser har farmakologisk virkning, navnlig på centralnervesystemet. Det er almindelig kendt, at derivater af 5,6-dihydro-llH-diben-zo(b,e)azepin-6-on indvirker på centralnervesystemet, 20 men det er tillige kendt, at de kendte forbindelser enten giver uønskede bivirkninger eller har en begrænset virkningstid. I forhold dertil har de her omhandlede forbindelser med hensyn til deres virkning på centralnervesystemet en forlænget virkning tillige med færre 25 bivirkninger.
Der kan benyttes en række hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-11. De herved opnåede specielle forbindelser er i det følgende anført med fysiske data.
30 1) lO-Acetamino-S/e-dihydro-llH-dibenzoib/e)azepin-6,lidion.
(I formel I er R = H, ^ og R2 = 0, R3 = NHCOCH3)
Snip. 270-272°C.
IR (nujol), v(cm"1): 1685, 1655 (CO) 35 H-NMR (DMSO) δ(ppm) 2,0 (s, CH3, 6,95-8,0 (m, CgH4 +
CgH3), 10,05 (s, NH).
2) N-r-Methyl-N1- [5,6-dihydro-6,ll-dion-llH-dibenzo (b,e)-azepin-10-yl]-urinstof.
DK 158722 B
3 (I formel I er R = Η, og R2 = 0, R3 = NHCONHCH^)
Smp. 250-252°C.
IR (nujol), vtcm”1): 1665, 1640 (CO) 3) 5,ll-Dimethyl-ll-hydroxy-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)- 5 azepin-6-on.
(I formel I er R = CH3, R^ = CH^, R2 = OH , R3 = H)
Smp. 200-202°C.
IR (nujol), v(cm_1): 3390 (OH), 1610 (CO) H-NMR (DMSO) , 6 '(ppm) : 2,05 (s, CH3) , 3,8 (s, CH3) , 10 7,10-8,25 (m, 2 x CgH4).
4) 10-Acetamino-5-methyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)aze-pin-6,ll-dion.
(I formel I er R = CH3, R^ og R2 = O, R3 = NHCOCH3)
Smp. 199-201°C.
15 IR (nujol), v(cm”1): 3320 (OH), 1655, 1645 (CO) H-NMR (DMSO), δ(ppm): 2,0 (s, CH3), 3,4 (s, CH3), 7,0-7,9 (m, C6H4 + C6H3) , 9,75 (s, NH), 5) 5-Methyl-ll-ethoxy-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)aze-pin-6-on.
(I formel I er R = CH3, R^ = OEt, R2 ='H, R3 = H)
Smp. 98-100°C.
IR (nujol), v(cm 1) : 1640 (CO).
6) 10-Benzoylamino-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin- 25 6,11-dion.
(I formel I er R = H, R1 og R2 = 0, R3 = NHCOCgHg)
Smp. 280-283°C.
IR (nujol), v(cm”1): 1685, 1660 (CO) H-NMR (DMSO), δ(ppm): 7,0-8,10 (m, CgH5 + 2 x CgH4).
7) N-Phenyl-N'-LS^-dihydro-e^l-dion-llH-dibenzoi^e)-azepin-10-yl]-urinstof.
(I formel I er R = H, R1 og R2 = 0, R3 = NHCONH-CgHg)
Smp. 277-280°C.
IR (nujol), v(cm-1): 1665, 1640 (CO).
35 8) ll-Benzyl-ll-hydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-llH-diben-zo(b,e)azepin-6-on.
DK 158722B
4 (I formel I er R = CH^, R-j = CE^CgHj-, R£ = OH, = H)
Smp. 169-172°C.
IR (nujol), v(cm_1): 3410 (OH), 1610 (CO).
9)10-Benzoylamino-5-methyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e) -5 azepin-6,ll-dion.
(I formel I er R = CH3, R1 og R2 = O, R3 = NHCOCgH^)
Smp. 173-175°C.
IR (nujol), v(cm-1): 3305 (NH), 1675, 1620 (CO) H-NMR (DMSO), δ(ppm): 3,4 (s, CH3), 7,05-7,95 (m, 10 C6H5 + C6H4 + W* 10)ll-Octyloxy-5-methyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)aze- pin-6-on.
(I formel i er R = CH3, R = OCgH17, R2 = H, R3 = H) 15 Smp. 205°C/0,3 mm Hg.
