CN101522190A - 作为孕酮受体调节剂的吡咯烷酮苯胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由下式(I)表示的化合物，或其可药用盐、或其溶剂化物、或其组合，其中R1、R2和X如在本文所定义。本发明的化合物用作孕酮受体调节剂。

Description

作为孕酮受体调节剂的吡咯烷酮苯胺
背景技术
本发明涉及用作孕酮受体调节剂的吡咯烷酮苯胺。
子宫内膜异位症是一种疾病，其特征为在子宫外位点子宫内膜组织的生长(称为损伤)。这种损伤附属物(attachment)可导致疼痛、痛经、性交疼痛和不育。据估计大于80％的患有慢性骨盆痛的患者最终诊断为患有子宫内膜异位症。生育年龄的妇女中该疾病的患病率为约7-10％，而家族相关风险增加10倍。确定的诊断只有通过腹腔镜检查而得到，但通常从疾病发生到明确的诊断有约10年的延迟。与其子宫源一致，相信子宫内膜异位的损伤激素性依赖于雌激素；因此，功能性对抗雌激素产生或作用的治疗，如含孕酮受体(PR)调节剂的药物能有效缓解症状。目前的治疗目标包括用抗炎剂减少疼痛和用激素调节药物暂停卵巢周期。
另一种认为是激素性响应于雌激素的疾病为子宫平滑肌瘤(纤维瘤)，其表现为主要发生于生育年龄妇女的良性子宫平滑肌肿瘤。纤维瘤的发生比率为20-25％且为子宫切除的主要指征。最通常的症状为月经过多、骨盆痛/不适、膀胱和肠压迫症状、以及可能不育。平滑肌瘤的药物治疗包括那些通常为子宫内膜异位症所开的药方，且由于其安全性、耐受性、使用的方便和价格，包含孕酮受体调节剂的治疗是最常见的。
大多数药物研究集中于通过完全激动或拮抗孕酮受体的调节作用。例如，黄体酮是与孕酮受体相互作用的分子以推测为类黄体酮的方式激活或抑制在靶细胞中的基因表达。尽管黄体酮用于口服避孕、激素疗法和治疗生殖疾病如子宫内膜异位症和平滑肌瘤，但这些药物引起许多副作用，包括突破出血、情绪改变、痤疮、体重增加和乳房触痛。自相矛盾地，虽然孕酮受体拮抗剂如米非司酮已表现为有潜力的治疗剂，但数据限制在少数几个患者中，且没有安慰剂对照的随机试验。
D.DeManno等人(Steroids 68(2003)1019-1032)，报道了asoprisnil为具有混合的激动/拮抗活性的孕酮受体调节剂。尽管该试剂治疗子宫内膜异位症或纤维瘤的功效不确定，源自健康女性受试者的早期数据表明该药物诱导子宫内膜萎缩和闭经，其暗示了一种对人的主要地孕酮受体拮抗剂作用。不幸的是，PR拮抗剂如RU-486易于促使流产。
因此，需要发现一种方式以抑制雌激素-依赖的子宫内膜异位的生长，同时减少与当前的孕酮受体调节治疗相关的全身效应。
发明内容
在第一方面，本发明提供由下式表示的化合物或其可药用盐：
Figure A200780037689D00061
其中X为H、卤素或CF3；
R1为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基-(CH2)o-、C1-C6-烷基羰基氧基-(CH2)p-、C1-C6-烷氧基-C1-C5-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、杂环烷基-(CH2)m-、C1-C6-烷基-杂环烷基-(CH2)m-、-CH2CF3、C1-C6-烷基羰基-(CH2)o-、C3-C4-链烯基、萘基、-(CH2)m-杂芳基-(R3)n或-(CH2)m-苯基-(R3’)n；和
R2为C1-C5-烷基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C5-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基、杂环烷基、C1-C6-烷基-杂环烷基、C2-C4-链烯基、萘基、杂芳基-(R3)n或苯基-(R3’)n；
其中m为0至6的整数；n为0至5的整数；o为1至6的整数；p为2至6的整数；其中每个R3独立地为C1-C6-烷基、F、Cl、Br、CF3、C1-C6-烷氧基、二甲基氨基、C2-C4-链烯基或CN，或其中2个R3基团与和它们相连的杂芳基环一起形成稠合的环；且其中每个R3’独立地为C1-C6-烷基、F、Cl、Br、CF3、C1-C6-烷氧基、二甲基氨基、C2-C4-链烯基或CN，或其中2个R3’基团与和它们相连的苯环一起形成稠合的双环。
本发明的化合物用作孕酮受体调节剂。
发明详述
本发明为由下式表示的化合物或其可药用盐：
Figure A200780037689D00071
其中X为H、卤素或CF3；
R1为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基-(CH2)o-、C1-C6-烷基羰基氧基-(CH2)p-、C1-C6-烷氧基-C1-C5-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、杂环烷基-(CH2)m-、C1-C6-烷基-杂环烷基-(CH2)m-、-CH2CF3、C1-C6-烷基羰基-(CH2)o-、C3-C4-链烯基、萘基、-(CH2)m-杂芳基-(R3)n或-(CH2)m-苯基-(R3’)n；和
R2为C1-C5-烷基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C5-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基、杂环烷基、C1-C6-烷基-杂环烷基、C2-C4-链烯基、萘基、-杂芳基-(R3)n或-苯基-(R3’)n；
其中m为0至6的整数；n为0至5的整数；o为1至6的整数；p为2至6的整数；其中每个R3独立地为C1-C6-烷基、F、Cl、Br、CF3、C1-C6-烷氧基、二甲基氨基、C2-C4-链烯基或CN，或其中2个R3基团与和它们相连的杂芳基环一起形成稠合的环；且其中每个R3’独立地为C1-C6-烷基、F、Cl、Br、CF3、C1-C6-烷氧基、二甲基氨基、C2-C4-链烯基或CN，或其中2个R3’基团与和它们相连的苯环一起形成稠合的双环。
如本文所述，“C1-6-烷基”是指1至6个碳原子的直链或支链基团，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基及其异构体。
合适的C1-C6-烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基基团；合适的C1-C6-烷氧基羰基-(CH2)o-基团的实例包括-C(CH3)2C(O)OCH2CH3和-CH2CH2C(O)O-叔丁基基团；合适的C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基的实例为CH3OCH2-(甲氧基甲基)；C1-C6-烷基羰基氧基-(CH2)p基团的实例包括CH3CH2C(O)OCH2CH2-和CH3C(O)OCH2CH2-；合适的C3-C6-环烷基基团的实例包括环戊基和环己基基团；合适的C3-C6-环烯基的实例为环己烯基。
如本文所述，“杂环烷基”是指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的3-6-元环。合适的杂环烷基基团的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吡嗪基、吗啉代和1，3-二氧戊环-2-基。类似的，“C1-C6-烷基-杂环烷基”是指被C1-C6-烷基取代的杂环烷基。C1-C6-烷基-杂环烷基的实例为N-甲基哌啶基。类似的，杂环烷基-(CH2)m-的实例为哌啶基-CH2-，且C1-C6-烷基-杂环烷基-(CH2)m-的实例为CH3-哌啶基-CH2-。
本文所用的术语“杂芳基”是指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的芳族基团。合适的杂芳基基团的实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、嘧啶基和苯并噻二唑基基团。所述杂芳基和苯基基团也可如本文所述被取代。杂芳基还包括多于一个杂芳基基团，例如，吡啶基噻吩基和甲氧基吡啶基噻吩基基团。
C3-4-链烯基是指烯丙基、异丙烯基、-CH2CH＝CHCH3和-CH2CH2CH＝CH2基团。
当R2为杂芳基-(R3)n或苯基-(R3’)n且n为2或3，两个R3或R3’基团可与分别和它们相连的杂芳基或苯基一起形成稠合的基团。这种稠合的二环基团的实例包括苯并二氧杂环己二烯基(benzodioxinyl)和苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)。
本文使用的术语“IC50”是指抑制50％的Fluormone PL Red结合至孕酮受体所需的化合物的摩尔浓度。而且，pIC50为摩尔IC50的负对数。
本发明化合物的可药用盐包括通过加成无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的盐；或通过加成有机酸如乙酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸或酒石酸形成的盐。
本发明的化合物可以旋光异构体存在，包括非对映异构体和对映异构体，以及所有比例的异构体的混合物，包括外消旋混合物。事实上，本发明另一方面为下式的化合物或其可药用盐：
Figure A200780037689D00091
其中R1、R2和X如上定义。
在另一方面，其中R1为C1-C6-烷基或苄基；R2为苯基-(R3’)n，其中n为0至2的整数；且X为氯。
在另一方面，R1为甲基、乙基或异丙基；R3’为氯、氟、三氟甲基或甲基；且n＝0、1、2或3。
在另一方面，本发明为由以下结构表示的化合物或其可药用盐：
Figure A200780037689D00092
其中n为0、1或2。
在另一方面，本发明为化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：
2-氯-4-{[(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基][(2-甲基苯基)甲基]氨基}苄腈；
2-氯-4-{[(2-氟苯基)甲基][(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈；
