JP2007528887A - 神経学的および精神医学的障害の治療のためのベンズアゼピン誘導体 - Google Patents
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Abstract
(I)
[式中、R1は、C1−3アルキルで置換されていてもよい−C3−7シクロアルキルを表し;R2は、−アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−アリール−X−C3−8シクロアルキル、−アリール−X−アリール、−アリール−X−ヘテロアリール、−アリール−X−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−X−C3−8シクロアルキル、−ヘテロアリール−X−アリール、−ヘテロアリール−X−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−X−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−X−C3−8シクロアルキル、−ヘテロシクリル−X−アリール、−ヘテロシクリル−X−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクリル−X−ヘテロシクリルを表し;Xは、結合、O、CO、−CH2O−、−COCH2−、−COCH2O−、−CONR2b−、−COCH2NR2bCO−、−CSNH−、SO2、−SO2C1−3アルキル−、−SO2C2−3アルケニル−、−COC2−3アルケニル、−CO−C(R2a)(R2b)−または−CO−C(R2a)(R2b)CH2−を表す]
で示される、薬学的活性を有する新規ベンズアゼピン誘導体、それらの調製方法、それらを含有する組成物、ならびに神経学的および精神医学的障害の治療におけるそれらの使用に関する。
Description
式中、
R1は、C1−3アルキルで所望により置換されていてもよい−C3−7シクロアルキルを表し、
R2は、−アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−アリール−X−C3−8シクロアルキル、−アリール−X−アリール、−アリール−X−ヘテロアリール、−アリール−X−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−X−C3−8シクロアルキル、−ヘテロアリール−X−アリール、−ヘテロアリール−X−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−X−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−X−C3−8シクロアルキル、−ヘテロシクリル−X−アリール、ヘテロシクリル−X−ヘテロアリールまたはヘテロシクリル−X−ヘテロシクリルを表し、
Xは、結合、O、CO、−CH2O−、COCH2−、−COCH2O−、−CONR2b−、−COCH2NR2bCO−、−CSNH−、SO2、−SO2C1−3アルキル、−SO2C2−3アルケニル−、−COC2−3アルケニル−、−CO−C(R2a)(R2b)−または−CO−C(R2a)(R2b)CH2−を表し、
R2aは、水素またはC1−6アルキルを表し、
R2bは、水素、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC1−6アルキルアミドを表し、
R3は、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルを表し、
nは、0、1または2であり、
ここで、R2中の前記のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、=O、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリールC1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1−6アルキル、アリールオキシ、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミド、−R5、−CO2R5、−COR5、−C1−6アルキル−COR5、C1−6アルキルスルホンアミドC1−6アルキル、C1−6アルキルアミドC1−6アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドC1−6アルキル、アリールカルボキサミドC1−6アルキル、アロイル、アリールC1−6アルキル、アロイルC1−6アルキル、アリールC1−6アルカノイル、または基−NR6R7、−C1−6アルキル−NR6R7、−C3−8シクロアルキル−NR6R7、−CONR6R7、−NR6COR7、−NR6SO2R7、−OCONR6R7、−NR6CO2R7、−NR5CONR6R7または−SO2NR6R7からなる群から選択され、同一または異なってもよい1個または複数(例えば1、2または3個)の置換基で場合によっては置換されていてもよい(ここで、R5、R6およびR7は、独立に、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−8シクロアルキル、アリール、−C1−6アルキル−アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表すか、−NR6R7が、含窒素ヘテロシクリル基を表してもよく、ここで、前記のR5、R6およびR7基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、アミノ、=Oまたはトリフルオロメチルからなる群から選択され、同一または異なってもよい1個または複数(例えば、1、2または3個)の置換基で場合によっては置換されていてもよい)。