IR (nujol), V (cm ^) : 1640 (CO).
I GB-patentskrift nr. 1.469.679 er der beskrevet med de omhandlede forbindelser beslægtede forbindelse, hvoraf de nærmest beslægtede kan gengives ved formlen /Rn 20 I f*] [} 25
25 R5 O
hvori Rg er H eller lavere alkyl, og hvori Rg kan være H, medens R^ er alkyl (hvilket ikke er tilfældet i formel I for de her omhandlede forbindelser) eller CO(CH2) Y, hvor Y kan være halogen eller en basisk 30 gruppe (men aldrig hydrogen, som det er i formel I for de her omhandlede forbindelser). Mere specielt er der i formel I tale om en acetaminogruppe i stilling 10, når der i GB-patentskriftet er tale om en halogen-acetaminogruppe eller en alkylamino-acetamino-35 gruppe. Disse forskelle er så væsentlige, at de giver forbindelserne klart forskellige kemiske egenskaber og dermed forskellige biologiske egenskaber. Det skal også bemærkes, at en gruppe -COC^Cl eller -COCH2I, som 5
DK 158722 B
kan forekomme i de i GB-patentskriftet omhandlede forbindelser, giver forbindelserne alkylerende egenskaber, der indebærer kemiske, farmakologiske og toksikologiske egenskaber, som er meget forskellige fra egenskaberne 5 af de her omhandlede forbindelser med formlen I, der i stedet som nærmest beslægtede forbindelser indeholder en gruppe -COCH^.
Hvad angår specielt forbindelse nr. 4 i ovenstående opremsning (krav 5), er den blevet fremstillet 10 som beskrevet i nedenstående eksempel 3 ud fra 1-amino-anthraquinon i overensstemmelse med hvad der er beskrevet af Caronna og Palazzo (Gazz. Chimica Ital. 83, 533 , 1953). Der opnås imidlertid to isomere ved denne reaktion, og ikke kun én isomer som rapporteret af 15 Caronna og Palazzo, idet der opnås 10-amino- og 1-amino-1lH-5,6-dihydro-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion, hvilke forbindelser adskilles ved at gå frem som beskrevet af F. Eiden og M. Dunn, Arch. Pharm. 312, 662-669, (1979) (C.A.91, 193150j, 1979).
20 Ved at gå frem på denne måde opnås der følgende rene produkter:
a) 10-acetamino-5-methyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)-azepin-6,11-dion med smp. 199-201°C
b) 1-acetamino-5-methyl-5,6-dihydro-1lH-dibenzo(b,e)-25 azepin-6,11-dion med smp. 163-165°C.
Ved at gå frem alene som beskrevet af Caronna og Palazzo opnås der en blanding af produkterne a og b, hvilket også kan påvises ved TLC.
Tilsvarende betragtninger kan anstilles ved-30 rørende forbindelse nr. 1 i ovenstående opremsning (forbindelsen ifølge krav 2).
Den i eksempel 1 i GB-patentskrift nr. 1.469.679 anførte forbindelse, der kan betegnes 1O-chloracetamino- 5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion er nu 35 blevet syntetiseret med en adskillelsesprocedure for de isomere som anført ovenfor, hvorved der opnåedes en forbindelse med smp. 283-284°C i stedet for 252-257°C som anført i eksempel 1 i GB-patentskriftet. Dette lader 6
DK 158722 B
formode, at man i nævnte eksempel 1 direkte har anvendt den blanding, der opnås ved Schmidt's reaktion (ifølge Caronna og Palazzo), til fremstilling af 1O-chloracet-amino-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion og 5 således ikke har opnået det rene produkt.
I nedenstående sammenlignende forsøgsdata, der viser de her omhandlede forbindelsers virkningsmæssige overlegenhed i forhold til bl.a. de fra GB-patent-skrift nr. 1.469.679 kendte forbindelser, er det den 10 resyntetiserede 10-chloracetamino-5,6-dihydro-11H-dibenzo (b,e) azepin-6, 1 1 -dion (forbindelse C), og andre kendte forbindelser (forbindelse A og B),der er sammenlignet med forbindelsen if-ølge krav 5 (forbindelse D).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere 15 ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 N-Methyl-N'-[ 5,6-dihydro-6,11-dion-llH-dibenzo (b,e) aze-pin-10-yl]-urinstof.