2-氯-4-{[(2，4-二氟苯基)甲基][(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈；
2-氯-4-{[(2，3-二氟苯基)甲基][(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈；
2-氯-4-[[(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基](苯基甲基)氨基]苄腈；
2-氯-4-{[(2，5-二氯苯基)甲基][(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈；
2-氯-4-{[(2-氯-5-氟苯基)甲基][(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈；
2-氯-4-{[(2-氯苯基)甲基][(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈；
2-氯-4-{[(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基][(2-甲基苯基)甲基]氨基}苄腈；
2-氯-4-{[(2，3-二氟-4-甲基苯基)甲基][(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈；
2-氯-4-{[(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基][(5-氟-2-甲基苯基)甲基]氨基}苄腈；
2-氯-4-{[(2-氯苯基)甲基][(3S)-1-(1-甲基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈；和
2-氯-4-{[(2，5-二氯苯基)甲基][(3S)-1-(1-甲基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈。
本发明还涉及包括本发明通式的化合物和其可药用的载体的药物组合物。该组合物可配制为通过任何途径给药，例如口服、局部或肠胃外给药。该组合物可为片剂、胶囊、粉末、颗粒、锭剂、乳剂或液体制剂(如口服或无菌肠胃外溶液或悬浮液)的形式。
生物试验
缩写：
HATU-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
DMA-N，N-二甲基乙酰胺
NMM-N-甲基吗啉
NMO-N-甲基吗啉氧化物
HMDS-六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazane)
CDI-羰基二咪唑
CBz-C6H5OC(O)-
Acquest/Biosystems为多方式读数器(FP读数器)；CHAPS是指3-胆氨基丙基-二甲基铵1-丙磺酸盐；DTT是指二硫苏糖醇。
PR结合测试-该测试根据制造商方案进行(PR Competitor Assay Kit，Red-(Invitrogen，Carlsbad，CA-Product No.P2962))，进行少量修改。简言之，40nM PR-Ligand Binding Domain，2nM Fluormone PL Red和1mMDTT被溶解且混合于补充有2mM CHAPS的Complete PR RED缓冲液中。将10μL混合物分配于Greiner低容量板的每个孔，孔中含有所需浓度的化合物。以200g旋转板1分钟，且覆盖以防止反应物见光，然后在室温培养约2小时。板在AcquestTM Ultra High Throughput ScreeningAssay检测系统(商标为LJL Biosystems，Sunnyvale，CA)上读数，使用530-25nm激发和580-10nm发射干扰滤器和561nm Dichroic镜。
数据分析
所有数据标准化(normalized)为每个板上16个高的和16个低的对照孔的平均值。然后使用适合以下形式的四参数曲线
y = a - d 1 + ( x / c ) b + d
其中a为最小值，b为Hill斜率，c为XC50且d为最大值。数据表示为平均pIC50，具有n个实验的平均值的标准偏差。
使用方法
本发明的化合物可用于治疗与子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、痛经、月经过多、早产和不育相关的疾病或病症。该化合物还可用作避孕药或用于激素疗法。
因此，本发明还涉及治疗患者的方法，包括给药于患者有效量的式I化合物或其可药用盐，或其溶剂化物或其组合以治疗子宫内膜异位症或子宫平滑肌瘤。
化合物制备
本发明的化合物可以多种方式制备。例如，在第一方法中，氨基酸1a可转化为酰胺1b(流程1)。用P2S5处理1b得到所需的硫代酰胺1c。选择性还原硫代酰胺1c生成相应的仲胺，其在甲苯中回流后环化为吡咯烷酮1d。酸性裂解Boc-胺1d产生伯胺1e，其可经历芳基氟置换以形成苯胺1f。随后用NaH和亲电子试剂(R2CH2Y，其中Y有利地为Br或I)处理1f得到所需产物1g。
流程1
Figure A200780037689D00121
流程2
在制备所需吡咯烷酮的第二方法中，可通过用氨基酸2a置换芳基氟而制备苯胺2b(流程2)。然后酸2b可使用所示的两种不同的方法被还原为醇2c。然后醇2c可被甲苯磺酰化以形成2d。用叠氮化钠处理2d得到叠氮化物2e，然后其可在氢化条件下还原以得到所需伯胺2f。
Figure A200780037689D00131
伯胺2f可根据流程3被取代。例如在方案A中，在NaBH4的存在下，2f可与羟腈反应，其中R1`和R1``每个独立地为C1-C6-烷基，且R1为CHR1`R1``，以形成3a。化合物3a也可通过用醛和NaB(OAc)3H还原胺化2f而制备。
2f的氨基可根据方案C被R1取代，其中首先2f转化为磺酰胺3b。该磺酰胺可被烷基化以形成3c(Y＝离去基团)，其可转化为所需的仲胺3a。
流程3
Figure A200780037689D00141
仲胺3a可通过多种方法转化为所需的吡咯烷酮，例如，如流程4所示。例如，叔丁基酯3a可在酸性条件下裂解以形成TFA盐，然后其可转化为HCl盐4a。在热条件下用六甲基二硅氮烷处理4a可提供环化的吡咯烷酮1f，其可随后用NaH和亲电子试剂处理以得到所需产物1g(如流程1所示)。或者，3a可在酸性条件下裂解然后直接转化为甲基酯4b。甲基酯4b可在不同碱性条件环化以形成1f，其可转化为1g(如流程1所示)。
流程4(方法2继续)
Figure A200780037689D00151
烯丙基取代的吡咯烷酮5a可通过OsO4和NMO转化为二醇5b。然后5b可裂解为醛5c，其直接还原为所需的醇5d。而且，用硼烷-THF处理5a得到醇5e。
流程5
Figure A200780037689D00161
吡咯烷酮核芯的备选途径描述于流程6。氨基琥珀酸6a可被Cbz基团保护，然后缩合成酐6b。然后酐6b可通过与甲基胺和乙酸酐反应转化为酰亚胺6c。然后酰亚胺6c可通过选择性还原转化为吡咯烷酮6d，其可在氢化条件下脱保护然后转化为吡咯烷酮的苯甲酸盐6e。吡咯烷酮盐6e可转化为本发明的化合物，如流程1所示。
Figure A200780037689D00171
实验
以下实施例仅为解释性目的，而不是为限制本发明的范围。使用上述测试，所有这些实施例显示的IC50小于10μM。
质子核磁共振(1HNMR)光谱在400MHz记录，且化学位移以距离内标物四甲基硅烷(TMS)向低场的百万分之几(ppm)报道。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四峰，m＝多峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，app＝显然的(apparent)，br＝宽峰。J表示以赫兹测量的NMR耦合常数。CDCl3为氘代氯仿，DMSO-d6为六氘代二甲基亚砜，且CD3OD或d4-CH3OH为四氘代甲醇。质谱使用电喷雾(ES)或大气压化学电离(APCI)技术获得。E.Merck硅胶60 F-254薄层板用于薄层色谱法。快速色谱法在E.Merck硅胶60(230-400目)硅胶上进行或在ISCO Combi-快速纯化体系上使用预填充的硅胶柱进行。制备性HPLC使用Gilson色谱体系使用30 x 100mm Xterra Prep RP柱以流速40mL/分钟进行。所使用的溶剂体系的可变梯度为18％至90％乙腈/水，使用0.1％ TFA或氢氧化铵以调节pH至10。Celite
Figure A200780037689D0017102216QIETU
为由酸洗的硅藻土组成的助滤剂，且其为Manville Corp.，Denver，Colorado的注册商标。
中间体1：2-氯-4-{[(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
Figure A200780037689D00181
中间体1
a)(2S)-2-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1，1-二甲基乙基)氧基]-4-氧代丁酸
2-氯-4-氟苄腈(2.13g，13.8mmol)、(2S)-2-氨基-4-[(1，1-二甲基乙基)氧基]-4-氧代丁酸(2.6g，13.8mmol)和NaHCO3(3.5g，41.4mmol)在DMSO(70mL)和H2O(10mL)中在95℃搅拌15h。冷却后，反应混合物用H2O(100mL)稀释且用Et2O(100mL)洗涤。将H2O层酸化至CongoRed中点且用Et2O(2x)萃取。合并的有机萃取物用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到标题产物(3.59g，80％)，其为泡沫。1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，2.89(2H，m)，3.54(1H，m)，4.42(1H，m)，6.55(1H，d，J＝8.8Hz)，6.70(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.4Hz)。LC-MS(ES)m/e325.4(M+H)+。
b)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-羟基丁酸1，1-二甲基乙基酯