1個または複数の、ハロゲン(例えば、フッ素)、シアノ、C1−6アルキル(例えば、メチル)、−CONR6R7(例えば、−CON(H)(Me))、C1−6アルキルアミドC1−6アルキル(例えば、−CH2CON(H)(Me))または−C1−6アルキル−COR5(例えば、−CH2−COMe)基で所望により置換されていてもよい、−アリール(例えば、フェニル)、
1個または複数の−CONR6R7基(例えば、−CON(H)(Me))で所望により置換されていてもよい、−アリール−X−ヘテロアリール(例えば、−フェニル−O−ピリジニルまたは−フェニル−CONH−ピリジニル)、
1個または複数のシアノ、−CO2R5(例えば、−CO2Hまたは−CO2CH3)、−CONR6R7(例えば、−CON(H)(Me))またはアルキルアミドアルキル(例えばCH2CON(H)Me)基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロアリール(例えば、−ピリジニル、−チアゾリルまたは−フラニル)、
−ヘテロアリール−X−ヘテロシクリル(例えば、−ピリジニル−CO−モルホリニル)、
1個または複数の−SO2NR6R7(例えば、−SO2N(Me)2)、スルホニル、ハロC1−6アルキル(例えば、−CH2CF3)、C1−6アルキルスルホニル(例えば、−SO2Meまたは−SO2CH(Me)2)、C1−6アルコキシカルボニル(例えば、−COCH2OCH(Me)2)、−COR5(例えば、−CO−CH2−C(Me)3)、CO2R5(例えば、−CO2CH2フェニル)、=Oまたはヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチル)基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル(例えば、ピペラジニル、ピペリジニルまたはオキサゾリジニル)、
1個または複数のC1−6アルコキシ(例えば、−OC(CH3)3)基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル−X−C3−8シクロアルキル(例えば、−ピペラジニル−CO−シクロペンチル、−ピペラジニル−CO−シクロプロピルまたは−ピペラジニル−CO−シクロヘキシル)、
1個または複数のハロゲン(例えば、塩素、フッ素または臭素)、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、=O、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、−CH(Me)2または−C(Me)3)、ハロC1−6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシまたは−OCH(Me)2)、ハロC1−6アルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、−R5(例えば、場合によっては1個または複数のC1−6アルキル(例えば、メチル)基で所望により置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、フラニル、ピラゾリルまたはオキサジアゾリル)、−COR5(例えば、−CO−メチル、−CO−エチル、−CO−トリフルオロメチル、−CO−フェニルまたは−CO−ピペリジニル)、−CO2R5(例えば−COOH)、アリールオキシ(例えば、−O−フェニル)、C1−6アルキルスルホニル(例えば−SO2Me)、−NR6R7(例えば−N(Me)2)、−NR6COR7(例えば、−NHCOMe)基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル−X−アリール(例えば、−ピペリジニル−CO−フェニル、−ピペラジニル−フェニル、−ピペラジニル−CO−フェニル、−ピペラジニル−SO2−フェニル、−ピペラジニル−CO−ナフチル、−ピペラジニル−SO2−ナフチル、−ピペラジニル−COCH2−フェニル、−ピペラジニル−COCH2−ナフチル、−ピペラジニル−COCH2O−フェニル、−ピペラジニル−CONH−フェニル、−ピペラジニル−COCH2NHCO−フェニル、−ピペラジニル−SO2CH2−フェニル、−ピペラジニル−SO2(CH2)2−フェニル、−ピペラジニル−SO2(CH2)2−ナフチル、−ピペラジニル−SO2−CH=CH−フェニル、−ピペラジニル−CO−CH=CH−フェニル、−ピペラジニル−CO−ジヒドロインデニル、−ピペラジニル−CO−C(H)(Me)−フェニル、−ピペラジニル−CO−CH(NHCOCH3)−フェニル、−ピペラジニル−CO−CH(フェニル)−フェニル、−ピペラジニル−CO−C(H)(Et)−CH2−フェニル、−オキサゾリジニル−CH2O−フェニル、−ピペリジニル−フェニル、−ピペリジニル−CONH−フェニル、−ピペリジニル−CSNH−フェニルまたは−ピペラジニル−CO−ナフチル)、
1個または複数のC1−6アルキル(例えば、メチルまたは−CH(Me)2)または=O基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル−X−ヘテロシクリル(例えば、−ピペラジニル−CO−ピペリジニル、−ピペラジニル−CO−モルホリニル、−ピペラジニル−CO−テトラヒドロピラニル、−ピペラジニル−CO−ピロリジニル、−ピペラジニル−CO−ジヒドロクロメニル、−ピペラジニル−SO2−ジヒドロクロメニル、−ピペラジニル−CO−ジヒドロベンゾチオピラニル、−ピペラジニル−CO−ジヒドロベンゾフラニル、−ピペラジニル−SO2−ジヒドロベンゾフラニル、−ピペラジニル−SO2−ジヒドロベンゾキサジニル、−ピペラジニル−SO2−ジヒドロベンゾジオキシニル、−ピペラジニル−COCH2−ジヒドロイソインドリル、−ピペラジニル−COCH2−ジヒドロベンゾジオキソリル、−ピペラジニル−COCH2−ピペリジニル、−ピペリジニル−CO−テトラヒドロピラニルまたは−ピペリジニル−CO−イソインドリル)、