20 1,5 g lQ-amino-5,6-dihydro-llH-dibenzo (b, e) azepin-6, li dion, 3 ml methylisocyanat og 10 ml dioxan henstilles i 48 timer ved stuetemperatur, hvorpå blandingen hældes ud i petroleumsether, og det dannede bundfald frafiltreres. Produktet har et smp. på 250-252°C efter omkrystallise-25 ring af 2-propanol.
Eksempel 2 5,ll-Dimethyl-ll-hydroxy-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)aze-pin-6-on.
30 10 ml methyliodid i 50 ml vandfri ethylether sæt tes til 3,3 g magnesiumspåner i vandfri ethylether med ei hastighed, der er tilstrækkelig til at opretholde en svag tilbagesvaling.
Efter endt tilsætning holdes blandingen i yderii-35 gere 1 time under tilbagesvaling, hvorefter man lidt efter lidt tilsætter 10 g 5-methyl-5,6-dihydro-llH-diben-zo(b,e)azepin-6,11-dion opløst i 100 ml vandfri THF. Efter opvarmning af blandingen under tilbagesvaling i 1
DK 158722B
7 time hældes den ud i vand og ekstraheres med ethylether, etheren fjernes under nedsat tryk, og produktet krystalliseres af ethanol og har et smp. på 200-202°C.
5 Eksempel 3 5-Methyl-10-acetamino-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)aze-pin-6,ll-dion.
2 ml eddikesyreanhydrid sættes til 2,5 g 10-ami-no-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion (f rem-10 stillet ud fra 1-aminoanthraguinon ifølge Caronna og Palazzo - Gaz. Chim. It. 83, 533, 1953) i 50 ml dioxan.
Efter tilbagesvaling i 2 timer inddampes blandingen næsten til tørhed under nedsat tryk, hvorpå remanensen hældes ud i vand, frafiltreres og tørres til opnåelse af 15 2 g råprodukt.
De i det foregående opnåede 2 g råprodukt opslem-mes i 20 ml Ν,Ν-dimethylformamid, og der tilsættes 710 mg natriummethylat i 10 ml methanol. Efter henstand ved stuetemperatur i 30 minutter tilsættes der 2,5 ml 20 methyliodid, og blandingen henstår ved stuetemperatur i 24 timer, hvorefter den hældes ud i vand, og produktet frafiltreres, tørres og omkrystalliseres af ethanol og har et smp. på 199-201°C.
25 Eksempel 4 ll-Ethoxy-5-methyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin-6- on.
18 ml thionylchlorid sættes til 7,1 g 11-hydroxy- 5-methyl-5,6-dihydro-dibenzo(b,e)azepin-6-on i 180 ml 30 chloroform, og blandingen henstår ved stuetemperatur i 12 timer. Efter fjernelse af opløsningsmidlet og overskydende thionylchlorid under vakuum fremkommer der en remanens med et smp. på 167-168°C.
1,20 g natriumethylat i 100 ml absolut ethanol 35 sættes lidt efter lidt til 5,5 g af det i det foregående opnåede råprodukt i 56 ml dioxan. Efter 2 timers opvarmning tinder tilbagesvaling henstår blandingen til afkøling og filtreres, og produktet inddampes til tørhed og 8
DK 158722 B
optages i petroleumsether.
Det opnåede produkt krystalliseres af hexan/cyc-lohexan (3:1) og har et smp. på 98-100°C.
Præparater indeholdende forbindelser fremstillet 5 ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan præsenteres i en form, der er egnet til oral, rektal eller parenteral administrering. De kan f.eks. formuleres som tabletter, piller, sukkerovertrukne piller, kapsler, suspensioner, orale eller injicérbare opløsninger eller 10 pulvere. De bærestoffer eller excipienser, der sædvanligvis accepteres til farmakologisk brug, kan anvendes. Præparaterne formuleres fortrinsvis i enkeltdosisform.
Den terapeutiske dosis af forbindelserne afhænger af legemsvægt, alder og administreringsmåden, men er al-15 mindeligvis på mellem 5 mg og 2000 mg/dag.
Biologisk aktivitet
De omhandlede forbindelser har farmakologisk interesse, navnlig på grund af deres antikonvulsiv-sedati-20 ve virkning.