在-10℃将氯甲酸异丁酯(2.01g，14.8mmol)在THF(5mL)中的溶液滴加至(2S)-2-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1，1-二甲基乙基)氧基]-4-氧代丁酸(4.57g，14.1mmol)和NMM(1.56g，15.5mmol)在THF(50mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，通过Celite填料(pad)过滤该反应混合物，且滤液冷却至-10℃。向冷却的滤液中缓慢添加NaBH4(0.80g，21mmol)在H2O(10mL)中的溶液，且反应溶液在-10℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌45分钟。该反应用NH4Cl水溶液终止，并用Et2O(2x)萃取。该有机萃取物用5％ Na2CO3、冷却的0.1N HCl和H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，使用0％ MeOH的CH2Cl2溶液至3％ MeOH的CH2Cl2溶液的梯度进行纯化，以得到标题产物(2.83g，64％)，其为固体。1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，2.61(2H，m)，3.79(2H，d，J＝4.4Hz)，3.93(1H，m)，6.55(1H，dd，J＝8Hz，4Hz)，6.72(1H，d，J＝2Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)。LC-MS(ES)m/e311.5(M+H)+。
c)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}丁酸1，1-二甲基乙基酯
将对-甲苯磺酰氯(18.2g，96mmol)分批添加至冰冷的(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-羟基丁酸1，1-二甲基乙基酯(27.0g，87mmol)在吡啶(75mL)中的溶液中。在0℃搅拌15分钟后，去除冰浴且该反应在室温搅拌2.5小时。将该反应倒入搅拌的冰/H2O(400mL)中。当产物固化后，将其过滤，且固体用H2O完全洗涤。将该固体溶于EtOAc(350mL)，且用H2O、柠檬酸水溶液和H2O依次洗涤。将EtOAc溶液用活性炭处理，干燥(MgSO4)，过滤，且蒸发溶剂。粗产物用Et2O(150mL)和石油醚(50mL)的混合物研磨以得到纯产物(35.0g，87％)。1H-MMR(CDCl3)δ：1.42(9H，s)，2.47(3H，s)，2.60(2H，m)，4.04(1H，m)，4.22(2H，m)，6.45(1H，dd，J＝8Hz，4Hz)，6.56(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(3H，m)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)。LC-MS(ES)m/e 465.3(M+H)+。
d)(3S)-4-叠氮基-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯
(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}丁酸1，1-二甲基乙基酯(35.0g，76mmol)和叠氮化钠(9.83g，150mmol)在DMF(150mL)中在65℃搅拌2.25小时。冷却后，该反应用冷H2O(500mL)稀释且用Et2O(3x)萃取。合并的有机萃取物用H2O(3x)洗涤，用活性炭处理且干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，残余物溶于少量Et2O中，并通过短的硅胶填料过滤。蒸发滤液得到标题化合物(26.9g，>100％)，其为油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.58(2H，m)，3.56(2H，d，J＝5.2Hz)，3.99(1H，m)，6.54(1H，d，J＝8Hz)，6.99(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.8Hz)。LC-MS(ES)m/e 336.3(M+H)+。
e)(3S)-4-氨基-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯
将PtO2(0.98g)在EtOH(100mL)中用H2(40psi)在Parr振荡器上还原20分钟。向该混合物中添加(3S)-4-叠氮基-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯(25.5g，76mmol)在EtOH(100mL)中的溶液，且该反应在Parr振荡器上在H2(35psi)下震荡2.5小时。反应混合物通过Celite填料过滤并浓缩。残余物溶于CH2Cl2，用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤并去除溶剂。将残余物用Et2O(75mL)研磨，急冷，且过滤以得到标题产物(19.8g，84％)。1H-NMR(CD3OD)δ：1.39(9H，s)，2.39(1H，m)，2.58(1H，m)，2.73(1H，m)，2.79(1H，m)，3.97(1H，m)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，6.84(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)。LC-MS(ES)m/e 310.6(M+H)+。
f)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁酸1，1-二甲基乙基酯
经20分钟将2-硝基苯磺酰氯(14.15g，64mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液滴加至冰冷的(3S)-4-氨基-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯(19.8g，64mmol)和Et3N(6.5g，64mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液，且该反应在室温搅拌30分钟。该反应用H2O和冷的0.1N HCl洗涤。有机层用CaCl2干燥，过滤，并浓缩。粗产物直接用于下一步。
g)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{甲基[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁酸1，1-二甲基乙基酯
源自前一步的粗(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁酸1，1-二甲基乙基酯、MeI(18.2g，128mmol)和K2CO3(325目，17.7g，128mmol)在DMF(100mL)中的混合物在室温搅拌70分钟。该反应用H2O(200mL)稀释且用Et2O(3x)萃取。有机萃取物用H2O(2x)洗涤，用CaCl2干燥，过滤，并浓缩。粗产物直接用于下一步。
h)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(甲基氨基)丁酸1，1-二甲基乙基酯
源自前一步的粗(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{甲基[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁酸1，1-二甲基乙基酯(31.8g)、苯硫酚(1.5当量，10.32g，94mmol)和K2CO3(325目，3当量，25.9g，188mmol)在DMF(100mL)中在室温搅拌30分钟。反应混合物用H2O(300mL)稀释且用Et2O(4x)萃取。有机萃取物用H2O和10％ Na2CO3水溶液洗涤，干燥，并浓缩以得到标题产物，其被2-硝基苯基苯基硫醚副产物(31.7g)污染。该受污染的产物直接用于下一步。
i)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(甲基氨基)丁酸甲基酯，盐酸盐
将源自前一步的(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(甲基氨基)丁酸1，1-二甲基乙基酯(31.4g)溶于MeOH(100mL)和4N HCl/二噁烷(30mL)的混合物中，并于60℃加热1.25小时。将该溶剂浓缩至浆液，添加Et2O(200mL)，过滤固体，用Et2O完全洗涤以得到标题化合物(15.6g)。
j)2-氯-4-{[(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
将(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(甲基氨基)丁酸甲基酯，盐酸盐(15.6g.，49mmole)和K2CO3(325目，15.0g，110mmole)在MeCN(120mL)和MeOH(30mL)中的混合物在搅拌下在68℃加热20分钟。蒸发溶剂，且残余物在EtOAc和H2O之间分配。水层用EtOAc(2x)萃取，合并的EtOAc萃取物用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。粗产物(10.3g)用Et2O研磨，急冷且过滤固体，以得到标题化合物(9.93g，81％)。LC-MS(ES)m/e 250(M+H)+。
中间体1的备选途径：2-氯-4-{[(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
Figure A200780037689D00221
中间体1
a)N2-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-N1-甲基-L-α-天冬酰胺苯基甲基酯