1個または複数のハロゲン(例えば、塩素)、シアノ、C1−6アルキル(例えば、メチル)、ハロC1−6アルキル(例えば、−CF3)、=O、−R5(例えば、フェニル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはピリジニル)、−CO2R5(例えば−CO2H、−CO2CH3または−CO2C(CH3)3)、−NR6R7(例えば、ピロリジノン)、−CONR6R7(例えば、−CON(H)CH3)、アリールオキシ(例えば、−O−フェニル)、−NR6COR7(例えば、−NHCOMe)またはアリールC1−6アルキル(例えば−CH2−フェニル)基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル−X−ヘテロアリール(例えば、−ピペラジニル−CO−ベンゾキサジアゾリル、−ピペラジニル−SO2−ベンゾキサジアゾリル、−ピペラジニル−COCH2−チアゾリル、−ピペラジニル−COCH2−チアゾリル、−ピペラジニル−CO−チエニル、−ピペラジニル−CONH−チエニル、−ピペラジニル−COCH2−チエニル、−ピペラジニル−SO2−チエニル、−ピペラジニル−CO−キノリニル、−ピペラジニル−COCH2−キノリニル、−ピペラジニル−SO2−キノリニル、−ピペラジニル−CO−イソキノリニル、−ピペラジニル−SO2−イソキノリニル、−ピペラジニル−CO−イミダゾリル、−ピペラジニル−COCH2−イミダゾリル、−ピペラジニル−SO2−イミダゾリル、−ピペラジニル−SO2−チアゾリル、−ピペラジニル−CO−ピラゾリル、−ピペラジニル−SO2−ピラゾリル、−ピペラジニル−CO−ベンゾチエニル、−ピペラジニル−SO2−ベンゾチエニル、−ピペラジニル−COCH2−ベンゾチエニル、−ピペラジニル−SO2−チエノピリジニル、−ピペラジニル−CO−ベンゾフラニル、−ピペラジニル−CO−オキサジアゾリル、−ピペラジニル−CO−インダゾリル、−ピペラジニル−CO−ピラゾロピリミジニル、−ピペラジニル−CO−オキサゾリル、−ピペラジニル−CO−チエノピラゾリル、−ピペラジニル−CO−ピラゾロピリジニル、−ピペラジニル−CO−ベンゾチアゾリル、−ピペラジニル−CO−フラニル、−ピペラジニル−CO−インドリル、−ピペラジニル−CO−ピリジニル、−ピペラジニル−COCH2−ピリジニル、−ピペラジニル−SO2−イミダゾチアゾリル、−ピペラジニル−COCH2−イミダゾチアゾリル、−ピペラジニル−SO2−イソキサゾリル、−ピペラジニル−CO−イソキサゾリル、−ピペラジニル−SO2−ピリジニル、−ピペラジニル−SO2−ピリジニル、−ピペラジニル−SO2−ベンゾチアジアゾリル、−ピペリジニル−CO−ピリジニル、−ピペリジニル−CO−ピラジニル、−ピペリジニル−CO−ベンゾキサジアゾリル、−ピペリジニル−CO−チアゾリル、−ピペリジニル−ピリジニル、−ピペリジニル−ピラジニル、−ピペリジニル−CONH−ピリジニル、−ピペリジニル−CO−キノキサリニルまたは−ピペリジニル−CO−ピラゾロピラミジニル)、
を表す。
−CONR6R7基(例えば、−CON(H)(Me))で所望により置換されていてもよい、−アリール−X−ヘテロアリール(例えば、−フェニル−O−ピリジニル)、または
シアノ基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル−X−アリール(例えば、−ピペリジニル−CO−フェニル)、
を表す。
(a)式(II)の化合物
(b)式(III)の化合物
(c)前記で定義した通りの式(III)の化合物を、式R1’=Oのケトン[ここで、R1’は、C1−3アルキルで所望により置換されていてもよいC3−7シクロアルキルである]と反応させること、あるいは
(d)式(IV)の化合物
(e)式(XI)の化合物
(f)保護された式(I)の化合物を脱保護すること、あるいは
(g)式(I)の別の化合物から相互変換することを含む。
7−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(D1)
7−(4−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}−1−ピペラジニル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(D2)
4−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)−1−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル(D3)
4−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)−1−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル(D4)
4−(3−シクロペンチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)−1−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル(D5)
3−シクロペンチル−7−(1−ピペラジニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(D6)