De omhandlede forbindelser afprøvedes på mus og rotter ved de enkelte angivne metoder til bedømmelse af deres antagonisme over for konvulsioner induceret af MES (Swinyard et al,, J. Pharm. Exp. Therap. 106, 319, 25 1952), af Metrazol (Krall et al., Epilessia 19, 409, 197Q og af bicucullin (Lippa, Biochera. Behav. 11, 99, 1979).
For nogle af de førnævnte produkter optrasder der antagonisme allerede 30 minutter efter administrering, og den vedvarer i nogle timer.
30 Produkterne er virksomme med hensyn til at poten- tiere katalepsi fremkaldt af haloperidol . (Melville et al., Brit. J. Pharmacol. 6J5, 123 P, 1979) , og er tillige virksomme ved traktionsprøven (Biosser og Simon, Therapie XV, 1170, 1960) samt ved nedsættelse af tremor forårsaget af 35 LON 954 (Coward et al., Arzn. Forsch. 27, 2326, 1977) og tremor forårsaget af oxotremorin (Spencer, Life Science jj, 1015, 1965) . Antinociceptiv virkning undersøgtes ved den af Hendershot og Forsaith beskrevne metode (J. Pharm.
DK 158722B
9
Exp. Therap. 125, 237, 1959), og beskyttelse mod poly-myxininduceret blødning bestemtes ifølge BEL, Le Journal de Medecin de Lyon, 1667, 1969.
De omhandlede forbindelser havde en LD^q-værdi, 5 der var større end eller lig 2000 mg/kg ved oral administrering til mus eller rotter.
Specielt udførtes der prøver for antikonvulsiv og sedativ virkning med følgende forbindelser A-D: A = 5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion 10 B = 10-amino-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin- 6,11-dion C = 10-chloracetamino-5,6-dihydro-11H-dibenzo-(b,e)azepin-6,11-dion D = 10-acetamino-5-methyl-5,6-dihydro-11H-diben-15 zo(b,e)azepin-6,11-dion hvor forbindelserne A-C er sammenligningsforbindelser, medens forbindelse D er en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen.
Prøverne udførtes på mus \ time fra administre-20 ringen af forbindelsen efter de i nedenstående litteratur anførte metodologier: MET: Krall et al., Epilessia J_9, 409, 1978.
HALOPERIDOL: Melville et al., Brit. J. Pharm. 66, 123P, 1979.
25 TRAKTION: Biosser og Simon, Therapie XV, 1170, 1960.
Der opnåedes følgende resultater TABEL 1 30 Antikonvulsiv og sedativ virkning
Forbin- Dosis MET HALOPERIDOL TRAKTION
del se mg/kg/os %beskyttelse % sedative % sedative _virkninger virkninger 35 A 50 10 5 17 B 50 20 8 13 C 50 20 10 11 D_50____30_30_17
DK 158722B
10
Som det ses,fremkalder forbindelse D (forbindelsen fremstillet ifølge krav 5) sedative virkninger, der er op til 6 gange større end de af sammenligningsforbindelserne A, B og C fremkaldte.
5 Forbindelse C fremstilledes ved acetylering med chloracetylchlorid, idet man gik ud fra 10-amino-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion opnået ved Schmidt's reaktion og med efterfølgende adskillelse af dens isomer 1-amino-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-10 6,11-dion, der som allerede nævnt dannes i væsentlig mængde, når man går frem ifølge Caronna og Palazzo (Gazz. Chim. I tal. 83^, 533, 1953). Betydningen af det ovenstående vil fremgå af, at den renfremstillede forbindelse C har et smeltepunkt på 283-284°C, medens det 15 smeltepunkt, der er anført i"Chemistry of Heterocyclic Compounds - Azepines", side 311 (fef. 373 svarende til DE patent nr. 2.361.467) er 252-257°C.
Ved de ovenfor anførte metoder afprøvedes desuden følgende forbindelser 1-6, hvor forbindelserne 1-4 20 er ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, medens forbindelserne 5 og 6 er sammenligningsforbindelser.
1. 5,ll-Dimethyl-ll-hydroxy-5,6-dihydro-llH-dibenzo-(b,e)-azepin-6-on (eksempel 2, krav 4).
25 2. 5-Methyl-ll-ethoxy-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)aze-pin-6-on (eksempel 4, krav 6).