将N，N-二异丙基乙基胺(15.10g，116.8mmol)和HATU(10.77g，28.34mmol)添加至Boc-Asp-(OBzl)-OH(7.61g，23.54mmol)和甲基胺盐酸盐(5.03g，74.50mmol)在DMA(31mL)中的悬浮液。在室温搅拌18小时后，反应混合物用CH2Cl2稀释且用饱和NaHCO3洗涤。有机层用H2O洗涤多次，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，使用0％ MeOH的CH2Cl2溶液至4％ MeOH的CH2Cl2溶液的梯度进行纯化，以得到标题产物(6.2g，78％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：1.471(9H，s)，2.730(1H，m)，2.818(3H，d，J＝4.8Hz)，3.120(1H，m)，4.520(1H，s)，5.156(2H，m)，5.660(1H，s)，6.430(1H，s)，7.378(5H，m)。LC-MS(ES)m/e 337.2(M+H)+。
b)(3S)-3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-(甲基氨基)-4-硫代丁酸苯基甲基酯
将N2-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-N1-甲基-L-α-天冬酰胺苯基甲基酯(4.20g，12.48mmol)和五硫化二磷(3.33g，7.49mmol)溶于THF(105mL)，且该反应物在室温搅拌4小时。添加饱和NaHCO3且反应用EtOAc萃取。浓缩有机层且残余物溶于CH2Cl2:Et2O(1:1)，且通过良好填充的硅胶柱过滤以得到标题产物(3.3g，75％)，其为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：1.461(9H，s)，2.960(1H，m)，3.149(3H，d，J＝5.2Hz)，3.270(1H，m)，4.820(1H，s)，5.137(2H，m)，5.770(1H，s)，7.374(5H，m)，8.380(1H，s)。LC-MS(ES)m/e 353.6(M+H)+。
c)[(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将NaBH4(2.7g，74.23mmol)分批添加至冰冷的(3S)-3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-(甲基氨基)-4-硫代丁酸苯基甲基酯(3.3g，9.36mmol)和NiCl2·6H2O(5.1g，21.62mmol)在THF(50mL)和EtOH(50mL)中的溶液中，且反应混合物在室温搅拌2.5天。然后所得黑色混合物通过Celite填料过滤，且浓缩滤液。向该残余物中添加甲苯(15mL)且溶液回流12小时。冷却至室温后，浓缩反应且通过硅胶色谱法，使用0％ MeOH的CH2Cl2溶液至10％ MeOH的CH2Cl2溶液的梯度进行纯化，以得到标题产物(0.96g，48％)，其为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：1.466(9H，s)，2.270(1H，dd，J＝16Hz，4Hz)，2.770(1H，m)，2.874(3H，s)，3.260(1H，dd，J＝8Hz，4Hz)，3.720(1H，m)，4.310(1H，s)，4.820(1H，s)。LC-MS(ES)m/e 215.2(M+H)+。
d)2-氯-4-{[(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
将[(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.96g，4.5mmol)悬浮于4N HCl在二噁烷(3mL)中的溶液中，且混合物在室温搅拌12小时。去除溶剂且残余物溶于DMSO(27mL)和H2O(3mL)中。向该溶液添加2-氯-4-氟苄腈(0.77g，4.90mmol)和NaHCO3(1.89g，22.5mmol)，且反应混合物在75℃搅拌18小时。冷却至室温后，反应混合物在H2O和EtOAc之间分配，且有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，使用0％ MeOH的CH2Cl2溶液至5％MeOH的CH2Cl2溶液的梯度进行纯化，以得到标题产物(0.598g，53％)，其为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：2.350(1H，m)，2.914(4H，m)，3.305(1H，m)，3.825(1H，m)，4.200(1H，m)，4.835(1H，d，J＝6.8Hz)，6.492(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，6.626(1H，d，J＝2.4Hz)，7.454(1H，d，J＝8.4Hz).LC-MS(ES)m/e 250.0(M+H)+。
中间体2：2-氯-4-{[(3S)-1-(1-甲基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
Figure A200780037689D00241
a)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-甲基乙基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯
将(3S)-4-氨基-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯(0.309g，1mmol)、丙酮合氰化氢(0.1g，1.18mmol)和粉碎的4分子筛在EtOH(5mL)中的混合物在60℃搅拌6小时。冷却后，过滤反应混合物。滤液用NaBH4(过量)处理并搅拌2.5小时。该反应用H2O稀释且用Et2O(2x)萃取。有机萃取物用H2O(2x)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到标题产物(0.33g，94％)。LC-MS(ES)m/e 352.5(M+H)+。
b)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-甲基乙基)氨基]丁酸盐酸盐
将(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-甲基乙基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯(0.33g，0.94mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液用TFA(1mL)处理1.5小时，并将反应充分蒸发。残余物用4N HCl的二噁烷(4mL)溶液处理，然后浓缩(该步进行两次)，且粗产物直接用于下一步。
c)2-氯-4-{[(3S)-1-(1-甲基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
将粗(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-甲基乙基)氨基]丁酸盐酸盐溶于MeCN(20mL)中，并用HMDS(4mL)处理，且反应在60℃搅拌15小时。冷却后，该反应用H2O稀释并用Et2O(2x)萃取。合并的有机萃取物用H2O(2x)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且通过硅胶色谱法，使用25％ EtOAC的己烷溶液至100％ EtOAc的己烷溶液的梯度进行纯化，以得到标题产物(0.13g，49％)。LC-MS(ES)m/e 277.9(M+H)+。
中间体3：2-氯-4-{[(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
Figure A200780037689D00251
中间体3
a)N2-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-N1-乙基-L-a-天冬酰胺苯基甲基酯
该化合物根据中间体1(部分a)的备选途径的一般方法制备，除了用乙基胺盐酸盐代替甲基胺盐酸盐。LC-MS(ES)m/e 351.4(M+H)+。
b)(3S)-3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-(乙基氨基)-4-硫代丁酸苯基甲基酯
该化合物根据中间体1(部分b)的备选途径的一般方法制备，除了用N2-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-N1-乙基-L-α-天冬酰胺苯基甲基酯代替N2-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-N1-甲基-L-α-天冬酰胺苯基甲基酯。LC-MS(ES)m/e 311.2(M-56)+。
c)[(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
该化合物根据中间体1(部分c)的备选途径的一般方法制备，除了用(3S)-3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-(乙基氨基)-4-硫代丁酸苯基甲基酯代替(3S)-3-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-(甲基氨基)-4-硫代丁酸苯基甲基酯。LC-MS(ES)m/e 229.4(M+H)+。
d)2-氯-4-{[(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
该化合物根据中间体1(部分d)的备选途径的一般方法制备，除了用[(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替[(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LC-MS(ES)m/e264.0(M+H)+。