3−シクロブチル−7−(1−ピペラジニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(D7)
4−ブロモ−3−フルオロ−N−メチルベンズアミド(D8)
7−(1−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(D9)
4−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボン酸フェニルメチル(D10)
4−(3−シクロブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン−7−イル)−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジンカルボン酸フェニルメチル(D11)
3−シクロブチル−7−(4−ピペリジニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(D12)
4−ヨード−N−3−ピリジニルベンズアミド(D13)
(実施例1)
(実施例2〜3)(E2〜3)
(実施例5)
(実施例7〜9)(E7〜9)
(実施例11〜14)(E11〜14)
(実施例16)
(実施例17)
(実施例18)
(実施例19)
(実施例20〜90)
(実施例92〜190)(E92〜190)
(実施例192)
(実施例193)
(実施例194)
(実施例195)
(実施例196)
(実施例197)
(実施例198)
1H NMR(400MHz)CDCl3 δ9.26(1H(s)CH−Ar)、δ8.34(1H(d)CH−Ar)、δ7.86(1H(s)CH−Ar)、δ7.80(2H(d)CH−Ar)、δ97.23(1H(s)CH−Ar)、δ3.97(3H(s)CH3)、δ3.59(4H(m)2×CH2)、δ3.00(4H(m)2×CH2)、δ1.49(9H(s)3×CH3)。
(実施例199)
(実施例200)
(実施例201〜204)(E201〜204)
(実施例206)
(実施例207〜220)(E207〜220)
(実施例222)
(実施例223)
(実施例224)
(実施例225)
(実施例226)
(実施例227)
(実施例228)
(実施例229)
MS(AP+)m/e279[M+H]+。
(実施例230)
(実施例231)
(実施例232)
(実施例233)
(実施例E234)
(実施例235〜236)(E235〜E236)
(実施例238)
(実施例239)
(実施例240)
(実施例241〜244)
(実施例246)
E246の調製は、説明4に記載している。
(実施例247)
E247の調製は、説明5に記載している。
(実施例248)
E248の調製は、説明6に記載している。
(実施例249)
E249の調製は、説明7に記載している。
(実施例250)
E250の調製は、説明11に記載している。
(実施例251)
E251の調製は、説明12に記載している。
(実施例252)
E252の調製は、実施例198の工程3に記載している。
(実施例253)
E253の調製は、実施例198の工程4に記載している。
(実施例254)
E254の調製は、実施例226の工程1に記載している。
(実施例255)
E255の調製は、実施例226の工程2に記載している。
(実施例256)
E256の調製は、実施例227の工程1に記載している。
(実施例257)
E257の調製は、実施例227の工程2に記載している。
(実施例258)
E258の調製は、実施例228の工程1に記載している。
(実施例259)
E259の調製は、実施例230の工程1に記載している。
(実施例260)
E260の調製は、実施例230の工程2に記載している。
(実施例261)
E261の調製は、実施例233の工程1に記載している。
(実施例262)
E262の調製は、実施例193の工程4に記載している。
SCX:強カチオン交換
ヒスタミンH3受容体を含む膜調製物は、次の手順に従って調製できる。
ヒトのヒスタミンH3遺伝子をコードしているDNA(Huvar,A.et al.(1999)Mol.Pharmacol.55(6),1101〜1107)を、ホールディングベクター、pCDNA3.1 TOPO(InVitrogen)中にクローン化し、このベクターから、プラスミドDNAを酵素BamH1およびNot−1で制限消化することによりそのcDNAを単離し、同一酵素で消化した誘導発現ベクターpGene(InVitrogen)に連結させた。GeneSwitch(商標)システム(導入遺伝子の発現を、誘導物質の不在下で停止させ、誘導物質の存在下で開始させるシステム)を、米国特許第5,364,791号、5,874,534号、および5,935,934号に記載の通りに実施した。連結したDNAを、コンピテントDH5α E.coli 宿主細菌細胞に形質転換し、Zeocin(商標)(pGeneおよびpSwitchに存在するsh ble遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗生物質)を含むLuria Broth(LB)寒天に50μg/mlで接種した。再連結したプラスミドを含むコロニーを、制限分析によって同定した。哺乳動物細胞中にトランスフェクトするためのDNAは、pGeneH3プラスミドを含む宿主細菌の培養物(250ml)から調製し、DNA調製キット(Qiagen Midi−Prep)を使用して製造業者(Qiagen)の指針の通りに単離した。pSwitch調整プラスミド(InVitrogen)で事前にトランスフェクトしたCHO K1細胞を、使用する24時間前に、10%v/vの透析ウシ胎児血清、L−グルタミン、およびハイグロマイシン(100μg/ml)で補足したHams F12(GIBCOBRL,Life Technologies)培地を含む完全培地中の、T75フラスコ当たり2×106細胞で接種した。プラスミドDNAを、リポフェクタミンを使用し、製造業者(InVitrogen)の指針に従って細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、細胞を、500μg/mlのZeocin(商標)で補足した完全培地に接種した。