3. 10-Acetamino-5-methyl-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)- 30 azepin-6,11-dion (eksempel 3, krav 5).
4. 10-Acetamino-5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin- 6,11-dion (krav 2).
35 5. 2-Propylpentansyre-natriumsalt (til sammenligning).
6. 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on (til sammenligning).
11
DK 158722 B
Der opnåedes de i nedenstående tabel 2 anførte resultater. Som det ses af tabel 2f har de omhandlede forbindelser en antikonvulsiv virkning over for konvul-sioner fremkaldt af MES og/eller MET, der står mål med 5 eller er større end den tilsvarende virkning af sammenligningsforbindelserne, men endvidere ses det, at de omhandlede forbindelser har en neurotoksicitet på nul eller næsten nul, hvor sammenligningsforbindelserne har en betydelig neurotoksicitet (traktionsprøve).
10
12 DK 158722 B
§ 1 u u Ή H Φ •η σ> « s aj p 0)0 o HQ w (OH J»| P PS <W m φ ν' SS m m in in in in η -P ° ’Jj *“ \o *r \o ih J Φ ^
(0 2 -P S3 H φ W
cn ih c
Η (0 Φ φ -p tn-P c s tj h p H
O« i tu* ·· '* ·· ·· ·« ·· II ·· (| || || || .. u _ •(0 a~
•P
Η CO
> tJi+J
S Φ H
S -P O
Pi H m n 9 m 3 ° ^ r- o r* m^a· § go °3 " «- « vo m
Η -P
E-f P O
« >i P
2 XJ C
K * 0) eh £ c ·· >· ·· ·· ·· ·· ·· ·. ·· .. ·. .......... „ „ ·
P
Φ n i .a
j ft -P
Η Η Λ* ^ m , o o o η η- n o ^ H W Φ **P r- O in 00 r- CO O h P3 25 φ w o t* t* q < 5 p * ^ $
IH
·* ·· ..................... .. .. « .. I· ........ HJ
u p , gt in r- o o o 0 «r g r- io ih JJ jj
% ίί S
S 1%·» l-o o *o , . I
dfi ij »..g voo m ro o *- •«r w
^ - H
Λ I
O S
cnb» οοιηοοοιΛ *” Η Λί ΟΙΛ(ΝΟΟΟκιη Η 55 N V“ «ΝΠνΟΜ φ 8 tf & — «
« .. .. .. « Μ ,. .. ,. Μ „ .. .. .. .. .. ,. „ ,. „ ,. JJ
φ • s C0 ^ Μ Ρ 3 W *“ΜΜ«νρΐΛ«νθ 'Λ Λ ** ρ η (¾
0 Φ X
fc Χ3
Claims (11)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6-oner med den almene formel I
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 10-acetamino-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion, kendetegnet ved, at 10-amino-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion omsættes med eddikesyreanhydrid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af N-methyl-N'-[5,6-dihydro-6f11-dion-11H-dibenzo(b,e)-azepin-10-yl]-urinstof, kendetegnet ved, at 10-amino-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion omsættes med methylisocyanat.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 5,11-dimethyl-11-hydroxy-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)-azepin-6-on, kendetegnet ved, at 5-methyl- 5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion omsættes med methylmagnesiumiodid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 10-acetamino-5-methyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)-azepin-6,11-dion, kendetegnet ved, at 10-amino-5-methyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion omsættes med eddikesyreanhydrid.
5 OR -j ti I J. yC- (qC
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 5-methyl-11-ethoxy-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)aze- DK 158722 B pin-6-on, kendetegnet ved, at 5-methyl-11-chlor-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6-on omsættes med natriumethylat.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling 5 af 10-benzoylamino-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin- 6.11- dion, kendetegnet ved, at 10-amino-5,6-dihydro—1 TH-dibenzo(b,e}azepin-6,11-dion omsættes med benzoylchlorid.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling 10 af N-phenyl-N'-[5,6-dihydro-6,11-dion-11H-dibenzo(b,e)- azepin-10-yl]-urinstof, kendetegnet ved, at 10-amino-5,6-dihydro-1lH-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion omsættes med phenylisocyanat.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling 15 af 11-benzyl-11-hydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-1iH-di- benzo(b,e)azepin-6-on, kendetegnet ved, at 5-methyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6,11-dion omsættes ned benzylmagnesiumchlorid.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling 20 af 10-benzoylamino-5-methyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo- (b,e)azepin-6·, 11-dion, kend e- t egnet véd, at 10-amino-5-methyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin- 6.11- dion omsættes med benzoylchlorid.