中间体3的备选途径：2-氯-4-{[(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
Figure A200780037689D00261
(a)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(乙基氨基)丁酸1，1-二甲基乙基酯
该化合物用类似于中间体2(部分a)的方法制备，除了用2-羟基丙腈代替丙酮合氰化氢。LC-MS(ES)m/e 337.9(M+H)+。
b)2-氯-4-{[(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(乙基氨基)丁酸1，1-二甲基乙基酯(5.66g，16.8mmol)、HCl(4M的二噁烷溶液，40mL)和MeOH(100mL)的溶液在65℃搅拌2小时。冷却后，浓缩反应。向残余物中添加K2CO3(325目，6.6g，47.5mmol)和MeOH(150mL)且反应在65℃搅拌1小时。去除溶剂且残余物在EtOAc和H2O之间分配。有机层用MgSO4干燥并浓缩以得到产物，其为白色固体(2.4g，54％).LC-MS(ES)m/e 264.4(M+H)+。
中间体3的备选途径：2-氯-4-{[(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
Figure A200780037689D00271
中间体3
a)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{乙基[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁酸1，1-二甲基乙基酯
源自前一步的粗(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁酸1，1-二甲基乙基酯、碘乙烷(2.59mL，32.4mmol)和K2CO3(325目，6.71g，48.6mmol)在DMF(93mL)中的混合物在室温搅拌60分钟。反应用H2O(200mL)稀释且用Et2O(3x)萃取。有机萃取物用H2O(2x)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物直接用于下一步。
b)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(乙基氨基)丁酸1，1-二甲基乙基酯
源自前一步的粗(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{乙基[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁酸1，1-二甲基乙基酯(16.2mmol)、苯硫酚(1.0当量，1.78g，16.2mmol)和K2CO3(325目，3当量，6.71g，48.6mmol)在DMF(60mL)中在室温搅拌90分钟。反应混合物用H2O(200mL)稀释并用Et2O(3x)萃取。有机萃取物用H2O和10％ Na2CO3水溶液洗涤，干燥，并浓缩以得到标题产物，其被2-硝基苯基苯基硫醚副产物污染。该受污染的产物直接用于下一步。
c)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(乙基氨基)丁酸甲酯盐酸盐
将源自前一步的(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(乙基氨基)丁酸1，1-二甲基乙基酯溶于MeOH(150mL)和4N HCl/二噁烷(20mL)的混合物中并加热至60℃保持3小时。将溶剂浓缩至浆液，添加Et2O(200mL)，过滤固体，用Et2O充分洗涤以得到标题化合物(4.0g)。
d)2-氯-4-{[(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
将(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(乙基氨基)丁酸甲酯盐酸盐(4.0g.，13.5mmole)再溶解于乙酸乙酯(50mL)中。添加水(50mL)并在搅拌下添加10％碳酸氢钠以使pH达到8.5。浓缩有机层并再溶解于苯(120mL)中。该溶液在搅拌下在75℃加热6小时。蒸发溶剂。粗产物用Et2O研磨，急冷并过滤固体以得到标题化合物(3.0g，84％)。LC-MS(ES)m/e 263(M+H)+。
中间体4：2-氯-4-{[(3S)-5-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
Figure A200780037689D00281
a)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(苯基甲基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯
将(3S)-4-氨基-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯(0.355g，1.15mmol)、苯甲醛(0.12g，1.15mmol)和4分子筛在EtOH(4mL)中在室温搅拌3小时。向该混合物添加NaBH4(过量)且反应再搅拌1小时。过滤反应。滤液用H2O稀释并用Et2O(2x)萃取。有机萃取物用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且通过硅胶色谱法，使用0％MeOH的CH2Cl2溶液至5％ MeOH的CH2Cl2溶液的梯度进行纯化，以得到标题产物(0.27g，59％)，其为白色固体。LC-MS(ES)m/e 400.3(M+H)+。
b)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(苯基甲基)氨基]丁酸盐酸盐
该化合物用类似于中间体2(部分b)的方法制备，除了用(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(苯基甲基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯代替(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-甲基乙基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯。
c)2-氯-4-{[(3S)-5-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
该化合物用类似于中间体2(部分c)的方法制备，除了用(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(苯基甲基)氨基]丁酸盐酸盐代替(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-甲基乙基)氨基]丁酸盐酸盐。LC-MS(ES)m/e326.6(M+H)+。
中间体5：2-氯-4-{[(3S)-1-(2，2-二甲基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
Figure A200780037689D00291
a)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(2，2-二甲基丙基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯
将NaBH(OAc)3(0.5g，2.32mmol)添加至(3S)-4-氨基-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯(0.48g，1.55mol)和三甲基乙醛(0.14g，1.60mmol)在CH2Cl2(35mL)中的溶液中。在室温搅拌2小时后，该反应用CH2Cl2(35mL)稀释，用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到标题产物(0.575g，98％)，其为油状物。LC-MS(ES)m/e 380.6(M+H)+。
b)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(2，2-二甲基丙基)氨基]丁酸盐酸盐
该化合物用类似于中间体2(部分b)的方法制备，除了用(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(2，2-二甲基丙基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯代替(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-甲基乙基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯。
c)2-氯-4-{[(3S)-1-(2，2-二甲基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
该化合物用类似于中间体2(部分c)的方法制备，除了用(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(2，2-二甲基丙基)氨基]丁酸盐酸盐代替(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-甲基乙基)氨基]丁酸盐酸盐。LC-MS(ES)m/e 306(M+H)+。
中间体6：2-氯-4-{[(3S)-1-(1-甲基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
Figure A200780037689D00301
中间体6
a)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-甲基丙基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯
该化合物根据中间体5(部分a)的方法制备，除了用2-丁酮代替三甲基乙醛且用1，2-二氯乙烷代替CH2Cl2。LC-MS(ES)m/e 366.6(M+H)+.