選択の10〜14日後、培地に、10nMのMifepristone(InVitrogen)を添加して、受容体の発現を誘発した。誘発の18時間後、細胞を、エチレンジアミン四酢酸(EDTA、1:5000、InVitrogen)を用いてフラスコから引き離し、続いて、リン酸塩緩衝化生理食塩水(pH7.4)で数回洗浄し、最小必須培地(MEM)を含有し、フェノールレッドを含まず、Earles塩および3%のFoetal Clone ll(Hyclone)で補足したソーティング培地に再懸濁した。約1×107の細胞を、ヒスタミンH3受容体のN−末端領域に対して高められたウサギのポリクローナル抗体(4a)で染色することによって受容体の発現を調べ、氷上で60分間インキュベートし、続いて、ソーティング培地で2回洗浄した。Alexa 488蛍光マーカー(Molecular Probes)と結合した、ヤギの抗ウサギ抗体と氷上で60分間、細胞をインキュベートすることによって、受容体結合抗体を検出した。ソーティング培地で2回さらに洗浄した後、細胞を50μmのFilcon(商標)(BD Biosciences)で濾過し、次いで、自動細胞捕集装置を備えたFACS Vantage SE フローサイトメーターで分析した。対照細胞は、同様の方法で処理した非誘発細胞である。ポジティブで染色された細胞を、500μg/mlのZeocin(商標)を含有する完全培地を入れた96穴プレートに単一の細胞として区分けし、拡張させ、その後、抗体およびリガンド結合研究により受容体発現を再分析した。膜調製のために、1つのクローン3H3を選択した。
実験計画のすべての工程は、事前に冷却した試薬を用い、4℃で実施する。細胞ペレットを、10倍容量のホモジェネート化用緩衝液[10−6Mのロイペプチン(アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナール、Sigma L2884)、25μg/mlのバシトラシン(Sigma B0125)、1mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)および2×10−6MペプスタインA(pepstain A)(Sigma)で補足した、50mMのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)、1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA、KOHでpH7.4)]中に再懸濁する。次いで、細胞を、1リットルのガラス製ワーリングブレンダー中での2×15秒のバーストによりホモジェネート化し、続いて、500×gで20分間遠心分離する。次いで、上清液を、48,000×gで30分間回転した。このペレットを、5分間ボルテックスし、続いて、Dounceホモジナイザー(10〜15ストローク)でホモジェネート化することによって、ホモジェネート化用緩衝液(最初の細胞ペレットの4倍容量)中に再懸濁する。この時点で、調製物を、ポリプロピレンチューブに小分けし、−80℃で貯蔵する。
(iii)ヒスタミンH1細胞系の生成
文献[Biochem.Biophys.Res.Commun.1994,201(2),894]に記載の周知方法を用いて、ヒトのH1受容体をクローンした。文献[Br.J.Pharmacol.1996,117(6),1071]に記載の周知方法に従って、ヒトのH1受容体を安定的に発現しているチャイニーズハムスターの卵巣細胞を生成させた。
(I)ヒスタミンH3機能的アンタゴニストアッセイ(A法)
堅牢な白色384穴プレート中のアッセイされる各化合物に対して、
(a)10%DMSOで必要な濃度まで希釈した試験化合物5μl(または、対照として10%DMSO5μl)
(b)30μlのビーズ/膜/GDP混合物[これは、小麦胚芽凝集素ポリスチレンLeadSeeker(登録商標)(WGA PSLS)シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを膜(上記方法論に従って調製)と混合すること、ウェル当たり5μgのタンパク質および0.25mgのビーズを含有する30μlの最終容量となるように、アッセイ緩衝液(20mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)+100mM NaCl+10mM MgCl2、pH7.4 NaOH)で希釈すること、プレートに添加する直前にローラー上、4℃で30分間インキュベートすること、グアノシン5’ジホスフェート(GDP)(Sigma、アッセイ緩衝液で希釈)を10μMの最終濃度で添加することによって調製した]を添加した。次いで、プレートを、シェーカー上、室温で30分間インキュベートし、続いて、
(c)15μlの0.38nM[35S]−GTPγS(Amersham、放射能濃度=37MBq/ml、比活性1160Ci/ミリモル)、ヒスタミン(EC80であるヒスタミンの最終アッセイ濃度をもたらす濃度の)を添加した。
2〜6時間後、プレートを1500rpmで5分間遠心し、613/55フィルターを用いたViewLuxカウンターにより5分間/プレートでカウントした。4−パラメータ論理方程式を用いてデータを解析した。基礎活性は、最小、すなわち、ヒスタミンをウェルに添加しない場合を採用した。