10 R3 R1 R2 hvori R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, og betegner et hydrogenatom eller en gruppe NHCOR^, hvor R^ er en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, 15 en phenylgruppe, en NH-alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer eller en NH-phenylgruppe, idet, når R3 er et hydrogenatom, R-j^ betegner en alkoxy-gruppe med 1-8 carbonatomer, og R2 betegner et hydrogenatom, eller R1 betegner en alkylgruppe med 1 til 4 20 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer i alkyldelen, og R2 betegner en hydroxyl-gruppe, og, når R3 er en gruppe NHCOR4, R-j_ og R2 tilsammen betegner et oxygenatom, hvorhos, når R2 er et hydrogena-25 tom, R og R^ aldrig kan have samme antal carbonatomer, kendetegnet ved, at man a) omsætter en 5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin- 6,11-dion med den almene formel I, men hvori R3 er en aminogruppe, og R er et hydrogenatom eller 30 en alkylgruppe, under tilbagesvaling med et an- hydrid- eller chloridderivat af benzoesyre eller af en alkansyre indeholdende 2 til 5 carbonatomer, eller med et alkylisocyanat indeholdende 1 til 4 carbonatomer i alkyldelen eller phenyliso-35 cyanat, eller DK 158722 B b) behandler en 5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin- 6.11- dion med den almene formel I, hvori R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, og R3 er et hydrogenatom, med et alkylmagnesiumhalogenid in- 5 deholdende 1 til 4 carbonatomer eller phenylal- kylmagnesiumhalogenid indeholdende 1 til 3 carbonatomer i alkyldelen, eller c) reducerer en 5,6-dihydro-llH-dibenzo(b,e)azepin- 6.11- dion med den almene formel I, hvori R er et 10 hydrogenatom eller en alkylgruppe, og R3 er et hydrogenatom, til opnåelse af 11-hydroxyderiva-tet, som med et halogeneringsmiddel omdannes til 11-halogenanalogen, der igen omsættes med et na-triumalkoholat indeholdende 1 til 8 carbonatomer.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling 25 af 11-octyloxy-5-methyl-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)aze- pin-6-on, kendetegnet ved, at 5-methyl-11-chlor-5,6-dihydro-11H-dibenzo(b,e)azepin-6-on omsættes med natriumioctylat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT935682 | 1982-03-15 | ||
| IT8209356A IT1207417B (it) | 1982-03-15 | 1982-03-15 | Azepina-6-one ad attivita'composti triciclici derivati dalla farmacologica, e procedimenti di 5,6-diidro-11h-dibenzo (b,e)fabbricazione relativi |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK86483D0 DK86483D0 (da) | 1983-02-24 |
| DK86483A DK86483A (da) | 1983-09-16 |
| DK158722B true DK158722B (da) | 1990-07-09 |
| DK158722C DK158722C (da) | 1990-12-03 |
Family
ID=11128909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK086483A DK158722C (da) | 1982-03-15 | 1983-02-24 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,6-dihydro-11h-dibenzo(b,e)azepin-6-oner |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4551451A (da) |
| EP (1) | EP0089322B1 (da) |
| JP (1) | JPS58180471A (da) |
| AT (1) | ATE27816T1 (da) |
| AU (1) | AU562360B2 (da) |
| CA (1) | CA1226282A (da) |
| DD (1) | DD209452A5 (da) |
| DE (1) | DE3217236C2 (da) |
| DK (1) | DK158722C (da) |
| ES (1) | ES520577A0 (da) |
| GB (1) | GB2116539B (da) |
| GR (1) | GR78455B (da) |
| HU (1) | HU189671B (da) |
| IE (1) | IE54859B1 (da) |
| IT (1) | IT1207417B (da) |
| MX (1) | MX156434A (da) |
| NO (1) | NO830877L (da) |
| PL (3) | PL241018A1 (da) |
| PT (1) | PT76372B (da) |
| SU (1) | SU1301830A1 (da) |
| YU (1) | YU63083A (da) |
| ZA (1) | ZA831473B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0665664B2 (ja) * | 1985-01-18 | 1994-08-24 | 大塚製薬株式会社 | モルフアントリジン誘導体 |