b)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-甲基丙基)氨基]丁酸甲酯盐酸盐
该化合物用类似于中间体1(部分i)的方法制备，除了用(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-甲基丙基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯代替(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(甲基氨基)丁酸1，1-二甲基乙基酯。LC-MS(ES)m/e 323.9(M+H)+.
c)2-氯-4-{[(3S)-1-(1-甲基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
该化合物用类似于中间体1(部分j)的方法制备，除了用(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-甲基丙基)氨基]丁酸甲酯盐酸盐代替(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(甲基氨基)丁酸甲酯盐酸盐，且该反应搅拌6小时。LC-MS(ES)m/e 291.9(M+H)+。
中间体7：2-氯-4-{[(3S)-1-(1-乙基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
中间体7
a)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-乙基丙基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯
该化合物用类似于中间体5(部分a)的方法制备，除了用3-戊酮代替三甲基乙醛且用1，2-二氯乙烷代替CH2Cl2。LC-MS(ES)m/e 380.6(M+H)+.
b)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-乙基丙基)氨基]丁酸甲酯盐酸盐
该化合物用类似于中间体1(部分i)的方法制备，除了用(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-乙基丙基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯代替(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(甲基氨基)丁酸1，1-二甲基乙基酯，且该反应在65℃搅拌。LC-MS(ES)m/e 339.9(M+H)+.
c)2-氯-4-{[(3S)-1-(1-乙基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
该化合物用类似于中间体1(部分j)的方法制备，除了用(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1-乙基丙基)氨基]丁酸甲酯盐酸盐代替(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(甲基氨基)丁酸甲酯盐酸盐，且该反应搅拌24小时。LC-MS(ES)m/e 305.9(M+H)+.
中间体8：2-氯-4-{[(3S)-5-氧代-1-丙基-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
Figure A200780037689D00321
                                      中间体8
a)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[[(2-硝基苯基)磺酰基](丙基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯
该化合物用类似于中间体1(部分g)的方法制备，除了用1-溴丁烷代替MeI。LC-MS(ES)m/e 537.2(M+H)+。
b)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(丙基氨基)丁酸1，1-二甲基乙基酯
该化合物用类似于中间体1(部分h)的方法制备，除了用(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[[(2-硝基苯基)磺酰基](丙基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯代替(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{甲基[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁酸1，1-二甲基乙基酯。LC-MS(ES)m/e 352.6(M+H)+.
c)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(丙基氨基)丁酸甲酯盐酸盐
该化合物用类似于中间体1(部分i)的方法制备，除了用(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(丙基氨基)丁酸1，1-二甲基乙基酯代替(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(甲基氨基)丁酸1，1-二甲基乙基酯。LC-MS(ES)m/e 310.5(M+H)+.
d)2-氯-4-{[(3S)-5-氧代-1-丙基-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
该化合物用类似于中间体1(部分j)的方法制备，除了用(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(丙基氨基)丁酸甲酯盐酸盐代替(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(甲基氨基)丁酸甲酯盐酸盐。LC-MS(ES)m/e 278.5(M+H)+。
中间体9：2-氯-4-({(3S)-1-[2-(甲氧基)乙基]-5-氧代-3-吡咯烷基}氨基)苄腈
Figure A200780037689D00331
　　　　　　　　　　　　　　　　　　中间体9
a)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基][(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁酸1，1-二甲基乙基酯
该化合物用类似于中间体1(部分g)的方法制备，除了用2-溴乙基甲基醚代替MeI。LC-MS(ES)m/e 553.3(M+H)+.
b)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基]氨基}丁酸1，1-二甲基乙基酯
该化合物用类似于中间体1(部分h)的方法制备，除了用(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基][(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁酸1，1-二甲基乙基酯代替(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{甲基[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁酸1，1-二甲基乙基酯。LC-MS(ES)m/e 368.7(M+H)+.
c)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基]氨基}丁酸甲酯盐酸盐
该化合物用类似于中间体1(部分i)的方法制备，除了用(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基]氨基}丁酸1，1-二甲基乙基酯代替(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(甲基氨基)丁酸1，1-二甲基乙基酯。LC-MS(ES)m/e 326.6(M+H)+。
d)2-氯-4-({(3S)-1-[2-(甲氧基)乙基]-5-氧代-3-吡咯烷基}氨基)苄腈
该化合物用类似于中间体1(部分j)的方法制备，除了用(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{[2-(甲氧基)乙基]氨基}丁酸甲酯盐酸盐代替(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(甲基氨基)丁酸甲酯盐酸盐。LC-MS(ES)m/e 294.5(M+H)+。
中间体10：2-氯-4-{[(3S)-5-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
Figure A200780037689D00341
　　　　　　　　　　　　　　　　　　中间体10
a)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[[(2-硝基苯基)磺酰基](2-丙烯-1-基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯
该化合物用类似于中间体1(部分g)的方法制备，除了用3-溴-1-丙烯代替MeI。LC-MS(ES)m/e 535.8(M+H)+。
b)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(2-丙烯-1-基氨基)丁酸1，1-二甲基乙基酯
该化合物用类似于中间体1(部分h)的方法制备，除了用(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[[(2-硝基苯基)磺酰基](2-丙烯-1-基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙基酯代替(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-{甲基[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁酸1，1-二甲基乙基酯。LC-MS(ES)m/e 350.4(M+H)+。
c)(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(2-丙烯-1-基氨基)丁酸甲酯盐酸盐
该化合物用类似于中间体1(部分i)的方法制备，除了用(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(2-丙烯-1-基氨基)丁酸1，1-二甲基乙基酯代替(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(甲基氨基)丁酸1，1-二甲基乙基酯。LC-MS(ES)m/e 308.5(M+H)+.
d)2-氯-4-{[(3S)-5-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
该化合物用类似于中间体1(部分j)的方法制备，除了用(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(2-丙烯-1-基氨基)丁酸甲酯盐酸盐代替(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-(甲基氨基)丁酸甲酯盐酸盐。LC-MS(ES)m/e 276.5(M+H)+.