堅牢な白色384穴プレート中のアッセイされる各化合物に対して、
(a)DMSOで必要な濃度まで希釈した試験化合物0.5μl(または、対照として0.5μlのDMSO)
(b)30μlのビーズ/膜/GDP混合物[これは、小麦胚芽凝集素ポリスチレンLeadSeeker(登録商標)(WGA PSLS)シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを膜(上記方法論に従って調製)と混合すること、ウェル当たり5μgのタンパク質および0.25mgのビーズを含有する30μlの最終容量となるように、アッセイ緩衝液(20mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)+100mM NaCl+10mM MgCl2、pH7.4 NaOH)で希釈すること、プレートに添加する直前にローラー上、室温で60分間インキュベートすること、グアノシン5’ジホスフェート(GDP)(Sigma、アッセイ緩衝液で希釈)を10μMの最終濃度で添加することによって調製した]、
(c)15μlの0.38nM[35S]−GTPγS(Amersham、放射能濃度=37MBq/ml、比活性1160Ci/ミリモル)、ヒスタミン(EC80であるヒスタミンの最終アッセイ濃度をもたらす濃度の)を添加した。
2〜6時間後、プレートを1500rpmで5分間遠心し、613/55フィルターを用いたViewLuxカウンターにより、5分間/プレートでカウントした。4−パラメータ論理方程式を用いてデータを解析した。基礎活性は、最小、すなわち、ヒスタミンをウェルに添加しない場合を採用した。
ヒスタミンH1細胞系を、非被覆で壁が黒色で底が透明な384穴ウェル組織培養プレート中で、10%透析ウシ胎児血清(Gibco/Invitrogenカタログ番号12480−021)および2mM L−グルタミン(Gibco/Invitrogenカタログ番号25030−024)で補足したα−最小必須培地(Gibco/Invitrogenカタログ番号22561−021)に接種し、一夜、5%CO2下、37℃に保持した。
実施例E1、E3〜9、E11〜47、E49〜51、E53〜56、E58〜193、E195〜219、E222〜231およびE233〜245の化合物を、ヒスタミンH3の機能的アンタゴニストアッセイ(A法)で試験した。これらの化合物は、6.5pKbを超える拮抗作用を示した。より詳細には、実施例E1、E3、E4、E6〜8、E11〜18、E29、E43、E81、E87、E91、E96、E98、E100、E105、E108、E111、E115、E120〜121、E128、E136、E140〜142、E144、E147、E160〜161、E165〜166、E169、E171、E178、E180、E184、E192、E205〜219、E222〜229、E233〜234、E236〜238、E240およびE242〜245は、9.0pKbを超える拮抗作用を示した。
Claims (9)
- 式(I):
R1は、C1−3アルキルで置換されていてもよい−C3−7シクロアルキルを表し、
R2は、−アリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−アリール−X−C3−8シクロアルキル、−アリール−X−アリール、−アリール−X−ヘテロアリール、−アリール−X−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−X−C3−8シクロアルキル、−ヘテロアリール−X−アリール、−ヘテロアリール−X−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−X−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−X−C3−8シクロアルキル、−ヘテロシクリル−X−アリール、−ヘテロシクリル−X−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクリル−X−ヘテロシクリルを表し、
Xは、結合、O、CO、−CH2O−、−COCH2−、−COCH2O−、−CONR2b−、−COCH2NR2bCO−、−CSNH−、SO2、−SO2C1−3アルキル−、−SO2C2−3アルケニル−、−COC2−3アルケニル、−CO−C(R2a)(R2b)−または−CO−C(R2a)(R2b)CH2−を表し、
R2aは、水素またはC1−6アルキルを表し、
R2bは、水素、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC1−6アルキルアミドを表し、
R3は、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルを表し、
nは0、1または2であり、
ここで、R2中の前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、=O、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリールC1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1−6アルキル、アリールオキシ、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミド、−R5、−CO2R5、−COR5、−C1−6アルキル−COR5、C1−6アルキルスルホンアミドC1−6アルキル、C1−6アルキルアミドC1−6アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドC1−6アルキル、アリールカルボキサミドC1−6アルキル、アロイル、アリールC1−6アルキル、アロイルC1−6アルキル、アリールC1−6アルカノイル、または基−NR6R7、−C1−6アルキル−NR6R7、−C3−8シクロアルキル−NR6R7、−CONR6R7、−NR6COR7、−NR6SO2R7、−OCONR6R7、−NR6CO2R7、−NR5CONR6R7または−SO2NR6R7からなる群から選択され、同一または異なってもよい1個または複数の置換基(例えば、1、2または3個)で置換されていてもよく(ここで、R5、R6およびR7は、独立に、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−8シクロアルキル、アリール、−C1−6アルキル−アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表すか、−NR6R7が、含窒素ヘテロシクリル基を表してもよく、ここで、前記のR5、R6およびR7基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、アミノ、=Oまたはトリフルオロメチルからなる群から選択され、同一または異なってもよい1個または複数の置換基(例えば、1、2または3個)で置換されていてもよい)]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらの溶媒和物。 - 式E1〜E262の化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療で使用するための請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 神経学的疾患の治療に使用するための請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 神経学的疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1または請求項2に記載の化合物の使用。
- それを必要とする対象に対して有効量の請求項1もしくは請求項2に記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、神経学的疾患の治療方法。
- 請求項1もしくは請求項2に記載の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む、神経学的疾患の治療に使用するための医薬組成物。
- 式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の調製方法であって、
(a)式(II):
で示される化合物を、式:R2−Yの化合物[式中、R2は、R2について上記で定義した通りであり、Yは、水素を表すか、ボロン酸または有機金属基(亜鉛またはアルキル錫など)などの適当なカップリング剤を表す]と反応させること、あるいは
(b)式(III):
で示される化合物を、式:R1−L2の化合物[式中、R1は、上記で定義した通りであり、L2は、ハロゲン原子(例えば、臭素、ヨウ素またはトシレート)などの適当な脱離基を表す]
で示される化合物と反応させること、あるいは
(c)上記で定義した式(III)の化合物を、式:R1’=Oのケトン[式中、R1’は、C1−3アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキルである]と反応させること、あるいは
(d)式(IV):
で示される化合物を、クロロギ酸ベンジル基と、次いで、酪酸グリシドールと2工程法で反応させることを含めて、式(I)の化合物[式中、R2は−ヘテロシクリルを表し、該ヘテロシクリルは、5位がヒドロキシメチル基で置換された1,3−オキサゾリジン−2−オン基であり、オキサゾリジン−2−オン基は、窒素原子を介してベンズアゼピン部分に結合している]を調製すること、あるいは
(e)式(I)の化合物[式中、R2は、−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−X−C3−8シクロアルキル、−アリール−X−アリール、−アリール−X−ヘテロアリール、−アリール−X−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−X−C3−8シクロアルキル、−ヘテロアリール−X−アリール、−ヘテロアリール−X−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−X−ヘテロシクリルを表す]の調製であって、式(XI):
で示される化合物を、式:R2’’−L1の化合物[式中、L1は、ハロゲン原子(例えば臭素またはヨウ素)または活性化されていてもよいヒドロキシル基(トリフレート基等)などの適当な脱離基を表し、R2’’は、基−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−X−C3−8シクロアルキル、−アリール−X−アリール、−アリール−X−ヘテロアリール、−アリール−X−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−X−C3−8シクロアルキル、−ヘテロアリール−X−アリール、−ヘテロアリール−X−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−X−ヘテロシクリルを表す]と反応させることを含む、あるいは
(f)保護された式(I)の化合物を脱保護すること、あるいは
(g)式(I)の別の化合物から相互変換すること
を含む方法。
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