| IT1233715B (it) * | 1989-07-14 | 1992-04-14 | Menarini Farma Ind | Uso in terapia della 10-ammino-5,6diidro-11h= dibenzo (b,e) azepina-6,11-dione e derivati, quali farmaci utili per il trattamento dell'incontinenza urinaria |
| DE4138853A1 (de) * | 1991-11-27 | 1993-06-03 | Bayer Ag | 5,6-dihydro-dibenz(b,e)azepin-6,11-dion-11- oxime |
| WO1993020695A1 (en) * | 1992-04-14 | 1993-10-28 | Sphinx Pharmaceuticals Corporation | Polyhydroxylated dibenz (c,e) azepines as protein kinase c inhibitors |
| WO1999011626A1 (en) * | 1997-09-04 | 1999-03-11 | Smithkline Beecham Corporation | Integrin receptor antagonists |
| TWI297685B (en) * | 2002-04-04 | 2008-06-11 | Organon Nv | Non-steroidal progesterone receptor modulators |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3084155A (en) * | 1963-04-02 | Derivatives of dibenzo | ||
| GB972082A (en) * | 1961-06-07 | 1964-10-07 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Dihydrodibenzazepinones |
| GB1062573A (en) * | 1963-10-29 | 1967-03-22 | Colgate Palmolive Co | Morphanthridine derivatives,and processes of preparing the same |
| DE1545856A1 (de) * | 1965-09-10 | 1969-11-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Derivaten des 5,6-Dihydro-dibenz-[b,e]-azepin-6,11-dion-11-oxims |
| DE1568217A1 (de) * | 1966-12-16 | 1970-01-02 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Derivaten des Acetamids |
| JPS4934996B1 (da) * | 1969-05-06 | 1974-09-19 | ||
| CH569731A5 (da) * | 1972-04-04 | 1975-11-28 | Wander Ag Dr A | |
| CH577975A5 (da) * | 1972-10-20 | 1976-07-30 | Sandoz Ag | |
| DE2361467A1 (de) * | 1973-12-10 | 1975-06-19 | Thiemann Chem Pharm Fab | 1-amino-5,6-dihydro-morphanthridin5,11-dion-verbindungen und solche verbindungen enthaltende arzneimittel |
| CH601287A5 (da) * | 1975-08-06 | 1978-07-14 | Sandoz Ag | |
| DE2918778A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 6-substituierte 11-alkylen-morphantridine |
| DE2918832A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin- 6-one |
| DE3113094A1 (de) * | 1981-04-01 | 1982-10-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1982
- 1982-03-15 IT IT8209356A patent/IT1207417B/it active
- 1982-05-07 DE DE3217236A patent/DE3217236C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-12 GB GB08213840A patent/GB2116539B/en not_active Expired
-
1983
- 1983-02-24 DK DK086483A patent/DK158722C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 ZA ZA831473A patent/ZA831473B/xx unknown
- 1983-03-10 PT PT76372A patent/PT76372B/pt unknown
- 1983-03-11 CA CA000423451A patent/CA1226282A/en not_active Expired
- 1983-03-11 AU AU12431/83A patent/AU562360B2/en not_active Ceased
- 1983-03-14 PL PL24101883A patent/PL241018A1/xx unknown
- 1983-03-14 JP JP58040825A patent/JPS58180471A/ja active Granted
- 1983-03-14 PL PL1983252303A patent/PL140327B1/pl unknown
- 1983-03-14 EP EP83830056A patent/EP0089322B1/en not_active Expired
- 1983-03-14 AT AT83830056T patent/ATE27816T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-14 IE IE542/83A patent/IE54859B1/en unknown
- 1983-03-14 NO NO830877A patent/NO830877L/no unknown
- 1983-03-14 ES ES520577A patent/ES520577A0/es active Granted
- 1983-03-14 SU SU833565650A patent/SU1301830A1/ru active
- 1983-03-14 GR GR70782A patent/GR78455B/el unknown
- 1983-03-14 HU HU83858A patent/HU189671B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-15 YU YU00630/83A patent/YU63083A/xx unknown
- 1983-03-15 DD DD83248814A patent/DD209452A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-15 MX MX196578A patent/MX156434A/es unknown
-
1984