制备(3S)-3-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-羟基丁酸1，1-二甲基乙基酯 的备选方法
Figure A200780037689D00351
在干冰/丙酮浴中在-65℃下，向(2S)-2-[(3-氯-4-氰基苯基)氨基]-4-[(1，1-二甲基乙基)氧基]-4-氧代丁酸(115.0g，0.35mol)在THF(300mL)中的溶液中，以能保持或降低温度的速率分批添加羰基二咪唑(68.9g，0.43mol)。添加完成后，将反应再搅拌1小时。将该溶液转移至加套的加料漏斗中，其在套层内包含干冰以保持溶液温度为-70℃，然后添加至NaBH4(16.1g，0.43mol)、冰(600mL)和THF(100mL)的混合物中；将溶液添加至NaBH4混合物的速率要使在添加过程中温度不超过0℃。将所得反应混合物在0℃再搅拌1小时。将反应混合物温热至环境温度，然后添加EtOAc(400mL)和H2O(400mL)。然后将混合物用2N HCl(约800mL)酸化至pH2.5。分离有机层，且水层用EtOAc(400mL)萃取两次。合并的有机物用H2O(400mL)、NaHCO3水溶液(400mL)和盐水(400mL)洗涤，用MgSO4干燥，然后过滤，接着真空去除溶剂。将所得固体溶于CH2Cl2(200mL)中，然后将己烷(400mL)添加至溶液中以沉淀产物。过滤所得浆液，且收集的固体在真空下在环境温度置于烘箱中以得到所需产物，109.8g(99.8％)。LC-MS(ES)m/e 311.5(M+H)+。
实施例1：2-氯-4-{[(2-氯苯基)甲基][(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
Figure A200780037689D00361
在0℃N2气氛下将NaH(60％在矿物油中，0.010g，0.26mmol)添加至2-氯-4-{[(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈(0.06g，0.24mmol)的DMF(2mL)溶液中。搅拌10分钟后，添加1-(溴甲基)-2-氯苯(0.054g，0.26mmol)，并将该反应混合物在0℃搅拌15分钟。该反应用H2O终止，然后在EtOAc和H2O之间分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残余物通过柱色谱法，使用5％ EtOAc的己烷溶液至100％EtOAc的己烷溶液的梯度进行纯化，以得到标题化合物(0.03g，37％)，其为澄清油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：2.486(1H，m)，2.797(1H，m)，2.866(3H，s)，3.383(1H，m)，3.785(1H，m)，4.563(2H，m)，4.281(1H，m)，6.519(1H，dd，J＝8.8Hz，2.8Hz)，6.717(1H，d，J＝2.8Hz)，6.757(1H，dd，J＝7.6Hz，1.2Hz)，7.264(2H，m)，7.420(2H，m)。LC-MS(ES)m/e 374.2(M+H)+。
实施例2：2-氯-4-{[(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基][(2-甲基苯基)甲基]氨基}苄腈
Figure A200780037689D00362
将NaH(60％在矿物油中，0.857g，21.4mmol)用pet醚(3x)洗涤，悬浮于DMF(50mL)，且冷却至0℃。经20分钟向该悬浮液中滴加2-氯-4-{[(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈(5.08g，20.0mmol)和DMF(25mL)的溶液。在0℃搅拌30分钟后，经30分钟将该溶液滴加至预冷却的(0℃)1-(碘甲基)-2-甲基苯(7.0g，30.0mmol)的DMF(75mL)溶液中。将该反应在0℃再搅拌20分钟，然后倒入NH4Cl水溶液(300mL)和乙醚(300mL)的溶液中。分离各层且水层用Et2O(2 x 300mL)萃取。有机萃取物用H2O、NaHSO3水溶液洗涤，用Mg2SO4干燥，过滤，并浓缩。油状物用异丙醇(1mL)和乙醚(75mL)研磨，过滤该固体，以得到标题化合物(5.4g.，76％)，其为白色固体。LC-MS(ES)m/e 354.5(M+H)+.
实施例3：2-氯-4-{[(2-氟苯基)甲基][(3S)-1-(1-甲基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
Figure A200780037689D00371
将NaH(60％在矿物油中，0.026g，0.65mmol)洗掉矿物油然后悬浮于DMF(3mL)中，并冷却至-20℃。向该悬浮液中添加2-氯-4-{[(3S)-1-(1-甲基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈(0.120g，0.43mmol)溶液。在-20℃搅拌20分钟后，添加1-(溴甲基)-2-氟苯(0.12g，0.65mmol)的DMF(2mL)溶液，并将该反应在-20℃搅拌5分钟，然后在0℃搅拌5分钟。该反应用NH4Cl水溶液终止，用H2O稀释，且用Et2O(2x)萃取。有机萃取物用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法，使用25％ EtOAc的己烷溶液至100％ EtOAc的己烷溶液的梯度进行纯化，以得到产物(0.13g，79％)，其为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ：1.137(6H，dd，J＝16.8Hz，6.8Hz)，2.547(1H，m)，2.842(1H，m)，3.349(1H，m)，3.749(1H，m)，4.465(1H，m)，4.588(2H，m)，4.755(1H，m)，6.566(1H，d，J＝8.8Hz)，6.747(1H，s)，7.031(1H，m)，7.130(2H，m)，7.325(1H，m)，7.455(1H，d，J＝8.8Hz)。LC-MS(ES)m/e 386.4(M+H)+。
实施例4：2-氯-4-{[(3S)-1-(2-羟基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷基][(2-甲基苯基)甲基]氨基}苄腈
Figure A200780037689D00381
a)2-氯-4-{[(2-甲基苯基)甲基][(3S)-5-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
该化合物用类似于实施例2的方法制备，除了用2-氯-4-{[(3S)-5-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-3-吡咯烷基]氨基}苄腈(中间体10)代替2-氯-4-{[(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈。LC-MS(ES)m/e 380.6(M+H)+。
b)2-氯-4-{[(3S)-1-(2，3-二羟基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷基][(2-甲基苯基)甲基]氨基}苄腈
将2-氯-4-{[(2-甲基苯基)甲基][(3S)-5-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-3-吡咯烷基]氨基}苄腈(30.0mg，0.08mmol)和4-甲基吗啉氧化物(37.5mg，0.16mmol)溶于THF/t-BuOH/H2O(0.5mL/0.2mL/0.1mL)混合物。向该溶液中添加四氧化锇/2-甲基-2-丙醇溶液(2.5wt％，81.3mg，0.008mmol)，且该混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用5％NaHSO3(2mL)终止，分离有机层并浓缩以得到所需产物，其为白色固体(12.0mg，37％产率)。LC-MS(ES)m/e 413.7(M+H)+。
c)2-氯-4-{[(2-甲基苯基)甲基][(3S)-5-氧代-1-(2-氧代乙基)-3-吡咯烷基]氨基}苄腈
将高碘酸钠水溶液(0.25M的H2O溶液，12.8mg，0.06mmol)添加至2-氯-4-{[(3S)-1-(2，3-二羟基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷基][(2-甲基苯基)甲基]氨基}苄腈(25.0mg，0.06mmol)的THF溶液。在室温搅拌30分钟后，反应混合物用乙酸乙酯(5mL)萃取三次。有机物用无水MgSO4干燥并浓缩以得到标题化合物，其为白色泡沫。粗物质直接用于下一步骤。
d)2-氯-4-{[(3S)-1-(2-羟基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷基][(2-甲基苯基)甲基]氨基}苄腈
将源自前一步骤的2-氯-4-{[(2-甲基苯基)甲基][(3S)-5-氧代-1-(2-氧代乙基)-3-吡咯烷基]氨基}苄腈溶于THF中，并添加NaBH4(1.2当量)。在室温搅拌2小时后，反应混合物用H2O终止，并用乙酸乙酯(5mL)萃取三次。有机物用无水MgSO4干燥并浓缩以得到标题化合物，其为白色固体(3.5g，两步为33％)。LC-MS(ES)m/e 384.6(M+H)+。
实施例5：2-氯-4-{[(3S)-1-(3-羟基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷基][(2-甲基苯基)甲基]氨基}苄腈
Figure A200780037689D00391
将硼烷-THF(1.0M，0.25mL，0.25mmol)添加至2-氯-4-{[(2-甲基苯基)甲基][(3S)-5-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-3-吡咯烷基]氨基}苄腈(20.0mg，0.05mmol)的溶液中，且该反应混合物在室温搅拌过夜。起始物质消耗完后；将反应混合物用THF(5mL)稀释，且在0℃滴加H2O(1.0mL，2.6mmol)。然后混合物经30分钟温热至室温。在0℃添加过氧化氢(30wt％在H2O中，36.2mg，0.32mmol)和2N NaOH(0.06mL，0.12mmol)，且将所得混合物在25℃搅拌1小时并在60℃搅拌2小时。冷却反应混合物且用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩以得到所需伯醇(terminal alcohol)和仲醇外消旋物的粗混合物。通过HPLC纯化：30x100 Xterra Prep，用水(溶剂A)和乙腈(溶剂B)洗脱，无TFA；40至100％(溶剂B)以流速30mL/分钟洗脱17分钟，分离标题化合物(3.0mg，14％产率)，其为白色固体。LC-MS(ES)m/e 398.7(M+H)+。
下表阐述了根据所述方法制备的化合物。(Int＝使用的中间体；proced＝通常根据的实施例号，使用合适的亲电子试剂。)
Figure A200780037689D00401
Figure A200780037689D00411
Figure A200780037689D00441
Figure A200780037689D00461
Figure A200780037689D00471
Figure A200780037689D00481
Figure A200780037689D00491
Figure A200780037689D00501
Figure A200780037689D00521
Figure A200780037689D00551
Figure A200780037689D00561
Figure A200780037689D00571

Claims (9)

1.由下式表示的化合物或其可药用盐：
其中X为H、卤素或CF3；
R1为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基-(CH2)o-、C1-C6-烷基羰基氧基-(CH2)p-、C1-C6-烷氧基-C1-C5-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、杂环烷基-(CH2)m-、C1-C6-烷基-杂环烷基-(CH2)m-、-CH2CF3、C1-C6-烷基羰基-(CH2)o-、C3-C4-链烯基、萘基、-(CH2)m-杂芳基-(R3)n或-(CH2)m-苯基-(R3’)n；和
R2为C1-C5-烷基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C5-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C5-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基、杂环烷基、C1-C6-烷基-杂环烷基、C2-C4-链烯基、萘基、杂芳基-(R3)n或苯基-(R3’)n；
其中m为0至6的整数；n为0至5的整数；o为1至6的整数；p为2至6的整数；其中每个R3独立地为C1-C6-烷基、F、Cl、Br、CF3、C1-C6-烷氧基、二甲基氨基、C2-C4-链烯基、氧代或CN，或其中2个R3基团与和它们相连的杂芳基环一起形成稠合的环；且其中每个R3’独立地为C1-C6-烷基、F、Cl、Br、CF3、C1-C6-烷氧基、二甲基氨基、C2-C4-链烯基或CN，或其中2个R3’基团与和它们相连的苯环一起形成稠合的双环。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为C1-C6-烷基或苄基；R2为苯基-(R3’)n，其中n为0至2的整数；且X为氯。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中R1为甲基、乙基或异丙基；R3’为氯、氟、三氟甲基或甲基；且n＝0、1、2或3。
4.权利要求1至3中任一项的化合物或其可药用盐，所述化合物由以下结构表示：
Figure A200780037689C00031
或其可药用盐，其中n为0、1或2。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
2-氯-4-{[(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基][(2-甲基苯基)甲基]氨基}苄腈；
2-氯-4-{[(2-氟苯基)甲基][(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈；
2-氯-4-{[(2，4-二氟苯基)甲基][(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈；
2-氯-4-{[(2，3-二氟苯基)甲基][(3S)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈；
2-氯-4-[[(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基](苯基甲基)氨基]苄腈；
2-氯-4-{[(2，5-二氯苯基)甲基][(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈；
2-氯-4-{[(2-氯-5-氟苯基)甲基][(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈；
2-氯-4-{[(2-氯苯基)甲基][(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈；
2-氯-4-{[(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基][(2-甲基苯基)甲基]氨基}苄腈；
2-氯-4-{[(2，3-二氟-4-甲基苯基)甲基][(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈；
2-氯-4-{[(3S)-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷基][(5-氟-2-甲基苯基)甲基]氨基}苄腈；
2-氯-4-{[(2-氯苯基)甲基][(3S)-1-(1-甲基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈；和
2-氯-4-{[(2，5-二氯苯基)甲基][(3S)-1-(1-甲基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷基]氨基}苄腈。
6.权利要求5的化合物的可药用盐。
7.组合物，其包括a)权利要求1至5中任一项的化合物或其可药用盐；和b)可药用的载体。
8.一种方法，包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求1至5中任一项的化合物或其可药用盐，以治疗子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、痛经、月经过多、早产或不育。
9.一种方法，包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求1至5中任一项的化合物或其可药用盐，以提供避孕或激素疗法。
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