- 1984-03-14 PL PL25230384A patent/PL252303A1/xx unknown
- 1984-08-10 US US06/639,687 patent/US4551451A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK158722C (da) | 1990-12-03 |
| GB2116539B (en) | 1986-04-30 |
| AU562360B2 (en) | 1987-06-11 |
| GR78455B (da) | 1984-09-27 |
| JPH0480027B2 (da) | 1992-12-17 |
| US4551451A (en) | 1985-11-05 |
| CA1226282A (en) | 1987-09-01 |
| MX156434A (es) | 1988-08-22 |
| ATE27816T1 (de) | 1987-07-15 |
| PL140327B1 (en) | 1987-04-30 |
| IT1207417B (it) | 1989-05-17 |
| ZA831473B (en) | 1983-11-30 |
| SU1301830A1 (ru) | 1987-04-07 |
| ES8407479A1 (es) | 1984-10-01 |
| DE3217236A1 (de) | 1983-09-15 |
| IE54859B1 (en) | 1990-02-28 |
| DK86483D0 (da) | 1983-02-24 |
| NO830877L (no) | 1983-09-16 |
| PT76372A (en) | 1983-04-01 |
| EP0089322A1 (en) | 1983-09-21 |
| GB2116539A (en) | 1983-09-28 |
| PL241018A1 (en) | 1985-07-16 |
| IT8209356A0 (it) | 1982-03-15 |
| DD209452A5 (de) | 1984-05-09 |
| IE830542L (en) | 1983-09-15 |
| DK86483A (da) | 1983-09-16 |
| PL252303A1 (en) | 1985-12-17 |
| EP0089322B1 (en) | 1987-06-16 |
| YU63083A (en) | 1989-08-31 |
| DE3217236C2 (de) | 1994-04-14 |
| HU189671B (en) | 1986-07-28 |
| JPS58180471A (ja) | 1983-10-21 |
| PT76372B (en) | 1985-12-05 |
| AU1243183A (en) | 1983-09-22 |
| ES520577A0 (es) | 1984-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2871504C (en) | Bicyclic sulfone compounds for inhibition of rorgamma activity and the treatment of disease | |
| US4080449A (en) | 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ones | |
| US3766180A (en) | 3-heterocyclicamino-4-chloro-1,2,5-thiadiazoles | |
| CZ285492A3 (en) | Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are comprised | |
| RU2024522C1 (ru) | Производные дипиридо-диазепина и их фармакологически переносимые соли, обладающие биологической активностью | |
| KR20110050615A (ko) | 항종양 활성을 가지는 ｈｓｐ90 조절성 5-페닐-이속사졸-3-카르복사미드 | |
| WO2011076784A2 (en) | New inhibitors of cyclophilins and uses thereof | |
| US4404384A (en) | O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines | |
| IL28962A (en) | 3,1-benzoxazine derivatives and process for their manufacture | |
| US4210660A (en) | Benzamide derivatives | |
| DK158722B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,6-dihydro-11h-dibenzo(b,e)azepin-6-oner | |
| US4109088A (en) | 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives | |
| EP0034249B1 (en) | New naphthimidazole and naphthoxazole derivatives, their preparation, and their use in pharmaceuticals | |
| IL25858A (en) | 3,1-benzothiazines and 3,1-benzoxazines,process for preparing them and compositions thereof | |
| US3046275A (en) | N-substituted 2-phenyl-7-aminoalkoxy chromones | |
| IE55095B1 (en) | Substituted iminoderivatives of dihydrobenzopyran and dihydrobenzothiopyran and process for their preparation | |
| US4490292A (en) | 1,5-Benzothiazepine derivatives and production thereof | |
| GB2106109A (en) | Novel polycyclic polyazaheterocycles, processes for their manufacture and pharmaceutical preparations containing them | |
| US5922739A (en) | 5-Naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| US2586844A (en) | Preparation of delta2-1, 3-diazacycloalkenes | |
| US3594388A (en) | 4-amino-5-(substituted phenyl) furazan | |
| US2687416A (en) | Hydantoin compounds | |
| US4080450A (en) | 2-Carbamoyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ones | |
| US4000147A (en) | Anhydro-2-mercapto-1,3,4-thiadiazolium hydroxides | |
| US2772287A (en) | Basic esters of n-aralkyl-n-cycloalkyl-carbamic acids and the production thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |